CN107441500A - 结肠靶向给药口服制剂成膜组合物及制备方法、应用方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开结肠靶向给药口服制剂成膜组合物及制备方法、应用方法。所述成膜组合物包括下述重量份的组份制备而成：谷类醇溶蛋白90～110份、乙醇水溶液415～440份、增塑剂54～71份、壳聚糖0～100份、胶凝剂0～100份。所述制备方法包括醇溶蛋白溶解、增塑剂混匀、涂膜液制备步骤。所述应用方法是将药片或胶囊浸入成膜组合物的涂膜溶液中3～7s，取出20～40℃干燥，重复前述涂膜干燥过程1～2次，得结肠靶向给药口服制剂。本发明采用天然植物源的高分子醇溶蛋白为主要成分，食用安全性比动物源的成膜组合物更好，且成膜后的制剂抗水性和稳定性更好，并实现结肠靶向控制释放，可有效控制药物结肠靶向释放的时间。

Description

结肠靶向给药口服制剂成膜组合物及制备方法、应用方法

技术领域

本发明属于药用辅料技术领域，具体涉及一种食用安全、抗水性和稳定性好、可有效控制药物结肠靶向释放时间的结肠靶向给药口服制剂成膜组合物及其制备方法、应用方法。

背景技术

药物控制释放是利用天然或高分子化合物作为药物载体，控制药物在人体内的释放度，使药物在一定时间范围和速度内缓慢释放，达到治疗某种疾病的目的。控制释放技术除了能应用在医学外，还能在农药、肥料、化妆品和食品添加剂等方面发展。

口服结肠定位给药系统（oral colon—specific drug delivery system，OCDDS）是通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段。普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想。应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。

现有技术中， 口服结肠靶向给药一般是采用结肠溶空心胶囊包裹药物，胶囊的主要成分是由抗胃酸并在小肠不崩解的结肠溶包衣材料和明胶组成。结肠溶包衣材料是在囊材外包抗胃酸和在pH值6.8不崩解而在pH值7.8溶解的优特奇 (Eudragit)S 100、优特奇L100、丙烯酸树脂 III 和丙烯酸树脂 II 等合成高分子材料。明胶由动物的皮、骨、肌腱、韧带等结缔组织中的胶原蛋白经水解得到的水溶性蛋白质。由于水溶性蛋白质易受酸、碱的影响，若其内填充的药粉酸性或碱性较强，会造成明胶空心胶囊水解或硬化。还有因宗教信仰原因，如伊斯兰教、犹太教、印度教等的忌讳服用；另外，由于近些年来出现的“疯牛病”、“口蹄疫”等疫情，又严重冲击明胶类的空心胶囊剂市场。因此，对明胶来源安全性及合成的结肠溶包衣材料安全性的担忧，也导致了口服结肠靶向药物使用的限制。此外，虽然也有采用诸如玉米醇溶蛋白等单一植物性组份结合增塑剂制备的结肠溶包衣材料，但由于口服结肠靶向给药系统对材料的依赖性高，单一组份制备的结肠溶包衣材料存在着诸如成膜性差、附着力低、结肠崩解速度难以控制等问题。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种食用安全、抗水性和稳定性好、可有效控制药物结肠靶向释放时间的结肠靶向给药口服制剂成膜组合物；第二目的在于提供一种实现第一目的结肠靶向给药口服制剂成膜组合物制备方法；第三目的在于提供一种应用第一目的结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的方法。

本发明的第一目的是这样实现的：包括下述重量份的组份制备而成：

谷类醇溶蛋白 90～110份，

乙醇水溶液 415～440份，

增塑剂 54～71份，

壳聚糖 10～100份，

胶凝剂 10～100份。

本发明的第二目的是这样实现的：包括醇溶蛋白溶解、增塑剂混匀、涂膜液制备步骤，具体步骤如下：

A、醇溶蛋白溶解：将谷类醇溶蛋白加入乙醇水溶液中，搅拌至大部份醇溶蛋白溶解，得到醇溶蛋白混合液；

B、增塑剂混匀：将增塑剂加入上述醇溶蛋白混合液中，以500～700rpm/min的速度50～70℃恒温搅拌至溶液均匀透明，得到混匀液；

C、涂膜液制备：向上述混匀液中分别加入壳聚糖、凝胶剂，在60～70℃保温条件下，以500～700rpm/min的速度搅拌40～90min，然后在常温常压下冷却至室温，得到所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的涂膜溶液。

本发明的第三目的是这样实现的：将预包膜药片或胶囊浸入所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的涂膜溶液中3～7s，取出流掉过剩的溶液，在20～40℃条件下干燥涂膜，然后再重复前述涂膜干燥过程1～2次，得到相应的结肠靶向给药口服片剂或胶囊。

壳聚糖是一种多糖，来自于海鲜食用后的虾壳蟹壳，具有独特的抗菌作用，生物可降解、绿色环保。壳聚糖能溶于水，被广泛应用于食品、医学、营养等领域，具有降低胆固醇、抗菌、吸附体内残余重金属等多种效用。

本发明利用植物来源的包括玉米醇溶蛋白、高粱醇溶蛋白、小麦醇溶蛋白的谷类醇溶蛋白和胶凝剂，以及海产品来源的壳聚糖混合成膜，来制备结肠靶向释放的成膜组合物，并通过添加植物性来源的增塑剂来提高膜的柔软性。采用谷类醇溶蛋白制备的成膜组合物在制剂成膜后具有良好的抗水性，提高了制剂成膜后的稳定性，相对于传统以动物作原材质的明胶胶囊，稳定性高，可以显著降低外界环境条件（温度、湿度等）对控制释放的影响，有利于控制释放，而且对储存环境和包装的依赖性较低。此外，谷类醇溶蛋白价格低廉，来源广泛，无毒可食用，生物可降解，生物相容，有利于循环利用和世界可持续发展。加上壳聚糖、植物来源的果胶等胶凝剂同样具有无毒可食用，生物可降解等特性，所以成膜组合物制备成本低，安全可靠。最后，对比单成分的醇溶蛋白胶囊，本发明利用壳聚糖和果胶等胶凝剂本身的特性，通过适当控制其含量，在不变更制剂成膜后膜厚的情况下，可以有效实现控制制剂成膜后药物释放的时间。

本发明与现有技术相比具有以下有益效果：

1、本发明采用天然植物来源的高分子谷类醇溶蛋白为主要组份来制备成膜组合物，能够显著提高制剂成膜后的抗水性和稳定性，有利于控制释放，而且对储存环境和包装的依赖性较低；

2、本发明采用的谷类醇溶蛋白和果胶等胶凝剂及壳聚糖价格低廉，来源广泛，无毒可食用，生物可降解，生物相容，因此本发明的成膜组合物成本低，安全可靠；

3、本发明的成膜组合物对比单成分的醇溶蛋白胶囊，通过变更壳聚糖、果胶等胶凝剂的含量，可以在不变更膜厚的情况下有效控制药物释放的时间；

4、本发明采用的组份除海产品来源的壳聚糖混合成膜外，其它均来源于天然植物，无宗教忌讳，适应人群广泛。

附图说明

图1为本发明按实施例1制备的VC口服片剂在模拟环境中的释放曲线；

图中：首两小时为模拟胃液中的药物释放，其后四小时为模拟肠液中的药物释放，最后十八小时为模拟结肠液中的药物释放。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变更或改进，均属于本发明的保护范围。

本发明之结肠靶向给药口服制剂成膜组合物，包括下述重量份的组份制备而成：

谷类醇溶蛋白 90～110份，

乙醇水溶液 415～440份，

增塑剂 54～71份，

壳聚糖 10～100份，

胶凝剂 10～100份。

所述谷类醇溶蛋白为玉米醇溶蛋白、高粱醇溶蛋白、小麦醇溶蛋白中的一种或任意组合。

所述乙醇水溶液中乙醇体积分数为72～90％。

所述增塑剂为油酸或甘油。

所述胶凝剂为结冷胶、瓜尔豆胶、卡拉胶、果胶中的一种或任意组合。

所述甘油密度为1.2633g/ml。

所述油酸密度为0.891g/ml。

本发明之结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的制备方法，包括醇溶蛋白溶解、增塑剂混匀、涂膜液制备步骤，具体步骤如下：

A、醇溶蛋白溶解：将谷类醇溶蛋白加入乙醇水溶液中，搅拌至大部份醇溶蛋白溶解，得到醇溶蛋白混合液；

B、增塑剂混匀：将增塑剂加入上述醇溶蛋白混合液中，以500～700rpm/min的速度50～70℃恒温搅拌至溶液均匀透明，得到混匀液；

C、涂膜液制备：向上述混匀液中分别加入壳聚糖、凝胶剂，在60～70℃保温条件下，以500～700rpm/min的速度搅拌40～90min，然后在常温常压下冷却至室温，得到所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的涂膜溶液。

本发明之结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的制备方法，还包括浓缩干燥步骤，所述浓缩干燥步骤是将涂膜溶液经减压蒸馏或离心浓缩得到固形物含量不小于30%的浓缩液，然后将浓缩液通过冷冻干燥后粉碎或喷雾干燥得到所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物粉剂。

本发明之结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的制备方法，还包括制囊步骤，所述制囊步骤是将上述涂膜溶液用常规旋转冲成囊模法或滴液成囊法制得所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的软胶囊，或用蘸胶法制得所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的空心硬胶囊。

所述B和/或C步骤中通过磁力搅拌器进行搅拌。

所述醇溶蛋白混合液中的谷类醇溶蛋白浓度为180～240mg/ml，所述混匀液中以油酸为增塑剂的体积分数为12～16％，所述涂膜溶液中壳聚糖、果胶为凝胶剂的浓度为20～200mg/ml。

本发明之结肠靶向给药口服制剂成膜组合物应用方法，将预包膜药片或胶囊浸入所述结肠靶向给药口服固体制剂成膜组合物的涂膜溶液中3～7s，取出流掉过剩的溶液，在20～40℃条件下干燥涂膜，然后再重复前述涂膜干燥过程1～2次，得到相应的结肠靶向给药口服片剂或胶囊。

实施例1

1、在常温常压下，称取10g玉米醇溶蛋白溶解在50ml 80%（约43g，密度0.85932 g/ml）的乙醇溶液里，用玻璃棒搅拌至大部份玉米醇溶蛋白溶解，得到醇溶蛋白混合液；

2、取7ml油酸（约6.24g，密度0.891 g/ml）加入上述醇溶蛋白混合液中，在65～70℃恒温磁力搅拌器中以600 rpm/min的速度搅拌至溶液均匀透明，得到混匀液；

3、称取6.0g壳聚糖和6.0g果胶，分别加入上述上述混匀液在60～70℃条件下的磁力搅拌器中以600 rpm/min的速度搅拌60min，然后在常温常压下，冷却溶液至室温，制成涂膜溶液；

4、将预包膜药片浸入涂膜溶液中5s，取出流掉过剩的溶液，然后在室温下挥发溶液得到包裹药片的一层薄膜，重复前述涂膜干燥过程1次，得到适当厚度的结肠靶向给药口服片剂。

实施例2

1、在常温常压下，称取4g小麦醇溶蛋白和5g玉米醇溶蛋白分别溶解在50ml 72%（约44g，密度0.88051 g/ml）的乙醇溶液里，用玻璃棒搅拌至大部份醇溶蛋白溶解，得到醇溶蛋白混合液；

2、取5ml甘油（约6.3g，密度1.2633 g/ml）加入上述醇溶蛋白混合液中，在50～55℃恒温磁力搅拌器中以700 rpm/min的速度搅拌至溶液均匀透明，得到混匀液；

3、称取5.0g壳聚糖和2.0g果胶，分别加入上述混匀液中并在60～70℃条件下的磁力搅拌器中以700 rpm/min的速度搅拌90min，使壳聚糖和果胶均匀分散在溶液里，然后在常温常压下冷却溶液至室温，制成涂膜溶液；

4、将预包膜胶囊浸入涂膜溶液中6s，取出流掉过剩的溶液，然后在室温下挥发溶液得到包裹胶囊的一层薄膜，重复前述涂膜干燥过程1次，得到适当厚度的结肠靶向给药口服胶囊。

实施例3

1、在常温常压下，称取10g高粱醇溶蛋白溶解在50ml 89.8%（约41.5g，密度0.82992 g/ml）的乙醇溶液里，用玻璃棒搅拌至大部份高粱醇溶蛋白溶解，得到醇溶蛋白混合液；

2、取6ml油酸（约5.35g，密度0.891 g/ml）加入上述醇溶蛋白混合液中，在60～65℃恒温磁力搅拌器中以500 rpm/min的速度搅拌至溶液均匀透明，得到混匀液；

3、称取1.0g壳聚糖和1.0g瓜尔豆胶，分别加入上述高粱醇溶蛋白混匀液中，在60～70℃条件下的磁力搅拌器中以500 rpm/min的速度搅拌40min，使壳聚糖和瓜尔豆胶均匀分散在溶液里，然后在常温常压下冷却溶液至室温，制成涂膜溶液；

4、将预包膜药片浸入涂膜溶液约3秒，取出流掉过剩的溶液，然后在室温下挥发溶液得到包裹药片的一层薄膜，重复前述涂膜干燥过程2次，得到适当厚度的结肠靶向给药口服药片。

实施例4

1、在常温常压下，分别称取5g高粱醇溶蛋白和5g玉米醇溶蛋白溶解在50ml 84%（约42.4g，密度0.84791 g/ml）的乙醇溶液里，用玻璃棒搅拌至大部份醇溶蛋白溶解，得到醇溶蛋白混合液；

2、取8ml油酸（约7.12g，密度0.891 g/ml）加入上述醇溶蛋白混合液中，在55～60℃恒温磁力搅拌器中以600 rpm/min的速度搅拌至溶液均匀透明，得到混匀液；

3、称取10g壳聚糖和10g卡拉胶，分别加入上述醇溶蛋白混匀液中，在60～70℃条件下的磁力搅拌器中以600 rpm/min的速度搅拌70min，使壳聚糖和卡拉胶均匀分散在溶液里，然后在常温常压下冷却溶液至室温，制成涂膜溶液；

4、将预包膜药片浸入涂膜溶液约7秒，取出流掉过剩的溶液，然后在室温下挥发溶液得到包裹药片的一层薄膜，重复前述涂膜干燥过程1次，得到适当厚度的结肠靶向给药口服药片。

实施例5

1、在常温常压下，称取10g玉米醇溶蛋白溶解在50ml 80%（约43g，密度0.85932 g/ml）的乙醇溶液里，用玻璃棒搅拌至大部份玉米醇溶蛋白溶解，得到醇溶蛋白混合液；

2、取6ml甘油（约6.24g，密度0.891 g/ml）加入上述醇溶蛋白混合液中，在60～65℃恒温磁力搅拌器中以600 rpm/min的速度搅拌至溶液均匀透明，得到混匀液；

3、称取7g壳聚糖、7g果胶和3g结冷胶，分别加入上述醇溶蛋白混匀液中，在60～70℃条件下的磁力搅拌器中以600 rpm/min的速度搅拌50min，使壳聚糖和果胶、结冷胶均匀分散在溶液里，然后在常温常压下冷却溶液至室温，制成涂膜溶液；

4、将上述涂膜溶液用常规蘸胶法制得结肠靶向给药口服制剂玉米醇溶蛋白空心硬胶囊。

实施例6

1、在常温常压下，称取11g小麦醇溶蛋白溶解在50ml 78%（约43.2g，密度0.8648 g/ml）的乙醇溶液里，用玻璃棒搅拌至大部份小麦醇溶蛋白溶解，得到醇溶蛋白混合液；

2、取7ml油酸（约6.24g，密度0.891 g/ml）加入上述醇溶蛋白混合液中，在55～60℃恒温磁力搅拌器中以400 rpm/min的速度搅拌至溶液均匀透明，得到混匀液；

3、称取3g壳聚糖和3g果胶，分别加入上述醇溶蛋白混匀液中，在60～70℃条件下的磁力搅拌器中以400 rpm/min的速度搅拌50min，使壳聚糖和果胶均匀分散在溶液里，然后在常温常压下冷却溶液至室温，制成涂膜溶液；

4、将涂膜溶液经减压蒸馏得到固形物含量不小于30%的浓缩液，然后将浓缩液通过喷雾干燥，得到结肠靶向给药口服小麦醇溶蛋白成膜组合物粉剂。

Claims (10)

1.结肠靶向给药口服制剂成膜组合物，其特征在于包括下述重量份的组份制备而成：

谷类醇溶蛋白 90～110份，

乙醇水溶液 415～440份，

增塑剂 54～71份，

壳聚糖 10～100份，

胶凝剂 10～100份。

2.根据权利要求1所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物，其特征在于所述谷类醇溶蛋白为玉米醇溶蛋白、高粱醇溶蛋白、小麦醇溶蛋白中的一种或任意组合。

3.根据权利要求1所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物，其特征在于所述乙醇水溶液中乙醇体积分数为72～90％。

4.根据权利要求1所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物，其特征在于所述增塑剂为油酸或甘油。

5.根据权利要求1所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物，其特征在于所述胶凝剂为结冷胶、瓜尔豆胶、卡拉胶、果胶中的一种或任意组合。

6.一种权利要求1所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的制备方法，其特征在于包括醇溶蛋白溶解、增塑剂混匀、涂膜液制备步骤，具体步骤如下：

A、醇溶蛋白溶解：将谷类醇溶蛋白加入乙醇水溶液中，搅拌至大部份醇溶蛋白溶解，得到醇溶蛋白混合液；

B、增塑剂混匀：将增塑剂加入上述醇溶蛋白混合液中，以500～700rpm/min的速度50～70℃恒温搅拌至溶液均匀透明，得到混匀液；

C、涂膜液制备：向上述混匀液中分别加入壳聚糖、凝胶剂，在60～70℃保温条件下，以500～700rpm/min的速度搅拌40～90min，然后在常温常压下冷却至室温，得到所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的涂膜溶液。

7.根据权利要求6所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的制备方法，其特征在于还包括浓缩干燥步骤，所述浓缩干燥步骤是将上述涂膜溶液经减压蒸馏或离心浓缩得到固形物含量不小于30%的浓缩液，然后将浓缩液通过冷冻干燥后粉碎或喷雾干燥得到所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物粉剂。

8.根据权利要求6所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的制备方法，其特征在于还包括制囊步骤，所述制囊步骤是将上述涂膜溶液用常规旋转冲成囊模法或滴液成囊法制得所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的软胶囊，或用蘸胶法制得所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的空心硬胶囊。

9.根据权利要求6、7或8所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的制备方法，其特征在于所述醇溶蛋白混合液中的谷类醇溶蛋白浓度为180～240mg/ml，所述混匀液中以油酸为增塑剂的体积分数为12～16％，所述涂膜溶液中壳聚糖、果胶为凝胶剂的浓度为20～200mg/ml。

10.一种权利要求1至5任意一项所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的应用方法，其特征在于将预包膜药片或胶囊浸入所述结肠靶向给药口服制剂成膜组合物的涂膜溶液中3～7s，取出流掉过剩的溶液，在20～40℃条件下干燥涂膜，然后再重复前述涂膜干燥过程1～2次，得到相应的结肠靶向给药口服片剂或胶囊。