CN107478712A - 一种血清IgG的Gal指标在结核病诊断中的应用 - Google Patents

一种血清IgG的Gal指标在结核病诊断中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种血清IgG的Gal指标在结核病诊断中的应用。具体公开了一种特异性检测血清IgG N糖链的末端半乳糖程度的试剂在制备用于结核病，特别是菌阴结核病人的诊断工具中的应用。通过MALDI‑MS质谱检测血清IgG N‑糖链双天线末端无半乳糖的质谱峰峰高Gal0、末端连有1个半乳糖的质谱峰峰高Gal1和末端连有2个半乳糖的质谱峰峰高Gal2，获得Gal‑ratio值，将其与相同检测条件下的正常个体的Gal‑ratio相比有增高，诊断为疑似结核病。该方法分别与传统方法（如痰涂片抗酸染色）进行联合诊断能够显著提高菌阴结核病的检出率，从而为更好为预防和控制结核病打下基础。

Description

一种血清IgG的Gal指标在结核病诊断中的应用
技术领域
本发明属于结核病的诊断领域，具体涉及一种通过测定血清样品中免疫球蛋白G(IgG))N糖链末端半乳糖对结核病人进行血清学诊断的诊断工具及其辅助诊断以提高检出率，特别是显著提高菌阴结核病人诊断检出率中的应用。
背景技术
结核病是一种严重危害人类和动物健康的慢性传染病，结核分枝杆菌所致结核病是人畜共患的结核病。全球目前有近三分之一的人感染结核分枝杆菌，据WHO《2016全球结核报告》估计2015年新发结核病例1040万例，其中仅有约610万人被检测发现，因结核病死亡人数达140万，超过其它传染病死亡人数的总和。
早期以及明确的诊断对结核治疗、预后以及传播的控制有着极其重要的意义。目前临床上应用的结核病诊断技术主要有结核菌素(PPD)试验、痰细菌培养、抗酸染色、血清学抗体检测、PCR、IFN-的ELISpot检测及基因芯片等方法，在临床应用中均存在或多或少的局限性，如，PPD试验的假阳性率高；PCR无法区分菌体的活动状态；而ELISpot及基因芯片操作繁琐成本较高，样本收集需要新鲜全血细胞，较困难；抗体的检测不能区分窗口期感染、现行感染与既往感染；痰培养的方法周期长、易污染；抗酸染色的方法灵敏度低，检出率低。因此，亟待开发新型的、有效的结核诊断试剂及结核病药物制剂对结核病的防治具有重要意义。肺结核诊断的金标准是痰涂片和(或)培养结核菌阳性，但痰涂片检出率或敏感性仅为30-60％，因此痰涂片和(或)培养阴性的菌阴结核病是实验室最为常见的难以诊断的结核病(陆再英，钟南山。内科学。第7版。北京：人民卫生出版社，2008：49)。目前菌阴结核病诊断没有相应的诊断分子标识，大多数菌阴结核诊断仅仅依据临床症状，结合影像学检测、T-SPOT等检测结果确诊，因此菌阴结核严重缺乏有效的实验室诊断手段(Siddiqi K,LambertML,Walley J.Clinical diagnosis of smear-negative pulmonary tuberculosis inlow-income countries:the current evidence.Lancet Infect Dis.2003 May；3(5):288-96)。
发明内容
本发明的目的在于提出血清IgG表面双天线复杂型N糖链的末端半乳糖基化程度(具体为N糖链末端去半乳糖(Gal0)与半乳糖糖链(Gal1和Gal 2)丰度的比值，IgG Gal-ratio)可作为结核病的诊断标志，并具体提出用于特异性检测该标志物的试剂在制备用于结核病的诊断的诊断工具中的应用；本发明所提出的结核病的诊断标志的水平与结核病的发生密切相关，可用于结核病的诊断，进而用于指导结核病的治疗。
为了实现上述目的本发明采用的技术方案是：
在本发明的第一方面中，提供了一种特异性检测血清IgG双天线复杂型N糖链的末端半乳糖基化程度的试剂在制备用于结核病，特别是用于菌阴结核病的辅助诊断工具中的应用。
作为优选，通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱检测血清IgG N-糖链双天线末端无半乳糖的质谱峰峰高Gal0、末端连有1个半乳糖的质谱峰峰高Gal1和末端连有2个半乳糖的质谱峰峰高Gal2；
通过以下公式，获得Gal-ratio：
Gal-ratio＝Gal0/(Gal1+Gal2×2)，
每个血清样本平行质谱检测3次，取3次质谱峰高均值，代入上述Gal-ratio计算公式中，最终得到Gal-ratio值，将其与相同检测条件下的正常个体的血清IgG的Gal-ratio相比的增高，诊断为患有疑似结核病。
作为优选，所述结核病为结核分枝杆菌或耐药结核分枝杆菌导致的结核病，包括所有人畜共患的结核病。
作为优选，(i)用于结核病诊断：当Gal-ratio值达到或高于0.3668，则提示对象患结核病；
(ii)用于痰涂片阴性结核(AFS-)人群诊断：当Gal-ratio值达到或高于0.3668，则提示对象患结核病；
(iii)用于痰涂片阳性结核(AFS+)人群诊断：当Gal-ratio值达到或高于0.4582，则提示对象患结核病；
另一方面，本发明提供了一种结核病的诊断工具，该诊断工具包括特异性检测血清IgG N-糖链双天线末端半乳糖基化程度的试剂；该末端半乳糖基化程度以Gal-ratio值表示，Gal-ratio＝Gal0/(Gal1+Gal2×2)，通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱检测血清IgG N-糖链双天线末端无半乳糖的质谱峰峰高Gal0、末端连有1个半乳糖的质谱峰峰高Gal1和末端连有2个半乳糖的质谱峰峰高Gal2；每个血清样本平行质谱检测3次，取3次质谱峰高均值，代入上述Gal-ratio计算公式中，最终得到Gal-ratio值，将其与相同检测条件下的正常个体的血清IgG的Gal-ratio相比的增高，诊断为患有疑似结核病。
优选地，所述诊断工具为诊断试剂、试剂盒。
本发明的有益效果：
目前菌阴结核(痰涂片阴性)严重缺乏有效的实验室诊断手段。大多数菌阴结核诊断仅仅依据临床症状，结合影像学检测、T-SPOT等检测结果确诊，目前为止还没有灵敏度和特异度都很高的生物标记物，临床上在选择临床联合诊断的情况下，仍然需要结合临床症状、体征以及影像学结果来明确诊断。血清IgG半乳糖新型分子标识(IgG Gal-ratio)不仅能有效用于菌阳结核的诊断和辅助诊断以提高诊断率，并且IgG Gal-ratio诊断方法对于菌阴结核也有很高的诊断效率。血清IgG Gal-ratio检测方法具有无创、简便的特点，并且对于患者身体以及经济上的负担也较轻，因此该检测方法可以进一步应用到临床实践中。另外，IgG Gal－ratio方法分别与抗酸染色、ESAT6和P+P的ELISPOT方法进行联合诊断能够提高菌阴结核病的诊断性能，并能提高结核病预防和控制的有效性，从而为更好的预防和控制结核病打下基础。
附图说明
图1.IgG Gal-ratio用于结核病的诊断。
(A).健康对照(HD)、所有结核(TB)血清样本IgG Gal-ratio测定值散点图，由图可见所有结核病人血清中IgG蛋白Gal－ratio值均比健康人明显增高；(B).健康对照(HD)、痰涂片阳性结核(AFS+)、痰涂片阴性结核(AFS-)血清样本IgG Gal-ratio测定值散点图，由图可见菌阳结核病人、菌阴结核病人与健康人相比其Gal－ratio值均显著升高，且差异存在统计学意义；(C).IgG Gal-ratio测定用于区分健康对照(HD)vs所有结核(TB)的ROC曲线；(D).IgG Gal-ratio测定用于区分健康对照(HD)vs痰涂片阳性结核(AFS+)、健康对照(HD)vs痰涂片阴性结核(AFS-)的ROC曲线。
图2.IgG Gal-ratio、P+P,EliSPOT和ESAT6 EliSPOT联合诊断用于结核病的诊断。
(A).IgG Gal-ratio、P+P,EliSPOT和ESAT6,EliSPOT检测在所有结核(TB)人群中检出率；(B).IgG Gal-ratio、P+P,EliSPOT和ESAT6,EliSPOT检测在痰涂片阴性结核(AFS-)人群中检出率；(C).IgG Gal-ratio、P+P,EliSPOT和ESAT6,EliSPOT检测在痰涂片阳性结核(AFS+)人群中检出率。P+P,ELISpot：P+P酶联免疫斑点检测，以CFP10肽段(P)和ESAT6肽段(P)刺激，检测外周血PBMC细胞干扰素-γ释放情况；ESAT6,ELISpot：ESAT6酶联免疫斑点检测，以ESAT6重组蛋白刺激，检测外周血PBMC细胞干扰素-γ释放情况；AFS：痰涂片抗酸染色。
具体实施方式
通过以下详细说明结合附图可以进一步理解本发明的特点和优点。
【实施例1】IgG抗体N-糖链的纯化和MALDI-MS(基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱)分析
采用Protein A Spin Plate for IgG Screening(Thermo Fisher Scientific,Rockford)从血清样本中分离IgG抗体；对纯化获得的IgG抗体，采用PNGase F释放N-糖链，以含PGC 96孔纯化N-糖链；通过MALDI-MS质谱分析所得IgG抗体N-糖链。
具体方法如下：
1.Protein A Spin Plate纯化IgG：将30μl样本血清以结合缓冲液稀释，然后加入Protein A Spin Plate孔中，室温轻微振摇，使板中Protein充分结合血清样本中IgG。离心去除残余血清样本。经洗涤后，加入洗脱液，离心，重复此洗脱步骤3次，收集每次洗脱液。将该次洗脱液以SDS-PAGE鉴定纯化获得的IgG纯度，-20℃冻存。
2.PNGase F释放N-糖链：将纯化得到的IgG与PNGase F混合，加到96孔板中所含PVDF膜上，37℃12h以释放IgG上的N-糖链；释放的IgG N-糖链加入到含PGC 96孔板中，以洗涤脱盐。
3.MALDI-MS质谱分析IgG抗体N-糖链：取0.5μl N-糖链样本加入标准MALDI盘中室温干燥。样本点以质谱仪检测，串联质谱(Tandem mass spectrometry,MS/MS)检测确认所测糖链成分，半乳糖化(Gal0：不含半乳糖基；Gal1含1个半乳糖基；Gal2含2个半乳糖基)，核心岩藻糖基化，2分支岩藻糖基化。
【实施例2】IgG抗体N-糖链质谱数据分析及Gal-ratio计算方法
使用Glyco Workbench软件注释质谱图上糖基化。Progenesis MALDI软件处理MALDI质谱图，并导出数据。Gal-ratio计算方法如下：Gal0/(Gal1+Gal2×2)，Gal0、Gal1、Gal2分别为不含半乳糖基糖苷质谱峰峰高，含1个半乳糖基糖苷质谱峰峰高，含2个半乳糖基糖苷质谱峰峰高。每个血清样本平行质谱检测3次，取3次质谱峰高均值，代入上述Gal-ratio计算公式中，最终得到Gal-ratio值。
【实施例3】以Gal-ratio用于结核病/菌阴结核病诊断
为了验证所选研究血清IgG半乳糖新型分子标识用于结核病/菌阴结核病诊断的诊断性能，我们选择了372名肺结核病人、其中185名痰涂片阴性结核病人、187名痰涂片阳性结核病人、205名健康对照。其中205名健康对照通过体检确认无结核病和其他恶性疾病，TB病人通过结核杆菌培养、影像学检查、EliSPOT检测结合临床症状确诊。对受试者取外周血分离血清，-80℃冻存。
表1.研究人群资料表
TB临床症状：包括发烧，咳嗽，咯血，胸痛，气短，体重减轻，盗汗；P+P,ELISpot：P+P酶联免疫斑点检测，以CFP10肽段(P)和ESAT6肽段(P)刺激，检测外周血PBMC细胞干扰素-γ释放情况；ESAT6,ELISpot：ESAT6酶联免疫斑点检测，以ESAT6重组蛋白刺激，检测外周血PBMC细胞干扰素-γ释放情况；AFS：痰涂片抗酸染色。
按照实施实例1-2中所述方法，从样本血清中纯化IgG蛋白，游离IgG上糖链，质谱分析，算出IgG上无半乳糖(Gal0)和分别有一个半乳糖(Gal1)和两个半乳糖(Gal2)的糖链量，通过Gal0与Gal1和Gal2含量比例算出Gal－ratio值，来表示IgG上糖链末端半乳糖变化情况。结果显示所有结核病人血清中IgG蛋白Gal－ratio值均比健康人明显增高(TB：median:0.5196,IQR 0.3740-0.8531；健康对照：median:0.3117,IQR:0.2319-0.3896；p<0.0001，图1A)。另外，痰涂片阳性结核病人、痰涂片阴性结核病人与健康人相比其Gal－ratio值均显著升高，且差异存在统计学意义(AFS+：median:0.6463,IQR:0.4274-1.1108；AFS-：median:0.4474,IQR:0.3397-0.6286；p<0.0001，图1C)；
ROC曲线分析IgG Gal－ratio诊断性能，结果显示IgG Gal－ratio区分结核病人与健康人，其曲线下面积为AUC＝0.81(95％CI:0.77 to 0.84)，其诊断灵敏度和特异度分别为76.61％和71.58％，Cut off值为0.3668，(图1B,表2)。IgG Gal－ratio区分痰涂片阳性结核病人与健康人，AUC更高，达0.85(95％CI:0.81 to 0.89)，其诊断灵敏度和特异度分别为70.81％和86.32％，Cut off值为0.4582。即使对于痰涂片阴性结核病人，IgG Gal－ratio也保有较高的诊断性能，IgG Gal－ratio区分痰涂片阴性结核病人与健康人，AUC达0.76(95％CI:0.71to 0.81)，其诊断灵敏度和特异度分别为71.12％和71.58％，Cut off值为0.3668，(图1D,表2)。
实施例4将IgG Gal-ratio检测方法与传统诊断方法相比较
我们发现IgG Gal-ratio诊断方法的检出率高于经典的抗酸染色(ASF)，国产的基于ESAT6和P+P的ELIspot方法(图2A)。同时，我们发现基于ESAT6和P+P的ELIspot各自独立检出率分别为53.6％，54.9％。Gal-ratio独立检出率高于ESAT6和P+P，为76.8％。将Gal-ratio和AFS联合用于诊断，检出率提高为85.5％；将Gal-ratio和ESAT6联合用于诊断，检出率提高为89.0％，Gal-ratio和P+P联合诊断，检出率提高为90.1％；Gal-ratio，ESAT6和P+P三者联合诊断检出率为91.4％，Gal-ratio，ESAT6，P+P和AFS四者联合诊断的检出率提高到96.2％(图2A)。此外，虽然Gal-ratio在痰涂片阴性结核病人中检出率较痰涂片阳性结核病人略有降低(痰涂片阴性结核：71.1％；痰涂片阳性结核：82.2％)；但如将Gal-ratio，ESAT6和P+P三者联合诊断则痰涂片阴性结核病人中检出率较痰涂片阳性结核病人无显著降低(图2B和C)，提示Gal-ratio可做为结核病，包括痰涂片阴性结核病人诊断的有效工具。
表2.血清IgG-Gal诊断结核病性能
TB：所有(涂片阴性+涂片阳性)结核病人；HD：健康对照；AFS+：涂片阳性结核病人；AFS-：涂片阴性结核病人；95％CI：95％可信限；AUC：ROC曲线下面积。菌阴结核病人-Bn(AFS-,ESAT-6 and P+P based ELIspot negative,即涂片抗酸染色阴性，ESAT-6和P+P的ELIspot均是阴性为Bn)；菌阳结核病人-Bp(AFS+,ESAT-6 and P+P based ELIspotpositive，即涂片抗酸染色阴性，ESAT-6和P+P的ELIspot均是阳性为Bp)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.一种特异性检测血清IgG双天线复杂型N糖链的末端半乳糖基化程度的试剂在制备用于结核病，特别是用于菌阴结核病的辅助诊断工具中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱检测血清IgG N-糖链双天线末端无半乳糖的质谱峰峰高Gal0、末端连有1 个半乳糖的质谱峰峰高Gal1和末端连有2 个半乳糖的质谱峰峰高Gal2；
通过以下公式，获得Gal-ratio：
Gal-ratio=Gal0/(Gal1 + Gal2×2)，
每个血清样本平行质谱检测3次，取3次质谱峰高均值，代入上述Gal-ratio计算公式中，最终得到Gal-ratio值，将其与相同检测条件下的正常个体的血清IgG的Gal-ratio相比的增高，诊断为患有疑似结核病。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，用于痰涂片阴性结核(AFS-)人群诊断：当Gal-ratio值达到或高于0.3668，则提示对象患结核病。
4.一种结核病的辅助诊断工具，其特征在于，包括特异性检测血清IgG N-糖链双天线末端半乳糖基化程度的试剂；该末端半乳糖基化程度以Gal-ratio值表示，Gal-ratio=Gal0/(Gal1 + Gal2×2)，通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱检测血清IgG N-糖链双天线末端无半乳糖的质谱峰峰高Gal0、末端连有1 个半乳糖的质谱峰峰高Gal1和末端连有2个半乳糖的质谱峰峰高Gal2；每个血清样本平行质谱检测3次，取3次质谱峰高均值，代入上述Gal-ratio计算公式中，最终得到Gal-ratio值，将其与相同检测条件下的正常个体的血清IgG的Gal-ratio相比的增高，诊断为患有疑似结核病。
5.根据权利要求4所述的辅助诊断工具，其特征在于，其为诊断试剂、试剂盒。
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