CN107531624A - 吡咯烷化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种化合物(1)，由于通过在化合物(1)的存在下使化合物(I)与化合物(II)反应，可以得到化合物(III)，因此化合物(1)作为催化剂而言有用。特别是，通过使用光学活性的化合物(1)，可以制造化合物(III)的光学活性体。

Description

吡咯烷化合物
技术领域
本发明涉及吡咯烷化合物、其制造方法及其作为催化剂的用途。
背景技术
3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物作为医药、农药等的原体或制造中间体而言有用，特别是其光学活性体作为泛酸等维生素类的制造中间体而言有用。
作为3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物的光学活性体的制造方法，在EP2883858A、US2013/137880及Organic Letters，2010，Vol.12，No.13，pp2966-2969中，公开过如下的方法，即，使乙醛酸化合物与醛在例如以下的催化剂的存在下进行不对称醛醇缩合反应。
发明内容
发明所要解决的问题
本发明提供新型的催化剂、其制造方法及使用该催化剂的3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物的制造方法。
即，本发明是：
1.一种化合物，以式(1)表示(以下记作化合物(1))：
式中，Rf表示C1-C8全氟烷基，R表示C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C2-C13烷氧基羰基、C1-C12氟代烷基、硝基、氰基或卤素原子，m表示0～3的整数。在m为2或3的情况下，多个R既可以相同也可以不同。
2.一种化合物(1)的制造方法，该制造方法包括：
由以式(2)表示的化合物(以下记作化合物(2))得到以式(3)表示的化合物(以下记作化合物(3))的工序：
式中，PG表示氨基的保护基，R及m如上述定义所示。
式中，X表示离去基团，R及m如上述定义所示；
由化合物(3)和氨得到以式(4)表示的化合物(以下记作化合物(4))或其盐的工序：
式中，PG、R及m如上述定义所示；
由化合物(4)或其盐得到以式(5)表示的化合物(以下记作化合物(5))的工序：
式中，Rf、PG、R及m如上述定义所示；以及
将化合物(5)脱保护的工序。
3.一种化合物(1)的制造方法，该制造方法包括：由化合物(2)得到化合物(3)的工序、由化合物(3)和C1-C8全氟烷基磺酰胺或其盐得到化合物(5)的工序、以及将化合物(5)脱保护的工序；以及
4.一种以式(III)表示的化合物(以下记作化合物(III))的制造方法，
式中，R1及R2如上述定义所示。
该制造方法包括使以式(I)表示的化合物(以下记作化合物(I))或其聚合物与以式(II)表示的化合物(以下记作化合物(II))在化合物(1)的存在下反应的工序：
式中，R1表示羧基的保护基。
式中，R2表示羟基的保护基。
具体实施方式
本说明书中，所谓卤素原子，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
以Rf表示的所谓C1-C8全氟烷基，是C1-C8烷基的氢原子全都被氟原子取代了的基团，具体而言可以举出三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基等。本发明中，作为Rf优选C1-C4全氟烷基，更优选三氟甲基。
以R表示的C1-C12烷基是指直链或支链的碳原子数1～12的烷基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、2，2-二甲基丁基、庚基、辛基、癸基、十二烷基。其中，优选C1-C8烷基，特别优选C1-C4烷基。
以R表示的所谓C1-C12烷氧基，是指直链或支链的碳原子数1～12的烷氧基，例如可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、己氧基、辛氧基、癸氧基、十二烷氧基。其中，优选C1-C6烷氧基，特别优选C1-C4烷氧基。
以R表示的所谓C2-C13烷氧基羰基，是指在-C(＝O)-上键合有C1-C12烷氧基的基团，例如可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基、辛氧基羰基、癸氧基羰基、十二烷氧基羰基。其中，优选C2-C7烷氧基羰基。
以R表示的所谓C1-C12氟代烷基，是指具有氟原子的C1-C12烷基，例如可以举出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、8-氟辛基、12-氟十二烷基。
化合物(1)中，R优选为C1-C12烷基或C1-C12氟代烷基，更优选为C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。特别优选的R的具体例为甲基、乙基及三氟甲基。m优选为0～2的整数，更优选为0。
由于化合物(1)具有不对称碳原子，因此存在有立体为S配置的以式(1S)表示的化合物(以下记作化合物(1S))、和立体为R配置的以式(1R)表示的化合物(以下记作化合物(1R))。
化合物(1)可以作为用于后述的醛醇缩合反应的催化剂使用。
化合物(1)的光学活性体可以作为不对称催化剂使用，此时，化合物(1)的光学活性体的对映体过量率对生成物的对映体过量率有影响，因此不对称醛醇缩合反应中所用的化合物(1)优选90ee％以上的化合物，更优选95ee％以上的化合物。
化合物(1)例如可以利用以下的方法合成。
(式中，Rf、PG、R及m如上述定义所示。)
作为以PG表示的氨基的保护基，可以举出C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基)、C2-C6烯基(例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基)、C6-C10芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基)、C7-C14芳烷基(例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、(萘基-1-基)甲基、(萘基-2-基)甲基、1-(萘基-1-基)乙基、1-(萘基-2-基)乙基、2-(萘基-1-基)乙基、2-(萘基-2-基)乙基)、甲酰基、C2-C7烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基)、C2-C7烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基)、C3-C7烯氧基羰基(例如乙烯氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、2-丙烯氧基羰基、2-甲基-1-丙烯氧基羰基、1-丁烯氧基羰基、3-甲基-2-丁烯氧基羰基、2-戊烯氧基羰基、4-甲基-3-戊烯氧基羰基、1-己烯氧基羰基、3-己烯氧基羰基)、C7-C11芳基羰基(例如苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基)、C8-C15芳烷基羰基(例如苄基羰基、1-苯基乙基羰基、2-苯基乙基羰基、(萘基-1-基)甲基羰基、(萘基-2-基)甲基羰基、1-(萘基-1-基)乙基羰基、1-(萘基-2-基)乙基羰基、2-(萘基-1-基)乙基羰基、2-(萘基-2-基)乙基羰基)、C7-C11芳氧基羰基(例如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)、C8-C15芳烷基氧基羰基(例如苄氧基羰基、1-苯基乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、(萘基-1-基)甲氧基羰基、(萘基-2-基)甲氧基羰基、1-(萘基-1-基)乙氧基羰基、1-(萘基-2-基)乙氧基羰基、2-(萘基-1-基)乙氧基羰基、2-(萘基-2-基)乙氧基羰基)、C6-C10芳基磺酰基(例如苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基)、二苯甲基、三苯甲基、三C1-C6烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、9-芴基甲氧基羰基、邻苯二甲酰基等。上面所例示的氨基的保护基也可以由卤素原子、C1-C6烷氧基或硝基取代。
作为氨基的保护基的具体例，可以举出乙酰基、三氟乙酰基、特戊酰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苄基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、二苯甲基、三苯甲基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基。
所谓C6-C10芳基，是指显示芳香族性的单环式或稠环式(稠合)的碳原子数6～10的烃基，例如可以举出苯基、1-萘基、2-萘基。
所谓C7-C14芳烷基，是指在C1-4烷基上键合有C6-C10芳基的基团，例如可以举出苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、(萘基-1-基)甲基、(萘基-2-基)甲基、1-(萘基-1-基)乙基、1-(萘基-2-基)乙基、2-(萘基-1-基)乙基、2-(萘基-2-基)乙基。
所谓C7-C11芳基羰基，是指在-C(＝O)-上键合有C6-C10芳基的基团，例如可以举出苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基。
所谓C8-C15芳烷基羰基，是指在-C(＝O)-上键合有C7-C14芳烷基的基团，例如可以举出苄基羰基、1-苯基乙基羰基、2-苯基乙基羰基、(萘基-1-基)甲基羰基、(萘基-2-基)甲基羰基、1-(萘基-1-基)乙基羰基、1-(萘基-2-基)乙基羰基、2-(萘基-1-基)乙基羰基、2-(萘基-2-基)乙基羰基。
所谓C7-C11芳氧基羰基，是指在-C(＝O)O-上键合有C6-C10芳基的基团，例如可以举出苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基。
所谓C8-C15芳烷基氧基羰基，是指在-C(＝O)O-上键合有C7-C14芳烷基的基团，例如可以举出苄氧基羰基、1-苯基乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、(萘基-1-基)甲氧基羰基、(萘基-2-基)甲氧基羰基、1-(萘基-1-基)乙氧基羰基、1-(萘基-2-基)乙氧基羰基、2-(萘基-1-基)乙氧基羰基、2-(萘基-2-基)乙氧基羰基。
所谓三C1-C6烷基甲硅烷基，是指具有3个C6-C6烷基的甲硅烷基，例如可以举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基。
PG优选为可以在苯环上键合C1-C6烷基、硝基或卤素原子的C7-C14芳烷基(优选为苄基)、C2-C7烷氧基羰基(优选为叔丁氧基羰基)、C8-C15芳烷基氧基羰基(优选为苄氧基羰基)、三C1-C6烷基甲硅烷基(优选为三甲基甲硅烷基)，特别优选为苄基。
[工序1]
是由化合物(2)得到化合物(3)的工序，可以通过将化合物(2)的羟基变换为离去基团而得到化合物(3)。
此处，作为离去基团，可以举出卤素原子、C1-C6烷烃磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基)、C1-C6全氟烷烃磺酰氧基(例如三氟甲磺酰氧基、五氟乙磺酰氧基、七氟丙磺酰氧基)、C6-C10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、邻硝基苯磺酰氧基、1-萘磺酰氧基、2-萘磺酰氧基)等。
优选的离去基团为卤素原子，特别优选的离去基团为氯原子。
从羟基变换为离去基团的反应是通过使卤化剂(例如氯化亚砜)、C1-C6烷烃磺酰化剂(例如甲磺酰氯)、C1-C6全氟烷烃磺酰化剂(例如三氟甲磺酰氯)、可以具有硝基等的C6-10芳基磺酰化剂(例如苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯)等与化合物(2)反应而进行。对于该试剂的使用量，从收率及经济性的方面考虑，相对于化合物(2)1摩尔，优选为1～10摩尔、更优选为1～3摩尔的比例。
反应也可以在碱的存在下进行。作为碱，可以举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱；吡啶、2，6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、咪唑等有机碱等。
对于碱的使用量，从收率及经济性的方面考虑，相对于化合物(2)1摩尔，优选为10摩尔以下、更优选为1～5摩尔的比例。
反应优选在溶剂中进行。作为溶剂，可以举出芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；卤代烃溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳)；醚溶剂(例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二氧杂环己烷)；非质子性极性溶剂(例如二甲亚砜(DMF)、二甲基乙酰胺)；它们的混合溶剂等。其中，从反应性及收率良好的方面考虑，优选卤代烃溶剂，特别优选氯仿。对于溶剂的使用量，相对于化合物(2)1g优选为2～50mL、更优选为3～10mL的比例。
反应例如是利用向化合物(2)、碱及溶剂的混合物中添加卤化剂、磺酰化剂等试剂并混合的方法来进行。
虽然反应温度也要根据化合物(2)、上述试剂、碱及溶剂的种类而定，然而优选为-20～80℃的范围内，更优选为-10～50℃的范围内。
虽然反应时间也要根据化合物(2)、上述试剂、碱及溶剂的种类、以及反应温度而定，然而优选为0.5～24小时，更优选为1～6小时。
反应的进行程度可以利用薄层色谱、气相色谱、高速液相色谱等分析方法进行确认。
如此得到的反应混合物中所含的化合物(3)的分离可以通过对反应混合物实施后处理(例如中和、萃取、水洗、蒸馏、结晶化)来进行。纯化可以通过对化合物(3)实施萃取纯化处理、蒸馏处理、活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理、硅胶柱色谱等色谱处理来进行。化合物(3)可以直接以反应混合物供给下一个工序。特别是从收率及经济性的方面考虑，优选直接在下一个工序中使用工序1中得到的包含化合物(3)的反应混合物。
[工序2]
是利用化合物(3)与氨的反应得到化合物(4)的工序，可以通过将化合物(3)的离去基团使用氨变换为氨基而得到化合物(4)。
氨通常作为水溶液或醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)溶液使用。水或醇也可以兼作溶剂。对于氨的使用量，从收率及经济性的方面考虑，相对于化合物(3)1摩尔，优选为2～200摩尔、更优选为5～100摩尔的比例。
反应例如是利用向包含化合物(3)的反应混合物中添加氨并混合的方法来进行。
虽然反应温度也要根据化合物(3)及溶剂的种类而定，然而优选为0～80℃的范围内，更优选为10～50℃的范围内。
虽然反应时间也要根据化合物(3)及溶剂的种类、以及反应温度而定，然而优选为0.5～24小时，更优选为1～8小时。
反应的进行程度可以利用薄层色谱、气相色谱、高速液相色谱等分析方法进行确认。
如此得到的反应混合物中所含的化合物(4)的分离可以通过对反应混合物实施后处理(例如中和、萃取、水洗、蒸馏、结晶化)来进行。纯化可以通过对化合物(4)实施萃取纯化处理、蒸馏处理、活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理、硅胶柱色谱等色谱处理来进行。化合物(4)可以直接以反应混合物供给下一个工序。
[工序3]
是由化合物(4)得到化合物(5)的工序，可以通过使化合物(4)与C1-C8全氟烷烃磺酰化剂(例如三氟甲磺酰化剂)反应而得到化合物(5)。
作为C1-C8全氟烷烃磺酰化剂，可以举出三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、五氟乙磺酰氯及九氟丁磺酰氯等。对于C1-C8全氟烷烃磺酰化剂的使用量，从收率及经济性的方面考虑，相对于化合物(4)1摩尔，优选为1～2摩尔、更优选为1.05～1.4摩尔的比例。
反应通常在碱的存在下进行。作为碱，可以举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱；吡啶、2，6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、DBN、咪唑等有机碱等。优选为三乙胺。对于碱的使用量，从收率及经济性的方面考虑，相对于化合物(4)1摩尔，优选为1～3摩尔、更优选为1.2～2摩尔的比例。
反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，可以举出芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；卤代烃溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳)；醚溶剂(例如二乙醚、THF)；非质子性极性溶剂(例如DMF、二甲基乙酰胺)；它们的混合溶剂等。其中，从反应性及收率良好的方面考虑，优选卤代烃溶剂，特别优选氯仿。对于溶剂的使用量，相对于化合物(4)1g，优选为3～50mL、更优选为5～25mL的比例。
反应例如是利用向化合物(4)、碱及溶剂的混合物中添加三氟甲磺酰化剂并混合的方法来进行。
虽然反应温度也要根据化合物(4)、三氟甲磺酰化剂、碱及溶剂的种类而定，然而优选在-20～80℃的范围内、更优选在-10～50℃的范围内进行。
虽然反应时间也要根据化合物(4)、三氟甲磺酰化剂、碱及溶剂的种类、以及反应温度而定，然而优选为1～24小时，更优选为3～12小时。
反应的进行程度可以利用薄层色谱、气相色谱、高速液相色谱等分析方法进行确认。
如此得到的反应混合物中所含的化合物(5)的分离可以通过对反应混合物实施后处理(例如中和、萃取、水洗、蒸馏、结晶化等)来进行。另外其纯化可以通过对化合物(5)实施萃取纯化处理、蒸馏处理、活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理、硅胶柱色谱等色谱处理来进行。化合物(5)也可以直接以反应混合物供给下一个工序。
[工序4]
是利用化合物(3)与三氟甲磺酰胺或其盐的反应得到化合物(5)的工序。
作为三氟甲磺酰胺的盐，例如可以举出锂盐。
化合物(3)可以直接使用工序1中得到的反应混合物，然而在该情况下，最好除去残存的卤化剂。
对于三氟甲磺酰胺或其盐的使用量，从收率及经济性的方面考虑，相对于化合物(3)1摩尔，优选为0.8～3摩尔、更优选为1.1～2摩尔的比例。
反应通常是在碱的存在下进行。作为碱，可以举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱；吡啶、2，6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、DBN、咪唑等有机碱等。对于碱的使用量，从收率及经济性的方面考虑，相对于化合物(3)1摩尔，优选为1～10摩尔、更优选为1.2～5摩尔的比例。
反应优选在溶剂中进行。作为溶剂，可以举出芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；卤代烃溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳)；醚溶剂(例如二乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷)；非质子性极性溶剂(例如DMF、二甲基乙酰胺)；它们的混合溶剂等。其中，从反应性及收率良好的方面考虑，优选卤代烃溶剂，特别优选氯仿。对于溶剂的使用量，相对于化合物(3)1g，优选为2～100mL、更优选为2.5～10mL的比例。
反应例如是通过向化合物(3)及溶剂的混合物中添加三氟甲磺酰胺或其盐及碱并混合的方法来进行。
虽然反应温度也要根据化合物(3)、碱及溶剂的种类而定，然而优选为0～120℃的范围内，更优选为20～80℃的范围内。
虽然反应时间也要根据化合物(3)、碱及溶剂的种类、以及反应温度而定，然而优选为0.5～24小时，更优选为1～8小时。
反应的进行程度可以利用薄层色谱、气相色谱、高速液相色谱等分析方法进行确认。
如此得到的反应混合物中所含的化合物(5)的分离可以通过对反应混合物实施后处理(例如中和、萃取、水洗、蒸馏、结晶化等)来进行。另外其纯化可以通过对化合物(5)实施萃取纯化处理、蒸馏处理、活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理、硅胶柱色谱等色谱处理来进行。化合物(5)也可以直接以反应混合物供给下一个工序。
[工序5]
是通过对化合物(5)进行脱保护而得到化合物(1)的工序。
脱保护例如可以利用《Protective Groups in Organic Synthesis》、T.W.Greene及P.G.M.Wuts著(Wiley-Interscience刊，第4版，2006年)中记载的现有的方法来进行。
以PG为C7-14芳烷基的情况为例，具体说明如下。
在PG为C7-14芳烷基的情况下，可以通过使化合物(5)在催化剂及氢源的存在下反应而进行脱保护。
作为催化剂，可以举出钯-碳、钯黑、氯化钯、氢氧化钯、铑-碳、氧化铂、铂黑、铂-钯、雷尼镍、雷尼钴等。对于催化剂的使用量，从收率及经济性的方面考虑，相对于化合物(5)1g，优选为0.001～0.5g、更优选为0.05～0.15g的比例。
作为氢源，可以举出氢气、甲酸铵、环己二烯等。
对于氢源的使用量，相对于化合物(5)1摩尔，优选为1～5摩尔、更优选为1～3摩尔的比例。在氢气的情况下，从实验设备上的限制考虑，通常以0.1～1.0Mpa的压力使用。
反应是在溶剂中进行。作为溶剂，可以举出芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；脂肪族烃溶剂(例如己烷、庚烷、环己烷)；醇溶剂(例如甲醇、乙醇)；醚溶剂(例如二乙醚、THF)；酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)；水；或它们的混合溶剂等。其中，从反应性及收率良好的方面考虑，优选醇溶剂，特别优选甲醇。
反应是利用将化合物(5)、催化剂及溶剂混合、向其中添加氢源并混合的方法等来进行。
虽然反应温度也要根据化合物(5)、催化剂、氢源及溶剂的种类而定，然而优选为0～60℃的范围内，更优选为10～50℃的范围内。
虽然反应时间也要根据化合物(5)、催化剂、氢源及溶剂的种类、以及反应温度而定，然而优选为1～20小时，更优选为1～10小时。
反应的进行程度可以利用薄层色谱、气相色谱、高速液相色谱等分析方法进行确认。
如此得到的反应混合物中所含的化合物(1)的分离可以通过对反应混合物实施后处理(例如中和、萃取、水洗、蒸馏、结晶化等)来进行。另外其纯化可以通过对化合物(1)实施萃取纯化处理、蒸馏处理、活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理、硅胶柱色谱等色谱处理来进行。
化合物(1)的制造中所用的化合物(2)例如可以依照以下的路径来制造。如果从光学活性的脯氨酸出发，则可以制造出光学活性的化合物(2)。
此时，可以以J.Org.Chem.，76，1513(2011)、Adv.Synth.Catal.，350，1781(2008)、J.Am.Chem.Soc.，125，5501(2003)、Synthesis 2010，1394等为参考。
化合物(1)可以用于以下所示的醛醇缩合反应。特别是，化合物(1)的光学活性体可以用于不对称醛醇缩合反应，可以得到化合物(III)的光学活性体。
作为以R1表示的羧基的保护基，可以举出C1-C6烷基、C7-C14芳烷基、苯基、三苯甲基、三C1-C6烷基甲硅烷基等，具体例是甲基、乙基、叔丁基、苄基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二乙基甲硅烷基。
R1优选为C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基，特别优选为乙基。
作为以R2表示的羟基的保护基，可以举出C1-C6烷基、苯基、三苯甲基、C7-C14芳烷基、甲酰基、C2-C7烷基羰基、苯甲酰基、C8-C15芳烷基羰基、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、三C1-C6烷基甲硅烷基、琥珀酰亚胺氧基羰基、C7-C11芳基羰基、C7-C11芳氧基羰基、C8-C15芳烷基氧基羰基等。这些基团也可以具有卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基或硝基等。
作为羟基的保护基的具体例，可以举出苄基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基、琥珀酰亚胺氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基。
R2优选为C7-C14芳烷基，特别优选为苄基。
上述的醛醇缩合反应是使作为乙醛酸衍生物的化合物(I)或其聚合物与化合物(II)在化合物(1)的存在下反应而得到化合物(III)的反应。
化合物(I)的聚合物是以式(I-1)表示的化合物或环状的聚合物化合物，
(式中，n1表示2以上的整数，R1如上述定义所示。)
环状的聚合物化合物的代表例是以下式表示的三聚物，
(式中，R1如上述定义所示。)
化合物(I)在市场上有售，可以直接使用市售品。另外，化合物(I)及其聚合物也以甲苯溶液等溶液的状态在市场上销售，可以直接使用市售的甲苯溶液。在使用甲苯以外的溶剂的情况下，也可以将甲苯溶液浓缩并用其他的溶剂置换后使用。
醛醇缩合反应优选在溶剂中进行。作为溶剂，可以举出芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；脂肪族烃溶剂(例如己烷、庚烷、环己烷)；醇溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇)；卤代烃溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1-氯丁烷)；醚溶剂(例如二乙醚、THF、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷(乙二醇二甲醚(EGDE))、甲基叔丁醚、乙基叔丁醚、二异丙醚、二丁醚、环戊基甲醚、1，4-二氧杂环己烷、双(2-甲氧基乙基)醚)；酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)；酮溶剂(例如丙酮、2-丁酮、3-戊酮)；腈溶剂(例如乙腈、丙腈)；非质子性极性溶剂(例如DMF、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI))；水；它们的混合溶剂等。
在使用化合物(1)的光学活性体的不对称醛醇缩合反应中，从对映体选择性及非对映体选择性的方面考虑，优选芳香族烃溶剂；醇溶剂；卤代烃溶剂；醚溶剂；腈溶剂；水；它们的混合溶剂等。此外，从收率、对映体选择性性及非对映体选择性特别良好的方面考虑，优选使用选自NMP、DMI、DMF、乙腈、THF、EGDE、甲苯、氯仿、甲醇及水中的1种以上的溶剂，更优选混合使用2种溶剂，特别优选水与NMP、或水与DMI的混合溶剂。
对于化合物(I)的使用量，从经济性的方面考虑，相对于化合物(II)1摩尔，优选为0.5～10摩尔、更优选为0.8～2摩尔的比例。
醛醇缩合反应可以利用向化合物(I)的聚合物中添加化合物(II)、化合物(1)及溶剂并混合的方法；将化合物(I)的聚合物、化合物(1)及溶剂混合、向其中添加化合物(II)并混合的方法；将化合物(II)、化合物(1)及溶剂混合、向其中添加化合物(I)的聚合物并混合的方法等来进行，从收率及选择性的方面考虑，优选利用将化合物(II)、化合物(1)及溶剂混合、向其中添加化合物(I)的聚合物并混合的方法；或将化合物(I)的聚合物、化合物(1)及溶剂混合、向其中添加化合物(II)并混合的方法来进行。
对于化合物(1)的使用量，从收率及经济性的方面考虑，相对于化合物(II)，优选为0.1～30摩尔％、更优选为0.5～15摩尔％的比例。
虽然反应温度也要根据化合物(II)的种类而定，然而优选为-20～100℃的范围内，更优选为-10～40℃的范围内。
虽然反应时间也要根据化合物(II)的种类及反应温度而定，然而优选为1～100小时，更优选为3～50小时。
反应的进行程度可以利用薄层色谱、气相色谱、高速液相色谱等分析方法进行确认。
如此得到的反应混合物中所含的化合物(III)的分离可以通过对反应混合物实施后处理(例如中和、萃取、水洗、蒸馏、结晶化)来进行。另外其纯化可以通过对化合物(III)实施萃取纯化处理、蒸馏处理、活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理、硅胶柱色谱等色谱处理来进行。
在使用化合物(1)的光学活性体进行不对称醛醇缩合反应的情况下，虽然也要根据化合物(II)的种类而定，然而从非对映体选择性的方面考虑，优选使用m为0的化合物(1)的光学活性体、或R为甲基、乙基、三氟甲基的化合物(1)的光学活性体，特别优选使用m为0的化合物(1)的光学活性体。
利用该不对称醛醇缩合反应，可以优先地得到anti体的化合物(III)的光学活性体、即以式(IIIR)表示的化合物(以下记作化合物(IIIR))或者以式(IIIS)表示的化合物(以下记作化合物(IIIS))。
在将S体的化合物(1)作为催化剂使用的情况下，优先地得到化合物(IIIR)，在将R体的化合物(1)作为催化剂使用的情况下，优先地得到化合物(IIIS)，非对映体比(syn/anti比)为50/50以上。能够实现非对映体比(syn/anti比)为20/80以上、更优选为10/90以上的选择性。
另外，通过作为催化剂使用化合物(1)的光学活性体，对映体过量率会达到50ee％以上。能够实现对映体过量率为80ee％以上、更优选为90ee％以上的选择性。
化合物(III)的光学活性体有时在从反应混合物的分离或纯化中会异构化。因而，对于化合物(III)的光学活性体的非对映体比(syn/anti比)及对映体过量率(ee(％))的测定，最好在醛醇缩合反应结束后不进行分离或纯化，而是在将化合物(III)的光学活性体变换为不发生异构化的化合物后进行。例如，最好变换为作为对应的缩醛化合物的以式(IV)表示的化合物(以下记作化合物(IV))的光学活性体：
(式中，R1及R2如上述定义所示，R3表示C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C7-C14芳烷基。)
R3优选为C1-C12烷基，更优选为C1-C8烷基，进一步优选为C1-C4烷基，更进一步优选为C1-C3烷基，特别优选为甲基。
化合物(IV)的光学活性体是通过使不对称醛醇缩合反应结束后的包含化合物(III)的光学活性体的反应混合物或分离后未纯化的化合物(III)的光学活性体与以下式表示的醇化合物或以下式表示的原甲酸酯化合物在酸催化剂的存在下反应而制造。
R3OH
(式中，R3如上述定义所示。)
HC(OR3)3
(式中，R3如上述定义所示。)
对与以式R3OH表示的醇化合物的反应，进行更具体的说明。
对于醇化合物的使用量，从收率及经济性的方面考虑，相对于化合物(III)的光学活性体1摩尔，优选为2～200摩尔、更优选为10～100摩尔的比例。醇化合物通常作为反应溶剂使用。
作为酸催化剂，可以举出对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸或其一水合物，从反应选择性的方面考虑，优选对甲苯磺酸吡啶鎓。
对于酸催化剂的使用量，从反应性及经济性的方面考虑，相对于化合物(III)的光学活性体1摩尔，优选为0.01～1摩尔、更优选为0.01～0.1摩尔的比例。
反应是利用向分离后未纯化的化合物(III)的光学活性体中添加醇化合物及酸催化剂并混合的方法；向分离后未纯化的化合物(III)的光学活性体中添加酸催化剂、其后添加醇化合物并混合的方法等来进行，从使操作简便的方面考虑，优选利用向分离后未纯化的化合物(III)的光学活性体中添加醇化合物及酸催化剂并混合的方法来进行。
虽然反应温度也要根据醇化合物及酸催化剂的种类而定，然而优选为0～100℃的范围内，更优选为20～80℃的范围内，特别优选为40～60℃的范围内。
虽然反应时间也要根据醇化合物及酸催化剂的种类、以及反应温度而定，然而优选为10分钟～50小时，更优选为30分钟～20小时，特别优选为1～10小时。
反应的进行程度可以利用薄层色谱、气相色谱、高速液相色谱等分析方法进行确认。
下面，对与以式HC(OR3)3表示的原甲酸酯化合物的反应进行更具体的说明。
对于原甲酸酯化合物的使用量，从收率及经济性的方面考虑，相对于化合物(III)的光学活性体1摩尔，优选为1～50摩尔、更优选为3～30摩尔的比例。
作为酸催化剂，可以举出对甲苯磺酸或其一水合物、对甲苯磺酸吡啶鎓，从收率及经济性的方面考虑，优选对甲苯磺酸或其一水合物。
对于酸催化剂的使用量，从反应速度的方面考虑，相对于化合物(III)的光学活性体1摩尔，优选为0.01～1摩尔、更优选为0.01～0.2摩尔的比例。
反应是利用向不对称醛醇缩合反应结束后的包含化合物(III)的光学活性体的反应混合物中添加原甲酸酯化合物及酸催化剂并混合的方法；向醛醇缩合反应结束后的包含化合物(III)的光学活性体的反应混合物中添加酸催化剂、其后添加原甲酸酯化合物并混合的方法等来进行，从使操作简便的方面考虑，优选利用向不对称醛醇缩合反应结束后的包含化合物(III)的光学活性体的反应混合物中添加原甲酸酯化合物及酸催化剂并混合的方法来进行。
虽然反应温度也要根据原甲酸酯化合物及酸催化剂的种类而定，然而优选为0～100℃的范围内，更优选为10～40℃的范围内，特别优选为20～30℃的范围内。
虽然反应时间也要根据原甲酸酯化合物及酸催化剂的种类、以及反应温度而定，然而优选为10分钟～50小时，更优选为30分钟～20小时，特别优选为1～10小时。
反应的进行程度可以利用薄层色谱、气相色谱、高速液相色谱等分析方法进行确认。
上述的与醇化合物或原甲酸酯化合物的反应中得到的混合物中所含的化合物(IV)的光学活性体的分离可以通过对反应混合物实施后处理(例如中和、萃取、水洗、蒸馏、结晶化等)来进行。另外其纯化可以通过对化合物(IV)的光学活性体实施重结晶处理、萃取纯化处理、蒸馏处理、活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理、硅胶柱色谱等色谱处理来进行。
对所得的化合物(IV)的光学活性体，测定非对映体比(syn/anti比)及对映体过量率。所测定的非对映体比(syn/anti比)及对映体过量率对应于化合物(III)的光学活性体的非对映体比(syn/anti比)及对映体过量率。
[实施例]
以下，利用实施例对本发明进行具体的说明。
乙醛酸乙酯使用了从JIAXING JLIGHT购入的聚合物的50.8％甲苯溶液。乙醛酸乙酯以外的全部液体醛及溶剂使用了在使用前进行过蒸馏的物质。
在氩气气氛下进行全部的反应，利用使用了默克60 F254预涂硅胶板(0.25mm厚)的薄层色谱进行了监测。使用从和光纯药工业株式会社(日本、东京)购入的Wakogel B-5F进行分离收集薄层色谱。使用关东化学株式会社(日本、东京)的硅胶60N进行了快速色谱。
利用JASCO FT/IR-410分光计测定出FT-IR光谱。
利用Bruker AM400(400MHz)装置测定1H-NMR光谱，作为化学位移(δppm)、多重度(s＝单峰、d＝二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰)、耦合常数(Hz)、积分及指认记载。
HPLC分析是在利用HITACHI Elite LaChrom Series HPLC监测UV检测的同时，使用CHIRALCEL OB-H(0.46cm×25cm)、CHIRALPAK IA(0.46cm×25cm)及CHIRALPAK IB(0.46cm×25cm)进行。
实施例1-1
(1-1)将化合物2(19g，55mmol)、吡啶(8.7g，110mmol)及氯仿(110mL)的混合物冷却到0℃，滴加氯化亚砜(9.8g，6mL，82.5mmol)。2小时后，在0℃添加28％氨水溶液(275mL)，对混合物彻夜在室温下搅拌。分离收集有机层，用氯仿(2×110mL)萃取水层。浓缩合并了的有机层，将所得的残渣溶解于甲基叔丁醚(MTBE)(220mL)中，进行了水洗(220mL)。用1M盐酸(220mL)萃取MTBE溶液，用MTBE(2×220mL)清洗水层。用28％氨水溶液将水层设为碱性后，用MTBE(2×220mL)萃取。将合并了的MTBE层用无水硫酸钠干燥，在减压下进行了浓缩。用快速柱色谱纯化残渣，作为黄色固体得到化合物4(7.9g，42％)。
(1-2)将化合物2(10.3g，30mmol)、吡啶(5.9g，75mmol)及氯仿(60mL)的混合物冷却到0℃，滴加氯化亚砜(5.4g，45mmol)。2小时后，在0℃添加2M氨/异丙醇(150mL)，将混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入水(300mL)及MTBE(300mL)而进行了分液。水洗(2×300mL)有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用快速柱色谱纯化残渣，作为黄色固体得到化合物4(4.4g，43％)。
1H NMR(CDCl3，400Mz)δ7.57-7.53(m，4H)，7.31-7.27(m，2H)，7.23-7.15(m，6H)，7.08-7.04(m，3H)，3.87(dd，1H，J＝10.0，3.7Hz)，2.95(d，1H，J＝12.7Hz)，2.88(d，1H，J＝12.7Hz)，2.88-2.84(m，1H)，2.28-2.09(m，4H)，1.79-1.74(m，1H)，1.68-1.50(m，2H)
(2)将化合物4(7.5g，21.9mmol)、三乙胺(3.3g，32.9mmol)及氯仿(66mL)的混合物冷却到0℃，滴加三氟甲磺酸酐(7.4g，26.3mmol)。在将混合物升温到室温的同时搅拌15小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液(66mL)而使反应停止，进行分液。用盐水(66mL)及水(66ml)依次清洗有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用快速柱色谱纯化残渣，作为茶色泡状物得到化合物5(6.6g，64％)。
1H NMR(CDCl3，400Mz)δ7.44-7.40(m，4H)，7.35-7.20(m，12H)，4.04(dd，1H，J＝9.5，3.2Hz)，3.30(s，2H)，2.37-2.27(m，3H)，2.11-2.04(m，1H)，1.73-1.63(m，1H)，135-122(m，1H)
(2’)将化合物2(10g，29.1mmol)及氯仿(30mL)的混合物冷却到0℃，滴加氯化亚砜(34.6g，291mmol)。将混合物加热到45℃而搅拌1小时后，自然冷却并搅拌12小时。向所得的混合物中加入甲苯(58mL)，在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氯仿(30mL)，将所得的溶液滴加到二异丙基乙胺(18.8g，145.5mmol)及三氟甲磺酰胺(8.7g，58.2mmol)的氯仿(30mL)溶液中，将混合物搅拌4小时后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，在减压下浓缩。用快速柱色谱纯化残渣，作为茶色泡状物得到化合物5(7.6g，55％)。
(3)向化合物5(4.3g，9.1mmol)的甲醇(46mL)悬浮液中，添加20％Pd(OH)2/C(1.1g，Lot OH-2002，KAWAKEN)，将混合物在高压釜(0.5MPa)中进行了30℃、2小时的氢化反应。利用薄层色谱确认了原料的消失。过滤反应混合物后，在减压下浓缩滤液，将残渣溶解于DMF(6.5mL)中。加入乙酸乙酯(86mL)，将混合物在60℃加热1小时。冷却到室温后，在冰箱中放置14小时。将过滤而得的晶体用乙酸乙酯(3×30mL)清洗，在减压下干燥，作为白色固体得到目标的化合物1(3.0g，85％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.49-7.46(m，2H)，7.40-7.38(m，2H)，7.31-7.14(m，6H)，4.73-4.69(m，1H)，3.21-3.17(m，2H)，2.34-2.24(m，1H)，2.06-1.84(m，3H)
实施例1-2
将化合物2(5.2g，15.0mmol)及氯仿(20mL)的混合物冷却到0℃，滴加氯化亚砜(17.8g，150mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时后，加入甲苯(20mL)，在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氯仿(20mL)，将所得的溶液滴加到二异丙基乙胺(9.7g，75mmol)及九氟丁磺酰胺(4.9g，16.5mmol)的氯仿(20mL)溶液中，将混合物搅拌4小时后，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)。分离收集有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、食盐水(50mL)及水(50mL)依次清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用快速柱色谱纯化残渣，作为黄色固体得到化合物6(5.5g，68％)。
向化合物6(3.0g，4.8mmol)的甲醇(30mL)溶液中，添加20％Pd(OH)2/C(0.7g，LotOH-2002，KAWAKEN)，将混合物在高压釜(0.5MPa)中进行30℃、2小时的氢化反应。过滤反应混合物后，在减压下浓缩滤液，用快速柱色谱纯化残渣，作为白色固体得到化合物7(1.7g，66％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.50-7.47(m，2H)，7.41-7.39(m，2H)，7.30-7.14(m，6H)，4.70-4.67(m，1H)，3.22-3.19(m，2H)，2.36-2.24(m，1H)，2.06-1.84(m，3H)
实施例1-3
将化合物8(2.0g，5.0mmol)及氯仿(10mL)的混合物冷却到0℃，滴加氯化亚砜(5.9g，50mmol)。将混合物搅拌15小时后，在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氯仿(10mL)，将所得的溶液滴加到二异丙基乙胺(3.2g，25mmol)及三氟甲磺酰胺(1.5g，10.0mmol)的氯仿(10mL)溶液中，将混合物搅拌4小时后，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)。分离收集有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、食盐水(50mL)及水(50mL)依次清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用快速柱色谱纯化残渣，作为茶色固体得到化合物10(0.5g，20％)。
向化合物10(0.4g，0.75mmol)的甲醇(10mL)溶液中，添加20％Pd(OH)2/C(94mg，Lot OH-2002，KAWAKEN)，将混合物在高压釜(0.5MPa)中进行30℃、2小时的氢化反应。过滤反应混合物后，在减压下浓缩滤液，用快速柱色谱纯化残渣，得到化合物11(247.8mg，75％)。
1H NMR((CD3)2SO，400MHz)δ7.09(s，2H)，6.96(s，2H)，6.78(s，1H)，6.73(s，1H)，4.61(t，1H，J＝7.32Hz)，3.16-3.10(m，2H)，2.21(s，1H)，2.17(s，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.88-1.83(m，1H)，1.78-1.68(m，2H)
实施例1-4
对化合物12(5.0g，13.2mmol)及氯仿(10mL)的混合物进行冰浴，滴加氯化亚砜(15.7g，132mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时后，加入甲苯(40mL)，在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入氯仿(40mL)，在0℃将所得的溶液滴加到二异丙基乙胺(8.5g，66mmol)及三氟甲磺酰胺(2.2g，14.5mmol)的氯仿(40mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液(80mL)，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱纯化残渣，作为茶色固体得到化合物14(1.57g，23％)。
向化合物14(1.57g，3.0mmol)的甲醇(30mL)溶液中，添加20％Pd(OH)2/C(429mg，Lot OH-2002，KAWAKEN)，将混合物在高压釜(0.5MPa)中进行30℃、2小时的氢化反应。过滤反应混合物后，在减压下浓缩滤液，用快速柱色谱纯化残渣，作为带有灰色的白色固体得到化合物15(740mg，63％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.49-7.46(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.05-6.94(m，4H)，4.65(t，1H，J＝7.8Hz)，3.23-3.14(m，2H)，2.33-2.23(m，1H)，2.14-2.04(m，1H)，2.02-1.88(m，2H)
实施例2
向化合物II(374.2mg，95.27％，2.0mmol)及催化剂a、b、c、d或e(分别为0.2mmol)的乙腈(2mL)溶液中，在25℃添加水(108μL，6mmol)及化合物I的聚合物溶液(602.9mg，50.8％甲苯溶液，3.0mmol)。将混合物在25℃搅拌20小时后，依次添加原甲酸三甲酯(1.06g，10mmol)及对甲苯磺酸一水合物(38.0mg，0.2mmol)。2小时后，测定非对映体比(syn-IV/anti-IV)及对映体过量率。在减压下浓缩后，用快速柱色谱纯化残渣，作为无色油状物得到化合物IV。将收率、非对映体比及对映体过量率表示于下述的表1中。收率为分离出的化合物IV的收率，作为2个工序的收率求出。
非对映体比是使用反相柱柱填料C18MGIII(150×4.6mm、5μm)在以下的条件下利用HPLC测定。
柱温：约30℃
流动相A：水/三氟乙酸(1000/0.5)
流动相B：乙腈/三氟乙酸(1000/0.5)
梯度条件：
0(min)；流动相A：80％，流动相B：20％
0～35(min)；流动相A：80→50％，流动相B：20→50％
35～50(min)；流动相A：50→20％，流动相B：50→80％
50～55(min)；流动相A：20％，流动相B：80％
55～55.5(min)；流动相A：20→80％，流动相B：80→20％
55.5～70(min)；流动相A：80％，流动相B：20％
流速：1.0mL/min
UV检测：215nm
syn-IV，保持时间：31.2min
anti-IV，保持时间：30.4min
对映体过量率是将反相色谱柱CHIRALPAK AS-RH(4.6mm×150mm、5μm)及L-columnODS(4.6mm×15mm、5μm)串联后在以下的条件下利用HPLC测定。
柱温：约30℃
流动相A：水
流动相B：乙腈
梯度条件：
0(min)；流动相A：70％，流动相B：30％
0～60(min)；流动相A：70％，流动相B：30％
60～60.1(min)；流动相A：70→10％，流动相B：30→90％
60.1～70(min)；流动相A：10％，流动相B：90％
70～70.1(min)；流动相A：10→70％，流动相B：90→30％
80(min)；流动相A：70％，流动相B：30％
流速：1.0mL/min
UV检测：220nm
次要对映体：43.8min
主要对映体：45.8min
1H NMR(CDCl3，400Mz)δ7.34-7.26(m，5H)，4.55(d，1H，J＝12.0Hz)，4.50(d，1H，J＝12.0Hz)，4.36(d，1H，J＝7.3Hz)，4.23(q，2H，J＝7.3Hz)，4.20-4.19(m，1H)，3.63-3.58(m，2H)，3.33(s，1H)，3.32(s，3H)，3.31(s，3H)，2.51-2.45(m，1H)，1.96-1.78(m，2H)，1.31(t，3H，J＝7.1Hz)
[α]25 D-17.2(c 0.53，CH3CN)
另外，取代催化剂a、b及c，而使用下述的催化剂d或e，在NMP溶剂中进行了相同的操作。将结果表示于表1中。
[表1]
催化剂 收率(％) anti∶Syn ee(％)
a 87 98∶2 98
b 83 90∶10 97
c 85 92∶8 99
d 85 99∶1 ＞99
e 83 98∶2 ＞99
此外，取代上述的催化剂，而使用以下式表示的催化剂，在NMP溶剂中反应10小时，其结果是，在anti∶syn＝99∶1、且99％以上的ee时收率为85％。
实施例3
向化合物I的聚合物溶液(1225.1mg，50.8％甲苯溶液，6.0mmol)、催化剂a(78.5mg，0.15mmol)、水(270μL)及表2所示的溶剂(1.3mL)的混合物中，添加化合物II(1258.7mg，70％甲苯溶液，5.0mmol)。将混合物在室温(25-35℃)下搅拌。20小时后，将原甲酸三甲酯(10.6g，100mmol)及对甲苯磺酸一水合物(47.6mg，0.25mmol)依次添加到混合物中，将混合物在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩后，用使用了庚烷及乙酸乙酯的快速柱色谱纯化残渣，作为无色油状物得到化合物IV。将收率、非对映体比及对映体过量率表示于表2中。收率是分离出的化合物IV的收率，作为2个工序的收率求出。非对映体比及对映体过量率利用与实施例2相同的方法求出。
[表2]
溶剂 收率(％) anti∶syn ee(％)
THF 95 94∶6 95
甲苯 95 94∶6 93
实施例4
向化合物II(187.1mg，95.27％，1.0mmol)、催化剂a(38.4mg，0.1mmol)及表3所示的溶剂(1mL)的混合物中，在25℃添加水(54μL，3mmol)及化合物I的聚合物溶液(301.4mg，50.8％甲苯溶液，1.5mmol)，将混合物在表3所示的温度搅拌表3中记载的时间后，依次添加原甲酸三甲酯(1.06g，10mmol)及对甲苯磺酸一水合物(19.0mg，0.1mmol)。2小时后，利用与实施例2相同的方法测定非对映体比(syn-IV/anti-IV)及对映体过量率。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠(10mL)，用MTBE(20mL)萃取。水洗(3×10mL)有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用快速柱色谱纯化残渣，得到化合物IV。将收率、非对映体比及对映体过量率表示于表3中。作为2个工序的收率求出收率。实施例4-1及4-4的收率是分离出的化合物IV的收率，除此以外的实施例的收率是向反应混合物中作为内部标准添加联苯(154.2mg，1.0mmol)，利用HPLC求出。另外，利用与实施例2相同的方法求出非对映体比及对映体过量率。
[表3]
参考例(化合物(2)的制造例)
向冷却到0℃的N-苄基脯氨酸甲酯(11g，50mmol)的THF(150ml)溶液中，滴加对氟苯基溴化镁(140ml，140mmol)，滴加结束后回流3小时。将混合物冷却到室温，加入氯化铵水溶液(75ml)，再加入1N盐酸(75ml)。使用2N氢氧化钠水溶液将pH调整为约7.5，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用食盐水(2×150mL)清洗有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯(10mL)和庚烷(200mL)，将所得的浆液回流1小时。将所得的溶液自然冷却，对所生成的固体进行过滤，用乙酸乙酯/庚烷(1/20、150mL)清洗，干燥后得到黄色固体的目标物(14.5g，75％)。
产业上的可利用性
本发明提供可以作为催化剂利用的化合物(1)。通过在化合物(1)的存在下进行醛醇缩合反应，可以制造3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物，特别是通过使用化合物(1)的光学活性体，可以选择性良好地制造3-甲酰基-2-羟基丙酸化合物的光学活性体。

Claims (8)

1.一种化合物，以式(1)表示：
式中，Rf表示C1-C8全氟烷基，R表示C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C2-C13烷氧基羰基、C1-C12氟代烷基、硝基、氰基或卤素原子，m表示0～3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其以式(1)表示，是光学活性的化合物。
3.一种以式(1)表示的化合物的制造方法，
式(1)中，Rf、R、m及Rf如上述定义所示，所述制造方法包括：
通过向以式(2)表示的化合物中导入离去基团而得到以式(3)表示的化合物的工序，
式(2)中，R表示C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C2-C13烷氧基羰基、C1-C12氟代烷基、硝基、氰基或卤素原子，m表示0～3的整数，PG表示氨基的保护基，
式(3)中，X表示离去基团，R、m及PG如上述定义所示；
通过使化合物(3)与氨反应而得到以式(4)表示的化合物或其盐的工序，
式(4)中，PG、R及m如上述定义所示；
通过使化合物(4)或其盐与C1-C8全氟烷烃磺酰化剂反应而得到以式(5)表示的化合物的工序，
式(5)中，Rf表示C1-C8全氟烷基，PG、R及m如上述定义所示；以及
将化合物(5)脱保护的工序。
4.一种以式(1)表示的化合物的制造方法，
式(1)中，Rf、R、m及Rf如上述定义所示，所述制造方法包括：
通过向以式(2)表示的化合物中导入离去基团而得到以式(3)表示的化合物的工序，
式(2)中，R表示C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C2-C13烷氧基羰基、C1-C12氟代烷基、硝基、氰基或卤素原子，m表示0～3的整数，PG表示氨基的保护基，
式(3)中，X表示离去基团，R、m及PG如上述定义所示；
通过使以式(3)表示的化合物与三氟甲磺酰胺或其盐反应而得到以式(5)表示的化合物的工序，
式(5)中，Rf表示C1-C8全氟烷基，PG、R及m如上述定义所示；以及
将化合物(5)脱保护的工序。
5.一种以式(III)表示的化合物的制造方法，
式(III)中，R1及R2如上述定义所示，所述制造方法包括：
通过使以式(I)表示的化合物或其聚合物与以式(II)表示的化合物在以式(1)表示的化合物的存在下反应的工序，
式(I)中，R1表示羧基的保护基，
式(II)中，R2表示羟基的保护基，
式(1)中，Rf表示C1-C8全氟烷基，R表示C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C2-C13烷氧基羰基、C1-C12氟代烷基、硝基、氰基或卤素原子，m表示0～3的整数。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，以式(1)表示的化合物为光学活性体，所述方法制造光学活性的以式(III)表示的化合物。
7.一种化合物，以式(3a)表示：
式中，R表示C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C2-C13烷氧基羰基、C1-C12氟代烷基、硝基、氰基或卤素原子，m表示0～3的整数，PG表示氨基的保护基。
8.一种化合物，以式(5)表示：
式中，R表示C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C2-C13烷氧基羰基、C1-C12氟代烷基、硝基、氰基或卤素原子，m表示0～3的整数，PG表示氨基的保护基，Rf表示C1-C8全氟烷基。
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