CN107485637A - 罗汉果总苷酶解产物在抗肝纤维化药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于肝纤维化的防治技术领域,涉及一种罗汉果总苷酶解物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。本发明公开了一种罗汉果总苷酶解物的医药新用途,即其可用于制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品的用途。本发明涉及实验材料来自原植物,原植物分别范围广,成本低,提取物活性明确,具有广泛的实用价值。
Description
技术领域
本发明属于天然药物领域,具体地,涉及一种中药材提取物罗汉果苷酶解产物抗肝纤维化的医疗用途。。
背景技术
肝纤维化(hepatic fibrosis, HF)是慢性肝病发展成肝硬化的必经阶段,是多种致病因子引起的肝脏炎症或损伤后组织修复过程中的代偿反应,以细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成大于降解导致ECM的过度沉积的结果。由于肝纤维化病理机制复杂,临床上仍然缺乏特异有效药物。临床上需通过多环节、多靶点预防和治疗肝纤维化。
肝组织中肝细胞、Kupffer细胞、肝窦内皮细胞等可分泌多种细胞因子如转化生长因子β(TGF-β)、血小板源性生长因子(PDGF)、肝细胞生长因子(HGF) 、血管内皮生长因子(VEGF) 等,与肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)膜上受体结合,通过多种信号转导通路介导HSC激活和增殖。TGF-β是促进肝纤维化的关键因子,它可促进肝星形细胞和Kupffer细胞分泌大量ECM,抑制肝细胞增生,诱导肝细胞凋亡,抑制基质金属蛋白酶(MMP)合成,使ECM降解减少。α-SMA是HSC的活化的标志之一。CCl4诱导小鼠肝纤维化是经典的筛选抗肝纤维化药物的体内药效模型,CCl4可引起体内氧化与抗氧化失衡, 氧自由基产生增多, 从而启动脂质过氧化反应,降低其TGF-β1含量可减缓小鼠肝纤维化进程。
罗汉果为葫芦科(Cucurbitaceae)植物罗汉果(Siratia grosvenorii(Swingle)C. Jeffrey)的成熟果实,主产于广西永福、临桂和龙胜等县,为广西著名特产。罗汉果性凉、味甘,归肺、大肠经,具有润肺止咳、清热解暑、利咽开音、凉血滑肠的功效,是我国特有的药食同源性经济作物,同时被收载于中华人民共和国药典,作为常用中药使用,在治疗咽喉炎、百日咳、急慢性气管炎、胃肠疾病方面疗效显著。罗汉果总苷是罗汉果中主要的有效成分,具有广泛的生物特性和药理价值。现代医学研究证明,罗汉果总苷不仅具有镇咳、平喘、祛痰、抗炎、调节消化道功能之功效,还能增强免疫力、保肝降酶、治疗急性肺损伤、抗氧化以及防衰老。罗汉果提取物的主要成分为罗汉果总苷,罗汉果中的总苷为葫芦烷型三萜苷类化合物,包括罗汉果苷V(Mogroside V); 罗汉果苷IVe(Mogroside IVe); 罗汉果苷IIIe(Mogroside IIIe); 罗汉果苷 II A2(Mogroside II A2); 罗汉果苷 III A1(Mogroside III A1); 罗汉果苷 IVa(Mogroside IVa); 罗汉果苷VI(Mogroside VI); 赛门苷I(Siamenoside I); 11-O-罗汉果苷V(11-Oxomogroside V)等。迄今为止,尚无罗汉果总苷酶解物在抗肝纤维化药物中的应用报道。
发明内容
本发明公开了一种罗汉果总苷酶解物的医药新用途,即其可用于制备预防和/或治疗肝纤维化疾病的药物和/或保健品的用途。
本发明的技术方案:
罗汉果总苷酶解物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。
所述罗汉果总苷酶解物中至少含有罗汉果苷IIIe、罗汉果苷IVe或罗汉果醇中的一种或多种。
优选的,所述的罗汉果总苷酶解物中至少含有罗汉果苷IIIe:
优选的,所述的罗汉果总苷酶解物中至少含有罗汉果醇:
优选的,所述的罗汉果总苷酶解物中至少含有罗汉果苷IVe:
所述罗汉果总苷酶解物是罗汉果总苷经β-葡萄糖苷酶水解得到的混合物。
所述罗汉果总苷为市售罗汉果提取物,购自桂林莱茵生物科技股份有限公司生产的80%罗汉果总苷提取物(Mogrosides>80%,产品代码MOV 09)。
所述罗汉果苷IIIe采用市售罗汉果提取物,经大孔树脂分离,高压反相制备色谱分离得到。纯度95%以上。或参考中国专利2010105610299制备罗汉果苷Ⅳ的方法,将市售罗汉果提取物用β-葡萄糖苷酶水解后,经大孔树脂分离,高压反相制备色谱分离得到。纯度95%以上。
所述罗汉果苷IVe采用市售罗汉果提取物,经大孔树脂分离,高压反相制备色谱分离得到。纯度95%以上。或参考中国专利2010105610299制备罗汉果苷Ⅳ的方法,将市售罗汉果提取物用β-葡萄糖苷酶水解后,经大孔树脂分离,高压反相制备色谱分离得到。纯度95%以上。
所述罗汉果醇采用市售罗汉果提取物,用5%的硫酸水解,经硅胶纯化得到,纯度95%以上。
进一步地,可将罗汉果总苷酶解物与其他人体可接受的药用辅料制成片剂、颗粒剂、粉针剂、口服液或胶囊等。
进一步地,所述药物或保健品为降低肝纤维化组织间质中胶原堆积量的药物或保健品。
所述药物或保健品为能减轻炎症程度,抑制胶原形成、保护肝组织的抗肝纤维化的药物或保健品。
所述药物或保健品为通过抗炎及抑制肝细胞间质化而发挥抗肝纤维化的药物或保健品。
有益效果:
肝纤维化是多种肝部疾病或肝损伤发展到一定时期的一种常见的病理变化,肝纤维化持续发展可导致肝硬化、肝癌等后续并发疾病。由于肝纤维化病理机制的多环节、复杂性,单一环节或靶向干预的效果尚不理想,临床上仍然缺乏特异有效药物。本发明罗汉果总皂苷来源于药食同源中药罗汉果,目前未见任何罗汉果总皂苷酶解物用于抗肝纤维化的报道。本发明人通过体内外实验证明罗汉果总皂苷(MG)、罗汉果苷酶解产物(MG-EH)可改善体内CCl4诱导小鼠肝纤维化模型,以及TGF-β1诱导HSC-T6的体外肝纤维化模型,且相同剂量下MG-EH治疗肝纤维化的作用比MG强。通过观察HE、Masson染色后肝组织病理切片,检测各组肝组织和细胞中α-SMA蛋白含量。实验结果表明:本发明中的MG、MG-EH可改善体内小鼠肝组织纤维化程度,降低胶原沉积,减弱TGF-β1诱导HSC-T6的体外肝纤维化,显示对体内外肝纤维化模型的干预作用,可用于治疗肝纤维化疾病的新医药用途。
本发明涉及实验材料来自原植物,原植物分别范围广,成本低,提取物活性明确,具有广泛的实用价值。
附图说明
图1 :MG、MG-EH对CCl4诱导肝纤维化小鼠体重变化的影响。
图2: MG、MG-EH对各组肝组织炎症程度的影响(HE染色x200)。A空白组;B模型组;CMG-L组;D MG-H组;E MG-EH-L组;F MG-EH-H组。
图3: MG、MG-EH对各组肝组织纤维化程度的影响(Masson染色x200)。A空白组;B模型组;C MG-L组;D MG-H组;E MG-EH-L组;F MG-EH-H组。
图4: MG、MG-EH对CCl4诱导肝纤维化小鼠中α-SMA蛋白含量影响。 ###p < 0.001,versus control;*p < 0.05, ***p < 0.001 versus model。
图5: MG、MG-EH对TGF-β1诱导HSC-T6中α-SMA蛋白含量影响。## p < 0.01,versuscontrol; *p < 0.05, **p < 0.01,***p < 0.001versus model。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对罗汉果总苷酶解物抗肝纤维化的部分药效学试验及其结果进行详细描述,但所述内容是对本发明的解释而不是限定。
实施例1 罗汉果总苷酶解物对CCl4诱导的小鼠肝纤维化的作用
1.材料与仪器
ICR小鼠,雌性,体重18-22g(由南京市青龙山动物繁殖场提供)。娃哈哈纯净水;α-SMA单克隆抗体(abcam);羊抗兔IgG(bioworld)。
2.实验方法
ICR雌性小鼠,分空白组、模型组、MG-L组(125mg/kg)、MG-H组(250 mg/kg)、MG-EH-L组(125mg/kg)、MG-EH-H组(250 mg/kg),药物分别灌胃给药,每组各20只。小鼠腹腔注射40%的CCl4(橄榄油悬浊液)2ml/kg,每周2次,建立肝纤维化小鼠模型;空白组腹腔注射橄榄油2ml/kg,每周2次。造模同时灌胃药物进行治疗,于造模后第6周处死小鼠,取血,离心后吸取上层血清分装冻存于-80℃;取肝脏,将部分肝放入4 %中性甲醛固定,逐级酒精脱水,二甲苯透明,浸蜡,石蜡包埋后,常规切片,HE染色,Masson染色,观察肝组织损伤及纤维化变化,其余肝组织分装冻存于-80℃,用以检测α-SMA蛋白含量。所有数据均用均数±SD(x±s)表示。应用SPSS11.5统计软件处理,统计采用单因素方差分析(one-way ANOVA),P<0.05表示差异有统计学意义。
3.实验结果
3.1 各实验组小鼠体重变化
如图1,罗汉果总苷酶解物对CCl4诱导肝纤维化小鼠体重变化可知,较空白组小鼠,模型组小鼠体重下降最多,在给予MG、MG-EH药物组小鼠体重均有所增加,并高于模型组,说明罗汉果总苷及其酶解物对因肺纤维化引起的小鼠体重下降具有明显的改善作用。
3.2各实验组肝组织形态观察结果
如图2、图3所示,病理组织切片经HE、Masson染色,结果表明空白组小鼠肝组织结构完整较清晰,未见炎性细胞浸润,无成纤维细胞增生,对照组小鼠的肝组织内可见少量染成蓝色的胶原纤维,是细胞外基质的主要组成部分。模型组小鼠肝细胞结构破坏,坏死、钙化,成纤维细胞增生,大量胶原沉积,形成肝纤维化。Masson染色后可见多量致密被染成蓝色的胶原纤维,呈束状或片状沉积,基本符合肝纤维化的特点, 则说明实验小鼠肝纤维化模型造模成功。经MG、MG-EH治疗后,可见小鼠肝组织结构完整较清晰,炎性细胞浸润及成纤维细胞增生程度均比模型组轻,并且胶原沉积均减少。给药各组与模型组相比,肝纤维化程度均减轻,且相同剂量下MG-EH治疗CCl4诱导肝纤维化的作用强于MG。
3.3 MG、MG-EH对模型小鼠肝组织中α-SMA蛋白含量影响。
α-SMA是肝纤维化的标志,所以可通过检测α-SMA蛋白含量来判断肝纤维化的程度。本实验采用Western Blotting方法检测α-SMA蛋白含量,首先取肝组织50mg,剪切成细小的碎片,加入1mL的RIPA裂解液和10µL的PMSF(100mM)。用玻璃匀浆器匀浆,直至充分裂解(裂解1h)。12000g 4℃离心15分钟,取上清,分装用BCA测蛋白含量。按4:1与上样缓冲液混匀,100℃水浴变性10min,3000 g 离心10分钟后,分装保存于-80℃冰箱。然后取分装的变性蛋白,用聚丙烯酰胺凝胶电泳法(堆积胶为5%,分离胶为12%)分离,上样量为70ug;堆积胶电压80V,持续35min, 分离胶电压120V,持续90min;用恒压110V湿法转模45min,PVDF膜,转膜时间依据电流可作调整;将PVDF膜用10%脱脂奶粉封闭120min;TBST洗涤1次;α-SMA单克隆抗体(用封闭液稀释,比例1:1000) 4℃孵育过夜;TBST 洗涤3次;羊抗兔IgG二抗(用TBST稀释,比例1:3000)室温孵育120min;TBST 洗涤3次; ECL化学发光法显色,暗室中压片曝光。以β-actin作为内参,检测蛋白质印迹条带灰度。
实验结果表明,与空白组小鼠肝组织相比,模型组小鼠肝组织中α-SMA蛋白含量显著增加(P<0.001),MG、MG-EH药物组肝组织中α-SMA蛋白含量均显著降低(P<0.01或P<0.001)(图4)。提示MG、MG-EH可以减轻CCl4诱导小鼠体内肝纤维化。
实施例2 MG、MG-EH对TGF-β1诱导HSC-T6中α-SMA蛋白表达影响
HSC-T6是肝纤维化的效应细胞,肝纤维化是多种细胞因子共同作用的结果,其中关键步骤是持续炎症激活HSC,并引起ECM大量沉积。 转化生长因子(TGF-β)是促进肝纤维化的关键因子,其可活化HSC-T6,活化的HSC-T6可通过自分泌或旁分泌的形式释放细胞因子,致使ECM大量沉积,最终引起肝纤维化。本实验通过检测α-SMA蛋白含量来判断肝纤维化的程度。
HSC-T6购于南京凯基生物科技发展有限公司。HSC-T6采用含有10%国产小牛血清的DMEM培养基,置37℃,5% CO2培养箱中培养。每2天换1次培养基,细胞生长90% 密度时用0.25%胰蛋白酶消化,收集细胞并传代。
取对数生长细胞,胰蛋白酶消化,将细胞浓度调整为2×105/ml,2ml/孔接种于6孔板中,培养24h后去除培养液,分别设置空白组,TGF-β1模型组(10ng/ml),药物组同时分别给予MG-L(20μM)、MG-H(40μM)、MG-EH-L(20μM)、MG-EH-H(40μM)。培养24h后,拿出置于冰盒上弃培养基,预冷PBS洗两遍并弃掉,每孔加入100μl上样缓冲液,静置2-3min后,用细胞刮轻轻刮取细胞至500μL EP管中,100℃水浴变性10min,得变性后的蛋白分装保存于-80℃冰箱。同样按照上述WB法测各组细胞α-SMA蛋白。
实验结果表明,与空白组相比,TGF-β1模型组中细胞α-SMA蛋白含量显著增加(P<0.01),MG、MG-EH药物组中α-SMA蛋白含量均显著降低(P<0.1或P<0.01或P<0.001),且相同剂量下,MG-EH的治疗作用好于MG(图5)。提示MG、MG-EH可以减轻TGF-β1诱导HSC-T6体外肝纤维化。
以上实验结果表明,在MG、MG-EH给药组中,HE、Masson染色病理切片显示给药组肝纤维化程度均明显改善,提示MG、MG-EH具有抑制胶原形成、保护肝组织的作用。在CCl4诱导小鼠体内肝纤维化和TGF-β1诱导HSC-T6体外肝纤维化实验中,MG、MG-EH药物组均可以降低α-SMA蛋白表达,证实了MG、MG-EH的抗肝纤维药物用途,且MG-EH抗肝纤维化的作用好于MG。
Claims (7)
1.罗汉果总苷酶解物在制备预防和/或治疗肝纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。
2.根据权利要求1所述的罗汉果总苷酶解物在制备预防和/或治疗肝纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用,其特征在于:所述罗汉果总苷酶解物中至少含有罗汉果苷IIIe、罗汉果苷IV或罗汉果醇中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的罗汉果总苷酶解物在制备预防和/或治疗肝纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用,其特征在于,所述的罗汉果总苷酶解物中至少含有罗汉果苷IIIe:
。
4.根据权利要求2所述的罗汉果总苷酶解物在制备预防和/或治疗肝纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用,其特征在于,所述的罗汉果总苷酶解物中至少含有罗汉果醇:
。
5.根据权利要求2所述的罗汉果总苷酶解物在制备预防和/或治疗肝纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用,其特征在于,所述的罗汉果总苷酶解物中至少含有罗汉果苷IVe:
。
6.根据权利要求1~5任一项所述的罗汉果总苷酶解物的应用,其特征在于,将罗汉果总苷酶解物与其他人体可接受的药用辅料制成片剂、颗粒剂、汤剂或胶囊等。
7.根据权利要求权利要求1~5任一项所述的罗汉果总苷酶解物的应用,其特征在于,所述药物或保健品为降低肝组织中胶原堆积量的药物或保健品;或所述药物或保健品为能抑制炎性因子的释放,减轻炎症程度,抑制胶原形成、保护肝组织的抗肝纤维化的药物或保健品;或所述药物或保健品为通过抗炎及抑制肝组织增生而发挥抗肝纤维化的药物或保健品。
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