CN107440934B

CN107440934B - 抗皮肤衰老的组合物、可溶性微针贴片及其制备方法

Info

Publication number: CN107440934B
Application number: CN201710591058.1A
Authority: CN
Inventors: 陈航平; 李革; 任春艳
Original assignee: Guangzhou Xinji Weina Biotechnology Co ltd; Neworld Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Guangzhou Xinji Weina Biotechnology Co ltd; Neworld Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2017-07-19
Filing date: 2017-07-19
Publication date: 2020-04-28
Anticipated expiration: 2037-07-19
Also published as: CN107440934A

Abstract

本发明涉及一种抗皮肤衰老的组合物、可溶性微针贴片及其制备方法。该抗皮肤衰老的组合物包含以下重量百分比的组分：蓝铜胜肽5‑50％、羟乙基淀粉8‑25％、透明质酸钠19‑32％、β‑葡聚糖9‑21％、胶原蛋白8‑22％。该组合物具有协同抗皮肤衰老的功效，具有抗皱、祛斑和去暗沉的良好效果。可将该组合物制备成机械强度好的可溶性微针贴片，进一步增强其护肤效果，与涂抹方式相比，可有效提高活性成分的表皮透过率，用量少，起效快，蓝铜胜肽的利用率高。

Description

抗皮肤衰老的组合物、可溶性微针贴片及其制备方法

技术领域

本发明涉及护肤品领域，特别是涉及一种抗皮肤衰老的组合物、可溶性微针贴片及其制备方法。

背景技术

皮肤是机体的一部分，当由压力和紫外线照射等因素引起机体衰老时，皮肤也不可避免地老化，从而出现皱纹、斑点、暗沉和松弛等。皮肤的衰老有内在和外在两个因素，内在因素是随着年龄增加，身体缺乏维持细胞足够的再生速度的能力而发生的自然衰老过程；而外界因素则包括生活压力、环境污染、紫外线照射所致的光老化、外界的刺激和炎症等。

皮肤衰老的典型外在症状表现为:(1)出现深浅不同的皱纹，皮肤弹性变差、松弛下垂；(2)皮肤黯淡无光泽，色斑产生；(3)皮肤缺乏水分，皮肤不饱满，干燥起皮、脱屑，出现瘙痒敏感等。

市售的护肤产品大都添加外源性活性物，如保湿剂、自由基清除剂、防晒剂等，来达到部分延缓皮肤衰老的作用，但是大多产品效果不明显，因为外用护肤品无法有效穿透皮肤角质层，到达皮肤表皮及真皮发挥其应有的作用。

因此，对新型的抗皱剂的开发具有强烈的需求。另外，我们认为更加有效的护理皮肤的方法是：将活性成分递送至皮肤表皮及真皮组织，从而使皮肤充分吸收活性成分，获得安全、高效的护肤效果。

发明内容

基于此，本发明提供了一种抗皮肤衰老的组合物，该组合物可制备成机械强度好的可溶性微针，具有良好的抗皮肤衰老的效果。

具体技术方案如下：

一种抗皮肤衰老的组合物，包含以下重量百分比的组分：

在其中一些实施例中，所述抗皮肤衰老的组合物包含以下重量百分比的组分：

本发明的组合物中所选材料均为安全的具有生物相容性的水溶性高分子材料(在少量水中溶胀，在大量水中溶解)，其中，蓝铜胜肽增强肌肤抗自由基、抗氧化的能力，减少光损伤及色素沉着；激活皮肤干细胞，促进胶原蛋白及弹力蛋白的合成，刺激葡萄糖聚胺(GAGs)形成，提升肌肤蛋白多糖含量，促进皮肤细胞间黏质的产生，增加皮肤通透度、水润度，减少皮肤松垮，紧实肌肤，具有治疗皮肤色素沉着、松弛和抗皱的良好效果；β-葡聚糖在皮肤抗衰老方面可同时具有促进成纤维细胞增殖与胶原蛋白合成、自由基清除能力、对抗紫外线伤害、促进免疫保护、皮肤保湿等多种作用；透明质酸钠为广泛存在于人体的生理活性物质，具有保湿作用，同时也是微针骨架材料的重要组成部分；胶原蛋白可降低由于衰老引起的皮肤皱纹和色素沉着、皮肤干燥、皮肤弹性下降等状况，羟乙基淀粉可增加针体的机械强度。各组分以特定比例互配，具有协同增效的作用，可以显著增强蓝铜胜肽的抗皮肤衰老的效果，从而起到抗皱、祛斑和去暗沉的良好效果。可理解地，本发明的抗皮肤衰老的组合物中还可以添加其它护肤品或化妆品中可接受的辅料，以制备成各种类型的化妆品或护肤品。

在其中一些实施例中，所述透明质酸钠的分子量为7500-8000。

在其中一些实施例中，所述胶原蛋白为鱼胶原蛋白，其分子量为1000-3000。

本发明还提供了一种抗皮肤衰老的可溶性微针贴片。

具体技术方案如下：

一种抗皮肤衰老的可溶性微针贴片，包括基底和针体，所述针体由上述抗皮肤衰老的组合物制备而成，所述基底由水溶性高分子材料制备而成。

将本发明的抗皮肤衰老的组合物溶于溶剂中(优选为水)，无需再添加其它任何辅料即可制备成形态均一性好的可溶性微针贴片，使蓝铜胜肽等活性成分均匀包含在微针针体中。该可溶性微针贴片具有良好的机械性能和溶解性，使包含在微针中的蓝铜胜肽等活性成分穿透角质层后直接在皮肤内起作用，从而起到更好的抗皱、祛斑和去暗沉的效果，与涂抹方式相比，可有效提高活性成分的表皮透过率，用量少，起效快，蓝铜胜肽的利用率高。

组合物中各材料的具体选择以及配比共同影响着微针贴片中的有效成分的均一性以及微针的机械强度和溶解性，只有以特定的比例互配才能在保证良好的抗衰老效果的同时，使各材料之间具有良好的相容性，才能制备得到均一性好、机械强度好、溶解速度快的可溶性微针贴片。比如，β-葡聚糖在针体中的重量百分含量比为9-21％时，可以有效增强微针的抗衰老的效果，小于9％时达不到理想的效果；大于21％时，蓝铜胜肽和其它水溶性高分子材料的相容性降低，会导致蓝铜胜肽析出(因为β-葡聚糖是糖类物质，有一定的粘性，过多会影响药物的溶解度)，微针的均一性变差，载药量降低。蓝铜胜肽在针体中的重量百分含量比在5-50％为宜，如果少于5％则达不到理想的效果；如果大于 50％，蓝铜胜肽和其它水溶性高分子的相容性降低，无法溶解，导致蓝铜胜肽析出，微针的均一性变差，载药量降低。

在其中一些实施例中，所述水溶性高分子材料由高分子量的透明质酸钠和中分子量的透明质酸钠组成，所述高分子量的透明质酸钠的分子量为 1.80×10⁶-2.01×10⁶，所述低分子量的透明质酸钠的分子量为0.20×10⁶-0.40×10⁶。由所述水溶性高分子材料制备而成的微针，其针体成形较好，无弯曲或断裂现象，同时，微针基底膜硬度适中，便于使用。

在其中一些实施例中，所述高分子量的透明质酸钠和中分子量的透明质酸钠的质量比为1:1.5-2.5。

在其中一些实施例中，所述针体的高度为200um-1000um，所述针体的底部直径为100-300um。所述可溶性微针贴片的形状可根据贴附部位而改变，可为圆形、月牙形等，优选为月牙形。

本发明还提供了上述抗皮肤衰老的可溶性微针贴片的制备方法。

具体技术方案如下：

一种抗皮肤衰老的可溶性微针贴片的制备方法，包括以下步骤：

(1)将所述抗皮肤衰老的组合物溶解在溶剂中，所得混合溶液作为针体制作液，然后将所述针体制作液覆盖到阴模模具中，离心，去除阴模模具上方多余的针体制作液；

(2)将所述水溶性高分子材料溶解在溶剂中，所得溶液作为基底制作液，然后将所述基底制作液倒入步骤(1)中的离心后的覆盖有针体制作液的阴模模具中，离心；

(3)将覆盖有基底制作液的阴模模具干燥，即得所述抗皮肤衰老的可溶性微针贴片。

在其中一些实施例中，所述针体制作液中抗皮肤衰老的组合物的浓度为 0.15-0.45g/ml。

在其中一些实施例中，所述针体制作液中抗皮肤衰老的组合物的浓度为 0.25-0.35g/ml。

在其中一些实施例中，所述基底制作液中水溶性高分子材料的浓度为 40-60mg/ml。如所述水溶性高分子材料浓度过高时，不易溶解；水溶性高分子材料浓度过低则微针基底膜易破损，导致膜不完整。

在其中一些实施例中，所述基底制作液中水溶性高分子材料的浓度 45-55mg/ml。

在其中一些实施例中，所述离心的转数为2800-3200rpm/min，温度为0-8℃，离心时间为5-15min。

在其中一些实施中，所述干燥包括将覆盖有基底制作液的阴模模具置于温度为20～30℃、湿度为8-12％的干燥器中干燥20-28h。

本发明的抗皮肤衰老的组合物、可溶性微针贴片及其制备方法具有以下优点和有益效果：

本发明的发明人通过大量创造性实验研究，将蓝铜胜肽、羟乙基淀粉、透明质酸钠、β-葡聚糖和胶原蛋白以特定比例互配，所得到的组合物具有协同抗皮肤衰老的功效，具有良好的抗皱、祛斑和去暗沉的效果。

由本发明的抗皮肤衰老的组合物制备得到的可溶性微针贴片具有良好的机械性能，具有足够的硬度和强度以及延展性，以保证可溶性微针针体部分可以有效刺穿皮肤；同时，进入皮肤内部的可溶性微针针体部分又能快速溶解，使包含在微针中的蓝铜胜肽等活性成分穿透角质层后直接在皮肤内起作用，从而可以增强所述组合物的抗皱、祛斑和去暗沉的效果。与涂抹方式相比，可有效提高组合物中活性成分的表皮透过率，用量少，起效快，蓝铜胜肽的利用率高。

蓝铜胜肽为多肽，易降解，不易保存，本发明将其与水溶性高分子材料制备成可溶性微针后，水溶性高分子材料将其包裹，可有效提高蓝铜胜肽的稳定性，有利于储存。

本发明的可溶性微针贴片的制备方法简单，利于规模化生产。

附图说明

图1为实施例1中的抗皮肤衰老的可溶性微针贴片的显微镜图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的抗皮肤衰老的组合物、可溶性微针贴片及其制备方法做进一步详细的阐述。

以下实施例中所用原料均为市售普通原料。

以下实施例中所用阴模通过以下方法制备得到：

(1)阳模模具的制备：采用计算机辅助设计(CAD)设计阳模模具，通过数模转化将设计图纸转化数字化机床设备的数字化信息，选择黄铜作为加工材料按照设计尺寸进行加工成型。

(2)阴模模具的制备：取聚二甲基硅氧烷和单体固化剂以11:1(w/w)，用涡旋混合物仪混匀，置于真空箱内真空脱气15min，排尽气泡后，将液体慢速倒入已制备的黄铜阳模中，倒入过程避免气泡的产生，将其放置在烘箱中，烘箱温度设置为100℃，保温1.5小时，取出，脱模，即得PMDS阴模。

实施例1抗皮肤衰老的可溶性微针贴片的制备

(1)针体制作液的制备：取0.5g蓝铜胜肽溶于5ml水，称取透明质酸钠(分子量：7775)0.4g、羟乙基淀粉0.25g、β-葡聚糖0.25g，胶原蛋白(鱼胶原蛋白，分子量：1500)0.25g，加入蓝铜胜肽水溶液中，涡旋混匀，充分溶胀后，放置过夜溶解，即得针体制作液。

(2)基底制作液的制备：称取1.0g高分子量的透明质酸钠(分子量： 1.90×10⁶)，2.0g中分子量的透明质酸钠(分子量：0.37×10⁶)，并加入60ml 水，混匀，放置过夜后离心，去除多余气泡，即得基底制作液。

(3)取200μl针体制作液注入700μm的PMDS阴模模具中，使针尖制作液完全覆盖整个模具上表面，置于离心机中，设置转数3000rpm/min，温度4℃，离心10min。离心完毕后，将模具上方多余的针体制作液移去，再注入900μl基底制作液，再置于离心机中，设置转数3000rpm/min，温度4℃，离心10min。离心结束后取出，将模具整体放置于常温干燥器中(温度为室温25℃、湿度为 10％)，干燥24小时，即得所述抗皮肤衰老的可溶性微针贴片，针体高度为 400um，底部直径为200um。

将本实施全制备的可溶性微针贴片，作用于SD大鼠的无毛皮肤上，1小时后，剥离微针贴片，用显微镜观察针体状况。结果显示，微针贴片的针体部分完全溶解于皮肤，说明包裹于微针针体的蓝铜胜肽可全部被皮肤吸收。同时， SD大鼠未观察到其他副作用，说明蓝铜胜肽可溶性微针贴片的安全性较好

实施例2抗皮肤衰老的可溶性微针贴片的制备

(1)针体制作液的制备：取0.46g蓝铜胜肽溶于5ml水，称取透明质酸钠 0.33g、羟乙基淀粉0.34g、β-葡聚糖0.21g，胶原蛋白0.17g，加入蓝铜胜肽水溶液中，涡旋混匀，充分溶胀后，放置过夜溶解，即得针体制作液。

(2)基底制作液的制备：同实施例1。

(3)同实施例1。

实施例3抗皮肤衰老的可溶性微针贴片的制备

(1)针体制作液的制备：取0.5g蓝铜胜肽溶于5ml水，称取透明质酸钠 0.35g、羟乙基淀粉0.16g、β-葡聚糖0.18g，胶原蛋白0.32g，加入蓝铜胜肽水溶液中，涡旋混匀，充分溶胀后，放置过夜溶解，即得针体制作液。

(2)基底制作液的制备：同实施例1。

(3)同实施例1。

对比例1抗皮肤衰老的可溶性微针贴片的制备

(1)针体制作液的制备：取0.5g蓝铜胜肽溶于5ml水，称取透明质酸钠 0.4g、羟乙基淀粉0.25g、胶原蛋白0.25g，加入蓝铜胜肽水溶液中，涡旋混匀，充分溶胀后，放置过夜溶解，即得针体制作液。

(2)基底制作液的制备：同实施例1。

(3)同实施例1。

对比例2抗皮肤衰老的可溶性微针贴片的制备

(1)针体制作液的制备：取0.5g蓝铜胜肽溶于5ml水，称取透明质酸钠 0.4g、β-葡聚糖0.25g，胶原蛋白0.25g，加入蓝铜胜肽水溶液中，涡旋混匀，充分溶胀后，放置过夜溶解，即得针体制作液。

(2)基底制作液的制备：同实施例1。

(3)同实施例1。

对比例3抗皮肤衰老的可溶性微针贴片的制备

(1)针体制作液的制备：取0.5g蓝铜胜肽溶于5ml水，称取透明质酸钠 0.4g、羟乙基淀粉0.25g、β-葡聚糖0.1g，胶原蛋白0.25g，加入蓝铜胜肽水溶液中，涡旋混匀，充分溶胀后，放置过夜溶解，即得针体制作液。

(2)基底制作液的制备：同实施例1。

(3)同实施例1。

对比例4抗皮肤衰老的可溶性微针贴片的制备

(1)针体制作液的制备：取0.5g蓝铜胜肽溶于5ml水，称取透明质酸钠 0.4g、羟乙基淀粉0.25g、β-葡聚糖0.6g，胶原蛋白0.25g，加入蓝铜胜肽水溶液中，涡旋混匀，充分溶胀后，放置过夜溶解，即得针体制作液。

(2)基底制作液的制备：同实施例1。

(3)同实施例1。

实施例4

采用质构仪测试观察实施例1-3以及对比例1-4制备的可溶性微针的强度，结果见表1。测试方法：将微针贴片的针尖向上放置于平整的测试平台上，通过不锈钢圆柱探头，以稳定的速度、激发力，施加轴向垂直力，分析仪记录探头接触针尖直到达到预设高度期间的力学变化。

表1可溶性微针的硬度和延展性

由表1可知，实施例1-3制备的微针硬度大于对比例1-4，其中对比例1 未添加β-葡聚糖，导致微针针体硬度降低；而对比例2未添加羟乙基淀粉，制得的微针硬度较差，说明羟乙基淀粉可显著增加微针的硬度。

实施例5临床效果实验

1、选择具有以下现象或是症状的志愿者做为受试者：眼部周围具有斑点、皱纹或眼周皮肤松弛，一共70名，男性30名，女性40名，年龄30-60，随机平均分为7组，各组在男、女人数以及年龄等方面均无显著性差异，具有可比性。

2、以实施例1-3以及对比例1-4制备的抗皮肤衰老的可溶性微针贴片作为受试产品，分别作用于7组受试人员。使用方法：将微针贴片贴附于双眼眼周， 30min后剥离贴片。

3、疗效标准如下：效果显著：斑点或皱纹消失；有效：斑点或皱纹变浅；无效：皮肤无明显变化。

4、实验结果如表2-表3所示，从表中结果可见：按实施例1-4制得的微针贴片，其祛皱和去斑的效果远好于对比例1-4，其中实施例1的效果最佳，有效率达到90％；对比例1以及对比例3-4由于没有添加β-葡聚糖或者β-葡聚糖的用量不合适，导致有效率降低，说明β-葡聚糖具有增效作用，且只有在特定用量下才能获得最佳的增效结果；对比例2制得的微针贴片有效率最低，这是由于对比例2中没有添加羟乙基淀粉，导致微针的硬度不够，不足以刺穿皮肤角质层以进行有效的药物传递，从而大大降低了活性成分的抗衰老效果。

表2试用15天的结果

组别	效果显著的人数	有效人数	无效人数	总有效率
					实施例1	0	5	5	50％
实施例2	0	4	6	40％
					实施例3	0	4	6	40％
对比例1	0	2	8	20％
					对比例2	0	1	9	10％
对比例3	0	3	7	30％
					对比例4	0	3	7	30％

表3试用30天的结果

组别	显效人数	有效人数	无效人数	有效率
					实施例1	6	3	1	90％
实施例2	6	2	2	80％
					实施例3	5	3	2	80％
对比例1	0	5	5	50％
					对比例2	0	2	8	20％
对比例3	2	5	3	70％
					对比例4	1	5	4	60％

以下为部分具体案例

1、王某，女性，55岁，双眼角皱纹较深，使用实施例1制备的抗皮肤衰老的可溶性微针贴片，将微针贴片贴附于双眼眼周，30min后剥离贴片，第一个月每周3次，第二个月每周2次。开始使用1周后，眼角皮肤弹性增加，使用2 周后，皱纹减少，使用4周后，皱纹基本消失。

2、李某，女性，45岁，眼周有皱纹，且右眼下眼底有直径为0.5mm的黑褐色斑点，使用实施例1制备的抗皮肤衰老的可溶性微针贴片，将微针贴片贴附于双眼眼周，30min后剥离贴片，第一个月每周3次，第二个月每周2次。使用1周后，皱纹减少，使用2周后，斑点变浅，使用3周后，斑点越来越浅，皮肤恢复弹性与光泽，使用4周后，斑点与皱纹基本消失。

3、李某，男性，40岁，眼周有皱纹，且左眼下眼底有直径为2mm的褐色斑点，使用实施例1制备的抗皮肤衰老的可溶性微针贴片，将微针贴片贴附于双眼眼周，30min后剥离贴片，第一个月每周3次，第二个月每周2次。使用1 周后，眼周皱纹变少，眼底斑点颜色变深，使用2周后，眼底斑点脱落，观察到红色肌肤，使用3周，斑点颜色变浅，斑点面积减少，使用4周后，皱纹基本消失，斑点继续褪色。

4、张某，女性，35岁，眼周有细纹，双眼眼周有少量细小斑点，使用实施例1制备的抗皮肤衰老的可溶性微针贴片，将微针贴片贴附于双眼眼周，30min 后剥离贴片，第一个月每周2次，第二个月每周1次。使用1周后，细纹变少， 2周后细纹基本消失，眼周皮肤饱满有光泽。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种抗皮肤衰老的可溶性微针贴片，其特征在于，包括基底和针体，所述针体由抗皮肤衰老的组合物制备而成，所述基底由水溶性高分子材料制备而成；

所述抗皮肤衰老的组合物，包含以下重量百分比的组分：

蓝铜胜肽 5-50%、

羟乙基淀粉 8-25%、

透明质酸钠 19-32%、

β-葡聚糖 9-21%、及

胶原蛋白 8-22%；

所述透明质酸钠的分子量为7500-8000；所述胶原蛋白为鱼胶原蛋白，其分子量为1000-3000；

所述水溶性高分子材料由高分子量的透明质酸钠和中分子量的透明质酸钠组成，所述高分子量的透明质酸钠的分子量为1.80×10⁶-2.01×10⁶，所述中分子量的透明质酸钠的分子量为0.20×10⁶-0.40×10⁶；

所述高分子量的透明质酸钠和中分子量的透明质酸钠的质量比为1:1.5-2.5。

2.根据权利要求1所述的抗皮肤衰老的可溶性微针贴片，其特征在于，所述的抗皮肤衰老的组合物，包含以下重量百分比的组分：

蓝铜胜肽 25-35%、

羟乙基淀粉 11-23%、

透明质酸钠 22-28%、

β-葡聚糖 12-17%、及

胶原蛋白 11-21%。

3.根据权利要求2所述的抗皮肤衰老的可溶性微针贴片，其特征在于，所述抗皮肤衰老的组合物包含以下重量百分比的组分：

蓝铜胜肽 29-31%

羟乙基淀粉 14-16%

透明质酸钠 24-26%

β-葡聚糖 14-16%

胶原蛋白 14-16%。

4.根据权利要求1所述的抗皮肤衰老的可溶性微针贴片，其特征在于，所述透明质酸钠的分子量为7775；所述胶原蛋白为鱼胶原蛋白，其分子量为1500。

5.根据权利要求1~4任一项所述的抗皮肤衰老的可溶性微针贴片，其特征在于，所述水溶性高分子材料由高分子量的透明质酸钠和中分子量的透明质酸钠组成，所述高分子量的透明质酸钠的分子量为1.9×10⁶，所述中分子量的透明质酸钠的分子量为0.37×10⁶。

6.根据权利要求5所述的抗皮肤衰老的可溶性微针贴片，其特征在于，所述高分子量的透明质酸钠和中分子量的透明质酸钠的质量比为1:2。

7.一种权利要求1-6任一项所述的抗皮肤衰老的可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将所述抗皮肤衰老的组合物溶解在溶剂中，所得混合溶液作为针体制作液，然后将所述针体制作液覆盖到阴模模具中，离心，去除阴模模具上方多余的针体制作液；

（2）将所述水溶性高分子材料溶解在溶剂中，所得溶液作为基底制作液，然后将所述基底制作液倒入步骤（1）中的离心后的覆盖有针体制作液的阴模模具中，离心；

（3）将覆盖有基底制作液的阴模模具干燥，即得所述抗皮肤衰老的可溶性微针贴片。

8.根据权利要求7所述的抗皮肤衰老的可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，所述针体制作液中抗皮肤衰老的组合物的浓度为0.15-0.45g/ml。

9.根据权利要求7所述的抗皮肤衰老的可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，所述基底制作液中水溶性高分子材料的浓度为40-60mg/ml。

10.根据权利要求7-9任一项所述的抗皮肤衰老的可溶性微针贴片的制备方法，其特征在于，所述离心的转数为2800-3200 rpm/min，温度为0-8℃，离心时间为5-15 min；及/或，

所述干燥包括将覆盖有基底制作液的阴模模具置于温度为20～30℃、湿度为8-12%的干燥器中干燥20-28 h。