CN107474128A - 一种仿生止血生物胶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种仿生止血生物胶，其氨基酸序列为SEQ ID NO:1：本发明还提供一种止血材料，所述的止血材料包含有氨基酸序列为SEQ ID NO:1的蛋白和Dopa修饰的海藻酸钠。本发明提供一种具有止血性能制品，是使用氨基酸序列为SEQ ID NO:1的制备的多肽和褐藻酸钠衍生物制备成的；使用结果表明氨基酸序列为SEQ ID NO:1的蛋白的加入改善了材料的超微结构，体外实验证明复合材料具有良好的止血效果。

Description

一种仿生止血生物胶
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种仿生止血生物胶。
背景技术
随着人类活动范围和生活方式的多样化,意外事件越来越多,其中因为过量失血导致的死亡,已经越来越引起人们的重视。轻微的创伤不足以致命,若在短时间内失血量达全身血液的30％或更多,就会危及生命。能否及时挽救伤者的生命,具有止血效果快、生物相容性优良的高效止血材料是必不可少的。
现有的止血纱布,止血绷带等止血材料在使用中都有一定的局限性；例如易与伤口粘连不容易换药,对感染和化脓伤口也无能为力。还有一些止血材料主要包括胶原蛋白类、氧化再生纤维素类、藻酸盐类等,但大部分起效慢,不适应紧急出血的突发状况。为减少因失血而造成的不必要的死亡,各国医学界对止血材料止血性能的要求更高了。因此,开发出一种能战时急救与平时创伤救治相结合,具有止血效果快、生物相容性优良,并能在体内降解的生物医用新材料,是许多研究者追求的目标。作为止血敷料或止血剂的材料要具备良好的止血性能,优良的生物相容性,无毒副作用,无刺激性,易于加工成型等。因此,从现有的条件出发,寻找自然界中优良的生物材料并加以加工、改进就成为一种理想的选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种仿生止血生物胶，从而弥补现有技术的不足。
本发明首先提供一种具有粘附功能的蛋白(命名为EGF-likesbp9，EGFLsbp9)，其氨基酸序列为SEQ ID NO:1：
APCGGSCKANEHCDMHSQECVCNTGYKLYKKACVLPCGGPCKQYERCDEGSNKCVCMTGYSLFKGSCVVPCGGPCGPNAYCDKNKNQCNCNKGYFTYHGVCALPCGGPCKQNANCDKNSNQCVCNKGY KEIGGVCAV；
本发明所提供的EGFLsbp9蛋白可用于制备止血材料；
本发明的具体实施例中所提供的一种止血材料，所述的止血材料包含有
EGFLsbp9蛋白和Dopa修饰的海藻酸盐；
更进一步的，所提供的止血材料中还包含有用于止血的多糖材料；
所述的多糖材料，其一种为壳聚糖或其衍生物。
作为优选，所述的海藻酸盐为海藻酸钠和/或海藻酸钾；
所述的Dopa修饰的海藻酸钠，其制备方法如下：
将海藻酸钠溶于MES缓冲溶液中，再加入NHS和EDC进行搅拌反应；再加入盐酸多巴胺室温搅拌混合反应，反应结束后进行透析，透析得到的样品冷冻干燥后获得Dopa-SA；
其中EDC的摩尔比与海藻酸钠摩尔比为1.5-2.5:1，NHS的摩尔比与海藻酸钠摩尔比为1:1，多巴胺与海藻酸钠的摩尔比率为1.5-2.5:1。
本发明提供一种具有止血性能制品，是使用氨基酸序列为SEQ ID NO:1 的制备的多肽和褐藻酸钠衍生物制备成的；使用结果表明氨基酸序列为SEQ ID NO:1的蛋白的加入改善了材料的超微结构，体外实验证明复合材料具有良好的止血效果。
附图说明
图1.重组EGFLsbp9纯化后蛋白电泳图；
图2：水不溶性生物胶图；
图3：生物胶的超微结构图；
图4：体外(肝脏)止血实验图；
图5：静脉止血实验图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细的描述。
实施例1蛋白EGFLsbp9重复序列的体外表达方法。
本发明通过分析扇贝足转录组，发现了本发明具有细胞粘附功能的蛋白 Sbp9，发现其中一段具有EGF重复序列的蛋白，命名EGFLsbp9，其氨基酸序列如下：
APCGGSCKANEHCDMHSQECVCNTGYKLYKKACVLPCGGPCKQYERCDEGSNKCVCMTGYSLFKGSCVVPCGGPCGPNAYCDKNKNQCNCNKGYFTYHGVCALPCGGPCKQNANCDKNSNQCVCNKGYK EIGGVCAV；
1.EGFLsbp9的表达
利用限制性内切酶将基因片段连接至pET28a，转入大肠杆菌BL21(DE3) 中，获得重组表达系统。使用LB培养基将其培养至OD600为0.6-0.8时，加入 IPTG使其终浓度为0.2mM，诱导过夜。离心收集菌体，-80℃保存。
2.EGFLsbp9的分离纯化
菌体使用PBS重悬，超声破碎。16,000g离心10min后弃上清，沉淀分别使用PBS，1M尿素/1％甘油(v/v)/1％TritonX-100(v/v)洗涤，16,000g 离心10min后弃上清。沉淀使用20mM Tris-HCl pH 8.5/8M尿素/10mM DTT/1mM EDTA溶解，最终透析至20mM Tris-HCl pH8.5 1mM DTT中。经过纯化后的重组EGFLsbp9蛋白如图1所示。
实施例2海藻酸钠接枝Dopa(Dopa-SA)的化学合成
合成了Dopa修饰的海藻酸钠衍生物，命名为Dopa-SA。
称取0.2g海藻酸钠溶于15mL pH6.3的0.1M MES缓冲溶液中，室温搅拌直至溶解，大约需要1h，终浓度为1％(w/v)。至海藻酸钠完全溶解后加入 0.1162g NHS和0.2903gEDC，保持EDC的摩尔比与海藻酸钠摩尔比为1.5-2.5: 1，保持NHS的摩尔比与海藻酸钠摩尔比为1.5-2.5:1，室温充分搅拌1h。
加入5ml pH6的MES缓冲溶液，加入0.2872g盐酸多巴胺,保持多巴胺与海藻酸钠的摩尔比率为1.5:1，室温搅拌混合。待盐酸多巴胺在海藻酸钠溶液中溶解后，测得溶液pH为6.0室温缓慢搅拌24h(磁力搅拌器，120r/min)。搅拌结束后进行透析，透析到酸性蒸馏水中；透析后得到的样品冷冻干燥后获得Dopa-SA。
实施例3：凝血胶的制备
取修饰好的Dopa-SA，在PBS溶液中配制成浓度为2％(wt)的溶液，4℃条件下搅拌溶解24h。之后6000g离心10min,去除气泡。取200μl样品滴在盖玻片上，按比例(摩尔比5-10:1)加入制备的EGFLsbp9重组蛋白制备凝胶。结果发现，在加入EGFLsbp9后5min，获得了具有一定粘附性能的水不溶性生物胶(图2)。
1、生物胶的超微结构观察
取1ml DopA-SA放在载玻片上，按照比例(摩尔比5-10:1)加入EGFLsbp9，搅拌混匀。成胶后，将水凝胶转入24孔板中后放入-80℃条件下24h，然后将冷冻样品进行真空冷冻干燥。冷冻干燥后的水凝胶呈白色蓬松状，将冻干后样品用刀片快速剪切，切下薄片后喷金，在S-3400型电子显微镜5kv下观察进行观察。结果如图3所示：从孔径大小可以看出加入EGFLsbp9以后材料交联的聚合度增加，孔径变小，提示其可能具有更好的机械性能及生物学功能。
2、体外(肝脏)止血实验
首先将Dopa-SA材料溶解在PBS溶液中，浓度为2％。分装在1mL注射器中，密封保存。将EGFLsbp9蛋白溶解后备用，之后按照摩尔比5-10:1的比例制备止血胶。将SD大鼠肝脏暴露，制造出血点后将配制好的凝胶涂在出血的地方。通过比较出血的面积来评价胶的止血性能。如图4所示，结果发现EGFLsbp9的加入可以改善Dopa-SA对肝脏的止血性能；
3、静脉止血实验
按照实施例3的方法制备生物胶，备用。将SD大鼠肌肉暴露出来，找出大鼠腿部静脉，用注射器针头扎破静脉，制造出血点。空白对照组扎破涂上 200μl Dopa-SA溶液。实验组在扎破血管时，快速敷上加入EGFLsbp9成胶后制备的凝胶。观察出血状况，并拍照。如图4所示，EGFLsbp9的加入可以改善 Dopa-SA对静脉的止血性能。
本发明所提供的止血材料中还包含有其它用于止血的多糖材料；例如壳聚糖或其衍生物。
序列表
<110> 中国海洋大学
<120> 一种仿生止血生物胶
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 137
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Ala Pro Cys Gly Gly Ser Cys Lys Ala Asn Glu His Cys Asp Met His
1 5 10 15
Ser Gln Glu Cys Val Cys Asn Thr Gly Tyr Lys Leu Tyr Lys Lys Ala
20 25 30
Cys Val Leu Pro Cys Gly Gly Pro Cys Lys Gln Tyr Glu Arg Cys Asp
35 40 45
Glu Gly Ser Asn Lys Cys Val Cys Met Thr Gly Tyr Ser Leu Phe Lys
50 55 60
Gly Ser Cys Val Val Pro Cys Gly Gly Pro Cys Gly Pro Asn Ala Tyr
65 70 75 80
Cys Asp Lys Asn Lys Asn Gln Cys Asn Cys Asn Lys Gly Tyr Phe Thr
85 90 95
Tyr His Gly Val Cys Ala Leu Pro Cys Gly Gly Pro Cys Lys Gln Asn
100 105 110
Ala Asn Cys Asp Lys Asn Ser Asn Gln Cys Val Cys Asn Lys Gly Tyr
115 120 125
Lys Glu Ile Gly Gly Val Cys Ala Val
130 135

Claims (10)

1.一种具有粘附功能的蛋白，其特征在于，所述的蛋白的氨基酸序列为SEQ ID NO:1。
2.权利要求1所述的蛋白在制备止血材料中的应用。
3.一种止血材料，所述的止血材料包含有权利要求1所述的蛋白和Dopa修饰的海藻酸盐。
4.如权利要求3所述的止血材料，其特征在于，所述的Dopa修饰的海藻酸盐与蛋白的摩尔比为5-10:1。
5.如权利要求4所述的止血材料，其特征在于，所述的海藻酸盐为海藻酸钠和/或海藻酸钾。
6.如权利要求5所述的止血材料，其特征在于，所述的Dopa修饰的海藻酸钠，其制备方法如下：
将海藻酸钠溶于MES缓冲溶液中，再加入NHS和EDC进行搅拌反应；再加入盐酸多巴胺室温搅拌混合反应，反应结束后进行透析，透析得到的样品冷冻干燥后获得Dopa-SA。
7.如权利要求6所述的止血材料，其特征在于，所述的EDC与海藻酸钠的摩尔比为1-2.5:1。
8.如权利要求6所述的止血材料，其特征在于，所述的NHS与海藻酸钠摩尔比为1:1。
9.如权利要求6所述的止血材料，其特征在于，所述的多巴胺与海藻酸钠的摩尔比率为1.5:1。
10.如权利要求3所述的止血材料，其特征在于，所述的止血材料中添加有作为能够起到止血作用的多糖材料。
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