CN107572494A - 一种空心羟基磷灰石的制备及其在药物载体中应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种空心羟基磷灰石的制备及其在药物载体中应用。所述制备方法包括：以松香基磷酸酯为磷源和无机钙盐为钙源进行水热反应的步骤。本发明的制备方法使用既可作为有机磷源又可作为控制材料微观形貌的表面活性剂松香基有机磷，得到形貌可控的空心羟基磷灰石，与传统方法制备的空心羟基磷灰石相比，本发明所制备的羟基磷灰石性能更佳，基本无毒，在药物载体和功能矿物材料中具有特殊应用潜力。
Description
技术领域
本发明涉及药物载体技术领域，更具体地，涉及一种空心羟基磷灰石的制备及其在药物载体中应用。
背景技术
羟基磷灰石是人体骨骼和牙齿的主要成分，由于其较好的生物相容性，被广泛应用于医学、载药行业。在不同的温度、pH条件下，羟基磷灰石在不同的溶剂体系中呈现不同的形状。羟基磷灰石的制备可统分为两大类：干法和湿法，其中沉淀法，水热法，超声波合成法等属于湿法，干法有固态反应法等。不同的合成方法对羟基磷灰石的形貌影响很大(Sadat-Shojai M等人)。羟基磷灰石的力学性能、应用条件、表面化学和生物相容性主要受其微观形貌、尺寸、尺寸分布的影响。为了改善羟基磷灰石形貌不，可以通过添加有机物质得到所需形貌的无机材料。
Tunkara et al.以(NH4)2HPO4和Ca(NO3)2·4H2O分别为P源和钙源，加入非离子表面活性剂使其自组装成易溶的液晶中间相。此液晶中间相可以旋转覆盖在任何基体上，然后沉淀形成透明的中间相羟基磷灰石薄膜；所用的机理是，先形成中间相，由于中间相的酸度比较高，可以抑制磷酸钙的沉淀，磷酸和硝酸钙作为溶剂通过静电作用诱导表面活性剂进行自组装，最后借助高温发生相转变，形成介孔羟基磷灰石薄膜。Wen et al.以(NH4)2HPO4和Ca(NO3)2·4H2O为原料，磷酸烷基酯作为表面活性剂，柠檬酸钠作为螯合剂，创新点在于不用调节溶液体系的pH值，在140℃温度下分别反应3h，6h，12h，48h。用扫描电镜观察，显示，当反应时间比较短时，样品为棒状羟基磷灰石的聚合体，当水热时间推长至12h，扫描电镜观察到的是分散的形貌为花瓣状的羟基磷灰石。在此文章中也说明羟基磷灰石的生长方向和聚集行为受表面活性剂的控制。
不同磷源由于在溶剂中的水解速率不同，从而影响羟基磷灰石的形貌和组成。从机理上分析，无机磷源在溶剂体系中直接释放出磷酸根离子，使磷酸根离子浓度过饱和，与溶液中的钙离子通过静电吸引吸附在钙离子表面形成无序的羟基磷灰石。相对于无机磷源，有机磷源水解速率较慢，钙离子通过静电吸附沿有机磷形成的胶束表面有序排列择优生长。Ding et al.以5-三磷酸腺苷二钠(Na2ATP)作为磷源，CaCl2作为钙源，酪蛋白钠盐作为模板，将体系的pH值调到5，借助水热法，在120℃下分别反应2h，12h，24h，36h合成了由纳米棒状合成的多孔微球形貌的羟基磷灰石。用扫面电镜和透射电镜观察其微观形貌，表明微球型的羟基磷灰石的直径大约为2μm左右。
发明内容
为了得到形貌可控的羟基磷灰石，本发明提供了一种空心羟基磷灰石的制备方法，包括：
以松香基磷酸酯为磷源和无机钙盐为钙源进行水热反应的步骤。
本发明使用松香基磷酸酯为磷源与无机钙盐作为钙源，其中，松香基有机磷既作为有机磷源又可作为控制材料微观形貌的表面活性剂，与无机钙盐反应，得到形貌可控的花状或是空心状羟基磷灰石。得到的羟基磷灰石具有很高的比表面积，比表面积可以达到50m2/g以上。将其用作药物载体时，对细胞无毒，载药量至少为75mg/g，载药量得到显著的提高，特别是对盐酸阿霉素的载药量。
其中，松香基有机磷是以松香为原料，具有价格低廉、原料丰富和绿色环保等优势。
其中，钙源与磷源的加入量以实现所述水热反应中钙磷摩尔比以1:1-5为准，优选为1:1-3，更优选为1.67:1。
使用松香基有机磷为磷源时，水热反应的温度优选为110-200℃，反应时间为0.5-72h，温度更优选为120-180℃，反应时间为2-48h。
在本发明的水热反应中溶剂可以为乙醇和去离子水的混合液，其中乙醇和去离子水的体积优选为1：1。
为了能更好地调控羟基磷灰石的形貌，可以通过调控水热反应的pH值，优选pH为1-13，进一步优选为3-10，更优选为3-6。
为了使得到的羟基磷灰石形貌更可控，可以选用临界胶束浓度为0.1-50mmol/L的松香基磷酸酯。
本发明实施方式中，松香基磷酸酯指既含有松香基官能团也含有磷酸酯官能团的化合物。
为了尽可能提高所得材料的表面积以及使材料的形貌更加可控，优选地，所述松香基磷酸酯为具有以下结构的化合物：
其中，R1为-H；或为-(CH2)nH，n为0-18的整数；或为含甘油脂链段；
R2为-(CH2)n-N+(CH3)3，n为1-5的整数；或为-(CH2)mH，m为0-18的整数；或为优选地，所述R2为-(CH2)2-N+(CH3)3Cl-1。
进一步优选地是，所述松香基磷酸酯选自下式(I)、(II)、(III)结构化合物中的一种：
更优选地是，松香基磷酸酯选自下列结构化合物中的一种：
进一步优选为：松香基磷酸酯选自下列结构化合物中的一种：
选用上述松香基磷酸酯化合物，可得到含有多级孔隙结构的花状或是空心状羟基磷灰石，其表面积和载药量得到显著的提高，比表面积可以达到65m2/g以上，优选为80m2/g以上，进一步优选130m2/g以上，进一步优选150m2/g以上，进一步优选160m2/g以上，更优选可至350m2/g。将其用作药物载体时，对细胞无毒，载药量至少为80mg/g，优选为至少90mg/g，进一步优选为100mg/g，进一步优选110mg/g，进一步优选150mg/g，更优选180mg/g，载药量得到显著的提高，特别是对盐酸阿霉素的载药量。
在本发明一个优选实施方式中，为了得到孔隙率更可控的材料，羟基磷灰石的制备方法，包括：
按照钙磷比为1.67:1的摩尔比配置上述钙源与上述磷源的反应混合物，将该混合物加入到溶剂中，调节pH为1-13，搅拌均匀，得到反应液；其中，所述反应混合物与所述溶剂的体积比为1:1-10，所述溶剂为乙醇和去离子水的混合液；将所述反应液进行水热反应，加热到110-200℃，保温0.5-72h，然后经过冷却、洗涤以及干燥即得。
其中，冷却为自然冷却，也可以为强制冷却。
本发明还提供了一种由上述制备方法制备得到的羟基磷灰石，该羟基磷灰石形貌可控。
所述羟基磷灰石为空心状，包含多级孔隙，含有松香骨架官能团，材料结构特殊，优选为空心状微球，进一步优选为由花状组成的空心状微球，其花状结构表面优选由纳米颗粒组成，含有多级孔隙结构，有利于载药。其比表面积可以达到50m2/g以上，优选50-350m2/g。
本发明还提供了一种上述制备方法或由上述制备方法得到的羟基磷灰石在制备药物载体或功能矿物材料中的应用。
当其用作药物载体，本发明的羟基磷灰石对细胞无毒，载药量至少为80mg/g，优选为至少90mg/g，进一步优选为100mg/g，进一步优选110mg/g，进一步优选150mg/g，更优选180mg/g，载药量得到显著的提高，特别是对盐酸阿霉素的载药量。
其中，功能矿物材料可以为净化水体类材料或是骨修复材料。使用扫描电子显微镜分析本发明所制备的羟基磷灰石材料，表明该羟基磷灰石材料的为空心球状，球表面为纤维状或颗粒组成。结合红外发现，羟基磷灰石材料含有松香等有机官能团，经细胞毒性MTT法测试发现该材料对caco-2细胞基本无毒，细胞存活率高达90％以上。本发明制备得到的羟基磷灰石具有优良的离子交换性能，能净化饮用水或用于处理工业用水，是一种新型的环境功能矿物材料。
本发明提供的空心羟基磷灰石的制备方法使用既可作为有机磷源又可作为控制材料微观形貌的表面活性剂松香基有机磷，得到形貌可控的空心羟基磷灰石，该材料中含有松香结构，材料结构形貌特殊，具有高的比表面积和多级孔隙结构，与传统方法制备的羟基磷灰石相比发明所制备的羟基磷灰石性能更佳，基本无毒，在药物载体中具有特殊应用潜力。
附图说明
图1为根据本发明实施例1中制备得到的羟基磷灰石的扫描电镜照片图；
图2为根据本发明实施例1中制备得到的羟基磷灰石的红外谱图；
图3为根据本发明实施例1中制备得到的羟基磷灰石的细胞毒性试验照片图；
图4为根据本发明实施例2中制备得到的羟基磷灰石的扫描电镜照片图；
图5为根据本发明实施例3中制备得到的羟基磷灰石的扫描电镜照片图；
图6为根据本发明实施例4中制备得到的羟基磷灰石的扫描电镜照片图；
图7为根据本发明实施例4中制备得到的羟基磷灰石的红外谱图；
图8为根据本发明实施例4中制备得到的羟基磷灰石的扫描电镜照片图；
图9为根据本发明实施例5中制备得到的羟基磷灰石的扫描电镜照片图；
图10为根据本发明实施例5中制备得到的羟基磷灰石的透射电镜照片图；
图11为根据本发明实施例5中制备得到的羟基磷灰石的红外谱图；
图12为根据本发明实施例6中制备得到的羟基磷灰石的扫描电镜照片图；
图13为根据本发明实施例7中制备得到的羟基磷灰石的扫描电镜照片图；
图14为根据本发明对比例1中制备得到的羟基磷灰石的扫描电镜照片图；
图15为根据本发明对比例2制备得到的羟基磷灰石的扫描电镜照片图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
以下所用测试方法：
采用场发射扫描电子显微镜(SEM,JSM-7001F,日本)和高衬度透射电子显微镜(JEM-1010日本日立公司)观察所制备样品的微观结构和形貌。
所制备样品通过傅里叶变换红外(Thermo Nicolet 380FTIR)光谱记录在红外图谱中，波数范围为500-4000cm-1。
所合成样品的比表面积全自动比表面和孔隙分析仪(美国Quantachrome；Nova1200e)测定。
用MTT法对所制备样品的浸提液(溶剂为乙醇)进行caco-2细胞毒性测试。
比表面积的检测方法为采用Micromeritics公司生产的ASAP 2020型比表面测定仪应用N2吸附-脱附技术。
载药性能测试如下：冻干后的羟基磷灰石粉末，称10mg于西林瓶中，精密称量盐酸阿霉素适量，以纯水为溶剂，配置质量浓度为100mg/L。分别加入10m L上述药物溶液，超声分散，室温避光搅拌24h，于6000r/min离心6min，取上清液，稀释后用紫外分光光度法检测，计算载药量。
载药量为(P2-P1)*V/m，其中P2为初始药物溶液的质量浓度mg/L，P1为吸附后剩余盐酸阿霉素的质量浓度(mg/L)，V为盐酸阿霉素的溶液的体积(L)，m为羟基磷灰石的质量(g)。
实施例1
取0.053mol/L的四水合硝酸钙水溶液5mL，0.032mol/L结构式如下式(Ⅰ)的磷酸酯乙醇溶液5mL，调节体系pH＝6，加入到反应釜中，将反应釜放入180℃的烘箱中反应2h，冷却至室温，用无水乙醇洗涤，经过离心分离除去上清液，保留沉淀，如此重复三次，最后将得到的产物，置于85℃的恒温烘箱至其完全干燥，得到形貌如图1的花状空心羟基磷灰石，可看出花状结构表面由纳米颗粒组成，含有多级孔隙结构，比表面积为310m2/g。
该样品的红外如图2所示，在3400cm-1处的强吸收为-OH的伸缩振动，在1085、1040、600和560cm-1处的吸收峰归属于羟基磷灰石中的磷酸根离子。1700和1600cm-1为脂肪酸、松香酸与钙配合物的吸收峰，表明羟基磷灰石中含有松香骨架。
将本实施例制备的羟基磷灰石样品用无水乙醇制得浸提液。用MTT法对该浸提液进行caco-2细胞毒性测试。结果发现：caco-2细胞在含上述浸提液的培养液(羟基磷灰石在该培养液中的浓度为50-500μg/mL)中培养，存活率都在90％以上。当培养液中羟基磷灰石的浓度为500μg/mL时，caco-2细胞存活率达到97.5％，微观照片如图3所示，表明本实施例所制得的含松香骨架结构配合物的羟基磷灰石对caco-2细胞基本无毒。将材料用于载药研究发现，对盐酸阿霉素的载药量可达180.2mg/g。
实施例2
取0.11mol/L的四水合硝酸钙水溶液5mL，0.065mol/L结构式如下式(I)的磷酸酯乙醇溶液5mL，调节体系pH＝6，加入到反应釜中，将反应釜放入160℃的烘箱中反应2h，冷却至室温，用无水乙醇洗涤，经过离心分离除去上清液，保留沉淀，如此重复三次。置于85℃的恒温烘箱至其完全干燥，得到形貌如图4的花状羟基磷灰石，由照片可看出材料由表面为花状组装成的微球，且微球为空心结构。
将本实施例制备的羟基磷灰石样品进行caco-2细胞毒性测试。caco-2细胞在含上述浸提液的培养液(羟基磷灰石在该培养液中的浓度为50-500μg/mL)中培养，存活率都在90％以上。表明本实施例所制得的含松香骨架结构配合物的羟基磷灰石对caco-2细胞基本无毒。将材料用于载药研究发现，对盐酸阿霉素的载药量可达150.7mg/g。
实施例3
取0.26mol/L的四水合硝酸钙水溶液5mL，0.15mol/L结构式如下式(Ⅱ)-1的松香基磷乙醇溶液5mL，调节体系pH＝3，加入到反应釜中，将反应釜放入150℃的烘箱中反应4h，冷却至室温，用无水乙醇洗涤，经过离心分离除去上清液，保留沉淀，如此重复三次。置于85℃的恒温烘箱至其完全干燥，得到形貌如图5的花状羟基磷灰石，将本实施例制备的羟基磷灰石样品进行caco-2细胞毒性测试。caco-2细胞在含上述浸提液的培养液(羟基磷灰石在该培养液中的浓度50-500μg/mL)中培养，存活率都在90％以上。表明本实施例所制得的含松香骨架结构配合物的羟基磷灰石对caco-2细胞基本无毒。将材料用于载药研究发现，对盐酸阿霉素的载药量可达93.5mg/g。
实施例4
取0.20mol/L的四水合硝酸钙水溶液5mL，0.12mol/L结构式如下式(Ⅲ)-1的磷酸酯乙醇溶液5mL，调节体系pH＝3，加入到反应釜中，将反应釜放入120℃的烘箱中反应48h，冷却至室温，用无水乙醇洗涤，经过离心分离除去上清液，保留沉淀，如此重复三次。置于85℃的恒温烘箱至其完全干燥，得到形貌如图6的花状羟基磷灰石，可看出花状结构表面由纳米片组成，右上角放大图片可看出微球为中空结构，比表面积为86.8m2/g。该样品的红外如图7所示，在3400cm-1处的强吸收为-OH的伸缩振动，在1085、1040、600和560cm-1处的吸收峰归属于羟基磷灰石中的磷酸根离子。1700和1600cm-1为脂肪酸、松香酸与钙配合物的吸收峰，表明羟基磷灰石中含有松香骨架。将本实施例制备的羟基磷灰石样品用无水乙醇制得浸提液。用MTT法对该浸提液进行caco-2细胞毒性测试。当培养液中羟基磷灰石浸提液浓度为500μg/mL时，caco-2细胞存活率达到98.6％，微观照片如图8所示，表明本实施例所制得的含松香骨架结构配合物的羟基磷灰石对caco-2细胞基本无毒。将材料用于载药研究发现，对盐酸阿霉素的载药量可达180.2mg/g。
实施例5
取0.10mol/L的四水合硝酸钙水溶液5mL，0.07mol/L结构式如下式(Ⅱ)-2的磷酸酯乙醇溶液5mL，调节体系pH＝12，加入到反应釜中，将反应釜放入140℃的烘箱中反应24h，冷却至室温，用无水乙醇洗涤，经过离心分离除去上清液，保留沉淀，如此重复三次。置于85℃的恒温烘箱至其完全干燥，得到形貌如图9的纳米颗粒组成的空心球状羟基磷灰石，其透射电镜照片图如图10所示。比表面积为135.2m2/g。该样品的红外图如图11所示，在3400cm-1处的强吸收为-OH的伸缩振动，在1085、1040、600和560cm-1处的吸收峰归属于羟基磷灰石中的磷酸根离子。1700和1600cm-1为脂肪酸、松香酸与钙配合物的吸收峰，表明羟基磷灰石中含有松香骨架。将本实施例制备的羟基磷灰石样品用无水乙醇制得浸提液。将材料用于载药研究发现，对盐酸阿霉素的载药量可达105.3mg/g。
实施例6
取0.20mol/L的四水合硝酸钙水溶液3.75mL，0.12mol/L结构式如下式(Ⅲ)-2的磷酸酯乙醇溶液3.75mL，1.25mL乙醇和1.25mL去离子水,调节体系pH＝9，加入到反应釜中，将反应釜放入190℃的烘箱中反应4h，冷却至室温，用无水乙醇洗涤，经过离心分离除去上清液，保留沉淀，如此重复三次。置于85℃的恒温烘箱至其完全干燥，得到形貌如图12的花球状羟基磷灰石，比表面积为65.4m2/g，将材料用于载药研究发现，对盐酸阿霉素的载药量为82.1mg/g。
实施例7
取0.106mol/L的四水合硝酸钙水溶液5mL，0.064mol/L结构式如下式(Ⅲ)-3的磷酸酯乙醇溶液5mL，调节体系pH＝10，加入到反应釜中，将反应釜放入200℃的烘箱中反应2h，冷却至室温，用无水乙醇洗涤，经过离心分离除去上清液，保留沉淀，如此重复三次。最后将得到的产物，置于85℃的恒温烘箱至其完全干燥，得到形貌如图13的颗粒堆积和花状堆积掺杂的空心球羟基磷灰石，微球比表面积为167.1m2/g，将材料用于载药研究发现，对盐酸阿霉素的载药量为115.9mg/g。
对比例1
取0.087mol/L的四水合硝酸钙溶液10mL，0.052mol/L的磷酸二氢铵溶液10mL，调节体系pH＝3，加入到反应釜中，混合均匀作为对照组，将反应釜放入160℃的烘箱中反应8h，冷却至室温，用无水乙醇洗涤，经过离心分离除去上清液，保留沉淀，如此重复三次。最后将得到的产物，置于85℃的恒温烘箱至其完全干燥，得到形貌如图14的羟基磷灰石白色粉末样品。经检测，该样品比表面积为18.16m2/g。对盐酸阿霉素的载药量为20.15mg/g。
对比例2
取0.087mol/L的四水合硝酸钙溶液10mL，0.052mol/L的磷酸二氢铵溶液10mL，9.2g/L去氢枞酸(松香成分之一，即为松香酯水解后产物)的乙醇溶液10mL，调节体系pH＝12，加入到反应釜中，混合均匀作为对照组，将反应釜放入180℃的烘箱中反应8h，冷却至室温，用无水乙醇洗涤，经过离心分离除去上清液，保留沉淀，如此重复三次。最后将得到的产物，置于85℃的恒温烘箱至其完全干燥，得到形貌如图15的颗粒状羟基磷灰石白色粉末样品。
最后，本发明的方法仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种空心羟基磷灰石的制备方法，包括：以松香基磷酸酯为磷源和无机钙盐为钙源进行水热反应的步骤；
其中，所述松香基磷酸酯为具有以下结构的化合物：
其中，R1为-H；或为-(CH2)nH，n为0-18的整数；或为含甘油脂链段；
R2为-(CH2)n-N+(CH3)3Cl-1，n为1-5的整数；或为-(CH2)mH，m为0-18的整数；或为
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钙源与磷源的加入量以实现所述水热反应中钙磷摩尔比以1:1-5为准，优选为1:1-3，更优选为1.67:1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述松香基磷酸酯的临界胶束浓度为0.1-50mmol/L。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述水热反应的温度为110-200℃，反应时间为0.5-72h。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述水热反应的pH为1-13，溶剂为乙醇和去离子水的混合液。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述R2为-(CH2)2-N+(CH3)3。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述松香基磷酸酯选自下式(I)、(II)、(III)结构化合物中的一种：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，包括：
按照钙磷比为1.67:1的摩尔比配置所述钙源与所述磷源的反应混合物，将该混合物加入到溶剂中，调节pH为1-13，搅拌均匀，得到反应液；其中，所述反应混合物与所述溶剂的体积比为1:1-10，所述溶剂为乙醇和去离子水的混合液；将所述反应液进行水热反应，加热到110-200℃，保温0.5-72h，然后经过冷却、洗涤以及干燥即得。
9.利用权利要求1-8中任一项所述制备方法制备得到的空心羟基磷灰石。
10.权利要求1-8中任一项所述制备方法或权利要求9所述空心羟基磷灰石在制备药物载体或功能矿物材料中的应用。
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| CN101428779A (zh) * | 2008-12-05 | 2009-05-13 | 江苏大学 | 空心纳米结构羟基磷灰石及其制备方法 |
| CN106543004A (zh) * | 2016-09-27 | 2017-03-29 | 北京林业大学 | 松香基磷酯表面活性剂及其制备方法和应用 |
| CN106966375A (zh) * | 2016-01-13 | 2017-07-21 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种纳米棒状结构的羟基磷灰石及其制备方法 |
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2017
- 2017-08-18 CN CN201710712081.1A patent/CN107572494B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
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| CN114275751B (zh) * | 2022-02-16 | 2023-05-09 | 湖南大学 | 一种六边形大孔羟基磷灰石的制备方法及其产品与应用 |
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