CN107417525A - 一种手性制备(s)‑四氢‑1‑萘甲酸及其衍生物的方法 - Google Patents

一种手性制备(s)‑四氢‑1‑萘甲酸及其衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种手性制备式（V）所示的(S)‑四氢‑1‑萘甲酸及其衍生物的方法，该方法包括以下步骤：（a）式（I）所示的萘甲酸及其衍生物与式（II）所示的(R)‑2‑羟基羧酸酯发生酯化反应生成式（III）所示的萘酸酯及其衍生物。（b）式（III）所示的萘酸酯及其衍生物于合适的溶剂中在金属催化剂的作用下发生氢化还原反应，得到式（IV）所示的 (S)‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑羧酸酯及其衍生物。（c）式（IV）所示的 (S)‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑羧酸酯及其衍生物在碱性条件下水解得到(S)‑1,2,3,4‑四氢‑1‑萘甲酸及其衍生物。本发明提供了一种与现有技术不同的，操作简单，绿色环保，原子经济性高，适用于工业化生产的手性制备(S)‑1,2,3,4‑四氢‑1‑萘甲酸及其衍生物的新方法。

Description

一种手性制备(S)-四氢-1-萘甲酸及其衍生物的方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸及其衍生物的手性制备方法。
背景技术
(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸是合成药物盐酸帕洛诺司琼的关键中间体，其结构式如化合物V所示。
盐酸帕洛诺司琼（Palonosetron HCl），由瑞士Helsinn公司研发，2003年7月盐酸帕洛诺司琼注射剂率先在美国上市，商品名为Aloxi，是一种新型高选择性、高亲和力的5-HT3受体抑制剂，适应症为：1）用于预防成人高度和中度致吐化疗引起的急性和迟发性恶心、呕吐；2）用于预防1个月至17岁以下儿童患者致吐性化疗引起的急性恶心呕吐，包括高致吐性化疗；3) 用于预防成人术后24小时内的恶心呕吐。盐酸帕洛诺司琼的化学名称为：（3aS）2-[（3S）-1-氮杂双环(2.2.2)辛烷基]-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1H-苯肼[de]异喹啉酮盐酸盐，其结构式如下：
。
目前文献报道的(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备方法主要有以下几种：
路线一：专利US5510486
该方法以1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸为原料，加入拆分剂奎宁拆分，再用盐酸酸化形成目标化合物(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸。该拆分方法收率较低（仅28%），拆分后产生的R构型异构体被视为副产物，不仅导致资源浪费、增加生产成本，而且造成环境污染，不利于大量生产。
路线二：文献Tetrahedron:Asymmetry, 2001,12:669-675
该路线使用了三氧化铬氧化剂会对环境造成严重的污染，同时产物需要高效液相色谱分离得到，不适合工业放大。
路线三：专利CN101591241B
该路线虽然收率高于其它工艺路线（80%以上），但大量使用氧化剂，存在较高的安全风险，对环境也会造成严重污染；同时原料本身为异构体，成本较高，反应条件也比较苛刻，不利于工业放大。
因此有必要发明一种环保，安全系数高，操作简单，收率高的(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备方法。本发明提供了一种(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸及其衍生物的制备方法：以萘甲酸及其衍生物为起始原料，与(R)-2-羟基羧酸酯发生酯化反应，然后通过选择性手性催化还原芳香环，得到 (S)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸酯及其衍生物。最后在碱的作用下水解，得到目标化合物(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸及其衍生物。此路线原料廉价易得，无特殊反应条件，原子利用率高，更有利于工业化大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单，绿色环保，原子经济性高，适用于工业化生产的手性制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸及其衍生物的方法。
为实现本发明的目的，采用如下技术方案：
一种手性制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸及其衍生物(化合物V)的方法，包括以下步骤：
（a）式（I）所示的萘甲酸及其衍生物和式（II）所示的(R)-2-羟基羧酸酯发生酯化反应，得到萘酸酯及其衍生物（化合物III），
。
（b）化合物III于合适的溶剂中在金属催化剂的作用下发生氢化还原反应，得到(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸酯及其衍生物（化合物IV），
。
（c）化合物IV在碱性条件下水解得到(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸及其衍生物（化合物V），
。
所述的制备方法，反应步骤（a）中，式（I）所示的萘甲酸及其衍生物和式（II）所示的(R)-2-羟基羧酸酯的摩尔比为1：1.0~1.5。所述酯化反应是利用酰氯活化羧酸进行酯化，或采用Mitsunobu反应进行酯化，其中酰氯为草酰氯或氯化亚砜。
所述的制备方法，反应步骤（b）中，所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯。所述金属催化剂为钯碳、二氧化铂或铑碳。化合物III与金属催化剂的质量比为1:0.05-0.20。反应温度为40-65℃；反应时间为6-8小时。
所述的制备方法，反应步骤（c）中，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠。反应温度为15-35℃；反应时间为6-16小时。与现有技术相比，本发明具有以下效益：克服现有技术中反应条件苛刻的缺点，原子经济性差，环境污染大等缺点；提供一种操作简单，绿色环保，原子经济性高，适用于工业化生产的(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸及其衍生物的制备方法。
附图说明
图1为本发明实施例1的（S）-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的HPLC纯度图谱。
图2为本发明实施例1的（S）-1,2,3,4-四氢1-萘甲酸的氢谱图谱。
具体实施方式
下面结合实施例来详细说明本发明的技术内容，这些实例只是进一步详细说明本发明的特征，而不是本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备
在1L三口瓶中加入500 ml甲苯，100 g 1-萘甲酸，搅拌降温至10℃以下。滴加84 ml氯化亚砜和1 ml N,N-二甲基甲酰胺。升温至40 ℃搅拌4 h。浓缩反应液得115 g黄色油状物。搅拌下，向2 L三口瓶中加入200 ml甲苯、115 g 上述黄色油状物、160 ml 三乙胺，冷却至10℃。滴加(R)-(+)-2-羟基丙酸乙酯甲苯溶液(68.6 g溶于300 ml甲苯)，升至室温搅拌2小时。缓慢滴加10%柠檬酸水溶液400 ml，静置分层。甲苯层用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤。甲苯层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤饼用甲苯洗涤。滤液浓缩得142 g黄色油状物（化合物III，(R)-[1-乙氧基-1-羰基丙烷-2-基]-1-萘酸酯），收率90%。
向3 L高压釜中加入1 L 四氢呋喃，140 g (R)-[1-乙氧基-1-羰基丙烷-2-基]-1-萘酸酯，14 g 10%钯碳。高压釜依次用氮气、氢气置换，向釜内通入氢气（氢气压力2 MPa）。加热至60 ℃搅拌8 h。冷却至室温，过滤。滤饼用四氢呋喃洗涤。滤液浓缩得130g 深黄色油状物（化合物IV，(R)-[1-乙氧基-1-羰基丙烷-2-基]-(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸酯），收率92%。
向2 L三口瓶中加入650 ml四氢呋喃，130 g (R)-[1-乙氧基-1-羰基丙烷-2-基]-(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸酯，缓慢滴加10%氢氧化锂700 ml，室温搅拌16小时。加入300ml 二氯甲烷，静置分层。上层水相加入300 ml二氯甲烷萃取。收集上层水相，搅拌冷却至10℃以下，滴加2 mol/L 盐酸水溶液调节pH=2-3。加入500 ml二氯甲烷，搅拌10 min。静置分层，上层水相用200 ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，浓缩干得80.0 g类白色固体。将上述80.0 g类白色固体加入160 ml甲苯中，升温至回流溶解，搅拌30 min，后降温至5℃以下析晶8 h，过滤，滤饼置于烘箱70 ℃烘干，最终得到69 g白色粉末状固体（化合物V，(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸），HPLC纯度98.8%，HPLC见图1，收率83%。熔点：54~58 ℃，旋光值：-12~-15°，1HNMR（400MHz,DMSO-d6）：δ12.36(s,1H)，7.05~7.17（m,4H），3.71（t,J=5.6Hz，1H），2.63~2.80（m,2H），1.96~2.07（m,1H），1.77~1.95（m,2H），1.63~1.74（m,1H）。1HNMR图见图2。
实施例2：(S)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-1-萘甲酸的制备
在1L三口瓶中加入250 ml甲苯，50 g 6-甲氧基-1-萘甲酸，搅拌降温至10℃以下。滴加32 ml氯化亚砜和1 ml N,N-二甲基甲酰胺。升温至40 ℃搅拌4 h。浓缩反应液得54g黄色油状物。搅拌下，向2 L三口瓶中加入100 ml甲苯、54 g 上述黄色油状物、80 ml 三乙胺，冷却至10℃。滴加(R)-(+)-2-羟基丙酸乙酯29.2 g溶于150 ml甲苯的溶液，升至室温搅拌2小时。缓慢滴加10%柠檬酸水溶液200 ml，静置分层。甲苯层用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤。甲苯层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤饼用甲苯洗涤。滤液浓缩得69 g黄色油状物（化合物III，(R)-[1-乙氧基-1-羰基丙烷-2-基]-6-甲氧基-1-萘酸酯），收率92%。
向2 L高压釜中加入500 ml四氢呋喃，69 g (R)-[1-乙氧基-1-羰基丙烷-2-基]-6-甲氧基-1-萘酸酯，6 g 10%钯碳。高压釜依次用氮气、氢气置换，向釜内通入氢气（氢气压力1.5 MPa）。加热至60 ℃搅拌8 h。冷却至室温，过滤。滤饼用四氢呋喃洗涤。滤液浓缩得61g 深黄色油状物（化合物IV，(R)-[1-乙氧基-1-羰基丙烷-2-基]-(S)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-1-萘酸酯），收率88%。
在1 L三口瓶中加入300 ml四氢呋喃，60 g (R)-[1-乙氧基-1-羰基丙烷-2-基]-(S)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-1-萘酸酯，缓慢滴加10%氢氧化锂300 ml，室温搅拌12小时。加入150 ml 二氯甲烷，静置分层。上层水相加入150ml二氯甲烷萃取。收集上层水相，搅拌冷却至10℃以下，滴加2mol/L 盐酸水溶液调节pH=2-3。加入300 ml二氯甲烷，搅拌10 min。静置分层，上层水相用1500 ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，浓缩干得35.5 g类白色固体。将上述39.6 g类白色固体加入76 ml甲苯中，升温至回流溶解，搅拌30 min，后降温至5℃以下析晶8 h，过滤，滤饼置于烘箱70 ℃烘干，最终得到36.5 g白色粉末状固体（化合物V，(S)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-1-萘甲酸），收率91%。

Claims (10)

1.一种手性制备(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸及其衍生物(化合物V)的方法，其特征包括以下步骤：
（a）式（I）所示的萘甲酸及其衍生物和式（II）所示的(R)-2-羟基羧酸酯发生酯化反应，得到萘酸酯及其衍生物（化合物III），
；
（b）化合物III于合适的溶剂中在金属催化剂的作用下发生氢化还原反应，得到 (S)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸酯及其衍生物（化合物IV），
；
（c）化合物IV在碱性条件下水解得到(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸及其衍生物（化合物V），
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，式（I）所示的萘甲酸及其衍生物和式（II）所示的(R)-2-羟基羧酸酯的摩尔比为1：1.0~1.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，所述酯化反应是利用酰氯活化羧酸进行酯化，或采用Mitsunobu反应进行酯化。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，所述酰氯为草酰氯或氯化亚砜。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（b）中，所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（b）中，所述金属催化剂为钯碳、二氧化铂或铑碳。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（b）中，化合物III与金属催化剂的质量比为1:0.05-0.20。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（b）中，反应温度为40-65℃；反应时间为6-8小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（c）中，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（c）中，反应温度为15-35℃；反应时间为6-16小时。
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