CN107430104A - 液相色谱系统、装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于分离流体中的生物分子的液相色谱系统，其包括至少两个单元操作，其中第一单元操作为多柱色谱的步骤且第二单元操作步骤为对所述生物分子和/或流体改性的步骤，其中改性包括使由第一单元操作的最后的色谱柱产生的流体进料至包括至少两个容器的系统中，其中各个容器具有空间和布置成将空间分成第一子空间和第二子空间的可动侧壁，且各个容器包括连接至第一空间的第一端口和连接至第二子空间的第二端口。本发明还涉及用于根据本发明的能够连续地或半连续地处理生物分子的色谱系统的病毒灭活装置以及使用这种装置的方法。

Description

液相色谱系统、装置和方法
技术领域
本发明涉及液相色谱，且更具体而言，涉及根据本发明的用于分离流体中的生物分子的系统、能够处理所述生物分子和/或流体的装置和使用装置的方法。
背景技术
液相色谱是在生物分子(诸如蛋白质和肽)的分析和制造中最普遍使用的分离原理中的一种。如今存在用于通过色谱处理生物分子的许多可用的商业仪器，其大多数能够自动处理。然而，大多数液相色谱系统要求一些人工干涉，诸如样品应用、操作参数的改变等，这可使它们的使用耗时并比所期望的更费劳力。
为了加快生物分子的处理，可能的话，改进也朝着连续处理进展。越来越多地用于从复杂流体如发酵液体快速分离生物分子的一种方法为多柱色谱，如周期性逆流色谱(pcc)。如本领域中的技术人员所熟知的，多柱色谱包括若干个可被切换至与流动方向相反的位置的色谱柱。柱可配备有泵，且流体流在内部被再循环以优化性能。系统可被分成若干个区段，从此每个区段执行类似于分批净化任务的任务。
也正如技术人员所熟知的，除了分离生物分子外，其处理通常将在色谱柱上游和下游包括进一步的步骤。上游处理的示例为例如起源于培养过程的细胞的溶解和用来去除细胞裂片的过滤等。可在上游或下游进行的其它处理可包括实际生物分子的改性(诸如蛋白质的糖基化的改性和聚合物改性如PEG修饰)或其中存在生物分子的流体的改性。流体的较简单的改性包括pH值改变和/或加盐，而较复杂和目前较耗时的过程为病毒灭活。
包括生物分子的流体的病毒灭活最普遍地通过添加适当的化学剂而得到执行，其要求一定的时间段用于进行充分的灭活。在连续的过程中包括病毒灭活以及生物分子和/或流体的其它改性在适合的设备以及方法方面提出了挑战。在分析级以及制备级色谱中仍然存在对于能够自动且连续地处理生物分子的改进系统的需要。
发明内容
通过一种病毒灭活装置、方法和系统实现以上陈述的目标。
在权利要求1中限定本发明的第一方面。在权利要求7中限定本发明的第二方面。
在权利要求12中限定本发明的第三方面。
根据从属权利要求和接下来的详细描述，本发明的其它实施例和优势将显而易见。
附图说明
图1是根据本发明的一个实施例的病毒灭活装置的示意图，
图2是根据本发明的具有两个容器的病毒灭活装置中的流的图示，
图3是根据本发明的一个实施例的病毒灭活装置的示意图，
图4是根据本发明的一个实施例的病毒灭活装置的示意图，和
图5是示出用于根据本发明的一个实施例的病毒灭活装置的方法的流程图。
具体实施方式
现将在下文中参照附图更完整地描述本公开的实施例，在附图中示出了不同的示范性实施例。提供这些示范性实施例使得本公开将是全面的和完整的而不是为了限制的目的。在附图中，相同的参考标记指相同的元件。
本发明的第一方面是用于分离流体中的生物分子的液相色谱系统，其包括至少两个单元操作。第一单元操作是多柱色谱的步骤，且第二单元操作是对所述生物分子和/或流体改性的步骤。在第二单元操作中，改性包括将由第一单元操作的最后的色谱柱产生的流体进料至包括至少两个容器(104,105,106)的系统中，其中各容器具有空间和布置成将空间分成第一子空间和第二子空间的可动侧壁(107)，且各容器包括连接到第一空间的第一端口和连接到第二端口的第二端口。
根据本发明的系统可用来设计用于处理任何生物分子的连续的过程。在有利的实施例中，这种系统是完全自动的或在很大程度上是自动的。
更具体而言，第一单元操作可为多柱柱pcc(周期性逆流色谱法)系统，优选4柱pcc系统，其包括填充床色谱柱。
在有利的实施例中，第一单元操作的色谱柱填充有选自下者的介质：亲和色谱介质(诸如蛋白质A介质或蛋白质L介质)、离子交换介质(诸如阳离子或阴离子交换介质)、疏水相互作用色谱介质、反相色谱介质和多模式色谱介质。这种介质和其它适合的用于在本发明中使用的介质是市售可得的且为本领域中的技术人员所熟知。
在一个实施例中，第二单元操作布置成允许保持生物分子存在于由最后的色谱柱产生的流体中达预定的时间段。在用于以比使用常规技术而可能的方式更少的人工且有利地更快的方式分离此类生物分子的过程中，这将能够以任何适合或被要求的方式对生物分子和/或流体改性。
根据本发明，第二单元操作可作为在建立的生物过程的抛光步骤之前所包括的步骤被执行。在备选的实施例中，第二单元操作在抛光步骤之后被执行。在具体实施例中，第二单元操作与抛光步骤一体地被执行，例如使用反相色谱。
在根据本发明的系统的说明性实施例中，第二单元操作允许选自下者的改性：病毒、蛋白酶和/或内切葡聚糖酶的灭活、通过添加基团诸如聚合物(如PEG)的生物分子的改性和通过去除基团的生物分子的改性。在色谱中的病毒灭活是众所周知的，参见例如SoferG (2003)在生物医药国际16期，50-57页的在九十年代以后和进入21世纪的病毒灭活。
在具体的实施例中，本发明涉及在本应用中描述的系统，其中生物分子为抗体，诸如单克隆抗体或其融合物或其片段；第一单元操作包括填充有蛋白质A介质的第一色谱柱；且第二单元操作允许病毒灭活。在低pH值(如3-4)时有利地执行病毒灭活。取决于精确的pH值、温度、病毒的预期存在等，在容器中的保持时间即在低pH值时的培养可持续5-60分钟。在具体的实施例中，设置病毒灭活的参数以满足对于生物药物的制造的生物过程的规定的要求。
在说明性实施例中，本发明涉及通过并行使用如以上描述的两个容器(有时表示为“上样环”)连续地灭活病毒。如技术人员将理解的，本实施例可被改变以包括两个或三个并行的根据本发明的容器，通过改变其参数和高度以适应不同的级。
本发明的第二方面涉及可如以上描述被使用的装置。
根据本发明的一个实施例，图1示出病毒灭活装置，大体上指示为100。病毒灭活装置具有构造成连接至色谱系统的进端口101。进端口101连接至流控制器102。流控制器102进一步连接至出端口103。病毒灭活装置进一步包括成组的容器104、105、106。在成组的容器104、105、106中的各个容器具有空间和布置成将空间划分成第一子空间和第二子空间的可动侧壁107。各个容器包括连接到第一空间的第一端口和连接到第二子空间的第二端口。各个容器的第一和第二端口连接至流体控制器102。
流体控制器102构造成从成组的容器中选择为空的或在等于或长于病毒灭活时间的时间期间已处于充满状态的容器。
流体控制器102进一步构造成将来自进端口101的流体流引导至在成组的容器中选择的容器的空的子空间的端口。
当选择的容器的子空间充满时，将流引导至在组中的另一容器的另一空的子空间，该另一容器是空的或在等于或长于病毒灭活时间的时间期间已处于充满状态。
由填充空的子空间产生的流体压力作用在可动侧壁107上并因此致使充满的子空间经由其相应的第一或第二端口使其容纳物流至出端口。因此，通过填充空的子空间，充满的子空间通过用作活塞的可动侧壁107而排空。
图2将根据本发明的病毒灭活装置的操作示出为在装置中的流量的图示，通过病毒灭活装置接收的流量被示出为曲线201，在时间t0时，启动病毒灭活装置的操作，且在时间t0之后接收恒定的进入流。流控制器102如曲线202示出的那样将进口流引导至第一容器。在时间t1时，充满第一容器并通过紫外光、pH值调节等执行接下来的病毒灭活。在t1时的进口流然后如曲线203示出的那样被引导至第二容器。逐步地，在时间t2、t3和t4时，如曲线204、205、206示出的那样每次一个地充满第三至第五容器。在时间t5时，第一容器中的病毒灭活准备就绪且通过将进口流引导至第一贮存器的空的子空间，第一容器的充满的子空间将通过可动壁排空到出端口。该次序针对组中的各个容器进行重复，并在从t1至t5的第一病毒灭活时间之后，在t5之后的将提供来自出端口的恒定的病毒灭活流，如曲线207示出的那样。
图3示出了其中通过在进端口101处通过pH值调节装置501降低pH值而执行病毒灭活的一个实施例。在预定的病毒灭活时间之后，通过第二pH值调节装置502升高pH值。该实施例确保，流体流的所有部分经受必要的pH值降低达预定的病毒灭活时间。
在图4中公开了另一实施例。该实施例使用专门的紫外光光源601、602和603，其构造成照射和辐射容器104、105和106中的相应的各个达预定的病毒灭活时间。
为了确定病毒灭活装置的尺寸，针对容器数量N推导出等式：
N=T×f/V+1　　　　等式1
其中，T为包括允许清洗容器以及升高和降低pH值的时间的预定的病毒灭活时间，V为在组中的各个容器的容积，且f为要病毒灭活的进口流量。
本发明的第三方面涉及用于如以上提出的病毒灭活装置的方法。
图5将用于根据本发明的病毒灭活的方法示出为流程图。第一步骤701涉及选择为空的或在等于或长于病毒灭活时间的时间期间已处于充满状态的容器。
第二步骤702涉及将流体流从进端口引导至在组中选择的容器的空的子空间的端口。
第三步骤703涉及确定所选择的容器的子空间何时充满，将流引导至在组中的另一容器的另一空的子空间，该容器为空的或在等于或长于病毒灭活时间的时间期间已处于充满的状态。
填充空的子空间通过可动侧壁(107)致使充满的子空间使其容纳物流至出端口。
在本发明的一个实施例中，容器可为如在US 4,389,316 A中提出的上样环。
实验部分
本示例仅被提供用于说明目的，且不应被解释为限制由所附权利要求限定的示例。以下和在本说明书中提供的所有参考文献因此经由参照包括在本文中。
示例1 –使用两个容器(上样环)在Mab处理中连续灭活病毒
由包括单克隆抗体(Mab)流体组成的进料被接收自连续的细胞培养过程并根据众所周知的技术使用蛋白质A介质(MabSelect®，从GE Healthcare在线可得)由亲和色谱捕获。
通过提供如本文描述的并行的两个容器(也被称作上样环)，病毒灭活被包括在根据本发明的连续的过程中。各个上样环配备有双向可动密封件，允许从环的顶部和底部施加和流出流体。由色谱柱产生的pH值经调节的流体Mab进料被施加到第一环(环1)。当用流体填充环1至满意的水平时，其在容器中保持30分钟，同时由色谱柱产生的Mab进料被切换并施加至第二环(环2)。当环2被填充至满意的水平时，使用相反的流向将新的Mab进料施加至环1(而在环2中的Mab允许保持不动)。同时，在环1中病毒灭活的Mab流出且可被施加到下一净化柱。
该示例示出如何以以下方案使用两个并行的“双向容器/上样环”以在Mab处理中获得连续的病毒灭活过程：施加新的MAb进料——允许不动——以相反方向施加新的MAb进料并同时使病毒灭活的Mab流出。

Claims (15)

1.一种用于分离流体中的生物分子的液相色谱系统，其包括至少两个操作，其中，所述操作中的一个包括通过多柱色谱(MCC)组件分离所述生物分子且所述操作中的另一个包括处理所述生物分子和/或所述流体，其中所述处理包括将来自所述分离操作的最后的色谱柱的输出进料到至少两个容器(104,105,106)，其中各个容器具有空间和布置成将所述空间分成相对的第一子空间和第二子空间的可动侧壁(107)，且各个容器包括连接到所述第一子空间的第一端口和连接到所述第二子空间的第二端口。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述MCC组件包括多柱周期性逆流(pcc)色谱系统，优选4柱pcc系统，其包括填充床色谱柱。
3.根据权利要求1或2所述的系统，其特征在于，所述色谱柱填充有选自下者的介质：亲和色谱介质，诸如蛋白质A介质或蛋白质L介质；离子交换介质，诸如阳离子或阴离子交换介质；疏水相互作用色谱介质；反相色谱(RPC)介质和多模式色谱介质。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的系统，其特征在于，所述处理操作允许保持生物分子存在于所述输出中达预定的时间段。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的系统，其特征在于，所述处理操作进一步包括下者中的一个或多个：诸如通过pH值改变或UV辐射进行的病毒灭活；添加一种或多种蛋白酶和/或内切葡聚糖酶；通过添加化学基团如聚合物对所述生物分子改性，如PEG；和通过去除化学基团对所述生物分子改性。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的系统，其特征在于，所述生物分子为抗体，诸如单克隆抗体或其融合物或其片段；所述分离操作使用填充有蛋白质A介质的第一色谱柱；且所述处理操作允许病毒灭活。
7.一种用于液相色谱系统的病毒灭活装置，包括：
进端口(101)；
出端口(103)；
构造成在预定的病毒灭活时间期间灭活病毒的病毒灭活器件(108)；
成组的容器(104,105,106)，其中在所述组中的各个容器具有空间和布置成将所述空间分成相对的第一子空间和第二子空间的可动侧壁(107)，其中各个容器包括连接到所述第一子空间的第一端口和连接到所述第二子空间的第二端口；
相应地连接至所述组中的各个容器的所述进端口(101)、所述出端口(103)，以及所述第一端口和所述第二端口的流体控制器(102)；
其中所述流体控制器(103)构造成：
选择空的或在等于或长于所述病毒灭活时间的时间期间已处于充满状态的容器；
将流体流从所述进端口引导至所述组中的所选择的容器的空的子空间的第一或第二端口；
当所选择的容器的所述子空间充满时，将所述流引导至所述组中的另一容器的另一空的子空间，所述容器为空的或在等于或长于所述病毒灭活时间的时间期间已处于充满状态，因此由填充所述空的子空间产生的流体压力作用于所述可动侧壁(107)上从而致使相对的充满的子空间使其容纳物流至所述出端口。
8. 根据权利要求7所述的病毒灭活装置，其特征在于，所述病毒灭活器件(108)包括：
布置在所述进端口(101)和所述流体控制器(102)之间的pH值降低装置(501)和
布置在所述流体控制器(102)和所述出端口(103)之间的pH值升高装置(502)。
9.根据权利要求8所述的病毒灭活装置，其特征在于，所述病毒灭活器件为紫外光光源(601,602,603)。
10. 根据权利要求7所述的病毒灭活装置，其特征在于，在所述组中的容器数量 (N)等于或大于N=T×f/V+1，其中T为所述预定的病毒灭活时间，且任选地包括用于容器清洗和升高及降低pH值的时间或UV暴露时间，f为进口流量，以及V为所述成组的容器中的一个容器的容积。
11.根据权利要求7所述的病毒灭活装置，其特征在于，所述容器为上样环。
12.一种用于病毒灭活装置的方法，其中，所述病毒灭活装置包括：
进端口(101)；
出端口(103)；
构造成在预定的病毒灭活时间期间灭活病毒的病毒灭活器件(108)；
成组的容器(104,105,106)，其中在所述组中的各个容器具有空间和布置成将所述空间分成相对的第一子空间和第二子空间的可动侧壁(107)，其中各个容器包括连接到所述第一子空间的第一端口和连接到所述第二子空间的第二端口；
相应地连接至所述组中的各个容器的所述进端口(101)、所述出端口(103)，以及所述第一端口和所述第二端口的流体控制器(102)；
其中所述方法包括：
选择空的或在等于或长于所述病毒灭活时间的时间期间已处于充满状态的容器；
将流体流从所述进端口引导至所述组中的所选择的容器的空的子空间的端口；
当所选择的容器的所述子空间充满时，将所述流引导至在所述组中的另一容器的另一空的子空间，所述容器为空的或在等于或长于所述病毒灭活时间的时间期间已处于充满状态，因此由填充所述空的子空间产生的流体压力作用于所述可动侧壁(107)上从而致使相对的充满的子空间使其容纳物经由其相应的第一或第二端口流至所述出端口。
13.根据权利要求7-11中的任一项所述的方法，其特征在于，所述装置连接在包括至少一个色谱柱、优选包括2、3或4个色谱柱的色谱系统的下游，所述方法能够实现连续的液体流。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述色谱系统为周期性逆流色谱(pcc)系统。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述方法允许通过在所述色谱系统中使用蛋白质A介质来分离生物分子，诸如蛋白质，优选抗体或其融合物或其片段。
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