CN107496900B

CN107496900B - 一种调控棕色脂肪组织活性的方法

Info

Publication number: CN107496900B
Application number: CN201710795804.9A
Authority: CN
Inventors: 杨金奎; 曹曦; 史婷婷
Original assignee: Beijing Tongren Hospital
Current assignee: Beijing Tongren Hospital
Priority date: 2017-09-06
Filing date: 2017-09-06
Publication date: 2020-10-16
Anticipated expiration: 2037-09-06
Also published as: CN107496900A

Abstract

本发明专利申请公开了一种多肽，所述多肽可以用于调控受试者体内棕色脂肪组织的活性。通过将所述多肽导入受试者体内或在受试者体内过表达，能够提高受试者体内棕色脂肪组织的活性，从而用于体温的调节以及肥胖症的治疗或预防。

Description

一种调控棕色脂肪组织活性的方法

技术领域

本申请涉及生物医药领域，具体涉及一类多肽在调控棕色脂肪组织活性进而治疗相关疾病中的用途。

背景技术

人类和其他哺乳动物体内存在白色脂肪组织(White Adipose Tissue，WAT)和棕色脂肪组织(Brown adipose tissue，BAT)。白色脂肪组织占成人体质量的10％左右，主要功能是储存脂肪以作为人体能源库。棕色脂肪组织则是一种发热脂肪组织，含有丰富的线粒体，可分解代谢脂肪，以直接产生热量的方式来消耗能量，保护机体免受低体温带来的伤害。棕色脂肪组织这种燃烧脂肪的性质被认为是治疗肥胖和与肥胖相关的代谢疾病的重要目标，通过增加棕色脂肪组织的数量和活性来消耗脂肪，是一种安全有效的肥胖症治疗方法(钱杰等，“棕色脂肪组织与肥胖症药物治疗的新靶点”，《药学进展》，2012年第36卷第11期，487页)。

棕色脂肪是新陈代谢非常活跃的组织器官，负责非颤抖性产热和燃烧多余的能量。健康成人体内大约有50g左右的棕色脂肪，担负着燃烧每天摄取能量的20％，可以维持机体能量平衡。有效地增强棕色脂肪组织功能可以达到治疗肥胖的目的，丁国宪在专利文献(CN102120034B，公开日期：20150211；CN102120755B，公开日期：20130403)中公开了可靶向棕色脂肪组织的多肽CKGGRAKDC-NH2，其能够提高棕色脂肪组织的活性，从而达到治疗肥胖的目的。

此外，棕色脂肪组织与体温的调节也密切相关，棕色脂肪组织活性的提高能够加速脂肪消耗，提高热量的产生，从而提高受试者的体温，当新生儿体内棕色脂肪组织活性较低时，会导致其产热不足(“棕色脂肪与新生儿体温调节”，俞善昌等，《国外医学(儿科学分册)》，1982年02期)，这暗示了通过调控新生儿体内棕色脂肪组织的活性可以调节新生儿的体温。

本发明的发明人基于前期的研究成果，发现包含6-7个氨基酸的多肽能够提高棕色脂肪组织的活性，这些多肽能够通过调控棕色脂肪组织的活性来治疗相关疾病。

发明内容

本发明的目的在于提供一类可以调控棕色脂肪组织活性的多肽，这些多肽可以用于通过调控棕色脂肪组织的活性来调节体温、治疗和/或预防肥胖。

一方面，本发明提供了式I所示序列的多肽，其中，式I的序列如下：X₁-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro，X₁选自0或1个任意氨基酸残基。X₁氨基酸残基可以为非极性氨基酸、极性氨基酸、酸性氨基酸或者碱性氨基，非极性氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和色氨酸，极性氨基酸包括丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和酪氨酸，酸性氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸，碱性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸，所述多肽具有调控棕色脂肪组织的活性。

另一方面，本发明还提供了包含式I所述序列的多肽，所述多肽具有调控棕色脂肪组织的活性。本领域技术人员在本申请的教导下，能够在式I所示序列的两端添加合适的氨基酸残基从而得到包含式I所示序列的多肽，这种氨基酸残基的添加并不会改变式I所表现出的调控棕色脂肪组织的活性；优选的，可以在式I序列的N末端(氨基端)和/或C末端(羧基端)分别添加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多个的氨基酸残基；优选的，在式I所示序列的C端添加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个任意的氨基酸残基，而在N端不添加氨基酸残基；优选的，当X₁为0个任意氨基酸残基时，在N端添加2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个任意的氨基酸残基，而在C端不添加氨基酸残基；优选的，当X₁为1个任意氨基酸残基时，在N端添加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个任意的氨基酸残基，而在C端不添加氨基酸残基；优选的，当X₁为0个氨基酸残基时，在序列的N端添加2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个任意的氨基酸残基，同时，在序列的C端添加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个任意的氨基酸残基；优选的，当X₁为1个氨基酸残基时，在序列的N端添加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个任意的氨基酸残基，同时，在序列的C端添加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个任意的氨基酸残基。上述氨基酸残基可以为非极性氨基酸、极性氨基酸、酸性氨基酸或者碱性氨基，非极性氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和色氨酸，极性氨基酸包括丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和酪氨酸，酸性氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸，碱性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。

另一方面，本发明还提供了式I所示序列的多肽的衍生物和上述包含式I所示序列的多肽的衍生物，上述衍生物具有调控棕色脂肪组织的活性，所述衍生物包括但不限于在多肽的一个或多个氨基酸残基的侧链基团上、氨基端或羧基端进行羟基化、羧基化、羰基化、甲基化、乙酰化、磷酸化、酯化、糖基化、PEG(聚乙二醇)化、单甲氧基聚乙二醇(mPEG)化、Fc融合或其他化学修饰得到的多肽。在一些实施方式中，在多肽的一个或多个氨基酸残基的侧链基团上、氨基端或羧基端引入PEG化、mPEG化修饰或与FC融合，从而可以提高多肽在体内的半衰期；优选的，PEG和mPEG的平均分子量选自0.1-100kDa、1-50kDa、10-40kDa或20-30kDa，更优选的，选自100kDa、90kDa、80kDa、70kDa、60kDa、50kDa、45kDa、40kDa、35kDa、30kDa、25kDa、20kDa、15kDa、10kDa、5kDa、4kDa、3kDa、2kDa、1kDa、0.5kDa或0.1kDa；术语“Fc”是指Fc域或其片段，Fc可为氨基酸序列与自然界中Fc区的氨基酸序列一致的天然Fc区，或氨基酸序列与天然Fc区的氨基酸序列至少有一个氨基酸不同的变异Fc区。

另一方面，本发明提供了上述多肽的药学上可接受的酯和盐或上述多肽的衍生物的药学上可接受的酯和盐；酯可以包括羧基末端和/或羧基侧链的C_1-24脂肪烃酯，包括C_1-24或C_1-18或C_1-16或C_1-12或C_1-6烷基酯；盐通常是通过多肽与酸或碱反应形成的加成盐，所述成盐形式包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、钾盐、钠盐、钙盐、镁盐或三乙胺盐。

另一方面，本发明提供了利用式I所示序列的多肽、包含式I所示序列的多肽、上述多肽的衍生物、上述多肽的药学上可接受的酯和盐、或者上述多肽的衍生物的药学上可接受的酯和盐来调控受试者体内棕色脂肪组织的活性的方法，具体而言，可以将上述多肽或化合物导入受试者体内或在受试者体内表达，从而提高受试者体内棕色脂肪组织的活性。

另一方面，本发明的式I所示序列的多肽、包含式I所示序列的多肽、上述多肽的衍生物、上述多肽的药学上可接受的酯和盐、或者上述多肽的衍生物的药学上可接受的酯和盐还可以通过调控受试者体内棕色脂肪组织的活性达到调节体温的效果；具体而言，将上述多肽或化合物导入受试者体内或在受试者体内表达，从而提高受试者体内棕色脂肪组织的活性，棕色脂肪组织活性的提高能够加速脂肪消耗，提高热量的产生，从而提高受试者的体温，受试者可以为成人，也可以为新生儿，优选的，所述提高受试者体温是在低温环境下提高受试者体温。

另一方面，本发明的式I所示序列的多肽、包含式I所示序列的多肽、上述多肽的衍生物、上述多肽的药学上可接受的酯和盐、或者上述多肽的衍生物的药学上可接受的酯和盐还可以通过调控受试者体内棕色脂肪组织的活性来治疗和/预防肥胖，如前所述，将上述多肽或化合物导入受试者体内或在受试者体内表达，从而提高受试者体内棕色脂肪组织的活性，棕色脂肪组织活性的提高可以加速脂肪的消耗、从而实现肥胖症的治疗和/或预防，优选的，可以在低温或非低温环境下通过调控受试者体内棕色脂肪组织的活性来预防和/或治疗肥胖。

另一方面，本发明的式I所示序列的多肽、包含式I所示序列的多肽、上述多肽的衍生物、上述多肽的药学上可接受的酯和盐、上述多肽的衍生物的药学上可接受的酯和盐、或者上述多肽以及其衍生物的编码基因还可以与其他调控棕色脂肪组织活性的药物联用，所述药物可以为CN102120755B中所示的多肽CKGGRAKDC-NH2。

另一方面，可以采用任何可用的适于递送药物的方法和途径向受试者施用本发明的多肽或化合物，包括体内和体外方法，以及全身和局部施用途径。优选的，可以采用皮下施用、静脉内施用或肌内施用。优选的，为了将上述多肽或化合物导入受试者体内或在受试者体内表达，可以直接将上述多肽或化合物导入受试者体内，也可以利用编码所述多肽的基因、包含所述基因的载体以及包含所述载体的宿主细胞在受试者体内表达所述多肽。

本发明在实施例中公开了式I的X₁为0，或者分别选自酸性氨基酸Asp、非极性氨基酸Ala、碱性氨基酸His、极性氨基酸Tyr以及带苯环的非极性氨基酸Phe时，上述多肽都能够产生提高棕色脂肪组织活性的效果，证实了式I中发挥关键作用的氨基酸区域为“Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro”，从而为棕色脂肪组织活性的调控以及相关疾病的治疗，提供了新的思路。

附图说明

图1多肽Ag07-1干预组与盐水对照组小鼠棕色脂肪组织相关功能蛋白WesternBlot检测，NaCl：盐水对照组；结果显示Ag07-1干预组小鼠棕色脂肪相关功能蛋白UCP1和PGC-1α表达量显著高于盐水对照组小鼠。

图2多肽Ag07-2干预组与盐水对照组小鼠棕色脂肪组织相关功能蛋白WesternBlot检测，NaCl：盐水对照组；结果显示Ag07-2干预组小鼠棕色脂肪相关功能蛋白UCP1、Cpt-1α和PGC-1α表达量显著高于盐水对照组小鼠。

图3多肽Ag07-1和Ag07-2干预组小鼠与盐水对照组小鼠PET-CT检测图，NaCl：盐水对照组；结果显示Ag07-1和Ag07-2干预组小鼠肩胛骨处棕色脂肪组织活性较盐水对照组小鼠显著升高(图中圆圈标示处)。

图4多肽Ag07-1和Ag07-2干预组小鼠与盐水对照组小鼠体温检测图，NaCl：盐水对照组；(A)不同处理组小鼠4℃冷处理后体温；(B)远红外相机检测图；结果显示Ag07-1和Ag07-2干预组小鼠与盐水对照组比较，干预组体温显著高于盐水对照组小鼠。

图5多肽Ag07-1干预组小鼠呼吸代谢笼检测结果图，NaCl：盐水对照组；(A)耗氧量；(B)二氧化碳排出；(C)能量消耗(EE,Energy expenditure)和(D)呼吸熵(RQ,respiratory quotient)；代谢笼实验结果显示Ag07-1干预组小鼠耗氧量，二氧化碳排出和能量消耗高于盐水对照组(图5A，B，C)，呼吸熵显著低于盐水对照组小鼠(图5D)。

图6多肽Ag07-2干预组小鼠呼吸代谢笼检测结果图，NaCl：盐水对照组；(A)耗氧量；(B)二氧化碳排出；(C)能量消耗(EE,Energy expenditure)和(D)呼吸熵(RQ,respiratory quotient)；代谢笼实验结果显示Ag07-2干预组小鼠耗氧量，二氧化碳排出和能量消耗高于盐水对照组(图6A，B，C)，呼吸熵显著低于盐水对照组小鼠(图6D)。

图7多肽Ag06干预组小鼠与盐水对照组小鼠PET-CT检测图，NaCl：盐水对照组；PET-CT结果显示Ag06干预小鼠胛骨处棕色脂肪组织活性高于盐水对照组(图中圆圈标示处)。

图8多肽Ag07-3/Ag07-4/Ag07-5干预组小鼠与盐水对照组小鼠PET-CT检测图，NaCl：盐水对照组；PET-CT结果显示试验干预小鼠胛骨处棕色脂肪组织活性高于盐水对照组(图中圆圈标示处)。

具体实施方式

实施例1材料和方法

1.1试验动物

6周龄的C57BL/6J雄性小鼠买自北京维通利华实验动物技术有限公司，6周龄的db肥胖雄性小鼠买自南京大学模式动物遗传研究中心。所有小鼠均在SPF级鼠房饲养，饲养环境温度为22±2℃，湿度55±10％，12小时(8am-8pm)昼夜变化。小鼠随意进食和进水。实验结束后采用颈椎脱臼法处死小鼠，收集血液，取出肩胛骨棕色脂肪组织、附睾脂肪、皮下腹股沟脂肪、肝脏、肌肉等组织并立即放入-80℃保存。

1.2微量渗透泵植入手术

八周龄db肥胖雄性小鼠为受体小鼠，称量，按总体积50μL，将0.9％NaCl和试验多肽(100ng/kg/min)注入渗透泵。受体小鼠按照400mg/kg标准腹腔注射麻醉剂(Avertin)，麻醉后将其后背部开口，将渗透泵塞入皮下，缝合。全部过程均为无菌环境操作。

1.3小鼠能量代谢检测

1.3.1呼吸代谢检测

动物呼吸饮食测量仪(PANLAB，LE405，V3.2，LE400，V1.2，LE1305，V210409)检测实验小鼠耗氧量，称取体重，食物，设定程序，检测时间为大于48h，每次可同时检测6只小鼠，保证食物、水供给正常，每次检测最好选择分别不同实验组。

1.3.2小鼠体温测定

1)准备好温度计及传感器，接通电源并打开温度计；2)将小鼠从笼子中取出,将小鼠的尾巴向上提起，露出肛门，将浸过预温甘油的传感器轻轻插入肛门，插入深度约1cm；3)将传感器保持在小鼠体内直到温度计上显示温度稳定，此时及路线数值便为小鼠的直肠温度或体温；4)将小鼠放回笼内，记录体温，用spss13.0软件分析实验结果。

1.3.3小鼠日基础摄食量检测

1)实验前将实验小鼠分开，每只鼠笼放入一只实验小鼠，供应正常的食物和水，待小鼠适应后再进行试验；2)实验第一天下午5点，更换新的笼子、垫料，称取鼠粮，记录为初始重量，保证饮水供应正常；3)第二天下午5点，收集鼠笼内剩余的粮食，称重，记录为最终鼠粮；4)重复步骤2)和步骤3)，连续检测一周；5)统计实验数据，得到的平均值即为小鼠日平均进食量。

1.4 PET/CT成像

PET/CT成像在Inveon MM平台进行(Siemens Preclinical Solutions,Knoxville,TN,USA)。异氟烷麻醉小鼠，尾静脉注射18F-FDG(150mCi)到小鼠。在注射放射性示踪剂六十分钟后，将小鼠放置在PET/CT进行分析。

1.5 Western Blot

1)分别配制5％的浓缩胶和12％的分离胶，先像玻璃空隙中注入分离胶，待其凝固后再将浓缩胶注入分离胶上层，插入梳子。2)配制Tris-甘氨酸电泳液，预冷后，将凝胶放入电泳槽中并加入电泳液，拔去梳子，在胶孔中加入蛋白液及5ul marker，先80V，至分离胶时改用120V电压电泳。3)配制电转液并放置于4℃，先将PVDF膜在无水甲醇中浸泡1min，然后将其与将滤纸、凝胶浸泡在电转液中，将PVDF膜贴在凝胶上，两面覆盖上滤纸，不要有气泡，将此装置按正负极顺序装在电转槽中，加入电转液，放置在冰上，电转100V,60min。4)将PVDF膜放置于封闭液(5％的脱脂牛奶)中，置于摇床上约1个小时。5)用PE手套包装密封PVDF膜，按照0.1ml/cm2比例加入一抗，放置于摇床上，4℃过夜。6)取出PVDF膜，回收一抗，用TBST洗膜3次，10min/次，加入二抗溶液，放置于摇床上，室温1小时。7)用TBST洗膜3次，10min/次，进行ECL显色。

1.6数据分析

采用SPSS13.0统计软件进行处理，各指标数据采用均数±标准误(x±s)表示，两组间进行独立样本t检验。P＜0.05被认为差异具有统计学意义。

实施例2多肽Ag07-1和Ag07-2的功能研究

发明人基于前期的研究，筛选到两种多肽Ag07-1(序列为：Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro)和Ag07-2(序列为：Ala-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro)；通过微量渗透泵植入技术，在肥胖小鼠体内持续泵入生理盐水、Ag07-1和Ag07-2。

Western Blot检测证实Ag07-1和Ag07-2干预组小鼠棕色脂肪相关功能蛋白UCP1和PGC-1α表达量显著高于盐水对照组小鼠(图1-2)，说明Ag07-1和Ag07-2可能通过调节棕色脂肪细胞相关功能蛋白的表达来影响棕色脂肪组织的活性。

利用PET-CT(SIEMENS,INVEON)检测Ag07-1和Ag07-2干预组小鼠与盐水对照组小鼠棕色脂肪相对活性，结果显示Ag07-1和Ag07-2干预组小鼠肩胛骨处棕色脂肪组织活性较盐水对照组小鼠显著升高(图3)，这直观地反映了Ag07-1和Ag07-2的导入能够提高小鼠棕色脂肪组织的活性。

4℃冷处理后，Ag07-1和Ag07-2干预组小鼠与盐水对照组比较，干预组体温显著高于盐水对照组小鼠(图4)，表明Ag07-1和Ag07-2可通过提高棕色脂肪组织的活性用于提高体温。

进一步的代谢笼实验结果显示Ag07-1和Ag07-2干预组小鼠耗氧量，二氧化碳排出和能量消耗高于盐水对照组，呼吸熵显著低于盐水对照组小鼠(图5-6)。综合这些结果，说明Ag07-1和Ag07-2通过提高棕色脂肪组织的活性能够加快肥胖小鼠能量代谢速率，有助于肥胖症状的减缓和治疗。

实施例3多肽Ag06和Ag07-3功能研究

对Ag07-1和Ag07-2的序列进行分析，发现二者都是包含7个氨基酸的多肽，并且二者N’端第2-7位氨基酸序列一致，都是“Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro”，我们推测该结构是二者能够调控棕色脂肪组织活性的关键，为了验证这一推测，我们人工合成了多肽Ag06(序列为：Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro)，将多肽Ag06通过微量渗透泵植入肥胖小鼠，PET-CT结果显示Ag06干预小鼠胛骨处棕色脂肪组织活性高于盐水对照组(图7)，表明Ag07-1和Ag07-2调控棕色脂肪组织活性的关键在于第2-7位的氨基酸。

另外，Ag07-1和Ag07-2序列N端第1位氨基酸分别为酸性氨基酸Asp和非极性氨基酸Ala，我们将该位置氨基酸分别替换为其他性质的氨基酸残基，包括碱性氨基酸His、极性氨基酸Tyr以及带苯环的非极性氨基酸Phe，人工合成多肽Ag07-3(His-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro)、Ag07-4(Tyr-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro)和Ag07-5(Phe-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro)；将Ag07-3/Ag07-4/Ag07-5分别通过微量渗透泵植入肥胖小鼠，PET-CT结果显示试验干预小鼠胛骨处棕色脂肪组织活性高于盐水对照组(图8)。

上述实施例证实了Ag07-1和Ag07-2中发挥关键作用的氨基酸区域为“Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro”，并且，N端第1位氨基酸的改变并不会影响多肽调控棕色脂肪组织活性的作用。本领域技术人员也可以在“Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro”的N端和C端添加其他合适数量和合适种类的氨基酸残基，从而得到包含上述序列、仍具有调控棕色脂肪组织活性的多肽。

本发明是结合最佳实施例进行描述的，然而在阅读了本发明的上述内容后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

说明书核苷酸和氨基酸序列表

<110> 首都医科大学附属北京同仁医院

<120> 调控棕色脂肪组织活性的方法

<130> 20170824

<160> 6

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 1

Asp Arg Val Tyr Ile His Pro

1 5

<210> 2

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 2

Ala Arg Val Tyr Ile His Pro

1 5

<210> 3

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 3

Arg Val Tyr Ile His Pro

1 5

<210> 4

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 4

His Arg Val Tyr Ile His Pro

1 5

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 5

Tyr Arg Val Tyr Ile His Pro

1 5

<210> 6

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<400> 6

Phe Arg Val Tyr Ile His Pro

1 5

Claims

1.式I所示序列的多肽在非治疗目的提高受试者体内棕色脂肪组织活性中的应用，其中，式I的序列为X1-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro，X1选自0或1个任意氨基酸残基，所述多肽具有提高棕色脂肪组织活性的作用。

2.式I所示序列的多肽在制备通过提高受试者体内棕色脂肪组织的活性来提高体温的药物中的应用，其中，式I的序列为X1-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro，X1选自0或1个任意氨基酸残基，所述多肽具有提高棕色脂肪组织活性的作用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述受试者选自成人、新生儿。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述受试者为新生儿。

5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述提高体温是在低温环境下提高受试者体温。

6.式I所示序列的多肽在制备通过提高受试者体内棕色脂肪组织的活性来预防和/或治疗肥胖的药物中的应用，其中，式I的序列为 X1-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro，X1选自0或1个任意氨基酸残基，所述多肽具有提高棕色脂肪组织活性的作用。

7.根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于，所述多肽为其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、钾盐、钠盐、钙盐、镁盐或三乙胺盐。

9.根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于，所述式I 的X1为任意的1个氨基酸残基，所述氨基酸残基选自非极性氨基酸、极性氨基酸、酸性氨基酸或者碱性氨基，所述非极性氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和色氨酸，所述极性氨基酸选自丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和酪氨酸，所述酸性氨基酸选自天冬氨酸和谷氨酸，所述碱性氨基酸选自赖氨酸、精氨酸和组氨酸。

10.根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于，所述式 I 的X1为0个氨基酸残基。

11.根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于，所述式I 的X1选自Asp、Ala、His、Tyr或Phe。

12.根据权利要求1-6任一项所述的应用，其特征在于，通过向受试者体内导入所述多肽、所述多肽的药学上可接受的盐，或者在受试者体内表达所述多肽从而提高受试者体内棕色脂肪组织的活性。

13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述导入选自皮下导入、静脉内导入或肌内导入；所述表达通过以下任一方式或其组合来实现：a、向受试者体内导入编码所述多肽的基因，b、向受试者体内导入包含a中所述基因的载体，c、向受试者体内导入包含b中所述载体的宿主细胞。

14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述多肽、所述多肽的药学上可接受的盐、或者所述编码所述多肽的基因还可以与其他调控棕色脂肪组织活性的药物联用。

15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，其他调控棕色脂肪组织活性的药物为多肽CKGGRAKDC-NH₂。