CN107441088A - 阿扎那韦减轻伊立替康毒性的医药新用途 - Google Patents

阿扎那韦减轻伊立替康毒性的医药新用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了抗HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦单用或阿扎那韦和利托那韦的组合物在预防或/和治疗一种抗肿瘤药物所导致的延迟性腹泻，腹泻导致的肠功能障碍的药物中的用途，其中，所述的抗肿瘤药物是指伊立替康或其活性代谢物7‑乙基‑10‑羟基喜树碱(SN‑38)。本发明中，阿扎那韦药效作用明确，可有效缓解迟发性腹泻，保护肠功能。

Description

阿扎那韦减轻伊立替康毒性的医药新用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及抗HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦单用或阿扎那韦和利托那韦的组合物与抗肿瘤药物伊立替康联合使用，减少伊立替康的毒性反应，增加肿瘤患者的体质，即提高肿瘤患者耐受伊立替康的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康的时间。
背景技术
伊立替康临床用于治疗晚期结直肠癌，与5-氟尿嘧啶和亚叶酸(LV)联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者；作为单一用药，治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。盐酸伊立替康180mg/m2静脉滴注30-90分钟，第1天；LV 400mg/m2应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，第1天；5-FU 400mg/m2静脉推注，第1天，然后1200 mg/m2/d×2天持续静脉输注(总量2400mg/m2,输注46-48小时)。每2周重复。伊立替康的剂量限制性毒性为延迟性腹泻(用药24小时后发生)。寻找与抗肿瘤药物伊立替康联合使用的药物，减少伊立替康导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障很有必要。
阿扎那韦是蛋白酶抑制剂(PI)类的抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒 (HIV)的感染，但抗HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦单用或阿扎那韦和利托那韦的组合物与抗肿瘤药物伊立替康或其活性代谢物7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)联合使用，预防或治疗减少伊立替康或SN-38的毒性反应，减少伊立替康或SN-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障碍出现的饮食量下降，增加肿瘤患者的体质，提高肿瘤患者耐受伊立替康或SN-38的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康或SN-38时间的作用未见报道。本发明人通过大量的研究发现抗HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦与抗肿瘤药物伊立替康或SN-38联合使用，可以明显减少伊立替康或SN-38的毒性反应，抑制抗肿瘤药物伊立替康或SN-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障，增加饮食量，增加肿瘤患者的体质，提高肿瘤患者耐受伊立替康或SN-38的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康或SN-38的时间。基于此，本发明人发明了抗HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦单用或阿扎那韦和利托那韦的组合物与伊立替康联合或SN-38使用，减少伊立替康或SN-38的毒性反应，减少伊立替康或SN-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障碍出现的饮食量下降，增加肿瘤患者的体质，提高肿瘤患者耐受伊立替康或SN-38的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康或SN-38的时间。
发明内容
本发明提供了抗HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦单用或阿扎那韦和利托那韦的组合物与抗肿瘤药物伊立替康或SN-38联合使用，减少伊立替康或SN-38的毒性反应，即减少伊立替康或 SN-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障碍，增加肿瘤患者对伊立替康或SN-38的耐受，延长肿瘤患者使用伊立替康或SN-38的时间，增加伊立替康或SN-38的使用剂量。
本发明提供的阿扎那韦的使用剂量范围是200mg～6000mg，优选200mg～3000mg。
具体实施例
实验例1抗HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦对伊立替康用药导致的毒性的影响
1.1药品与试剂
硫酸阿扎那韦(纯度99.5％，购买于上海翰香生物科技有限公司)
利托那韦(纯度99.4％，购买于上海翰香生物科技有限公司)
盐酸伊立替康(纯度99.5％，购买于上海翰香生物科技有限公司)
实验动物：SPF级C57小鼠，雄性，体重20g-22g，北京维通利华实验动物技术有限公司实验动物中心提供，动物合格证号为：SCXK(京)2012-0001。
1.2实验方法与结果
1.2.1伊立替康连续用药导致的毒性模型小鼠制备、分组及给药
雄性小鼠70只，体重20-22g，取70只，分为7组，即正常组，伊立替康组，伊立替康 +硫酸阿扎那韦40mg/kg组，伊立替康+硫酸阿扎那韦120mg/kg组，伊立替康+硫酸阿扎那韦60mg/kg+利托那韦10mg/kg、伊立替康+硫酸阿扎那韦600mg/kg组，伊立替康+硫酸阿扎那韦1200mg/kg组，每只小鼠腹腔注射伊立替康50mg/kg，各阿扎那韦组在给予伊立替康 50mg/kg同时给予相应剂量的阿扎那韦。伊立替康连续腹腔注射4天，各阿扎那韦组连续给药5天，计算给药期间体重与摄食量，统计伊立替康致小鼠迟发性腹泻的评分，评价量表如下:大便正常:0分；大便稀软：1分；湿的和未成形的大便，有moderateperianal的包衣着色： 2分；水样，水样伴肛周严重的着色：3分，计算造模5天的平均分数。比较伊立替康组与伊立替康+硫酸阿扎那韦各组的差异，组间进行T检验。
1.2.2实验结果
表1和表2结果显示伊立替康腹腔注射50mg/kg，连续注射4天，可明显减轻模型小鼠的体重、摄食量，增加5天平均腹泻分数(与正常组比较，p<0.01)；伊立替康+硫酸阿扎那韦40mg/kg灌胃给药组、伊立替康+硫酸阿扎那韦120mg/kg灌胃给药组、伊立替康+硫酸阿扎那韦120mg/kg+利托那韦10mg/kg、伊立替康+硫酸阿扎那韦600mg/kg灌胃给药组、伊立替康+硫酸阿扎那韦1200mg/kg灌胃给药组明显增加模型小鼠的体重、摄食量，降低5天平均腹泻分数(与伊立替康组比较，p<0.5或p<0.01)。伊立替康+硫酸阿扎那韦600mg/kg灌胃给药组与伊立替康+硫酸阿扎那韦1200mg/kg灌胃给药组比较，无明显增加模型小鼠的体重、摄食量，降低5天平均腹泻分数(p>0.05)。
表1阿扎那韦对伊立替康连续用药导致的毒性模型小鼠体重和摄食量的影响
#，p<0.01，与正常组比较；*，p<0.05，**，p<0.01，与伊立替康组比较
表2阿扎那韦对伊立替康连续用药导致的毒性模型小鼠腹泻评分的影响
组别 5天平均腹泻分数
正常组 0.2±0.2
伊立替康组 2.6±0.3#
伊立替康+硫酸阿扎那韦20mg/kg 2.2±0.4*
伊立替康+硫酸阿扎那韦60mg/kg 1.7±0.4**
伊立替康+硫酸阿扎那韦60mg/kg+利托那韦10mg/kg 1.3±0.5**
伊立替康+硫酸阿扎那韦300mg/kg 0.9±0.5**
伊立替康+硫酸阿扎那韦600mg/kg 0.8±0.4**
#，p<0.01，与正常组比较；*，p<0.05，**，p<0.01，与伊立替康组比较
实验例2抗HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦对伊立替康用药的荷瘤裸鼠生存期影响
2.1药品与试剂
硫酸阿扎那韦(纯度99.5％，购买于上海翰香生物科技有限公司)
利托那韦(纯度99.4％，购买于上海翰香生物科技有限公司)
盐酸伊立替康(纯度99.5％，购买于上海翰香生物科技有限公司)
实验动物：BALB/c裸鼠SPF级，雄性，体重20g-22g，北京维通利华实验动物技术有限公司实验动物中心提供，动物合格证号为：SCXK(京)2012-0001。
2.2实验方法与结果
2.2.1伊立替康连续用药的荷瘤裸鼠分组及给药
荷瘤裸鼠70只，体重20-22g，取70只，分为7组，即正常组，伊立替康组，伊立替康 +硫酸阿扎那韦40mg/kg组，伊立替康+硫酸阿扎那韦120mg/kg组，伊立替康+硫酸阿扎那韦120mg/kg+利托那韦10mg/kg，伊立替康+硫酸阿扎那韦600mg/kg组，伊立替康+硫酸阿扎那韦1200mg/kg组，除正常组动物外，各组小鼠均腹腔注射伊立替康60mg/kg，各阿扎那韦组在给予伊立替康60mg/kg同时给予相应剂量的阿扎那韦。伊立替康连续腹腔注射4天，各阿扎那韦组连续给药7天，计算动物存活时间，7天结束时，动物未死亡，记为144小时。比较伊立替康组与伊立替康+硫酸阿扎那韦各组的动物存活时间差异。组间进行T检验。
2.2.2实验结果
表3结果显示伊立替康腹腔注射60mg/kg，连续注射4天，可明显增加动物死亡，减少存活时间(与正常组比较，p<0.01)；伊立替康+硫酸阿扎那韦40mg/kg灌胃给药组、伊立替康+硫酸阿扎那韦120mg/kg灌胃给药组、伊立替康+硫酸阿扎那韦120mg/kg+利托那韦10mg/kg灌胃给药组、伊立替康+硫酸阿扎那韦600mg/kg灌胃给药组、伊立替康+硫酸阿扎那韦1200mg/kg灌胃给药组明显减少动物死亡，增加存活时间(与伊立替康组比较，p<0.5或 p<0.01)，伊立替康+硫酸阿扎那韦600mg/kg灌胃给药组、伊立替康+硫酸阿扎那韦1200mg/kg灌胃给药组无动物死亡。
表3阿扎那韦对伊立替康连续用药的荷瘤裸鼠存活时间影响
#，p<0.01，与正常组比较；*，p<0.05，**，p<0.01，与伊立替康组比较。

Claims (7)

1.一种阿扎那韦或其药学可接受的盐用于制备预防或/和治疗和药物联用，减少药物毒性作用的用途，所述药物为伊立替康或其活性代谢物7-乙基-10羟基喜树碱。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述阿扎那韦是阿扎那韦单用或阿扎那韦和利托那韦的组合物。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物的毒性为腹泻，腹泻导致的肠功能障碍。
4.根据权利要求2-3所述的用途，其特征在于阿扎那韦与伊立替康联合使用治疗晚期大肠癌，提高肿瘤患者耐受伊立替康的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康的时间。
5.根据权利要求2-3所述的用途，其特征在于阿扎那韦与7-乙基-10羟基喜树碱联合使用治疗晚期大肠癌，提高肿瘤患者耐受7-乙基-10羟基喜树碱的使用剂量，延长肿瘤患者使用7-乙基-10羟基喜树碱的时间。
6.根据权利要求1-5任一所述的应用，其特征在于阿扎那韦的使用剂量范围是200mg～6000mg。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于阿扎那韦的使用剂量范围是200mg～3000mg。
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