CN107522630A - 一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体公开一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法。所述制备方法以精氨酸为起始原料，通过固定化精氨酸酶进行催化转化获得游离的鸟氨酸，之后将α‑酮戊二酸加入到分离出固定化酶的鸟氨酸溶液中，通过控制pH和两组分含量获得稳定的鸟氨酸酮戊二酸料液，所得料液经过活性炭脱色后加入醇溶剂进行结晶，直接获得高纯度的鸟氨酸酮戊二酸成品。本发明操作过程简单，中间无复杂的离子去除过程，鸟氨酸纯度高，质量好。原料易得，收率高，生产成本低廉，是一种适用于工业化生产医药技术。

Description

一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法。
背景技术
鸟氨酸酮戊二酸是一种重要的氨基酸复合盐，在生化代谢中，L-鸟氨酸和a-酮戊二酸是高等生物的关键中间代谢物，能够增强细胞代谢活性，改善心肌能量代谢，加速体内氨氮等有毒物质的代谢，对肝脏进行很好的保护，同时能够促进肝细胞的再生和修复，鸟氨酸酮戊二酸能够改善机体功能，且无明显的不良反应，在治疗急性中毒、减轻慢性氰化物中毒诱导的大脑氧化应激，减轻酒精诱导的肝细胞损伤，增加胰岛素、生长激素等方面效果明显。随着现在临床医学的方法，鸟氨酸酮戊二酸在相关治疗中应用将越来越受到重视。
目前国内对鸟氨酸和酮戊二酸的研究尚处于开发阶段，鸟氨酸酮戊二酸复合盐的专利尚无披露信息。中国专利公开了一种酮戊二酸的用途，即将α-酮戊二酸以添加剂的形式作为草鱼用于免疫调节/促进剂和草鱼用于抗氨氮应急剂添加到草鱼饲料中，来促进草鱼的生长和提高草鱼的免疫功能和抗氨氮应急能力，解决草鱼饲料转化率偏低的问题。有专利阐述了一种新的酮戊二酸的制备方法，及采用高分子膜设备对酮戊二酸进行处理，在于氯化钙反应得到酮戊二酸钙，之后再酸化结晶获得α-酮戊二酸。中国专利公开了一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，采用叫氨酸盐酸盐为原料，经脱盐后加入门冬氨酸生成门冬氨酸鸟氨酸。
以上专利仅是对单一成分或单一成分的无机盐进行的发明创造，无法满足市场对特定的、同时拥有两种代谢中间体鸟氨酸和酮戊二酸的需求，患者为了获得对两种物质的需求，至少需要同时服用2种药物。
发明内容
针对现有无法满足市场对特定的、同时拥有两种代谢中间体鸟氨酸和酮戊二酸的需求等问题，本发明提供一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，所述制备方法至少包括以下步骤：
步骤1、将精氨酸溶解在纯化水中得到精氨酸溶液，调节pH值为4.0-9.5，加入固定化精氨酸酶进行催化转化，得到转化液；
步骤2、向所述转化液中加入酮戊二酸，控制所述转化液的pH值为3-8，依次进行脱色处理和脱碳过滤处理，得到料液；
步骤3、所述料液将所述料液进行析晶处理，收集结晶型鸟氨酸酮戊二酸。
相对于现有技术，本发明提供的制备方法操作过程简单，中间无复杂的离子去除过程，鸟氨酸纯度高，质量好。原料易得，收率高，生产成本低廉，是一种适用于工业化生产医药技术。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，所述制备方法至少包括以下步骤：
步骤1、将精氨酸溶解在纯化水中得到精氨酸溶液，调节pH值为4.0-9.5，加入固定化精氨酸酶进行催化转化，得到转化液；
步骤2、向所述转化液中加入酮戊二酸，控制所述转化液的pH值为3-8，依次进行脱色处理和脱碳过滤处理，得到料液；
步骤3、所述料液将所述料液进行析晶处理，收集结晶型鸟氨酸酮戊二酸。
本发明提供的制备方法，操作过程简单，中间无复杂的离子去除过程，鸟氨酸纯度高，质量好。原料易得，收率高，生产成本低廉，是一种适用于工业化生产医药技术。
优选地，所述精氨酸溶液的质量浓度为5-35%，温度为10-50℃。
优选地，所述固定化精氨酸酶与所述精氨酸的质量比为（5-45）:100。
优选地，所述步骤3中，将所述料液导入结晶釜中，向所述反应器中加入醇溶剂进行析晶，养晶结束后，经分离器分离，得到鸟氨酸酮戊二酸湿粉，采用醇溶剂洗涤，干燥，得到所述结晶型鸟氨酸酮戊二酸。
优选地，所述析晶所用的醇溶剂的质量为所述料液的1.5-5倍；和/或
所述洗涤所用醇溶剂的质量为所述鸟氨酸酮戊二酸湿粉质量的0.5-2.5倍。
优选地，所述催化转化时间为1.5-6h。
优选催化转化时间为1.5-6h，催化转化反应基本完成，且在反应过程中同时检测反应进程。
优选地，所述步骤1和步骤2中采用酮戊二酸调节pH值。
优选地，所述活性炭的体积添加量为0.5-3%。
优选地，所述干燥条件为真空干燥，干燥温度为40-90℃。
干燥温度过低，浪费时间，干燥温度过高，会对产品产生不利影响。
优选地，所述结晶釜内控制所述料液温度为10-45℃。
温度过高，不利于析晶反应。
为了更好的说明本发明实施例提供的，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
本实施例提供一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1、在生产洁净区取35Kg精氨酸溶解在200L纯化水中得到精氨酸溶液，控制温度为30±3℃，搅拌溶解30分钟后检测精氨酸含量为16.72wt%，电导在0-15ms/cm范围内，采用酮戊二酸调节pH值为9.0，向精氨酸溶液中加入固定化精氨酸酶3.5Kg，进行催化转化，每隔30min取样检测鸟氨酸生成量和精氨酸剩余量，1.5h取样检测精氨酸剩余0.53%，鸟氨酸含量12.6%，经计算精氨酸转化率＞99%，得到转化液；
步骤2、将所述转化液过滤得到滤液210L，向所述滤液中加入酮戊二酸14.7Kg，控制所述转化液的pH值为3-8，加入2.1Kg活性炭进行脱色0.5h，经脱碳过滤器、3级除菌过滤器，得到料液；
步骤3、所述料液导入结晶釜中，向所述结晶釜中加入所述料液质量1.5倍的醇溶剂进行析晶，养晶结束后，将所述结晶釜中料液降温至15℃开始放料，经离心机分离过滤后，得到鸟氨酸酮戊二酸湿粉，采用110L醇溶剂洗涤，真空90℃干燥，得到所述结晶型鸟氨酸酮戊二酸38.3Kg，收率为93%。检测鸟氨酸酮戊二酸结晶水含量为6.18%，除去结晶水鸟氨酸酮戊二酸含量为93.8%。
实施例2
本实施例提供一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1、在生产洁净区取45Kg精氨酸溶解在210L纯化水中得到精氨酸溶液，控制温度为45±3℃，搅拌溶解30分钟后检测精氨酸含量为19.6wt%，电导在0-15ms/cm范围内，采用酮戊二酸调节pH值为9.5，向精氨酸溶液中加入固定化精氨酸酶20.25Kg，进行催化转化，每隔30min取样检测鸟氨酸生成量和精氨酸剩余量，1.5h取样检测精氨酸剩余0.23%，鸟氨酸含量14.86%，经计算精氨酸转化率＞99.5%，得到转化液；
步骤2、将所述转化液过滤得到滤液250L，用20L水洗涤固定化酶，向所述滤液中加入酮戊二酸18.87Kg，控制所述转化液的pH值为3-8，加入3.9Kg活性炭进行脱色0.5h，经脱碳过滤器、3级除菌过滤器，得到料液；
步骤3、所述料液导入结晶釜中，向所述结晶釜中加入所述料液质量5倍的醇溶剂进行析晶，养晶结束后，将所述结晶釜中料液降温至15℃开始放料，经离心机分离过滤后，得到鸟氨酸酮戊二酸湿粉，采用275L醇溶剂洗涤，真空45℃干燥，得到所述结晶型鸟氨酸酮戊二酸48.8Kg，收率为92%。检测鸟氨酸酮戊二酸结晶水含量为7.2%，除去结晶水鸟氨酸酮戊二酸含量为92.7%。
实施例3
本实施例提供一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1、在生产洁净区取85Kg精氨酸溶解在400L纯化水中得到精氨酸溶液，控制温度为25±3℃，搅拌溶解30分钟后检测精氨酸含量为17wt%，电导在0-15ms/cm范围内，采用酮戊二酸调节pH值为9.2，向精氨酸溶液中加入固定化精氨酸酶38.25Kg，进行催化转化，每隔30min取样检测鸟氨酸生成量和精氨酸剩余量，6h取样检测精氨酸剩余0.27%，鸟氨酸含量12.88%，经计算精氨酸转化率＞99.7%，得到转化液；
步骤2、将所述转化液过滤得到滤液397L，用15L水洗涤固定化酶，向所述滤液中加入酮戊二酸35.6Kg，控制所述转化液的pH值为3-8，加入15Kg活性炭进行脱色0.5h，经脱碳过滤器、3级除菌过滤器，得到料液；
步骤3、所述料液导入结晶釜中，向所述结晶釜中加入所述料液质量2.5倍的醇溶剂进行析晶，养晶结束后，将所述结晶釜中料液降温至15℃开始放料，经离心机分离过滤后，得到鸟氨酸酮戊二酸湿粉，采用260L醇溶剂洗涤，真空60℃干燥，得到所述结晶型鸟氨酸酮戊二酸97Kg，收率为92%。检测鸟氨酸酮戊二酸结晶水含量为7.1%，除去结晶水鸟氨酸酮戊二酸含量为92.2%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，其特征在于：所述制备方法至少包括以下步骤：
步骤1、将精氨酸溶解在纯化水中得到精氨酸溶液，调节pH值为4.0-9.5，加入固定化精氨酸酶进行催化转化，得到转化液；
步骤2、向所述转化液中加入酮戊二酸，控制所述转化液的pH值为3-8，依次进行脱色处理和脱碳过滤处理，得到料液；
步骤3、所述料液将所述料液进行析晶处理，收集结晶型鸟氨酸酮戊二酸。
2.如权利要求1所述的结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，其特征在于：所述精氨酸溶液的质量浓度为5-35%，温度为10-50℃。
3.如权利要求1所述的结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，其特征在于：所述固定化精氨酸酶与所述精氨酸的质量比为（5-45）:100。
4.如权利要求1所述的结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，将所述料液导入结晶釜中，向所述反应器中加入醇溶剂进行析晶，养晶结束后，经分离器分离，得到鸟氨酸酮戊二酸湿粉，采用醇溶剂洗涤，干燥，得到所述结晶型鸟氨酸酮戊二酸。
5.如权利要求4所述的结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，其特征在于：所述析晶所用的醇溶剂的质量为所述料液的1.5-5倍；和/或
所述洗涤所用醇溶剂的质量为所述鸟氨酸酮戊二酸湿粉质量的0.5-2.5倍。
6.如权利要求1所述的结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，其特征在于：所述催化转化时间为1.5-6h。
7.如权利要求1所述的结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，其特征在于：所述步骤1和步骤2中采用酮戊二酸调节pH值。
8.如权利要求1所述的结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，其特征在于：所述活性炭的体积添加量为0.5-3%。
9.如权利要求1所述的结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，其特征在于：所述干燥条件为真空干燥，干燥温度为40-90℃。
10.如权利要求1所述的结晶型鸟氨酸酮戊二酸的制备方法，其特征在于：所述结晶釜内控制所述料液温度为10-45℃。
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