CN107468692A - HIF‑1α小分子激活剂FG‑4592在帕金森病中的应用 - Google Patents

HIF‑1α小分子激活剂FG‑4592在帕金森病中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及HIF‑1α小分子激活剂FG‑4592的一种新用途，属于生物医药技术领域，即FG‑4592在制备治疗帕金森病的药物中的应用。其优点表现在：化合物处于三期临床试验，不需要再对其临床药理学及人体安全性评价进行探究，利于成果转化。本发明通过在帕金森病细胞及动物模型中的研究发现，相对于模型组，FG‑4592预处理组可以增加神经元细胞活力，减少细胞凋亡，可以部分逆转神经毒性药物引起的细胞线粒体膜电位的下降、ATP含量的下降以及呼吸功能的下降，可以减少MPTP对小鼠黑质其纹状体区域多巴胺能神经元的损伤，增加损伤区域多巴胺及其代谢物的分泌，最终达到缓解其运动功能降低的水平。

Description

HIF-1α小分子激活剂FG-4592在帕金森病中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，是HIF-1α小分子激活剂FG-4592在帕金森病中的应用。
背景技术
化合物FG-4592，化学式：C19H16N2O5，CAS号：808118-40-3，结构式如式(I)所示。
FG-4592(Roxadustat，又称可博美)及其胶囊制剂为全球首创全新型缺氧诱导因子(HIF)体内基因调控技术，通过间断性小剂量口服，实现体内生物诱导和调控，从而达到治疗肾病贫血症的抗贫血药物。依据《药品注册管理办法》，可博美及其胶囊属于国产1类新药，已经完成一期和二期临床试验，并于2015年8月获得国家食品药品监督管理总局核发的三期临床试验批件，目前正在进行三期临床试验。
国际公布WO2004108681A1、中国专利CN102977015B公开了化合物FG-4592，及该化合物用于防治由缺氧诱导因子和/或促红细胞生成素调介疾病的药物的用途。目前，中国专利文献主要公开了FG-4592的一些制备方法，但尚未公开FG-4592在神经退行性疾病中的相关研究。本发明将FG-4592用于帕金森病(PD)，并发现其对PD细胞及动物模型都有一定的保护作用。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供HIF-1α小分子激活剂FG-4592的一种新用途。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗帕金森的药物中的应用。
进一步地，所述的药物包括式(I)所示的化合物和药学上可接受的载体。
进一步地，所述的药物包括式(I)所述的化合物的药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
进一步地，所述的药物用于增加神经元细胞活力，减少细胞凋亡。
进一步地，所述的药物逆转神经毒性药物引起的细胞线粒体膜电位的下降、ATP含量的下降以及呼吸功能的下降。
进一步地，所述的药物减少纹状体区域多巴胺能神经元的损伤，增加损伤区域多巴胺及其代谢物的分泌。
进一步地，所述的药物的给药途径包括口服、经直肠、经粘膜、鼻或肠内投药、肠胃外输送。
进一步地，所述的药物的剂型为口服或注射制剂。
本发明优点在于：
1、本发明采用1-甲基-4-苯基-四氢吡啶离子(MPP+)处理神经母细胞瘤细胞作为帕金森病的细胞模型和1-甲基-4-苯基-四氢吡啶(MPTP)处理小鼠作为帕金森病的动物模型，发现相对于模型组，FG-4592预处理组(下面简称保护药组)可以增加神经元细胞活力，减少细胞凋亡。
2、本发明发现保护药组可以部分逆转神经毒性药物引起的细胞线粒体膜电位的下降、ATP含量的下降以及其呼吸功能的下降。
3、本发明发现保护药组可以减少神经毒性药物(MPTP)对小鼠黑质其纹状体区域多巴胺能神经元的损伤，增加损伤区域多巴胺及其代谢物的分泌。最终达到缓解其运动功能降低的水平。
4、化合物FG-4592已经处于三期临床试验，不需要再对其临床药理学及人体安全性评价进行探究，利于成果转化。相对于其他现有的帕金森病的药物治疗手段，FG-4592为疾病的治疗提供了一个新的方法。
附图说明
附图1：MPP+抑制SH-SY5Y细胞增殖，促进细胞凋亡，影响HIF-1α的表达。
附图2：FG-4592增加SH-SY5Y细胞中HIF-1α的表达并减轻MPP+诱导的细胞损伤。
附图3：FG-4592处理的多巴胺能神经元中线粒体功能得到明显改善。
附图4：FG-4592改善了MPTP导致的小鼠行为障碍。
附图5：FG-4592减少了纹状体中MPTP诱导的多巴胺能神经元的丢失。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1：MPP+抑制SH-SY5Y细胞增殖，促进细胞凋亡，影响HIF-1α的表达
为了评估SH-SY5Y细胞中MPP+的神经毒性，我们首先用不同的浓度(0,1,2,3,4,5mM)的MPP+处理细胞24小时，然后通过CCK-8法检测细胞活力。我们发现，用3.5mM浓度的MPP+处理时的细胞活力下降到大约50％(图1A)，因此我们选择3.5mM作为随后的细胞处理浓度。我们的结果还表明，MPP+增加SH-SY5Y细胞的凋亡(图1B)。然后我们检测了SH-SY5Y细胞在不同MPP+浓度(0.3,5.5mM)24小时和3.5mM处理不同时间(0,6,12,24,36小时)的HIF-1α的蛋白水平。如图1C和1D所示，HIF-1α的蛋白水平显著降低并呈现MPP+剂量和时间依赖。然而，HIF-1α的mRNA表达增加(图1E)，表明线粒体抑制剂可能影响HIF-1α的降解，而不影响其基因的转录。
实施例2：FG-4592增加SH-SY5Y细胞中HIF-1α的表达并减轻MPP+诱导的细胞损伤
FG-4592可以通过抑制HIF-1α的降解引起其积累，一些研究显示HIF-1α与酪氨酸羟化酶(TH)之间存在关联，酪氨酸羟化酶(TH)是多巴胺(DA)能神经元中DA合成的限速酶。我们的实验发现，FG-4592引起HIF-1α的剂量依赖性增加，并伴随着TH的诱导(图2A，2B)。然后用FG-4592预处理后检测SH-SY5Y的凋亡情况。通过Western-Blot测定证实，MPP+诱导SH-SY5Y细胞中促凋亡蛋白Bax的增加和抗凋亡蛋白Bcl-2水平的降低被FG-4592预处理逆转(图2C，2D)。AnnexinV-FITC/PI实验测定显示，当在FG-4592与MPP+共处理24小时时，细胞的凋亡数也显著降低(图2E，2F)。为了进一步研究HIF-1α在FG-4592神经保护中的作用，我们用HIF-1αsiRNA转染SH-SY5Y细胞抑制HIF-1α的表达。用NC siRNA转染的细胞作为对照。转染后48小时，细胞暴露于MPP+，有或没有FG-4592预处理。我们可以看到，当在CCK8测定中细胞在FG-4592预处理后，MPP+的细胞抑制作用被逆转。然而，在HIF-1αsiRNA组中，在FG-4592预处理组中没有观察到这种保护作用(图2G)。总之，这些观察结果支持FG-4592对MPP+诱导的细胞损伤的神经保护作用至少部分由HIF-1α介导这一观点。
实施例3：FG-4592处理的多巴胺能神经元中线粒体功能得到明显改善
许多研究表明，线粒体功能障碍和氧化应激可能在PD发病过程中起关键作用。多巴胺能神经元由于在DA合成或其单胺氧化酶的分解期间产生的高水平的活性氧物质而易于氧化损伤。我们设想FG-4592是否可以通过挽救线粒体功能来保护细胞。因此，我们测量了用FG-4592和MPP+共同处理的SH-SY5Y细胞中的线粒体膜电位(MMP)。结果表明，HIF-1α的增加可部分逆转MPP+引起是细胞MMP的降低(图3A，3B)和ATP产生的减少(图3C)。为了进一步探究细胞的呼吸功能的变化，我们进行了对多巴胺能神经元线粒体呼吸功能的实时分析(图3D)。结果表明：只有MPP+处理的细胞相比，FG-4592预处理细胞中线粒体的氧消耗率(OCR)(图3E)，最大呼吸(图3F)和储备呼吸能力均显著增加。
实施例4：FG-4592改善了MPTP导致的小鼠行为障碍
我们通过旷场实验研究了不同处理组小鼠的运动能力，发现MPTP处理组小鼠的行走的总距离，平均速度和中心区域逗留的总时间显著降低。其中，中心区域逗留的总时间可以在一定程度上反映小鼠的焦虑程度。FG-4592的给药显著挽救了MPTP引起的小鼠的行走的总距离的减少(图4A)，平均速度的降低(图4B)，但不能改善其焦虑状态(图4C)。
我们通过爬杆实验进一步评估了MPTP诱导的小鼠运动迟缓和动作协调障碍。我们发现MPTP处理后小鼠爬杆所需总时间显著延长，而FG-4592的使用逆转了MPTP诱导的爬杆总时间的延长(图4D)。总之，我们的研究结果表明，FG-4592可以部分改善由MPTP引起的行为障碍。
实施例5：FG-4592减少了纹状体中MPTP诱导的多巴胺能神经元的丢失
我们首先通过Western-Blot的方法检测了纹状体中TH蛋白的水平(图5A)。与MPTP单独处理的小鼠相比，FG-4592+MPTP组的TH蛋白水平明显升高。另外，图5B显示，FG-4592也抑制了MPTP引起单独HIF-1α和Bcl-2蛋白水平的降低。
HPLC用于研究FG-4592是否影响小鼠神经递质水平。我们发现MPTP给药可以明显降低DA，二羟苯乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA)的水平(图5C)。使用FG-4592，MPTP诱导的以上神经递质的减少都会部分恢复。这些结果表明，FG-4592可能对DA的合成和分解代谢都会有影响。接下来，我们使用免疫荧光染色检测不同处理组小鼠黑质中的TH阳性神经元的丢失情况，并观察到与MPTP组相比，FG-4592保护药组增加了黑质TH阳性神经元的数量。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗帕金森的药物中的应用
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物包括式(I)所示的化合物和药学上可接受的载体。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物包括式(I)所述的化合物的药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物用于增加神经元细胞活力，减少细胞凋亡。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物逆转神经毒性药物引起的细胞线粒体膜电位的下降、ATP含量的下降以及呼吸功能的下降。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物减少纹状体区域多巴胺能神经元的损伤，增加损伤区域多巴胺及其代谢物的分泌。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物的给药途径包括口服、经直肠、经粘膜、鼻或肠内投药、肠胃外输送。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物的剂型为口服或注射制剂。
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