CN107454849B - S-亚硝基硫醇的灭菌方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种纯度通过降解降低不超过约5.0%的S‑亚硝基硫醇(例如S‑亚硝基谷胱甘肽)的灭菌方法。本发明实现了生产无菌S‑亚硝基硫醇或包含S‑亚硝基硫醇的无菌药物预组合物,其中S‑亚硝基硫醇为干固体形式。将无菌药物预组合物与一种或多种稀释剂、赋形剂、载体、附加活性剂或其任何组合(例如无菌生理盐水)进行混合,以制备用于使用的S‑亚硝基硫醇的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及无菌S-亚硝基硫醇和含有S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物,其可以根据需要与一种或多种无菌药物稀释剂、赋形剂、载体、附加活性剂或其任何组合制成无菌药物组合物,用于药物或兽医用途。本发明还涉及一种不显著降低S-亚硝基硫醇纯度的无菌材料的生产工艺,以及试剂盒和制备即用型药物组合物的方法。
背景技术
S-亚硝基硫醇,即具有基本结构R-S-N=O的分子,其中R是任意有机基团,例如S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)、S-NO-半胱氨酸(S-NO-Cys)、S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(SNAP)和蛋白质如白蛋白和血红蛋白(Hb)的亚硝基衍生物,例如SNO-白蛋白和聚-SNO-白蛋白,在体内发挥一氧化氮样活性。它们引起动脉和静脉平滑肌松弛,抑制血小板聚集,并激活鸟苷酸环化酶(Rees et al.,1989b;Rees et al.,1989a),(Rees et al.,2001),(Radomski etal.,1992)。它们也参与免疫抑制、神经传递和宿主防御等。
众所周知,血管活性S-亚硝基硫醇在体内产生(Keaney et al.,1993),(Stamleret al.,1992),(Al-Sa'doni et al.,2000)。据报道,在非炎性条件下,人和啮齿类动物血浆中的S-亚硝基硫醇总浓度范围为40nM至7μM(Stamler et al.,1992).。当需要通过与过渡金属离子或其他还原剂反应时,S-亚硝基硫醇化合物可以释放一氧化氮。它们被设想为一个控制细胞内和细胞外NO活性的缓冲系统,并放大其作用范围。一旦形成,S-亚硝基硫醇可以通过所谓的转亚硝酰化反应直接将亚硝酰基阳离子(NO+)转移到另一个硫醇,这确保了体内S-亚硝基硫醇的动态(Singh et al.,1996a;Singh et al.,1996b),(Butler etal.,1997)。
S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)作为一种用于人类或兽医治疗或预防中的药物组合物,正在临床研究中。
S-亚硝基硫醇对空气、温度、湿度和电磁辐射敏感,并且需要谨慎储存和处理以避免降解(Singh et al.,1995),(Stamler et al.,2002),(Manoj et al.,2009),(Parentet al.,2013)。然而,即使在严格控制的空气、辐射和温度条件下,考虑到药物产品的需要而长期储存S-亚硝基硫醇也会导致降解。对于药物使用,这种不稳定性在活性剂的纯度和药品等级要求的依从性以及活性剂的剂量的准确性和可预测性方面均存在严重的问题。据报道,作为固体储存的S-亚硝基谷胱甘肽在惰性气氛(氩气和氮气)下于-20℃和避光条件下储存,仅能稳定6个月(Parent et al.,2013)。另据报道,在进一步控制的空气、辐射和温度条件下储存时,通过所述特定方法制备以赋予稳定性的固体形式的S-亚硝基谷胱甘肽仅能稳定9个月(Looker et al.,2008);(WO 2008/153762,参考文献的例3)。
S-亚硝基硫醇的液体制剂甚至更不稳定,并在数小时内定量分解,以至于在4℃至25℃储存至少8-12小时后,仅有约85%的初始S-亚硝基谷胱甘肽存在(Looker et al.,2008);(WO 2008/153762)。
虽然S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)对于治疗各种疾病是有吸引力的,但是固体口服制剂并不合适,因为它们在生理条件下快速分解,无法将足够量的活性基团(NO)以可控方式或长时间地转移至所需位置。肠胃外注射液提供了一个合适的给药形式,并且持续输注能使足够量的S-亚硝基硫醇在长时间内以可控方式快速到达所需位置。溶液中S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)的极端不稳定性质直接阻止了其作为“即用型液体剂型”的配制。因此,在给药前需要立即(即时)由S-亚硝基硫醇固体干燥颗粒制备其溶液。
肠胃外剂型与所有其他剂型的不同之处在于,由于它们通过注射、输注或植入直接给药进入人体或动物体内,因此它们必须是无菌的(不存在活的微生物),并且不含物理、化学和生物污染物。S-亚硝基硫醇肠胃外产品灭菌的药品等级要求构成了商业开发中存在的重大问题。
用于静脉(IV)给药的所谓的终滤器装置包括连接到一IV给药管端的过滤器,在进入用于给药的IV针之前通过过滤以除去微粒和一些微生物如细菌或真菌。使用空隙为亚-0.5μm区段(例如0.22μm)的过滤器原则上可以除去细菌和真菌。然而,终滤器装置的使用带来了相关的问题。首先,一些大小或球形不均匀的细菌和真菌可以通过滤膜,如病毒和支原体。此外,当注射用溶液中存在低浓度的药物时,过滤膜对该药物的吸收可能无意中导致药物剂量不足。再者,除非在高压下,湿润时的精细过滤器不能通过空气,这可能导致在安装过程中管道中有气泡保留,随之而来的是在使用过程中施加注射压力时向患者注射空气的风险。终滤器装置的使用增加了设备成本,需要不断供应专门的消耗品,并且需要对正规医疗人员进行特殊培训或聘用专业人员。最后,监管部门要求对这一程序进行严格的控制,不要将其视为提供无菌的肠胃外溶液,而只是一个可以去除颗粒物质的步骤。
欧洲药物管理局(EMA)已经出版了针对一系列药用产品最合适的灭菌方法的选择指南。对于干粉,根据指南的优选方法是在密封的最终容器中通过干热灭菌(终端灭菌);然而,对于热敏药物如S-亚硝基硫醇,这种灭菌方法不可行,因为S-亚硝基硫醇会分解。一种替代方法是辐射灭菌(通过暴露于电离电磁辐射灭菌)(CPMP/QWP/054/98corr)。通过辐射灭菌也为药物开发商提供了合法的专有利益-美国食品和药物管理局(FDA)将通过辐射灭菌的药物分类为新药,意味着获批的新药申请是上市所需的(21CFR 310.502(a)(11))。然而,S-亚硝基硫醇对电磁辐射也非常敏感,自由基暴露后也非常不稳定。事实上,使用γ-辐射对隔离密封瓶内的S-亚硝基谷胱甘肽的可注射制剂进行灭菌显然是不成功的,因为据报道产生了意想不到的无机硝酸盐杂质(Lin,et al.,2005)。此外,据报道,可能是由于含硫氨基酸(如S-亚硝基谷胱甘肽中的半胱氨酸)对自由基攻击的易感性,其对辐射特别敏感,在γ射线水平低至5kGy时仍会降解(Ahn et al.,2002)。
迄今为止,S-亚硝基硫醇对温度和电离电磁辐射的敏感性已经阻止这些方法被视为制备无菌药物级S-亚硝基硫醇的现实或可靠的方法。像所有灭菌方法一样,辐射涉及污染微生物的灭活和对被灭菌产品的损害的一种折衷。以子或电子形式赋予的能量不特别区分污染微生物的分子和药物产物的分子。
由于这些原因和其他原因,对临床级别纯度的S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)的有效且简易的灭菌已经是不可逾越的障碍,这阻碍了这些潜在有价值的药物在人类医学和兽医学领域的药物应用的发展。
本发明基于我们令人惊奇的发现,即电离辐射可有效地对S-亚硝基硫醇进行灭菌,且其纯度不降低或降解过程中纯度降低不超过约5.0%,因此这些活性剂可以,例如以预定剂量重量的固体颗粒的形式,优选在医用小瓶或类似容器中,在临床等级的纯度下进行灭菌。
发明内容
本发明如所附权利要求所限定。
本发明在第一方面提供一无菌S-亚硝基硫醇或一包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物,其中所述S-亚硝基硫醇为干固体形式。
所述S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物在使用前优选装在干燥无菌环境(例如密封容器)中。所述密封可以是简单的密封,从而所述容器可以在无菌条件下打开,例如刺穿,以使所述无菌S-亚硝基硫醇或所述包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物与一种或多种无菌药物稀释剂、赋形剂、载体、附加活性剂或其任何组合一起配制,以制备用于给药的最终药物组合物。例如,可以将所述密封布置成可将一无菌液体导入到所述容器中(例如使用具有中空针头的注射器),以在所述容器内原位溶解或分散所述无菌干固体S-亚硝基硫醇或所述无菌药物预组合物。常规的隔膜密封就是这种密封的一个例子。在这种情况下,所述密封可以进一步允许由此形成的所述无菌药物溶液或悬浮液从所述容器中取出,以向患者给药,例如使用带有皮下注射针的注射器。为了储存和运输,含有所述无菌干固体S-亚硝基硫醇或所述无菌药物预组合物的所述密封容器可以装有不可渗透的密封盖。在存在允许无菌液体向所述密封容器导入和从其中取出而不损失所述容器内容物无菌性的隔膜密封等的情况下,可适当安装一不可渗透的密封盖用于运输和储存,以常规方式覆盖隔垫屏障等。
由此可以看出,本文所用的表述“药物预组合物”尤其是指一药物组合物的一前体。除所述一种或多种S-亚硝基硫醇外,所述药物预组合物本身也可以包含一种或多种药物稀释剂、赋形剂、载体、附加活性剂或其任何组合。如果一干固体组合物足以用于预期的给药途径,则所述药物预组合物本身即可作为一药物组合物,但更通常地,可预期所述药物预组合物将通过与一种或多种无菌药物稀释剂、赋形剂、载体、附加活性剂或其任何组合混合,用于构成一最终的即用型药物组合物,下文将更详细地描述。
根据本发明第一方面,所述无菌干固体S-亚硝基硫醇或包含无菌干固体S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物优选通过将非无菌形式的所述干固体S-亚硝基硫醇或所述包含干固体S-亚硝基硫醇的药物预组合物在隔绝外界污染的环境中暴露于灭菌剂量的电离辐射中而得到。这种方法是新的并构成本发明的第二方面。当非无菌形式的所述S-亚硝基硫醇或所述包含S-亚硝基硫醇的药物预组合物处于与储存和运输相同的干燥环境中时,例如与本发明的第一方面有关的所述密封容器,在使用前优选先暴露于电离辐射。
所述密封容器及其内部的环境可以适当地布置,使得在使用之前储存或运输期间的S-亚硝基硫醇的降解最小化。例如,所述密封容器的壁可以着色(例如琥珀色)或对光不透明,以减少或消除所述S-亚硝基硫醇的光降解。所述密封容器内的干燥无菌环境可以包含一种或多种干燥气体或由其组成,另一种干燥气体,例如干燥惰性气体如氮气、氦气、氩气、氖气、氙气、氪气或其混合物,并且与外部环境空气相比,任选地可处于减压下,以减少或消除所述S-亚硝基硫醇与水分和/或氧气之间的接触。所述密封容器可以适当地以已知的方式包含一合适的干燥剂以保持干燥条件,例如通过吸收由所述容器的一种或多种内容物引入的结晶水或大气湿气等残留水分。可用于本发明的合适的干燥剂是药学上安全的,包括例如医药级别的硅胶,结晶钠、钾或钙铝硅酸盐,胶体二氧化硅,无水硫酸钙等。相对于S-亚硝基硫醇的重量,所述干燥剂可以以约1.0%w/w至20.0%w/w或约2%w/w至15%w/w的量存在。
所述密封容器可以以已知方式包含一种或多种除氧剂。
在灭菌前后,含有所述S-亚硝基硫醇的材料应适当地避光储存并尽可能少地曝光。有色或不透明的容器如琥珀色玻璃小瓶,方便地用于容纳干燥状态的所述材料。可以以已知方式使用氧气和光无法渗透的外包装或小袋,例如铝袋,以进一步保护所述S-亚硝基硫醇免于降解。
所述干固体S-亚硝基硫醇或所述包含干固体S-亚硝基硫醇的药物预组合物可以适当地以计量剂量(如根据最终医疗用途选择的S-亚硝基硫醇的已知重量)置于容器中。可适当地提供与一种或多种无菌药物稀释剂、赋形剂、载体、附加活性剂或其任何组合(例如无菌液体或糊剂或凝胶,如无菌生理盐水或其它固体赋形剂或载体)混合以得到应用所需浓度的药物组合物的说明。以获得可以适当地提供所需浓度的药物组合物。在第三方面,本发明提供了一试剂盒,其包含一个或多个含有本发明第一方面所述无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物的容器,以及将所述无菌S-亚硝基硫醇或一包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物与一种或多种无菌药物稀释剂、赋形剂、载体、附加活性剂或其任何组合混合以获得一含有所需浓度的S-亚硝基硫醇的用于药学用途的药物组合物的说明。
当所述无菌干固体S-亚硝基硫醇或所述包含无菌干固体S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物通过将非无菌形式的干固体S-亚硝基硫醇或包含干固体S-亚硝基硫醇的药物预组合物在隔绝外部污染物的环境中暴露于灭菌剂量的电离辐射下制备,所得到的无菌材料可能含有被电离辐射杀死的死亡微生物细胞,任何杂质的性质和浓度将是辐射灭菌的S-亚硝基硫醇的特征,其中所述的灭菌基于本发明的干固体材料进行。通过该方法制备或可制备的产物以及由所述无菌材料制成的最终药物组合物可以以这种方式鉴定。
所述无菌干固体S-亚硝基硫醇或所述包含无菌干固体S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物可以适当地具有至少约95.0%的S-亚硝基硫醇纯度,例如至少约98.0%,例如至少约98.5%,例如至少约99.0%,例如至少约99.5%。对于所述无菌药物预组合物,“S-亚硝基硫醇纯度”是指不考虑药物预组合物的任何其它组分的所述固体S-亚硝基硫醇材料的纯度。
所述干固体S-亚硝基硫醇,无论是单独还是作为一药物预组合物的一部分,优选为颗粒形式,即作为S-亚硝基硫醇颗粒群。S-亚硝基硫醇的颗粒可以适当地包含晶体。
本发明的第二方面的方法,包括将非无菌形式的干固体S-亚硝基硫醇或一包含干固体S-亚硝基硫醇的药物预组合物在一隔绝外部污染的环境中暴露于灭菌剂量的电离辐射下,其可以在不降低所述S-亚硝基硫醇纯度或通过降解将其纯度降低不超过约5.0%的条件下实施。因此,例如,从含纯度为约99.5%的S-亚硝基硫醇的材料开始,所述工艺的条件应使得S-亚硝基硫醇纯度的降低不超过约1.5%,以保证无菌产品具有至少约98.0%的S-亚硝基硫醇纯度。
当暴露于电离辐射中灭菌期间所述S-亚硝基硫醇的温度保持不超过约40℃时,我们发现所述干固体材料中的S-亚硝基硫醇的纯度可以保持在至少约95.0%,和/或所述干固体材料中的S-亚硝基硫醇纯度的降低可以保持在不超过约5.0%,例如不超过约2.0%,例如不超过约1.5%。
合适灭菌剂量的电离辐射是以高达约50kGy,高达约35kGy,高达约25kGy,高达约15kGy或高达约5kGy的吸收剂量对所述S-亚硝基硫醇进行灭菌。在该方法中,所述S-亚硝基硫醇暴露于灭菌剂量的电离辐射下的时间可以小于约24小时,例如小于约18小时,例如小于约12小时,例如小于约10小时,例如小于约6小时,例如小于约3小时,例如小于约2小时,例如小于约1小时,例如小于约45分钟,例如小于约30分钟,例如小于约15分钟,例如小于约2分钟,例如小于约1分钟,例如小于约45秒,例如小于约30秒。
在第四方面,本发明提供了一制备人用或兽用的一无菌药物组合物的方法,包括将所述无菌S-亚硝基硫醇或所述含有S-亚硝基硫醇的无菌预组合物与一种或多种无菌药物稀释剂、赋形剂、载体、附加活性剂或其任何组合(例如一无菌液体、糊剂或凝胶或其它固体赋形剂或载体以及任选的一种或多种其它成分)混合,以提供一用于治疗或预防用途的包含无菌S-亚硝基硫醇的药物组合物。本发明还在另一方面提供了一如此形成或可形成的包含S-亚硝基硫醇的药物组合物。
用于治疗或预防用途的所述包含S-亚硝基硫醇的最终药物组合物可用于一人类或动物治疗或预防的方法中。所述治疗或预防的方法可以,例如,涉及诱导动脉或静脉平滑肌松弛,降低扩增指数,降低扩增压力,降低动脉硬度,抑制血小板聚集,诱导T细胞凋亡和激活人或动物中的鸟苷酸环化酶,或者可以是一治疗或预防响应S-亚硝基硫醇或NO治疗的疾病或病症的方法,例如先兆子痫、严重先兆子痫、子痫、HELLP综合征、器官移植灌注、器官透析、球囊血管成形术的术后病症、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑栓塞、高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、局部缺血和心力衰竭,其他心血管增生、炎症、收缩和高血压疾病,以及预处理相关的心脑疾病、食管痉挛、胆道痉挛、肠绞痛和其他胃肠道运动性和平滑肌障碍,勃起功能障碍、中风、支气管收缩、囊性纤维化、肺炎、哮喘、肺纤维化和其他涉及气体交换减少或炎症的肺部疾病,以及病毒、细菌和其他来源的感染性疾病,以S-亚硝硫醇缺乏、流变学异常或血管舒张受损为特征的红细胞疾病(例如镰状细胞病和存血相关素质)和血栓形成障碍。
所述电离辐射可以选自电子束辐射,γ辐射和X射线。
电子束(e-beam)辐射的特征在于低穿透率和高剂量率,并且需要最短的暴露时间以辐射所述S-亚硝基硫醇;对于电子束辐射,暴露于灭菌剂量的电离辐射的时间可以是例如小于约1小时,例如小于约45分钟,例如小于约30分钟,例如小于约15分钟,例如小于约2分钟,例如小于约1分钟,例如小于约45秒,例如小于约30秒。
γ辐射的特征在于高穿透率和低剂量率,并且提供均匀的辐射,其需要更长的暴露时间;在γ辐射的情况下暴露于灭菌剂量的电离辐射的时间可以例如小于约24小时,例如小于约18小时,例如小于约12小时,例如小于约10小时,例如小于约6小时,例如小于约3小时,例如小于约2小时,例如约1小时,通常至少约1小时。
在暴露于电离辐射期间,所述S-亚硝基硫醇或含S-亚硝基硫醇的材料的温度优选在约-100℃至约+40℃的范围内。约-80℃至约+35℃范围内的温度是特别合适的。允许温度在辐射期间波动,不超过(+)40℃,这可以通过在一温度控制的容器中进行辐射来确保。然而,我们已经发现,在暴露于电离辐射进行灭菌期间,通过辅助冷却S-亚硝基硫醇以限制辐射期间温度的升高获得非常好的结果,例如从约-80℃至约+30℃升到约-80℃至约+35℃范围内的一个温度,例如不高于约30℃,例如不高于约28℃,例如不高于约20℃,例如不高于约15℃,例如不高于约10℃,例如不高于约0℃,例如不高于约-30℃,例如不高于约-60℃,例如不高于约-70℃。
根据本发明第二方面的所述制备无菌干固体S-亚硝基硫醇或一包含S-亚硝基硫醇的无菌干固体药物预组合物的方法可以适当地使用电子束辐射进行,吸收剂量高达约50kGy,例如约5kGy(如约3至约7kGy),或约15kGy(如约13至约17kGy),或约25kGy(如约23至约27kGy),或约35kGy(如约33至约37kGy),或约50kGy(如约47至约53kGy),待灭菌材料的温度从室温条件(约18至约24℃)开始,但可自由波动到较高温度,并且暴露于电子束辐射持续高达约不到1小时,例如高达约45分钟,例如高达约30分钟,例如高达约15分钟,例如高达约2分钟,例如高达约1分钟,例如高达约45秒,例如高达约30秒。待灭菌材料的最高温度可以适当地控制在不大于约40℃,例如不大于约35℃,例如不大于约30℃,例如不大于约28℃,例如不大于约20℃。
在另一个实施方案中,根据本发明第二方面的所述制备无菌干固体S-亚硝基硫醇或一包含S-亚硝基硫醇的无菌干固体药物预组合物的方法可以适当地使用电子束辐射,吸收剂量高达约50kGy,例如约5kGy(如约3至约7kGy),或约15kGy(如约13至约17kGy),或约25kGy(如约23至约27kGy),或约35kGy(如约33至约37kGy),或约50kGy(如约47至约53kGy),待灭菌材料的温度保持在低于约35℃的温度,例如低于约30℃,例如低于约28℃,例如低于约20℃,例如低于约15℃,例如低于约5℃,例如低于约0℃,对于例如低于约-30℃,例如低于约-60℃,例如低于约-70℃,例如约-80℃,以及暴露于辐射的时间高达约1小时,例如高达约45分钟,例如高达约30分钟,例如高达约15分钟,例如高达约2分钟,例如高达约1分钟,例如高达约45秒,例如高达约30秒。
在另一个实施方案中,根据本发明第二方面的所述制备无菌干固体S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌干固体药物预组合物的方法可以适当地使用γ辐射,吸收剂量高达约50kGy,例如约5kGy(如约3至约7kGy),或约15kGy(如约13至约17kGy),或约25kGy(如约23至约27kGy),或约35kGy(如约33至约37kGy),或约50kGy(如约47至约53kGy),待灭菌材料的温度保持在低于约35℃的温度,例如低于约30℃,例如低于约30℃,例如低于约28℃,例如低于约20℃,例如低于约15℃,例如低于约5℃,例如低于约5℃,例如低于约0℃,例如低于约-30℃,例如低于约-60℃,例如低于约-70℃,例如在约-80℃,并且暴露于辐射的时间高达约24小时,例如高达18小时,例如高达约12小时,例如高达约10小时,例如高达约6小时,例如长达约3小时,例如高达约2小时,例如约1小时,通常至少约1小时。
我们发现,使用γ辐射的灭菌,待灭菌材料在室温条件(约18至约24℃)开始但可自由波动较高的温度,可能需要暴露于辐射超过约1小时,例如约1至约24小时,例如高达18小时,例如高达约12小时,例如高达约10小时,例如高达约6小时,例如高达约3小时,例如高达约2小时。此外,如果长时间暴露于γ射线而无温度控制,将导致温度可能升高到大约40℃,例如高达约60℃,S-亚硝基硫醇的纯度可能随之下降,,例如相对于未辐射的匹配对照降低约4至约10%。
令人惊奇的是,本发明的第二方面的所述方法对S-亚硝基硫醇(例如S-亚硝基谷胱甘肽)灭菌,通过降解导致的纯度降低不超过约5.0%。因为S-亚硝基硫醇的降解是通过S-NO键的均裂进行的,以高的量子收率(0.2~0.8)释放NO,并且由相对低能量的电磁辐射如紫外光或阳光引发(Manoj et al.,2009)),预计在暴露于电离辐射的情况下,降解将是显著的。然而,发现在短的照射时间间隔和光保护存储容器的基础上维持低温(辅助冷却)抑制了分子降解的倾向,保持了药物使用的高纯度。
本文使用的术语“无菌”“灭菌”和相关表达是指满足欧洲药品管理局(EMA)对药品和兽医产品无菌性的要求的无菌水平(不含微生物)。无菌保证水平(SAL)是指单个装置(例如,装有固体含S-亚硝基硫醇材料和上面充气空间的小瓶、安瓿、袋子或其他容器的内表面和所有内容物)在经过灭菌后是非无菌状态的概率。在本发明中,如果SAL少于10-6或更低,则一装置为“无菌”或“已被灭菌”,即这些装置的百万分之一或更少是非无菌的。
本发明详细说明
S-亚硝基硫醇
用于本发明的S-亚硝基硫醇可以,例如,选自以下或其中一种或多种的任何组合:
S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)
S-亚硝基-L-半胱氨酸(CySNO)
S-亚硝基-N-乙酰基半胱氨酸(SNAC)
S-亚硝基-L-半胱氨酰甲基酯(CMESNO)
S-亚硝基-D,L-青霉胺(PSNO)
S-亚硝基-N-乙酰基-D,L-青霉胺(SNAP)
S-亚硝基-N-乙酰半胱胺(ACSNO)
S-亚硝基-β-巯基琥珀酸
1-S-亚硝基硫代-β-D-吡喃半乳糖
S-亚硝基硫代甘油
S-亚硝基高半胱氨酸
S-亚硝基半胱氨酰甘氨酸
S-亚硝基巯甲丙脯酸
烷基、环烷基或芳基亚硝基硫醇,例如甲基亚硝基硫醇,乙基亚硝基硫醇,正丙基亚硝基硫醇,异丙基亚硝基硫醇,正丁基亚硝基硫醇,异丁基亚硝基硫醇,叔丁基亚硝基硫醇,正戊基亚硝基硫醇,正己基亚硝基硫醇,环己基亚硝基硫醇,苯基亚硝基硫醇
含半胱氨酸的蛋白质、寡肽和多聚肽的S-亚硝基衍生物,例如S-亚硝基白蛋白、聚S-亚硝基白蛋白或S-亚硝基血红蛋白
及其任何衍生物
及任何上述物质的盐。
本发明中优选使用的S-亚硝基硫醇是S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)或其一衍生物或盐。Hart(1985)描述了S-亚硝基谷胱甘肽和S-亚硝基-L-半胱氨酸分别由谷胱甘肽和L-半胱氨酸合成。
本文中用于表示S-亚硝基硫醇类的表达“衍生物”特别是指保留特征-SN=O结构单元但在以下一个或多个方面不同于被命名为S-亚硝基硫醇的化合物,并且最好只在那个或那些方面:
一烃基结构单元被一个或多个下列取代基取代:一个或多个卤素原子;一个或多个羟基;一个或多个C1-8烷基;一个或多个C2-8烯基;一个或多个C2-8炔基;一个或多个C1-8烷氧基;一个或多个烯醇醚基团-C=C(OR),其中R优选为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂烷基、环烷基和杂环基;一个或多个烯醇酯基-C=C(OC(O)R),其中R优选为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂烷基、环烷基和杂环基;一个或多个羧酸酯基团;一个或多个酯化羧酸酯基团;
一羟基结构单元被酯化;
一化合物被制备为一水合物、溶剂化物或金属螯合物或任何前药形式。
在上一段中,术语“酯化”包括但不限于选自酸性基团(例如羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸和硼酸)的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂烷基、环烷基和杂环基酯的酯。
S-亚硝基硫醇的盐形式包括与被命名为S-亚硝基硫醇的不同之处在于所述S-亚硝基硫醇的任何酸性基团或结构单元以与一合适的碱形成的盐的形式存在,和/或S-亚硝基硫醇的任何碱性基团或结构单元以与一合适的酸形成的盐的形式存在的化合物。可用于与含有合适酸性基团的S-亚硝基硫醇形成盐的碱包括,例如,碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化镁),过渡金属氢氧化物(如氢氧化锌、氨),有机胺碱(如N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱,羟烷基胺如二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苯基-2-吡咯烷-1'-基-甲基苯并咪唑,烷基胺如二乙胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷),碳酸钠和碳酸氢钠。可用于与含有合适碱性基团的S-亚硝基硫醇形成盐的酸包括,例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、抗坏血酸、琥珀酸、丁酸、戊酸、富马酸、酒石酸和丙酸等的酸类。
上述化合物是已知的或可以容易地通过本领域熟知的标准化学合成方法从易得的来源制备。对于药物使用,可以以合适的无毒性作用的剂量将所述化合物施用于动物和人,其为药学活性的化合物或为药物活性化合物的前药。
纯度水平与测量、杂质
本发明中使用的所述S-亚硝基硫醇可以含有有限量的杂质。优选所述S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基硫谷胱甘肽)具有大于或等于约95.0%的纯度,该纯度值由本领域已知方法测定,例如高效液相色谱(HPLC)或直接UV吸收(A210-335nm)。
一个实施方案中,本发明中使用的所述S-亚硝基硫醇(例如S-亚硝基硫谷胱甘肽)具有约95.0%至约100.0%的纯度或在该范围内的任何值,例如至少约97.0%,或至少约98.0%,或至少约99.0%。
根据本发明所述的灭菌方法优选在通过降解而使纯度降低不超过约5.0%的情况下对所述S-亚硝基硫醇灭菌。如果发生降解,其可以通过产物中在S-N键处S-亚硝基硫醇的单分子均裂、酶降解、还原降解和氧化降解(分解)中的一种或多种的产物的增加来检测。降解产物的这种检测可以通过本领域已知的方法进行,例如高效液相色谱(HPLC)或直接UV吸收(A 210-335nm)。
存在于所述S-亚硝基硫醇中的杂质通常可以包括被或不被氧化或还原的相应的脱亚硝酰化合物。在任何特定的S-亚硝基硫醇中产生的主要杂质均可以通过化学分析容易地得以确定。例如S-亚硝基谷胱甘肽的常见杂质包括谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽二硫化物(GSSG)。在一个实施方案中,本发明中使用的化合物和制剂所含总杂质(包括还原和氧化的L-谷胱甘肽)百分比约0.0%至约5.0%的范围内或在该范围内的任何特定值,例如小于约3.0%或小于约2.5%或小于约2.0%。
无菌水平与测量
用于灭菌所述S-亚硝基硫醇的辐射剂量可以通过本领域熟知的方法测定。ISO11137-2:2013规定了确定实现无菌性规定所需的最小剂量的方法以及确定使用25kGy或15kGy作为灭菌剂量以达到10-6的无菌保证水平(SAL)的方法。ISO 11137-2:2013还规定了用于证明灭菌剂量持续有效性的灭菌剂量审核方法。EMA、欧洲药典和美国药典通常期望>25kGy的辐射剂量作为参考灭菌剂量,以达到10-6的无菌保证水平(SAL)。
本发明的一合适的辐射剂量为15-35kGy。然而,这一灭菌剂量可以根据ISO11137-2:2013指南来改变(例如,如果适当地证明可以使用5-50kGy)。
本发明中使用的所述辐射剂量应该是达到10-6的无菌保证水平(SAL),即在处理后单个灭菌的药物瓶非无菌的概率为百万分之一。
电离辐射及电离辐射源
通过辐射灭菌涉及污染微生物的灭活和对被灭菌产品的损害之间的折衷。
γ辐射的特征为深度穿透和低剂量率。γ辐射的能量,作为电磁量子波,与光相似,但具有更高的光子能量和较短的波长。高能γ辐射与物质之间的相互作用通过弹射电子而形成离子对,导致自由基形成和激发。自由基是非常活跃的,因为它们各自的一个外层轨道上具有不成对的电子。自由基反应可能涉及气体释放、双键形成和断裂,交换反应、电子迁移和交联。事实上,任何化学键可能会被破坏,并可能发生任何潜在的化学反应。在结晶材料中,这可能导致空位、间隙原子、碰撞、热杂散和电离效应。
γ辐射器由Cobalt-60提供动力,有效地杀死整个产品及其包装中的微生物。接收的辐射量取决于产品的类型及其剂量要求。
电子束辐射是电离能的一种形式,其特征在于低穿透率和高剂量率。“光束”(集中、高度充电的电子流)由能够产生连续或脉冲光束的加速器产生。当被灭菌的产品通过电子束的下面或前面时,来自电子的能量被吸收,改变了各种化学和生物学键并破坏了微生物的DNA以及繁殖能力。
X射线辐射是电离电磁辐射的另一种形式。而γ辐射源于原子核,X射线源于核周围的电子场或由机器产生。
提供用于灭菌化学品的电离辐射(例如γ辐射、电子束辐射或X射线辐射)的装置和设备是众所周知的并市售可得。
应用于本发明的方法的辐射剂量优选使用一剂量计来监测。剂量计是市售的,并且为本领域技术人员所知。对辐射进行剂量监测的应用可实现产品被处理、验证并立即发货。
在本发明的方法中,优选施加电离辐射以产生可再现的灭菌剂量。γ辐射非常适合于在几个小时的周期内照射大批量。电子束是一个连续的过程,可以随着单个盒子通过电子束加速器而在几秒钟内提供所需剂量。
我们特别在本发明中发现,用于γ和电子束照射的某些受控条件导致令人惊讶的低程度的产物降解,使初始化学品的纯度能够有效地保持到用于医疗或其他生理学用途的无菌产品中。
发明实施的装置与方法
本发明的所述灭菌方法在一装置中适当地进行,该装置包括:
一用于支撑在一适当的容器中进行灭菌的材料的支撑系统;
一适于照射一辐射场的一电离辐射源;
一适于引起容纳所述材料的容器在所述辐射场内的相对运动以使所述辐射均匀分布的驱动系统;
一用于测量由所述容器中的所述材料吸收的辐射剂量的剂量计系统;
一用于在容纳所述材料的所述容器周围提供所需温度的温度控制系统;以及
当达到所需的灭菌剂量时终止对所述容器施加辐射的方法。
这种通用类型的装置是市售可得的,不需要详细描述。
温度控制
本领域技术人员均知,辐射可以提高被辐射材料的温度。在暴露于电离辐射期间的所述含S-亚硝基硫醇的材料的温度优选保持在约-100℃至不高于+40℃的范围内。约-80℃至约+35℃范围内的温度尤其合适。温度可能在辐射期间波动,优选不超过大约(+)40℃,这可以通过在温度控制容器中进行辐射来确保。然而,我们发现,在暴露于电离辐射进行灭菌期间,通过对含S-亚硝基硫醇材料的辅助温度控制或冷却将辐射期间的温度保持在规定的范围内,达到非常好的结果,例如在约-80℃至约+35℃范围内的一个温度,例如不高于约30℃,不高于约28℃,不高于约20℃,不高约15℃,不高于约10℃,不高于约5℃,不高于约0℃,例如不高于约-30℃,例如不高于约-60℃,例如不高于约-70℃。
对于商业用途,例如在大批量级或连续生产工艺中,可以使用具有适当制冷或低温工程系统的常规恒温控制容器来实施本发明,以实现和保持所需的辐射温度条件。
在小批量级上,-80℃的干冰(固体CO2),0℃的水冰或在已知温度下的其它冷物质有效地建立并保持在约+40℃至约-80℃范围内的辐射所需温度,如通过下面实施例2中非限制性实例所示出的。
药物组合物及其制剂
本发明中使用的所述无菌干固体S-亚硝基硫醇或无菌药物预组合物优选配制,以便在与一合适的无菌稀释剂、赋形剂和/或载体(例如液体、糊剂或凝胶或其它固体赋形剂或载体)混合以溶解或分散干固体材料而不损失无菌性,且任意地与一种或多种添加剂混合,以形成与预期治疗或预防及预期给药途径相容的一无菌药物制剂。给药途径的实例包括肠胃外(例如静脉内)、皮内、皮下、吸入、透皮(局部)、经粘膜(牙龈或口腔)、阴道和直肠给药途径。
(a)根据本发明第一方面所述的干固体材料和(b)无菌液体及任何可选的附加成分的总计,一无菌含S-亚硝基硫醇的药物组合物由根据本发明第一方面的所述灭菌S-亚硝基硫醇或药物预组合物制备得到。优选在对人或动物患者给药前不久以此方式制备所述无菌含S-亚硝基硫醇的药物组合物。
用于总最终组合物的所需成分以及它们在根据本发明第一方面所述的干固体材料、将与之混合的所述无菌液体和任何可选的在制备最终药物组合物的方法中与前两者中一种或两种混合的附加成分之间的分布,将是本领域技术人员所熟知的,或者在正常配制实践中本领域技术人员根据具体情况很容易确定的。例如,众所周知,最终的即用型溶液或悬浮液可以包括一种或多种以下组分:一无菌稀释剂如注射用水、生理盐水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂;抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯;抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂如乙二胺四乙酸;缓冲液如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐;以及用于调节张力的药剂如氯化钠或葡萄糖。
因此,本发明的一无菌预组合物,或根据本发明制备的一待灭菌的非无菌预组合物,或根据本发明使用一无菌S-亚硝基硫醇或无菌预组合物制成用于给药的一无菌组合物,将包含至少一种S-亚硝基硫醇与至少一种药学上可接受的稀释剂、赋形剂、载体、附加活性剂或其任何组合的组合。如本文所用,“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”旨在包括与药物给药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。适用的稀释剂、赋形剂和载体描述于Remington:The Science andPractice of Pharmacy,22nd Edition,2012,Pharmaceutical Press,其通过引用并入本文。稀释剂、赋形剂和载体的实例包括但不限于水、生理盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和5%人血清白蛋白。还可以使用脂质体和非水性载体如固定油。药学上可接受的载体还可以包括固体载体,如乳糖、赤藓粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、水等。
一赋形剂或载体可以包括本领域已知的延迟时间材料,例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯,单独使用或与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起。本领域已知的其它填充剂、稀释剂、调味剂和其它添加剂也可以包括在本发明的一无菌预组合物中,或者根据本发明制备待灭菌的一非无菌预组合物中,或根据本发明使用一无菌S-亚硝基硫醇或无菌预组合物制成用于给药的一无菌组合物中。此类介质和试剂用于药物活性物质的使用是本领域公知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容,其用于组合物将是允许的。根据患者的临床需要,多于一种S-亚硝基硫醇可以存在于组合物和预组合物中。除了S-亚硝基硫醇类之外的一种或多种补充的生理活性化合物也可以并入所述组合物和预组合物中。
适用于肠胃外使用的组合药物组合物通常包括选自生理盐水、抑菌水、聚氧乙烯蓖麻油(BASF,Parsippany,NJ.)和磷酸盐缓冲盐水(PBS)的合适载体。在所有情况下,给药的组合物必须是无菌的,并且应该是易于注射程度的流体。载体可以是含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)的溶剂或分散介质及其合适的混合物。可以通过使用诸如卵磷脂涂层、在分散体中维持所需的粒度和使用表面活性剂来维持适当的流动性。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等,可以预防微生物的作用。在许多情况下,优选包括等渗剂,例如糖、多元醇如甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠。可以通过在组合物中加入一延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。
对于吸入给药,制备的组合物能够从包含合适的推进剂(例如二氧化碳等气体)或雾化器的压力容器或分配器中以细颗粒粉末或气溶胶喷雾剂的形式递送。
对于经粘膜或透皮给药,适合于要渗透的屏障的渗透剂适当地包括在制备的组合物中。这种渗透剂在本领域中通常是已知的,并且包括例如经粘膜给药、洗涤剂、胆盐和夫西地酸衍生物。经粘膜给药可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于透皮给药,S-亚硝基硫醇和任何其它活性成分适当地配制成本领域通常已知的软膏、油膏、凝胶或乳膏。
最终组合物可以制备成栓剂(例如,用常规栓剂基质如可可脂和其它甘油酯)或保留灌肠剂的形式制备用于直肠递送。
最终组合物可以包含一稳定缓冲液,并且还可以包含一表面活性剂。如果需要,缓冲液和/或表面活性剂或其组分可以存在于本发明的所述无菌预组合物或根据本发明制备待灭菌的一非无菌预组合物中,或者可以在由根据本发明的一无菌S-亚硝基硫醇或无菌预组合物制备给药用无菌最终组合物时加入。可以存在的表面活性剂的量相对于S-亚硝基硫醇可以为约0.1%w/w至约10%w/w。在一个实施方案中,存在的表面活性剂的量相对于S-亚硝基硫醇为至少1%w/w。在一个实施方案中,存在的表面活性剂的量相对于S-亚硝基硫醇高达约5%w/w。适合的表面活性剂的实例包括但不限于脂肪酸、脂肪酸三醇酯、脂肪醇、脂肪酸盐、油醇、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、天然卵磷脂、油基聚氧乙烯(2)醚、硬脂基聚氧乙烯(2)醚、月桂基聚氧乙烯(4)醚、氧乙烯和氧丙烯的嵌段共聚物、油酸、油酸盐、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、油酸四乙基酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、十六烷基吡啶鎓氯化物、橄榄油、甘油单月桂酸酯、玉米油、棉籽油、向日葵籽油、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、低聚乳酸、卵磷脂、(聚)烷氧基衍生物,包括聚烷氧基醇,特别是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。另外的(聚)烷氧基衍生物包括聚氧烷基醚和酯,例如聚氧乙烯醚和酯,包括但不限于聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯。
最终组合物可以任选地以已知方式包含附加成分,例如用作防腐剂的添加剂、抗氧化剂、自由基淬灭剂、药物活性剂、佐剂、载体、化学稳定剂和/或聚合物。如果需要,这种任选的附加成分或其中的一些可以存在于本发明的所述无菌预组合物中,或者根据本发明制备待灭菌的一非无菌预组合物中,或者可以在由一无菌S-亚硝基硫醇或无菌预组合物根据本发明制备用于给药的无菌最终组合物时加入。包含在一S-亚硝基硫醇的最终组合制剂中的附加成分的量可以是,例如0%至约1%w/w。
以剂量单位形式配制最终即用型组合物是特别有利的,方便给药和剂量均匀。本文所用的“剂量单位形式”是指适合于待治疗受试者的单位剂量的物理上离散的单位,每个单位含有计算得出的产生所需治疗效果的活性剂的预定量,与所需的一种或多种药物载体、赋形剂、稀释剂、附加活性剂或其任何组合。如本领域技术人员所熟知的,剂量单位形式的规格由活性S-亚硝基硫醇试剂的独特特征、要实现的特定治疗效果,以及本领域配制这一活性剂用于治疗个体的固有限制所决定并且直接依赖于后者。
本发明的干固体物质——即所述无菌干燥固体S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)或所述含有S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)的无菌干固体预组合物——可以为测量重量,以便于在组成用于给药的最终无菌药物组合物之后,用于给药的最终组合物含有一单位剂量的S-亚硝基硫醇活性剂或所述单位剂量的倍数,使得最终组合物的部分可以在新的组合物需要由干固体材料制成之前依次给药。
为此目的,所述干固体材料——即所述无菌干固体S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)或所述含有S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)的无菌干固体预组合物——的测量重量是封闭在单剂量或多剂量容器中,例如单剂量或多剂量小瓶、单剂量安瓿瓶、单剂量或多剂量袋或一次性单剂量注射器,每种情况下容器可以在各自情况下由玻璃或塑料或其组合制成。如前所述,由于S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)对光敏感,剂量容器的组件具有合适的外包装或被避光保护,例如着色或不透明。用于制备药物组合物的所有处理设备和容器,或制备含有根据本发明的无菌干固体材料制备的S-亚硝基硫醇的药物组合物(如无菌液体)的途径中的任何中间体制剂应同样地着色或不透明或设置有合适的外包装,以防止它们受光照。这样的处理设备和容器可以包括输液管线和注射器。
固体形式
所述干固体S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)或所述含有S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基硫代谷胱甘肽)的干固体预组合物可以在灭菌之前以常规方式适当地加工,以产生所需尺寸范围的颗粒。例如,所述干固体材料可以使用合适的设备(如喷气磨、锤磨机、球磨机或微粉碎机)进行研磨或微粉化。
或者,可以通过例如冻干、喷雾干燥或受控结晶方法(如使用超临界流体的结晶)来获得所需颗粒范围内的颗粒。
所述干固体S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)颗粒或所述含有S-亚硝基硫醇(例如S-亚硝基谷胱甘肽)的干固体预组合物颗粒可以,例如具有重均粒径的范围在约0.1μm至约50μm,例如约0.2μm至约20μm,或约1μm至约15μm。
容器
用于所述干固体S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)或所述含有S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)的干固体预组合物(例如作为干固体颗粒)的容器,优选为不透氧和不透水的。所述容器具有方便的尺寸,特别是单位剂量大小或单位剂量倍数的尺寸。本领域技术人员可以容易地基于预期用途和给药方式确定适合的容器尺寸和所述干固体S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)或所述含有S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基硫代谷胱甘肽)的干固体预组合物的重量。如前所述,优选将所述干固体S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)或所述含有S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)的干固体预组合物置于容器中,将所述容器密封,然后根据本发明对所述容器的内容物和所述容器的内壁进行灭菌。然后将容器中的无菌干固体S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)或含有S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)的无菌干固体预组合物保存并运输,直至需要制备最终药物组合物的时间。
可以通过本领域技术人员已知的填充方法在灭菌之前将所述干燥固体材料置于所述容器中。这样的容器可以是小瓶、管、注射器、安瓿等,例如,用于保存粉末制剂,可以由任何惰性材料制成,例如塑料、聚合物、玻璃等。
如前所述,由于S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)对光敏感,因此它们可以储存在对氧气和光不透气的合适的外包装或容器中,例如着色(如琥珀色)容器或铝袋。本领域技术人员可以容易地确定用于储存一S-亚硝基硫醇以及用于维持所述S-亚硝基硫醇稳定性的其它组分的合适的容器、外包装等。在密封之前,可以使用至少一种惰性气体,例如氮气、氩气、氦气、氖气、氪气和氙气,来处理存储系统,以减少系统内的氧气含量。然后可以将具有测量剂量的S-亚硝基硫醇的所述密封储存系统(例如琥珀色小瓶和其他光保护性储存容器)按照本发明进行灭菌处理。储存系统有助于稳定固体制剂并保持S-亚硝基硫醇在更长的时间和正常环境温度下的纯度水平。
附图说明
以下将通过参考附图更加详细描述本发明,但不限于此,其中:
图1显示了实施例1中(a)电子束和(b)γ灭菌处理在35kGy剂量和15kGy剂量下对S-亚硝基谷胱甘肽的纯度的影响(GSNO;与未照射对照样品相比,纯度降低%)。对于电子束,温度达到大约等于(~)27.5℃,而对于γ辐射小于或等于(<)60℃或40℃;
图2显示了实施例2中(a)电子束和(b)γ灭菌处理在35kGy剂量和15kGy剂量下对S-亚硝基谷胱甘肽的纯度的影响(GSNO;与未照射对照样品相比纯度降低%)。对于35kGy和15kGy的电子束辐射,温度小于(<)27.5℃,或者保持在-80℃下。对于35kGy的γ辐射,温度达到小于或等于(≤)32.5℃或保持在-80℃,或对于15kGy的γ辐射,温度小于或等于(≤)27.5℃或保持在-80℃。
图3是图1和图2的综合,并且显示了实施例1和2的(a)电子束和(b)γ灭菌处理对S-亚硝基谷胱甘肽的纯度的影响(GSNO;与未照射对照样品相比纯度降低%);
图4是用于实施例2中含有S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)的电子束辐射小瓶的装置示意图,标示为“e”的箭头显示电子束辐射的方向;
图5是用于实施例2中含有S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)的γ辐射小瓶的装置示意图。标记为“γ”的箭头显示γ辐射的方向。
具体实施方式
以下内容提供了用于进一步说明本发明的非限制性实施例。
实施例1
在无约束温度设置下使用电子束和γ辐射灭菌S-亚硝基谷胱甘肽。
装在玻璃小瓶(高达250毫克/瓶)中的单一生产批次的S-亚硝基谷胱甘肽颗粒样品在灭菌前在约-80℃下由干冰(固体CO2)包围储存。与被辐射的S-亚硝基谷胱甘肽小瓶相比,匹配对照没有被辐射,而是在辐射之前、之中和之后经历了类似的储存和热处理条件。分析S-亚硝基谷胱甘肽的对照纯度水平以及特异性杂质谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)含量水平和总杂质含量水平。将小瓶暴露于电子束(e-beam)辐射或γ辐射中。将小瓶从干冰容器中取出,并在较高温度条件下(周围空气温度在约18至24℃范围内,并且小瓶的温度自由地波动到更高的温度),经由以下描述的两个辐射剂量条件(15kGy和35kGy)灭菌。辐射后,小瓶在约-80℃下立即被干冰包围,并对其分析,以对任何与对照相比的纯度变化进行灭菌后评估。
电子束辐射使用设置用于递送15kGy剂量和35kGy剂量的移动载体系统进行。15kGy辐射剂量持续约10-15分钟,温度达到近似等于27.5℃(在表和图中指定为~27.5℃)。35kGy的辐射剂量持续约30分钟,温度达到大约等于27.5℃(在表和图中指定为~27.5℃)。通过常规剂量计测量放射剂量。
γ辐射使用设置用于递送15kGy剂量和35kGy剂量的移动载体系统进行。15kGy剂量辐射持续约8-10小时,温度达到40℃。35kGy剂量辐射持续约18-24小时,温度达到60℃。通过常规剂量计测量接收的辐射剂量。
结果如图1和3(实施例1的标记(1))以及表1所示。
表1电子束和γ辐射结果汇总(实施例1)
实施例1中在15kGy和35kGy下的无约束温度电子束辐射导致S-亚硝基谷胱甘肽的HPLC纯度的剂量依赖性降低。实施例1在15kGy和35kGy下的无约束温度γ照射导致依赖于温度、时间和辐射剂量水平的S-亚硝基谷胱甘肽的HPLC纯度显着降低。在无约束温度下使用电离辐射(电子束和γ辐射)导致S-亚硝基谷胱甘肽的降解,如与对照相比纯度的降低所示。然而,在γ辐射的情况下的降解比电子束辐射的情况下更差。
数据显示,在电子束和γ辐射后,特异性杂质GSH和GSSG和总杂质水平以温度、时间和辐射剂量水平依赖性方式增加。
实施例2
在约束温度下使用电子束和γ辐射灭菌S-亚硝基谷胱甘肽。
该实施例的实验方案旨在以可控的方式测试在(a)约-80℃和(b)在辅助冷却(周围空气温度在约18至24℃的范围内,并且控制瓶的温度)的灭菌辐射温度下对纯度的影响。应用与实施例1所述相同的辐射剂量。
对于该实施例,将来自与实施例1相同的单一生产批次的S-亚硝基谷胱甘肽颗粒样品在灭菌前储存在约-80℃下的琥珀色玻璃小瓶(100毫克/瓶)中。-80℃下辐射过程是通过干冰的存在实现的,放置干冰是为了确保小瓶的低温,但不影响辐射剂量递送特性。与被辐射的S-亚硝基谷胱甘肽小瓶相比,匹配对照没有被辐射,但在照射之前、之中和之后经历了类似的热控制条件。
本实验中电子束臂采用的方法如下:
使用一移动载体系统进行电子束辐射。将S-亚硝基谷胱甘肽小瓶储存在-80℃冷冻箱中,并在辐射前转移到干冰容器中。在辐射开始之前,从-80℃冷冻箱中取出将在室温下被辐射的S-亚硝基谷胱甘肽小瓶(和对照小瓶),并转移到周围空气温度控制在18℃的位置。
单个低温容器用于各个目标剂量和热控制条件指定的小瓶。将二次包装盒放置在第一低温容器底部的横向中心,小瓶垂直朝向。记录配置中每个小瓶的位置。小瓶总是从同一侧被辐射。图4显示了用于电子束辐射的容器中小瓶可能的排列。标有“e”的箭头表示辐射的方向。对于需要冷链管理的S-亚硝基谷胱甘肽小瓶,将干冰放置在容器的每个横向短边,以确保在辐射过程中保持冷链。将每个容器放置在辐射容器中。
15kGy电子束和35kGy辐射剂量都持续了几秒钟。
在完成所需的辐射过程之后,将被辐射的含有S-亚硝基谷胱甘肽的小瓶和相应对照物在-80℃下储存在冷冻器中用于随后的分析。
本实验中γ臂采用的方法如下:
使用从钴-60放射源发射的γ辐射进行γ辐射。将S-亚硝基谷胱甘肽小瓶在-80℃下储存在一冷冻箱中,并在辐射前转移到一干冰容器中。辐射开始之前,从-80℃冷冻箱中取出将在环境温度下辐射的S-亚硝基谷胱甘肽小瓶(和控制小瓶),并转移到周围温度控制在18℃下的位置。
单个低温容器用于各个目标剂量和热控制条件指定的样品,如上文关于本实施例的电子束臂所述。
将二次包装放置在第一低温容器底部的横向中心,小瓶垂直朝向。图5显示了用于γ照射的容器中的小瓶可能的布置。标有“γ”的箭头表示辐射的方向。对于需要冷链管理的S-亚硝基谷胱甘肽产品,将干冰放置在低温容器的每个横向短边,以确保在辐射过程中保持冷链。
将各个低温容器放置在一辐射容器的横向中心。
15kGy辐射剂量持续2小时8分钟,而35kGy剂量持续约5小时8分钟。
必要时,在第二次辐射之前将干冰重新加满。
辐射过程完成后,将被辐射的S-亚硝基谷胱甘肽产物置于-80℃冷冻箱中。在第二次辐射完成后,将对照样品从18℃控制位置移至指定的-80℃冷冻箱中。记录转移时间。
结果如图2和图3(实施例2的标记(2))以及表2所示。
表2电子束和γ辐射结果汇总(实施例2)
实施例2中在15kGy和35kGy下的电子束照射导致S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)的HPLC纯度的温度、时间和剂量水平依赖性小幅降低;图2和3(实施例2的标记(2))和表2。
在实施例2中以15kGy和35kGy的γ照射导致S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)的HPLC纯度的温度、时间和剂量水平依赖性小幅降低;见图2和3(实施例2的标记(2))以及表6。
在实施例2的所有辐射中,在电子束和γ辐射后,特定杂质GSH和GSSG和总杂质的水平以温度、时间和剂量水平依赖性方式小幅增加。见表2。
讨论
实施例1和2中的结果汇总于表3和4:
表3电子束辐射结果汇总[(1)=实施例1;(2)=实施例2]
表4γ辐射结果汇总[(1)=实施例1;(2)=实施例2]
上述结果显示了对药物S-亚硝基硫醇(如S-亚硝基谷胱甘肽)灭菌的优化的特定条件。在两个不同的实验中,使用不同条件(不同的小瓶、不同的持续时间和照射温度)在两个剂量水平(15kGy和35kGy)(通过电子束和γ)辐射后检查小瓶中S-亚硝基谷胱甘肽的分解。这些研究证实电离辐射可以分解S-亚硝基谷胱甘肽;然而,他们首次证明,温度和照射时间和剂量的特定条件可以使其分解最小化,从而实现药物监管要求。在同等剂量下,电子束辐射分解的S-亚硝基谷胱甘肽似乎小于γ辐射。通过降低温度和缩短照射持续时间来最小化分解。
前述内容广泛地描述了本发明,但不限于此。旨在涵盖本领域技术人员显而易见的变化和修改。本发明的保护范围应参照所附权利要求并通过法律适当解释来确定。
参考文献
本发明的前述说明书中的参考文献如下:
Ahn DU,Lee EJ(2002).Production of off-odor volatiles from liposome-containing aminoacid homopolymers by irradiation.J Food Sci 67:7.
Al-Sa'doni H,Ferro A(2000).S-Nitrosothiols:a class of nitric oxide-donor drugs.Clin Sci(Lond)98:507-520.
Butler AR,Rhodes P(1997).Chemistry,analysis,and biological roles ofS-nitrosothiols.Anal Biochem 249:1-9.
Hart TW(1985).Tetrahedron Letters,26(16),1985,2013to 2016.
Keaney JF,Jr.,Simon DI,Stamler JS,Jaraki O,Scharfstein J,Vita JA,etal.(1993).NO forms an adduct with serum albumin that has endothelium-derivedrelaxing factor-like properties.J Clin Invest 91:1582-1589.
Lin C-E,Garvey DS(2005).Identification of the nitrate produced fromgamma-radiation sterilization of S-Nitrosoglutathione.Abstract ANYL174,General Papers 1.00pm to 9.00pm,28 August 2005,Hall APoster,230th ACSMeeting,Washington DC,28 August-1 September 2005.
Looker D,Beyer W(2008).WO 2008/153762 A2 S-nitrosothiol formulationsand storage systems.
Manoj VM,Aravind Usha K,Aravindakumar CT(2009).Decomposition of S-Nitrosothiols Induced by UV and Sunlight.Advances in Physical Chemistry 2009:6.
Parent M,Dahboul F,Schneider R,Clarot I,Maincent P,Leroy P,et al.(2013).A Complete Physicochemical Identity Card of S-nitrosoglutathione.Current Pharmaceutical Analysis 9:12.
Radomski MW,Rees DD,Dutra A,Moncada S(1992).S-nitroso-glutathioneinhibits platelet activation in vitro and in vivo.Br J Pharmacol 107:745-749.
Rees DD,Palmer RM,Moncada S(1989a).Role of endothelium-derived nitricoxide in the regulation of blood pressure.Proc Natl Acad Sci U S A 86:3375-3378.
Rees DD,Higgs A,Moncada S(2001).Nitric Oxide and the Vessel Wall.In:Wilkins LW (ed).Hemostasis and Thrombosis,edn.p^pp 10.
Rees DD,Palmer RM,Hodson HF,Moncada S(1989b).A specific inhibitor ofnitric oxide formation from L-arginine attenuates endothelium-dependentrelaxation.Br J Pharmacol 96:418-424.
Singh RJ,Hogg N,Joseph J,Kalyanaraman B(1995).Photosensitizeddecomposition of S-nitrosothiols and 2-methyl-2-nitrosopropane.Possible usefor site-directed nitric oxide production.FEBS Lett 360:47-51.
Singh RJ,Hogg N,Joseph J,Kalyanaraman B(1996a).Mechanism of nitricoxide release from S-nitrosothiols.J Biol Chem 271:18596-18603.
Singh SP,Wishnok JS,Keshive M,Deen WM,Tannenbaum SR(1996b).Thechemistry of the S-nitrosoglutathione/glutathione system.Proc Natl Acad Sci US A 93:14428-14433.Stamler JS,Toone EJ(2002).The decomposition ofthionitrites.Current opinion in chemical biology 6:779-785.
Stamler JS,Jaraki O,Osborne J,Simon DI,Keaney J,Vita J,et al.(1992).Nitric oxide circulates in mammalian plasma primarily as an S-nitroso adductof serum albumin.Proc Natl Acad Sci U S A 89:7674-7677.
Claims (106)
1.一无菌S-亚硝基硫醇或一包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物,其特征在于所述S-亚硝基硫醇为干固体形式,所述无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物的S-亚硝基硫醇纯度至少为95.0%,无菌保证水平SAL为10-6或更低;所述无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物的制备方法包括:在一隔绝外部污染的环境中将干固体S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的干固体药物预组合物暴露于灭菌剂量的电离辐射下,其中所述干固体S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的干固体药物预组合物的温度在暴露于电离辐射下灭菌期间保持不超过40℃下实现的。
2.如权利要求1所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物,其特征在于所述无菌S-亚硝基硫醇或所述包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物在一密封容器的一干燥无菌环境中。
3.如权利要求2所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物,其特征在于所述密封的布置使得所述密封容器可以在无菌条件下打开,以使所述无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物与其它所需成分一起配制以制备用于给药的最终药物组合物。
4.如权利要求3所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物,所述密封的布置使得所述密封容器可以在无菌条件下被刺穿,以使所述无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物与其它所需成分一起配制以制备用于给药的最终药物组合物。
5.如权利要求2所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物,其特征在于所述密封的布置使得一无菌溶液可被导入到所述密封容器,以在所述密封容器中原位溶解或分散所述无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物。
6.如权利要求5所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物,其特征在于所述密封的布置使得一无菌溶液可通过一装有空心针的注射器被导入到所述密封容器,以在所述密封容器中原位溶解或分散所述无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物。
7.如上述权利要求1所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物,其特征在于所述S-亚硝基硫醇的S-亚硝基硫醇纯度至少为98.0%。
8.如权利要求7所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物,其特征在于所述S-亚硝基硫醇的S-亚硝基硫醇纯度至少为98.5%。
9.如上述权利要求1所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物,其特征在于所述S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的药物预组合物的量包含一根据最终期望医疗用途选择的S-亚硝基硫醇的已知重量。
10.一包含一个或多个含有如上述权利要求中任意一项所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物的容器以及将所述无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物与一种或多种无菌药物稀释剂、赋形剂、载体、附加活性剂或其任何组合进行混合以获得一含有所需浓度的S-亚硝基硫醇的用于药物用途的药物组合物的说明书的试剂盒。
11.一制备如权利要求1-9中任意一项所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物的方法,其包括在一隔绝外部污染的环境中将干固体S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的干固体药物预组合物暴露于灭菌剂量的电离辐射下,其中无菌干固体S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌干固体预组合物为干固体材料,所述干固体材料的温度在暴露于电离辐射下灭菌期间保持不超过40℃。
12.如权利要求11所述的方法,其特征在于所述电离辐射选自电子束(e-beam)辐射、γ辐射和X射线。
13.如权利要求11所述的方法,其特征在于所述暴露于电离辐射在所述S-亚硝基硫醇的纯度不通过降解而降低或降低不超过2.0%的条件下进行。
14.如权利要求13所述的方法,其特征在于无菌产品的S-亚硝基硫醇纯度至少为98.0%。
15.如权利要求14所述的方法,其特征在于无菌产品的S-亚硝基硫醇纯度至少为98.5%。
16.如权利要求11所述的方法,其特征在于所述干固体材料的温度在暴露于电离辐射下灭菌期间在-100ºC至+40ºC的范围内。
17.如权利要求16所述的方法,其特征在于所述干固体材料的温度在暴露于电离辐射下灭菌期间在-80ºC至+35ºC的范围内。
18.如权利要求11所述的方法,其特征在于用来对所述干固体材料灭菌的电离辐射吸收剂量高达50kGy,以及
(a)采用电子束(e-beam)辐射的暴露时间小于1小时;或者
(b)采用γ辐射的暴露时间小于24小时。
19.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述干固体材料灭菌的电离辐射吸收剂量高达35kGy。
20.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述干固体材料灭菌的电离辐射吸收剂量高达25kGy。
21.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述干固体材料灭菌的电离辐射吸收剂量高达15kGy。
22.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述干固体材料灭菌的电离辐射吸收剂量高达5kGy。
23.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述电子束(e-beam)辐射的暴露时间小于45分钟。
24.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述电子束(e-beam)辐射的暴露时间小于30分钟。
25.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述电子束(e-beam)辐射的暴露时间小于15分钟。
26.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述电子束(e-beam)辐射的暴露时间小于2分钟。
27.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述电子束(e-beam)辐射的暴露时间小于1分钟。
28.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述电子束(e-beam)辐射的暴露时间小于45秒。
29.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述电子束(e-beam)辐射的暴露时间小于30秒。
30.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述γ辐射的暴露时间小于18小时。
31.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述γ辐射的暴露时间小于12小时。
32.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述γ辐射的暴露时间小于10小时。
33.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述γ辐射的暴露时间小于6小时。
34.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述γ辐射的暴露时间小于3小时。
35.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述γ辐射的暴露时间小于2小时。
36.如权利要求18所述的方法,其特征在于所述γ辐射的暴露时间小于1小时。
37.如权利要求11所述的方法,其特征在于:
(a)所述电离辐射是电子束(e-beam)辐射,并且在暴露于电离辐射灭菌期间所述干固体材料的温度保持在不大于35℃;或者
(b)所述电离辐射是γ辐射,并且在暴露于电离辐射灭菌期间所述干固体材料的温度保持在不大于35℃。
38.如权利要求37所述的方法,其特征在于(a)或者(b)中所述的温度保持在不大于30℃。
39.如权利要求37所述的方法,其特征在于(a)或者(b)中所述的温度保持在不大于28℃。
40.如权利要求37所述的方法,其特征在于(a)或者(b)中所述的温度保持在不大于20℃。
41.如权利要求37所述的方法,其特征在于(a)或者(b)中所述的温度保持在不大于15℃。
42.如权利要求37所述的方法,其特征在于(a)或者(b)中所述的温度保持在不大于5℃。
43.如权利要求37所述的方法,其特征在于(a)或者(b)中所述的温度保持在不大于0℃。
44.如权利要求37所述的方法,其特征在于(a)或者(b)中所述的温度保持在不大于-30℃。
45.如权利要求37所述的方法,其特征在于(a)或者(b)中所述的温度保持在不大于-60℃。
46.如权利要求37所述的方法,其特征在于(a)或者(b)中所述的温度保持在不大于-70℃。
47.如权利要求11所述的方法,其特征在于实施所述方法所采用的电子束辐射的吸收剂量高达50kGy,待灭菌的S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物的温度从室温条件18至24℃开始自由波动到更高,且暴露于电子束辐射持续高达1小时。
48.如权利要求47所述的方法,其特征在于所述的吸收剂量为3至7kGy或13至17kGy或23至27kGy或33至37kGy或47至53kGy。
49.如权利要求48所述的方法,其特征在于所述的吸收剂量高达5kGy或15kGy或25kGy或35kGy或50kGy。
50.如权利要求47所述的方法,其特征在于所述电子束辐射持续高达45分钟。
51.如权利要求47所述的方法,其特征在于所述电子束辐射持续高达30分钟。
52.如权利要求47所述的方法,其特征在于所述电子束辐射持续高达15分钟。
53.如权利要求47所述的方法,其特征在于所述电子束辐射持续高达2分钟。
54.如权利要求47所述的方法,其特征在于所述电子束辐射持续高达1分钟。
55.如权利要求47所述的方法,其特征在于所述电子束辐射持续高达45秒。
56.如权利要求47所述的方法,其特征在于所述电子束辐射持续高达30分钟。
57.如权利要求11所述的方法,其特征在于实施所述方法所采用的电子束辐射吸收剂量高达50kGy,待灭菌的S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物的温度保持在低于35℃,且暴露于所述辐射持续高达1小时。
58.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述电子束辐射吸收剂量为3至7kGy或13至17kGy或23至27kGy或33至37kGy或47至53kGy。
59.如权利要求58所述的方法,其特征在于所述电子束辐射吸收剂量高达5kGy或15kGy或25kGy或35kGy或50kGy。
60.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于30℃。
61.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于28℃。
62.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于20℃。
63.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于15℃。
64.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于5℃。
65.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于0℃。
66.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于-30℃。
67.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于-60℃。
68.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于-70℃。
69.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于-80℃。
70.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述辐射持续高达45分钟。
71.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述辐射持续高达30分钟。
72.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述辐射持续高达15分钟。
73.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述辐射持续高达2分钟。
74.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述辐射持续高达1分钟。
75.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述辐射持续高达45秒。
76.如权利要求57所述的方法,其特征在于所述辐射持续高达30秒。
77.如权利要求11所述的方法,其特征在于实施所述方法所采用的γ辐射的吸收剂量高达50kGy,待灭菌的S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物的温度保持在低于35℃,且暴露于所述辐射持续高达24小时。
78.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述吸收剂量为3至7kGy或13至17kGy或23至27kGy或33至37kGy或47至53kGy。
79.如权利要求78所述的方法,其特征在于所述吸收剂量高达5kGy或15kGy或25kGy或35kGy或50kGy。
80.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于30℃。
81.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于28℃。
82.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于20℃。
83.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于15℃。
84.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于5℃。
85.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于0℃。
86.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于-30℃。
87.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于-60℃。
88.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于-70℃。
89.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述温度保持在低于-80℃。
90.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述辐射持续高达18小时。
91.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述辐射持续高达12小时。
92.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述辐射持续高达10小时。
93.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述辐射持续高达6小时。
94.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述辐射持续高达3小时。
95.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述辐射持续高达2小时。
96.如权利要求77所述的方法,其特征在于所述辐射持续高达1小时。
97.由如权利要求11所述的方法制备无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物,其中,所述无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物的S-亚硝基硫醇纯度至少为95.0%,无菌保证水平SAL为10-6或更低。
98.一制备人用或兽用的一无菌药物组合物的方法,其包括将如权利要求1-9和97中任意一项所述的无菌S-亚硝基硫醇或含有S-亚硝基硫醇的无菌预组合物与一种或多种无菌药物稀释剂、赋形剂、载体、附加活性剂或其任何组合混合,以获得一含有所需浓度的S-亚硝基硫醇的药用药物组合物。
99.由如权利要求98所述的方法制备一包含S-亚硝基硫醇的药物组合物,其中,所述药物组合物的S-亚硝基硫醇纯度至少为95.0%,无菌保证水平SAL为10-6或更低。
100.如权利要求1-9和97中任意一项所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物,或如权利要求10所述的试剂盒,或如权利要求11-96和98中任意一项所述的方法,或如权利要求99所述的药物组合物,其特征在于所述S-亚硝基硫醇用于诱导动脉或静脉平滑肌松弛,降低扩增指数,降低扩增压力,降低动脉硬度,抑制血小板聚集,诱导T细胞凋亡或在有需要的人或动物受试者中激活活化鸟苷酸环化酶,或者用于治疗或预防人或动物受试者的响应S-亚硝基硫醇或NO治疗的疾病。
101.如权利要求100所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物、试剂盒、方法或药物组合物,其特征在于响应S-亚硝基硫醇或NO治疗的疾病或病症选自先兆子痫、子痫、HELLP综合征、器官移植灌注、器官透析、球囊血管成形术的术后病症、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑栓塞、高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、局部缺血和心力衰竭,其他心血管增生、炎症、收缩和高血压疾病,以及预处理相关的心脑疾病、食管痉挛、胆道痉挛、肠绞痛和其他胃肠道运动性和平滑肌疾病,勃起功能障碍、中风、支气管收缩、囊性纤维化、肺炎、哮喘、肺纤维化和其他涉及减少气体交换或炎症的肺部疾病,以及病毒、细菌和其他来源的感染性疾病,以S-亚硝基硫醇缺乏、流变学异常或血管舒张受损为特征的红细胞疾病和血栓形成障碍。
102.如权利要求101所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物、试剂盒、方法或药物组合物,其特征在于,所述先兆子痫包括严重先兆子痫,所述红细胞疾病包括镰状细胞病和存血相关素质。
103.如上述权利要求100所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物、试剂盒、方法或药物组合物,其特征在于所述S-亚硝基硫醇选自:S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO);S-亚硝基-L-半胱氨酸(CySNO);S-亚硝基-N-乙酰基半胱氨酸(SNAC);S-亚硝基-L-半胱氨酸甲酯(CMESNO);S-亚硝基-D,L-青霉胺(PSNO);S-亚硝基-N-乙酰基-D,L-青霉胺(SNAP);S-亚硝基-N-乙酰半胱胺(ACSNO);S-亚硝基-β硝巯基琥珀酸;1-S-亚硝基-硝基-酸吡喃半乳糖;S-亚硝基硫代甘油;S-亚硝基高半胱氨酸;S-亚硝基半胱氨酰甘氨酸;S-亚硝基巯甲丙脯酸;烷基、环烷基或芳基亚硝基硫醇,含半胱氨酸的蛋白质、寡肽和多聚肽的S-亚硝基衍生物。
104.如上述权利要求103所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物、试剂盒、方法或药物组合物,其特征在于,所述烷基、环烷基或芳基亚硝基硫醇为甲基亚硝基硫醇、乙基亚硝基硫醇、正丙基亚硝基硫醇、异丙基亚硝基硫醇、正丁基亚硝基硫醇、异丁基亚硝基硫醇、叔丁基亚硝基硫醇、正戊基亚硝基硫醇、正己基亚硝基硫醇、环己基亚硝基硫醇或者苯基亚硝基硫醇。
105.如上述权利要求103所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物、试剂盒、方法或药物组合物,其特征在于,所述S-亚硝基衍生物包括S-亚硝基白蛋白、聚S-亚硝基白蛋白或S-亚硝基血红蛋白;及其任何衍生物;以及任何上述物质的盐。
106.如上述权利要求100所述的无菌S-亚硝基硫醇或包含S-亚硝基硫醇的无菌药物预组合物、试剂盒、方法或药物组合物,其特征在于所述S-亚硝基硫醇是S-亚硝基谷胱甘肽。
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1606457A (zh) * | 2001-08-31 | 2005-04-13 | 克里兰特公司 | 将含有白蛋白的制剂灭菌的方法 |
CN101189031A (zh) * | 2005-06-02 | 2008-05-28 | 阿尔扎公司 | 透皮递送器械的最终消毒方法 |
WO2008153762A2 (en) * | 2007-05-25 | 2008-12-18 | N30 Pharmaceuticals, Llc | S-nitrosothiol formulations and storage systems |
CN101442985A (zh) * | 2006-05-09 | 2009-05-27 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 在其最终容器中被电离辐射灭菌了的包含质子泵抑制剂的肠胃外制剂 |
CN101897948A (zh) * | 2010-07-16 | 2010-12-01 | 浙江大学 | 一种s-亚硝基谷胱甘肽的用途 |
CN102065848A (zh) * | 2008-04-21 | 2011-05-18 | 3M创新有限公司 | 释放一氧化一氮的组合物、装置和方法 |
CN102099060A (zh) * | 2008-04-24 | 2011-06-15 | 麦德托尼克公司 | 冷电离辐射灭菌 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2001628C1 (ru) * | 1991-05-22 | 1993-10-30 | Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи РАМН | Способ стерилизации лидазы |
CN100396276C (zh) * | 1998-02-05 | 2008-06-25 | 诺瓦提斯公司 | 依普西龙组合物 |
US20060134140A1 (en) * | 2001-04-12 | 2006-06-22 | Dana Lasko | Compositions and methods for treating tumor spreading |
US20030095890A1 (en) * | 2001-09-24 | 2003-05-22 | Shirley Miekka | Methods for sterilizing biological materials containing non-aqueous solvents |
MY141763A (en) * | 2003-09-18 | 2010-06-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical products comprising bisphosphonates |
US8663681B2 (en) * | 2005-05-26 | 2014-03-04 | Teva Women's Health, Inc. | Oral dosage forms comprising progesterone and methods of making and using the same |
CA2659733A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | 3M Innovative Properties Company | Sterilized topical compositions of 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
JP2010508924A (ja) * | 2006-11-08 | 2010-03-25 | アーセナル メディカル, インコーポレイテッド | Noを放出可能な医療機器 |
EP1939179A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-02 | Lacer, S.A. | Stable S-nitrosothiols, method of synthesis and use |
US9011894B2 (en) * | 2007-06-29 | 2015-04-21 | Carbylan Therapeutics, Inc. | Sterile hyaluronic acid polymer compositions and related methods |
WO2012118829A2 (en) * | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Novan, Inc. | Tertiary s-nitrosothiol-modified nitricoxide-releasing xerogels and methods of using the same |
-
2015
- 2015-03-27 GB GBGB1505347.3A patent/GB201505347D0/en not_active Ceased
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2019
- 2019-07-15 US US16/511,223 patent/US20190336602A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1606457A (zh) * | 2001-08-31 | 2005-04-13 | 克里兰特公司 | 将含有白蛋白的制剂灭菌的方法 |
CN101189031A (zh) * | 2005-06-02 | 2008-05-28 | 阿尔扎公司 | 透皮递送器械的最终消毒方法 |
CN101442985A (zh) * | 2006-05-09 | 2009-05-27 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 在其最终容器中被电离辐射灭菌了的包含质子泵抑制剂的肠胃外制剂 |
WO2008153762A2 (en) * | 2007-05-25 | 2008-12-18 | N30 Pharmaceuticals, Llc | S-nitrosothiol formulations and storage systems |
CN102065848A (zh) * | 2008-04-21 | 2011-05-18 | 3M创新有限公司 | 释放一氧化一氮的组合物、装置和方法 |
CN102099060A (zh) * | 2008-04-24 | 2011-06-15 | 麦德托尼克公司 | 冷电离辐射灭菌 |
CN101897948A (zh) * | 2010-07-16 | 2010-12-01 | 浙江大学 | 一种s-亚硝基谷胱甘肽的用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
"Identification of the nitrate produced from gamma-radiation sterilization of S-Nitrosoglutathione";Lin, Chia-En et al;《abstract of papers American chemical society 230th national meeting of the American-chemical-society》;20050828;第1页摘要 * |
"Sterilization methods and the comparison of E-Beam sterilization with gamma radiation sterilization";Mine SİLİNDİR;《FABAD J. Pharm. Sci》;20090131(第34期);第43-53页 * |
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