CN107556245A

CN107556245A - 一种盐酸奈康唑的制备方法

Info

Publication number: CN107556245A
Application number: CN201610510227.XA
Authority: CN
Inventors: 吴晨晖; 鲍晓芳; 朱沉雷; 董少华
Original assignee: JIANGSU YUNYANG PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Current assignee: JIANGSU YUNYANG PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Priority date: 2016-06-30
Filing date: 2016-06-30
Publication date: 2018-01-09
Anticipated expiration: 2036-06-30
Also published as: CN107556245B

Abstract

本发明公开了一种盐酸奈康唑的制备方法，包括如下步骤：以咪唑和邻羟基苯甲酸通过酰化反应后，与1‑卤代二甲硫醚进行wittig反应，所得产物与1‑卤代戊烷在无机碱中反应，再与盐酸成盐后得盐酸奈康唑，该方法避免了甲硫醇和氯化亚砜的使用，更为环保，反应条件温和，操作和后处理简单，产物纯度高，适合工业化生。

Description

一种盐酸奈康唑的制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸奈康唑的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

近年来临床真菌感染病例有逐年增多的趋势，通过了解获知，医院内真菌感染发病率从1987年的1.94％发展到2001年的18.84％。自从第一个抗真菌药两性霉素B问世以来，人类与真菌的斗争已经持续了40多年。

现阶段，活跃在国内外抗真菌市场上的最主要的为咪唑类抗真菌药物。从其化学结构上可以看出，在其1位取代咪唑部分为该药物抗真菌活性所需，并由此可以演变出各种不同类型的咪唑及三唑类抗真菌药物。咪唑类抗真菌药物最大的特点是使用方便、疗效肯定、不良反应相对比较轻。

奈康唑由日本久光制药有限公司开发，外用液于1997年4月上市，乳膏于1993年9月上市，软膏于1998年6月上市。本品有抑制真菌发育作用，在0.08μg/ml～5μg/ml浓度培养白色念珠菌时，引起麦解甾醇的合成抑制。在20μg/ml以上浓度时可引起细胞内K⁺和磷酸根离子的释放。对须发癣菌，可引起菌体尖端部膨大，细胞壁肥厚，细胞内细胞器断裂、变形等。对酵母类真菌、皮肤丝状菌、花斑糠疹菌、黑色真菌及其它丝状菌显示具有与CTZ(克霉唑)、BFZ(必佛那唑)同样的或更好的抗真菌作用。而且，对临床新分离的菌株也同样有效。根据对本品最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)测定，显示对念珠菌属有抑菌作用和对皮肤丝状菌具有杀菌作用。抗真菌作用在pH中性区更强，抗真菌作用随着接种菌数增多及培养天增加而降低。

奈康唑，英文名为Neticonazole，商品名为Atolant，化学名为1-[(E)-2-(甲硫基)-1-2-(戊)苯基乙烯基]-1H-咪唑。用于治疗下列皮肤真菌病：白癣：足白癣、体白癣及股白癣；皮肤念珠菌病指趾间糜烂、夹擦烂；花斑糠疹，奈康唑化合物的结构如下：

该化合物目前公开报道的仅有一条合成路线为原研公司发表的化合物专利EP0227011；JP 1988146864；US 4740601：

Chem Pharm Bull 1991,39(9),2301Drugs Fut 1993,18(4),324也是采用相同的合成路线。

该路线先将2-溴-2′-羟基苯乙酮与甲硫醇钠反应得到中间1，再与咪唑在氯化亚砜存在下反应得到中间体2，再与溴戊烷缩合得到奈康唑。该路线所用甲硫醇钠有恶臭气味且其分解可生成剧毒的二氧化硫气体，所述的氯化亚砜也具有刺激性气味，易水解生成氯化氢气体，其操作危险性高，而且不环保。

发明内容

本发明提供了一种盐酸奈康唑的制备方法，该方法避免了甲硫醇和氯化亚砜的使用，更为环保，反应条件温和，操作和后处理简单，产物纯度高，适合工业化生产。

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是这样的，一种盐酸奈康唑的的制备方法，包括以下步骤，以式(1)化合物咪唑和式(2)化合物邻羟基苯甲酸通过酰化反应生成式(3)化合物，式(3)化合物与1-卤代二甲硫醚通过wittig反应生成式(4)化合物，式(4)化合物与1-卤代戊烷在无机碱中反应，再与盐酸成盐后生成式(5)化合物，即盐酸奈康唑，反应式如下：

其中，X为I或Br，Y为I或Br。

优选地，本发明的制备方法包括以下步骤：

步骤一：以式(1)化合物咪唑和式(2)化合物邻羟基苯甲酸为起始原料，在DMF溶剂中，DCC和HOBt催化下缩合，生成式(3)化合物；

步骤二：式(3)化合物在三苯基膦存在下，以DMF或者甲醇为溶剂，通过wittig反应与1-卤代二甲硫醚反应生成式(4)化合物，所述的1-卤代二甲硫醚为1-溴二甲硫醚或1-碘二甲硫醚中的一种；

步骤三：式(4)化合物在DMF溶剂中，无机碱存在下，与1-卤代戊烷反应后，再成盐生成式(5)化合物，即盐酸奈康唑，所述的1-卤代戊烷为1-溴戊烷或1-碘戊烷中的一种。

其中，优选地，步骤一的反应时间为3～5小时，反应温度为0～50℃，所述的式(1)化合物：式(2)化合物：DCC:HOBt的摩尔比为1.0:1.0～1.2:1.0～1.2:1.0～1.2；进一步优选地，步骤一的反应时间为3～5小时，反应温度为25～30℃，所述的式(1)化合物：式(2)化合物：DCC:HOBt的摩尔比为1.0:1.0～1.2:1.0～1.2:1.0～1.2；更进一步优选地，步骤一所述的式(1)化合物：式(2)化合物：DCC:HOBt的摩尔比为1.0:1.1:1.0:1.0。

另外，发明人惊奇的发现，步骤二wittig反应采用DMF作为溶剂时，生成的式(4)化合物烯键E立体构型选择性很高，为99.0％以上，而采用醇类或者其他非极性溶剂时，E构型：Z构型比例大约在(70％～55％)：(30％～45％)之间，优选地，步骤二所述的溶剂为DMF。

其中，优选地，步骤二的反应时间为3～12小时，反应温度为40～100℃，所述的式(2)化合物：1-卤代二甲硫醚：三苯基膦的摩尔比为1.0:1.0～2.0:1.0～2.0。进一步优选地，步骤二的反应时间为4～5小时，反应温度为70～80℃，所述的式(2)化合物：1-卤代二甲硫醚：三苯基膦的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0～1.5；更进一步优选地，步骤二所述的式(2)化合物：1-卤代二甲硫醚：三苯基膦的摩尔比为1.0:1.2:1.2，所述的1-卤代二甲硫醚为1-溴二甲硫醚，

其中：优选地，步骤三所述的1-卤代戊烷为1-溴戊烷，无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

有益效果：

1、本发明所述的制备方法，避免了甲硫醇和氯化亚砜的使用，更为环保。

2、本发明所述的制备方法，每步反应更加温和，操作和后处理简单。

3、本发明所述的制备方法，可以有效控制E构型奈康唑的含量。

4、本发明所述制备方法制得的产物纯度高，适合工业化生产。

具体实施方式

为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。

实施例1：式(3)化合物1-[1-(2-羟苯基)-2-甲酮]-1H咪唑的制备

将30.36g(0.22mol)邻羟基苯甲酸溶于100mL DMF中，依次加入26.86g(0.2mol)HOBt，40.95g(0.2mol)DCC，室温(约25～30℃下)搅拌1小时，然后加入13.6g(0.2mol)咪唑，继续室温(约25～30℃下)搅拌4小时，将反应液倒入200mL水中，以150mL二氯甲烷萃取两次，再依次以5％盐酸，1M碳酸氢钠溶液洗涤有机相。减压浓缩溶剂，得黄色油状物，加入80mL乙醇，加热至回流溶解油状物，降温析晶1小时，过滤，少量乙醇洗，得类白色固体产物34.55g，收率：91.9％，HPLC纯度(面积归一化法)：98.45％。

实施例2：式(3)化合物1-[1-(2-羟苯基)-2-甲酮]-1H咪唑的制备

将30.36g(0.22mol)邻羟基苯甲酸溶于100mL DMF中，依次加入26.86g(0.2mol)HOBt，40.95g(0.2mol)DCC，室温(约25～30℃下)搅拌1小时，然后加入13.6g(0.2mol)咪唑，降温至0～10℃搅拌5小时，将反应液倒入200mL水中，以150mL二氯甲烷萃取两次，再依次以5％盐酸，1M碳酸氢钠溶液洗涤有机相。减压浓缩溶剂，得黄色油状物，加入80mL乙醇，加热至回流溶解油状物，降温析晶1小时，过滤，少量乙醇洗，得类白色固体产物31.28g，收率：83.2％，HPLC纯度(面积归一化法)：98.57％。

实施例3：式(3)化合物1-[1-(2-羟苯基)-2-甲酮]-1H咪唑的制备

将30.36g(0.22mol)邻羟基苯甲酸溶于100mL DMF中，依次加入26.86g(0.2mol)HOBt，40.95g(0.2mol)DCC，室温(约25～30℃下)搅拌1小时，然后加入13.6g(0.2mol)咪唑，升温至45～50℃搅拌3小时，将反应液倒入200mL水中，以150mL二氯甲烷萃取两次，再依次以5％盐酸，1M碳酸氢钠溶液洗涤有机相。减压浓缩溶剂，得深棕色油状物。加入80mL乙醇，加热至回流溶解油状物，降温析晶1小时，过滤，少量乙醇洗，得类白色固体产物34.07g，收率：90.6％，HPLC纯度(面积归一化法)：96.53％。

实施例4：式(4)化合物(E)-1-[1-(2-羟苯基)-2-(甲硫基)乙烯基]-1H咪唑的制备

将16.92g(0.12mol)1-溴二甲硫醚，31.44g(0.12mol)三苯基膦加入至120mLDMF中，加入2.02g(0.02mol)三乙胺，室温下搅拌1小时，加入18.8g(0.1mol)式(3)化合物1-[1-(2-羟苯基)-2-甲酮]-1H咪唑，升温至70～80℃，加热反应5小时，向反应液中加入240mL水，以300mL乙酸乙酯萃取两次，减压浓缩溶剂至150mL，降温析晶2小时，过滤，少量乙酸乙酯洗，得类白色固体产物19.66g，收率：84.7％，HPLC纯度(面积归一化法)：99.13％，其中Z构型的异构体为0.37％。

实施例5：式(4)化合物(E)-1-[1-(2-羟苯基)-2-(甲硫基)乙烯基]-1H咪唑的制备

将14.10g(0.1mol)1-溴二甲硫醚，26.21g(0.1mol)三苯基膦加入至120mLDMF中，加入2.02g(0.02mol)三乙胺，室温下搅拌1小时，加入18.8g(0.1mol)式(3)化合物1-[1-(2-羟苯基)-2-甲酮]-1H咪唑，升温至40～50℃，加热反应10小时，向反应液中加入240mL水，以300mL乙酸乙酯萃取两次，减压浓缩溶剂至150mL，降温析晶2小时，过滤，少量乙酸乙酯洗，得类白色固体产物19.56g，收率：84.3％，HPLC纯度(面积归一化法)：99.01％，其中Z构型的异构体为0.44％。

实施例6：式(4)化合物(E)-1-[1-(2-羟苯基)-2-(甲硫基)乙烯基]-1H咪唑的制备

将16.92g(0.12mol)1-溴二甲硫醚，31.44g(0.12mol)三苯基膦加入至120mLDMF中，加入2.02g(0.02mol)三乙胺，室温下搅拌1小时，加入18.8g(0.1mol)式(3)化合物1-[1-(2-羟苯基)-2-甲酮]-1H咪唑，升温至90～100℃，加热反应3小时，向反应液中加入240mL水，以300mL乙酸乙酯萃取两次，减压浓缩溶剂至150mL，降温析晶2小时，过滤，少量乙酸乙酯洗，得类白色固体产物19.81g，收率：85.4％，HPLC纯度(面积归一化法)：98.43％，其中Z构型的异构体为0.61％。

实施例7：式(4)化合物(E)-1-[1-(2-羟苯基)-2-(甲硫基)乙烯基]-1H咪唑的制备

将16.92g(0.12mol)1-溴二甲硫醚，31.44g(0.12mol)三苯基膦加入至120mL甲醇中，加入2.02g(0.02mol)三乙胺，室温下搅拌1小时，加入18.8g(0.1mol)式(3)化合物1-[1-(2-羟苯基)-2-甲酮]-1H咪唑，升温至70～80℃，加热反应5小时，向反应液中加入240mL水，以300mL乙酸乙酯萃取两次，减压浓缩溶剂至150mL，降温析晶2小时，过滤，少量乙酸乙酯洗，得类白色固体产物19.01g，收率：81.9％，HPLC纯度(面积归一化法)：64.35％，其中Z构型的异构体为35.12％。

实施例8：式(4)化合物(E)-1-[1-(2-羟苯基)-2-(甲硫基)乙烯基]-1H咪唑的制备

将28.20g(0.2mol)1-溴二甲硫醚，52.42g(0.2mol)三苯基膦加入至120mLDMF中，加入2.02g(0.02mol)三乙胺，室温下搅拌1小时，加入18.8g(0.1mol)式(3)化合物1-[1-(2-羟苯基)-2-甲酮]-1H咪唑，升温至70～80℃，加热反应5小时，向反应液中加入240mL水，以300mL乙酸乙酯萃取两次，减压浓缩溶剂至150mL，降温析晶2小时，过滤，少量乙酸乙酯洗，得类白色固体产物19.23g，收率：82.9％，HPLC纯度(面积归一化法)：99.08％，其中Z构型的异构体为0.39％。

实施例9：式(5)化合物1-[(E)-2-(甲硫基)-1-2-(戊)苯基乙烯基]-1H-咪唑盐酸盐的制备

将式(4)化合物(E)-1-[1-(2-羟苯基)-2-(甲硫基)乙烯基]-1H咪唑15.1g(65mmol),氢氧化钾5.1g(91mmol),1-碘戊烷15.55g(78mmol)加入至75mLDMF中，室温搅拌3.5h,将反应液倒入375ml水中，以乙酸乙酯萃取，再依次以水、饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸去溶剂，得红黑色油状物，将油状物加入至氯化氢气体饱和的乙酸乙酯中，搅拌10小时，析出白色固体，抽滤，乙腈洗涤，真空干燥后得白色盐酸奈康唑固体产物16.1g,收率：73.2％，HPLC纯度(面积归一化法)：99.61％，单杂<0.1％。

实施例10：式(5)化合物1-[(E)-2-(甲硫基)-1-2-(戊)苯基乙烯基]-1H-咪唑盐酸盐的制备

将式(4)化合物(E)-1-[1-(2-羟苯基)-2-(甲硫基)乙烯基]-1H咪唑15.1g(65mmol),氢氧化钠3.64g(91mmol),1-溴戊烷11.78g(78mmol)加入至75mLDMF中，室温搅拌3.5h,将反应液倒入375ml水中，以乙酸乙酯萃取，再依次以水、饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸去溶剂，得红黑色油状物，将油状物加入至氯化氢气体饱和的乙酸乙酯中，搅拌10小时，析出白色固体，抽滤，乙腈洗涤，真空干燥后得白色盐酸奈康唑固体产物15.4g,收率：70.0％，HPLC纯度(面积归一化法)：99.81％，单杂<0.1％。

实施例11：式(5)化合物1-[(E)-2-(甲硫基)-1-2-(戊)苯基乙烯基]-1H-咪唑盐酸盐的制备

将式(4)化合物(E)-1-[1-(2-羟苯基)-2-(甲硫基)乙烯基]-1H咪唑15.1g(65mmol),氢氧化钾5.1g(91mmol),1-溴戊烷11.78g(78mmol)加入至75mLDMF中，室温搅拌3.5h,将反应液倒入375ml水中，以乙酸乙酯萃取，再依次以水、饱和食盐水洗涤有机相，减压蒸去溶剂，得红黑色油状物，将油状物加入至氯化氢气体饱和的乙酸乙酯中，搅拌10小时，析出白色固体，抽滤，乙腈洗涤，真空干燥后得白色盐酸奈康唑固体产物16.0g,收率：72.7％，HPLC纯度(面积归一化法)：99.85％，单杂<0.1％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种盐酸奈康唑的的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以式(1)化合物咪唑和式(2)化合物邻羟基苯甲酸通过酰化反应生成式(3)化合物，式(3)化合物与1-卤代二甲硫醚通过wittig反应生成式(4)化合物，式(4)化合物与1-卤代戊烷在无机碱中反应，再与盐酸成盐后生成式(5)化合物，即盐酸奈康唑，反应式如下：

其中，X为I或Br，Y为I或Br。

2.如权利要求1所述的奈康唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤三：式(4)化合物在DMF溶剂中，无机碱存在下，与1-卤代戊烷反应，再与盐酸成盐后得式(5)化合物，即盐酸奈康唑，所述的1-卤代戊烷为1-溴戊烷或1-碘戊烷中的一种。

3.如权利要求2所述的盐酸奈康唑的制备方法，其特征在于：步骤一的反应时间为1～12小时，反应温度为0～50℃，所述的式(1)化合物：式(2)化合物：DCC:HOBt的摩尔比为1.0：1:1～2.0:1.0～1.5：1.0～1.5。

4.如权利要求3所述的盐酸奈康唑的制备方法，其特征在于：步骤一的反应时间为3～5小时，反应温度为25～30℃，所述的式(1)化合物：式(2)化合物：DCC:HOBt的摩尔比:1.0：1:1～1.2:1.0～1.2：1.0～1.2。

5.如权利要求4所述的盐酸奈康唑的制备方法，其特征在于：步骤一所述的式(1)化合物：式(2)化合物：DCC:HOBt的摩尔比为1:1.1:1.0：1.0。

6.如权利要求2所述的盐酸奈康唑的制备方法，其特征在于，步骤二所述的溶剂为DMF。

7.如权利要求6所述的盐酸奈康唑的制备方法，其特征在于：步骤二的反应时间为3～12小时，反应温度为40～100℃，所述的式(2)化合物：1-卤代二甲硫醚：三苯基膦的摩尔比:1.0：1:1～2.0:1.0～2.0。

8.如权利要求7所述的盐酸奈康唑的制备方法，其特征在于：步骤二的反应时间为4～5小时，反应温度为70～80℃，所述的式(2)化合物：1-卤代二甲硫醚：三苯基膦的摩尔比:1.0：1:1～1.5:1.0～1.5。

9.如权利要求8所述的盐酸奈康唑的制备方法，其特征在于：步骤二所述的式(2)化合物：1-卤代二甲硫醚：三苯基膦的摩尔比为1:1.2:1.2。

10.如权利要求书9所述的盐酸奈康唑的制备方法，其特征在于：步骤二所述的1-卤代二甲硫醚为1-溴二甲硫醚。