CN107412724A - 预防或治疗代谢综合症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了预防或治疗代谢综合症的方法。本发明涉及治疗有效量的肽D‑Arg‑2’6’‑Dmt‑Lys‑Phe‑NH2在制备用于治疗需要治疗的对象中的代谢综合症的药物中的用途，其中所述治疗包括选自下组的一个或多个作用：降低血液低密度脂蛋白胆固醇含量、降低血液超低密度脂蛋白胆固醇含量、减低血液甘油三酸酯含量、增加血液高密度脂蛋白胆固醇含量、以及降低血液纤溶酶原激活物抑制剂‑1的含量。

Description

预防或治疗代谢综合症的方法
本申请是申请日为2010年08月11日、申请号为“201080046191.5”、发明 名称为“预防或治疗代谢综合症的方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年8月12日提交的第61/233275号美国临时专利申请的优 先权，该美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及用于预防或治疗代谢综合症的方法。具体地，本发明涉 及施用有效量的芳香族阳离子肽来预防或治疗哺乳动物对象的代谢综合症或相 关的病症。
背景技术
提供以下描述来便于读者理解。所提供的信息或所引用的参考文献都不能 被认为是本发明的现有技术。
代谢综合症是增加形成心脏病、中风和糖尿病的几率的健康失调或健康风 险的集合。也可用其他的名称称呼这种病症，包括X综合症和代谢失调综合症。 代谢综合症可以包括各种潜在代谢表型中的任一个，包括胰岛素抵抗和/或肥胖 倾向表型。
代谢综合症的特点通常为大量代谢失调或风险因素中的任何一种，当这些 因素中的多于一种的因素存在于单一个体中时，通常认为是最典型的代谢综合 症。这些因素包括：向心性肥胖(腹部中以及腹部周围的脂肪组织过大)、致动 脉粥样硬化性血脂异常(其包括能促使血管系统(包括动脉壁)中斑块积聚的 一系列血脂紊乱，例如包括高甘油三酸酯、低HDL(高密度脂肪蛋白)胆固醇 和高LDL(低密度脂肪蛋白)胆固醇)、高血压、胰岛素抵抗或葡萄糖耐受不良 (无法适当地使用胰岛素或血糖)、慢性凝血状态(例如，特点为血液中有高含 量的纤维蛋白原或纤溶酶原激活物抑制剂)和慢性促炎病症态(例如，特点为 血液中的高敏感C反应蛋白高于正常含量)。患有代谢综合症的人患冠心病、与 动脉壁中的斑块积聚相关的其他疾病(例如中风和外周血管疾病)和II型糖尿 病的风险高。
尽管这种疾病的某些影响(比如肥胖)以及缺乏体育运动常常是本质原因， 但代谢综合症的具体原因尚不清楚。考虑到这种疾病的遗传方式，遗传因素也 似乎是这种综合症的基础。
发明内容
本发明技术总体涉及通过将治疗有效量的芳香族阳离子肽给药至需要该芳 香族阳离子肽的对象来治疗或预防哺乳动物中的代谢综合症和相关病症。在特 定的实施方式中，所述芳香族阳离子肽通过降低血脂异常、向心性肥胖、血脂 紊乱或胰岛素抵抗的严重程度或发生来治疗或预防代谢综合症。
在一个方面中，本发明提供了一种用于治疗或预防需要治疗或预防的哺乳 动物对象中的代谢综合症和相关病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的芳 香族阳离子肽给药至所述哺乳动物对象。在一些实施方式中，所述芳香族阳离 子肽是具有以下特点的肽：
至少一个净正电荷；
最少四个氨基酸；
最多约20个氨基酸；
净正电荷的最小数目(pm)和氨基酸残基的总数目(r)之间具有如下关系： 其中，3pm是小于或等于r+1的最大数；以及芳香族基团的最小数目(a)和净 正电荷的总数目(pt)之间具有如下关系：其中，除了当a为1时，pt也可为1 之外，2a是小于或等于pt+1的最大数。在特定的实施方式中，哺乳动物对象是 人类。
在一个实施方式中，2pm是小于或等于r+1的最大数，且a可以等于pt。所 述芳香族阳离子肽可以是具有最少两个正电荷或最少三个正电荷的可溶于水的 肽。
在一个实施方式中，所述肽包括一种或多种非自然存在的氨基酸，例如一 种或多种D型氨基酸(右旋氨基酸)。在一些实施方式中，氨基酸的在C末端的 C末端羧基被酰胺化。在某些实施方式中，所述肽最少具有4个氨基酸。肽可以 最多有约6个、最多约9个或者最多约12个氨基酸。
在一个实施方式中，所述肽包括在N末端的酪氨酸或2’,6’-二甲基酪氨酸 (Dmt)残基。例如，所述肽可以具有式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-0l)或 2’,6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-02)。在另一实施方式中，所述肽包括在N末 端的苯基丙氨酸或2’,6’-二甲基苯基丙氨酸。例如，所述肽可以具有式 Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-20)或2’,6’-Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在特定的实施 方式中，芳香族阳离子肽具有式D-Arg-2’,6’-Dmt-Lys-Phe-NH2(也被称为SS-31、 MTP-131或BendaviaTM)。
在一个实施方式中，所述肽由式I所定义：
其中R1和R2各独立地选自：
(i)氢；
(ii)线性或支链的C1-C6的烷基；
(iii)
其中m＝1-3；
(iv)
(v)
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各独立地选自：
(i)氢；
(ii)线性或支链的C1-C6的烷基；
(iii)C1-C6的烷氧基；
(iv)氨基；
(v)C1-C4的烷基氨基；
(vi)C1-C4的二烷基氨基；
(vii)硝基；
(viii)羟基；
(ix)卤素，其中“卤素”包括氯、氟、溴和碘；以及
n为1到5的整数。
在特定的实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和 R12都为氢，且n为4。在另一实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、 R9和R11都为氢；R8和R12是甲基；R10是羟基；且n为4。
在一个实施方式中，肽由式II所定义：
其中，R1和R2各独立地选自：
(i)氢；
(ii)线性或支链的C1-C6的烷基；
(iii)
其中m＝1-3；
(iv)
(v)
R3和R4各独立地选自：
(i)氢；
(ii)线性或支链的C1-C6的烷基；
(iii)C1-C6的烷氧基；
(iv)氨基；
(v)C1-C4的烷基氨基；
(vi)C1-C4的二烷基氨基；
(vii)硝基；
(viii)羟基；
(ix)卤素，其中“卤素”包括氯、氟、溴和碘；
R5、R6、R7、R8和R9各独立地选自：
(i)氢；
(ii)线性或支链的C1-C6的烷基；
(iii)C1-C6的烷氧基；
(iv)氨基；
(v)C1-C4的烷基氨基；
(vi)C1-C4的二烷基氨基；
(vii)硝基；
(viii)羟基；
(ix)卤素，其中“卤素”包括氯、氟、溴和碘；以及
n为1到5的整数。
在特定的实施方式中，R1和R2是氢；R3和R4是甲基；R5、R6、R7、R8和 R9都是氢；且n为4。
在一些实施方式中，代谢综合症与对胰岛素介导的葡萄糖摄取的抵抗、葡 萄糖耐受不良、血胰岛素增多、低密度脂蛋白胆固醇增多、超低密度脂蛋白 (VLDL)增多、甘油三酸酯增多、高密度脂蛋白胆固醇减少、纤溶酶原激活物 抑制剂-1(PAI-1)的含量增大以及高血压有关。在说明性实施方式中，所述代 谢综合症的特征为以下标准中的三个或多于三个的标准：
(a)腹型肥胖：男性腰围>102cm，女性腰围>88cm；
(b)高甘油三酯血症：≥150mg/dl(1.695mmol/l)；
(c)低高密度脂蛋白胆固醇：男性<40mg/dl(1.036mmol/l)，女性 <50mg/dl(1.295mmol/l)；
(d)高血压：≥130/85mm Hg；以及
(e)高空腹血糖：≥110mg/dl(＞6.1mmol/l)。
在说明性实施方式中，所述代谢综合症的特征为糖尿病、葡萄糖耐量异常、 空腹血糖受损或胰岛素抵抗再加上以下异常情况中的两种或多于两种的异常情 况：
(a)高血压：≥160/90mm Hg；
(b)高血脂：甘油三酸酯浓度≥150mg/dl(1.695mmol/l)和/或男性的高密 度脂蛋白胆固醇<35mg/dl(0.9mmol/l)和女性的高密度脂蛋白胆固醇<39mg/dl (1.0mmol/l)；
(c)向心性肥胖：男性的腰臀比>0.90或女性的腰臀比>0.85，或者身体质 量指数(BMI)>30kg/m2；以及
(d)微量白蛋白尿：尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白与肌酐的比值 ≥20mg/g。
在说明性实施方式中，所述代谢综合症的特点为以下标准中的三个或多于 三个的标准：
(a)甘油三酸酯>150mg/dl；
(b)收缩压(BP)≥130mm Hg或舒张压≥85mm Hg或者处于抗高血压治 疗中；
(c)高密度脂蛋白胆固醇<40mg/dl；
(d)空腹血糖(FBS)>110mg/dl；以及
(e)身体质量指数>28.8kg/m2。
在一个实施方式中，通过与所述对象在被给药所述肽之前的脂肪代谢相比 的脂肪代谢的改善来治疗所述代谢综合症。在一个实施方式中，脂肪代谢的改 善是与所述对象在被给药所述肽之前的血液中的甘油三酸酯的含量相比甘油三 酸酯的含量的降低。在一个实施方式中，脂肪代谢的改善是与所述对象在被给 药所述肽之前的血液中的高密度脂蛋白/低密度脂蛋白胆固醇比值相比，高密度 脂蛋白/低密度脂蛋白胆固醇比值的提高。在一个实施方式中，通过与所述对象 在被给药所述肽之前的血糖含量相比的血糖含量的降低来治疗所述代谢综合 症。在一个实施方式中，通过与所述对象在被给药所述肽之前的体重相比的体 重的降低来治疗所述代谢综合症。
在一些实施方式中，所述芳香族阳离子肽用来治疗或预防与哺乳动物对象 中的代谢综合症相关的病症，所述相关病症包括但不限于向心性肥胖、血脂异 常、血胰岛素增多、II型糖尿病、血管内皮功能异常、视网膜病、冠状动脉疾病、 心血管疾病、肾功能障碍、高血压、脂肪肝、神经病变和高尿酸血症。可能由 代谢综合症和相关病症引起的心血管疾病的具体示例包括心肌梗塞、出血性中 风或缺血性中风(脑梗塞)。
可以以各种方式给药所述芳香族阳离子肽。在一些实施方式中，所述肽可 以口服给药、局部给药、鼻内给药、静脉内给药、皮下给药或经皮给药(例如 通过电离子渗入疗法)。
附图说明
图1是示出肽治疗对体重的作用的示图。值为均数±标准误差(S.E.M.)。 #P<0.001对正常老鼠食物(NRC)+媒介物。*P<0.05、**P<0.01对HFD/STZ+ 媒介物。方框表示利用媒介物治疗的NRC大鼠，n＝5；三角表示用媒介物治疗 的HFD/STZ大鼠，n＝7；实圆圈表示利用SS-31以10mg/kg治疗的HFD/STZ大 鼠，n＝7；空心圆圈表示利用SS-20以10mg/kg治疗的HFD/STZ大鼠，n＝7。
图2是示出在治疗4周时肽治疗对血糖的作用的示图。值为均数±标准误差(S.E.M.)。#P<0.001对HFD/STZ+媒介物。*P＝0.31、**P＝0.006对HFD/STZ+ 媒介物。方框表示利用媒介物治疗的NRC大鼠，n＝5；三角表示用媒介物治疗 的HFD/STZ大鼠，n＝7；实圆圈表示利用SS-31以10mg/kg治疗的HFD/STZ大 鼠，n＝7；空心圆圈表示利用SS-20以10mg/kg治疗的HFD/STZ大鼠，n＝7。
图3是示出治疗10周后肽治疗对HFD/STZ大鼠中的总甘油酯的作用的示 图。
图4A是示出治疗14周后肽治疗对饮食诱导肥胖的小鼠模型中的甘油三酸 酯的作用的示图。图4B是示出治疗14周后肽治疗对饮食诱导肥胖的小鼠模型 中的总胆固醇的作用的示图。图4C是示出治疗14周后肽治疗对饮食诱导肥胖 的小鼠模型中的HDL胆固醇的作用的示图。
图5A是示出治疗14周之后肽治疗对饮食诱导肥胖的小鼠模型中的腹部脂 肪的作用的示图。图5B是示出了治疗14周之后肽治疗对饮食诱导肥胖的小鼠 模型中的皮下脂肪的作用的示图。
图6是示出肽治疗对代谢综合症的STZ大鼠模型中的甘油酯的作用的示图。
具体实施方式
应当明白，下文以不同的详细程度描述了本发明的某些方面、模式、实施 方式、变型和特征，以提供对本发明的实质性理解。
在实施本发明的过程中，使用了分子生物学、蛋白质生物化学、细胞生物 学、免疫学、微生物学和重组DNA方面的很多传统技术。这些技术是熟知的， 并且分别在例如以下的文献中进行了说明：Current Protocols in Molecular Biology,第I-III卷,Ausubel编(1997)；Sambrook等,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第二版(冷泉港实验室出版社,冷泉港,NY,1989)；DNA Cloning:A Practical Approach,第I卷和第II卷,Glover编(1985)；Oligonucleotide Synthesis,Gait编(1984)；Nucleic Acid Hybridization,Hames&Higgins编(1985)； Transcription and Translation,Hames&Higgins编(1984)；Animal Cell Culture, Freshney编(1986)；Immobilized Cells and Enzymes(IRL出版社,1986)；Perbal,A Practical Guide to Molecular Cloning；Meth.Enzymol.系列期刊,(美国学术出版社 有限公司,1984)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells,Miller&Calos编(冷 泉港实验室,NY,1987)；和Meth.Enzymol.,第154卷和第155卷,Wu&Grossman 和Wu编。
下文提供了本说明书中使用的一些术语的定义。除非另有说明，本文中使 用的所有技术和科学用语通常具有和本发明所属领域的普通技术人员通常理解 的意思相同的意思。
除非内容清楚指明，否则本说明和所附的权利要求中使用的单数形式“一” 和“该”包括复数的引用对象。例如，所提及的“一细胞“包括两个细胞或更多细胞 的组合等。
本文中使用的“约”将由本领域的普通技术人员所理解，且将根据其被使用的 上下文而在一定程度上变化。如果该术语的使用对本领域的一般技术人员而言 不清楚，则在使用该术语的上下文中，“约”将表示加上所列举值的10％或减去 所列举值的10％。
本文中使用的将制剂、药物或肽“给药”至对象包括将化合物引入到或给送到 对象以执行其预期功能的任何途径。可以通过任何合适的途径来执行“给药”，包 括口服、鼻内、肠胃外(通过静脉、肌内、腹腔内或皮下)或者局部给药。“给 药”包括自身给药和由其他人给药。
本文中使用的术语“氨基酸”包括天然存在的氨基酸和合成的氨基酸以及氨 基酸类似物和以类似于天然存在的氨基酸的形式作用的氨基酸模拟物。天然存 在的氨基酸是通过遗传密码编码的氨基酸以及后来被改性的那些氨基酸，比如 羟(基)脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物指的是具有和天然 存在的氨基酸相同的基本化学结构的化合物，例如，所述的基本化学结构即结 合至氢的α-碳、羧基、氨基和R基，所述氨基酸类似物比如为高丝氨酸、正亮 氨酸、蛋氨酸亚砜、蛋氨酸甲基锍。这样的类似物具有改性的R基(例如正亮 氨酸)或改性的肽主链，但保持与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨 基酸模拟物指的是具有与氨基酸的通用化学结构不同的结构、但以类似于天然 存在的氨基酸的方式作用的化学化合物。本文可按照IUPAC-IUB生化命名委员 会建议的通常已知的三字母符号或者一字母符号指代氨基酸。
本文中使用的术语“有效量”指的是足以获得所需的治疗和/或预防效果例如 引起预防或减轻与眼科病症关联的病症的量。给药至对象的组合物的量将取决 于疾病的类型和严重性以及个体的性质，比如平常健康情况、年龄、性别、体 重和对药物的耐受力。所述量还取决于疾病的程度、严重性和类型。专业的技 术人员将能够根据这些因素和其他因素来确定合适的剂量。所述组合物还可结 合一种或多种其他的治疗化合物来给药。在本文描述的方法中，芳香族阳离子 肽可以给药至具有代谢综合症的一种或多种症状的对象。有效量的芳香族阳离 子肽的给药可以改善对象的代谢综合症的至少一种症状或病症，例如体重、空 腹血糖值/胰岛素/游离脂肪酸、葡萄糖耐受性(OGTT)、肌肉胰岛素敏感性、胰 岛素信号的标记(例如，Akt-P、IRS-P)、血清甘油三酸酯的水平、HDL胆固醇 水平和LDL胆固醇水平、血压、血清纤维蛋白原水平或纤溶酶原激活物抑制剂 水平、C反应蛋白的水平、线粒体功能(例如，呼吸作用或H2O2排放)、细胞内 氧化压力的标记(例如，脂质过氧化、GSH/GSSG比或顺乌头酸酶活性)以及 线粒体酶活性。例如，芳香族阳离子肽的“治疗有效量”是指最小程度地减轻代谢 综合症的生理作用的平均水平。
“分离的”或“纯化的”多肽或肽基本上不具有源自细胞或组织的源(试剂来自 于该源)的细胞材料或其它受污染的多肽，或者当化学合成时基本上不具有化 学前体或其它的化学物质。例如，分离的芳香族阳离子肽将不具有会干扰试剂 的诊断用途或治疗用途的材料。这样的干扰材料可以包括酶、激素和其他蛋白 质的和非蛋白质的溶解物。
本文中使用的术语“代谢综合症”指的是如下的代谢失调或风险因素的组合： 当这些代谢失调或风险因素出现在单一个体中时，可能使该个体倾向于患心脏 病、中风或糖尿病。
本文中使用的术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中是可互换的，以表示包 括通过肽键或改性的肽键而互相连接的两个或更多个氨基酸的聚合物，例如肽 电子等排体。多肽指的是短链(通常称为肽、糖肽或低聚物)以及较长的链(通 常称为蛋白质)。多肽可以包括与20个基因编码的氨基酸不同的氨基酸。多肽 包括通过诸如翻译后加工的天然进程或本领域熟知的化学改性技术改性的氨基 酸序列。
本文中使用的术语“对象”指的是任一脊椎动物物种中的成员。本主题公开的 方法尤其对温血动物有效。本文提供了治疗哺乳动物，比如人类以及因濒临灭 绝而对人类有重要性、对人类有有经济重要性(在农场上饲养以供人类消耗的 动物)和/或对人类有社会重要性(作为宠物喂养或在动物园中的动物)的那些 哺乳动物。在特定的实施方式中，该对象为人。
本文中使用的术语“治疗”或“减轻”指的是治疗处理措施和预防或防止措施， 其中，目的是防止或减缓(减弱)目标病症或失调。如果接受了根据本文所述 的方法的治疗量的芳香族的阳离子肽，则对象的代谢综合症得到成功地“治疗”， 对象显示出可以观察到和/或测定到的代谢综合症的一种或多种症状和症候的减 少和消失。例如，治疗可以包括降低空腹血糖水平或胰岛素水平、减轻体重、 降低血清甘油三酸酯的水平或HDL胆固醇和LDL胆固醇的水平。还应当理解， 本文描述的治疗或预防医学症状的各种模式意在表示“显著”，其包括完全治疗或 者预防以及小于完全治疗或者预防，其中达到了某种生物学相关或医学相关的 结果。
本文中使用的“防止”失调或病症指的是化合物在统计样本中，相对于未治疗 的对照样本降低治疗的样本的失调或病症的发生，或者相对于未治疗的对照样 本延迟失调或病症的一种或多种症候的发生或减轻失调或病症的一种或多种症 候的严重程度。
代谢综合症
代谢综合症(也被称为X综合症)是能与下列若干标准有关的一种综合症： 例如对胰岛素介导的葡萄糖摄取的抵抗、葡萄糖耐受不良、血胰岛素增多、低 密度脂蛋白胆固醇增多、超低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酸酯增多、高密度脂 蛋白胆固醇减少、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的含量增大以及高血压。 认为属于该综合症的一部分的其他代谢异常包括异常重量或异常的重量分布、 炎症、微量白蛋白尿、高尿酸血、以及纤维蛋白溶解异常和凝结异常。
葡萄糖耐受异常的特点是以下这样的病理状态：空腹血糖值小于140毫克/ 十分之一公升，在葡萄糖耐量试验之后30分钟、60分钟或90分钟时，空腹血 糖值高于200毫克/十分之一公升。
高胰岛素血症是血液中的胰岛素水平高于正常值的病症。高胰岛素血症由 身体过度产生胰岛素引起并且与胰岛素抵抗有关。
当身体对胰腺产生的胰岛素没有反应且葡萄糖进入细胞的能力较弱时，则 发生了胰岛素抵抗。患有胰岛素抵抗的对象可能或者可能不继续发展成为第二 型糖尿病。当前使用中的各种测试中的任一种可以用来判断胰岛素抵抗，包括： 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、空腹血糖(FBG)、正常葡萄糖耐量(NGT)、 葡萄糖耐量异常(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、稳态模型评估法(HOMA)、定 量胰岛素敏感性检测指数(QUICKI)以及静脉胰岛素耐量试验(IVITT)。还参 阅以下文献：De Vegt的“The 1997American Diabetes Associationcriteria versus the 1985World Health Organization criteria for the diagnosisof abnormal glucose tolerance:poor agreement in the Hoorn Study”，Diab Care1998,21:1686-1690； Matthews的“Homeostasis model assessment:insulin resistanceand B-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations inman”，Diabetologia 1985, 28:412-419；Katz的“Quantitative Insulin SensitivityCheck Index:ASimple, Accurate Method for Assessing Insulin Sensitivity InHumans”，JCE&M,2000, 85:2402-2410。
高甘油三酸酯血症是由血液中有高浓度的甘油三酸酯定义的。高血脂的特 点是血液中存在过量的脂质。除IIa型高血脂外，所有的高血脂(类型I、IIb、 III、IV和V)的特点是甘油三酸酯的含量过高。I型高血脂的特点是乳糜微粒严 重高且高甘油三酸酯。由于乳糜微粒还包括少量的胆固醇，因此血清胆固醇的 含量也非常高。IIb型高血脂是低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL) 过高引起的传统的混合高血脂(高胆固醇和高甘油三酸酯)。III型高血脂还被称 为异常β脂蛋白血症、残粒移去障碍病或宽β病。通常，这些患者的总胆固醇 含量和甘油三酸酯的含量过高，且这些患者易于与患有IIb型高血压的患者混淆。 患有III型高血脂的病人具有过高的中密度脂蛋白(IDL)，所述中密度脂蛋白为 VLDL残留物。IV型高血脂的特点是VLDL和甘油三酸酯异常高。血清胆固醇 的含量正常。V型高血脂是I型高血脂和IV型高血脂的组合(乳糜微粒和VLDL 都过高)。血清胆固醇的含量通常过高，但LDL胆固醇的水平正常。考虑到I 型疾病罕见，当注意到甘油三酸酯过高时，最可能的原因是V型高血脂。
极低密度脂蛋白(VLDL)是富含甘油三酸酯的大型脂蛋白，所述大型脂蛋 白通过血液进行循环，将它们的甘油三酸酯释放到脂肪和肌肉组织中，直到剩 余的VLDL被改变并转化为LDL。高密度脂蛋白(HDL)是：在血液中运输胆 固醇的脂蛋白；由大比例的蛋白质和相对少的胆固醇组成；其高含量认为与降 低冠心病和动脉粥样硬化的风险有关。
患有代谢综合症的人处于以下情况的风险提高：患心血管疾病以及因心血 管疾病和其他原因产生的死亡率提高。研究还发现，所提出的作为代谢综合症 的一部分的风险因素的聚集可以提高患冠心病的风险。此外，代谢综合症的组 成部分是患糖尿病的风险因素。代谢综合症通常由下列标准中的三个或多于三 个的标准表征：
1.腹型肥胖：男性腰围>102cm，女性腰围>88cm。
2.高甘油三酯血症：≥150mg/dl(毫克每分升)(1.695mmol/l)。
3.低HDL胆固醇：男性<40mg/dl(1.036mmol/l)，女性 <50mg/dl(1.295mmol/l)。
4.高血压：≥130/85mm Hg。
5.高空腹血糖：≥110mg/dl(≥6.1mmol/l)。
6.身体质量指数(BMI)>28.8kg/m2。
代谢综合症还可由糖尿病、糖耐量异常、空腹血糖受损或胰岛素抵抗再加 上以下异常情况中的两种或多于两种的异常情况表征：
1.高血压：≥160/90mm Hg。
2.高血脂：甘油三酸酯浓度≥150mg/dl(1.695mmol/l)和/或男性的HDL 胆固醇<35mg/dl(0.9mmol/l)和女性的HDL胆固醇<39mg/dl (1.0mmol/l)。
3.向心性肥胖：男性的腰臀比>0.90或女性的腰臀比大于0.85，和/或身 体质量指数(BMI)>30kg/m2。
4.微量白蛋白尿：尿白蛋白排泄率≥90μg/min或白蛋白与肌酐的比值 ≥90mg/g。
发明人已发现，芳香族阳离子肽可以预防或治疗哺乳动物对象中的代谢综 合症。在一些情况下，代谢综合症可能是由高脂肪膳食或更一般地说由营养过 剩和缺乏运动引起。芳香族阳离子肽可以降低代谢综合症的一种或多种症状或 症候，所述症状或症候包括但不限于血脂异常、向心性肥胖、血脂紊乱和胰岛 素抵抗。
并没有打算将本发明限定为特定的作用机制，认为线粒体不完整和胰岛素 敏感性来源于常见的代谢紊乱，即氧化应激。特别是由高脂肪膳食产生的营养 过剩可以提高线粒体的反应性氧化物质(ROS)的排放和提高总氧化压力，导 致急性线粒体功能障碍和慢性线粒体功能障碍以及发展成为代谢综合症。芳香 族阳离子肽减轻这些影响，由此改善各种人体组织中的线粒体功能，因此改善 与代谢综合症有关的风险因素中的一个或多个风险因素。
本发明涉及通过给药某些芳香族阳离子肽来减少代谢综合症的症候。芳香 族阳离子肽可溶于水且极性强。除了这些性质之外，所述肽能够容易地穿过细 胞膜。芳香族阳离子肽通常最少包括通过肽键而共价键连接的三个氨基酸或最 少包括通过肽键而共价键连接的四个氨基酸。芳香族阳离子肽中存在的氨基酸 的最大数目为通过肽键而共价键连接的大约二十个氨基酸。合适地，氨基酸的 最大数目为约12个、约9个或者约6个。
芳香族阳离子肽的氨基酸可以是任何氨基酸。本文中使用的术语“氨基酸” 用来指包括至少一个氨基和至少一个羧基的任何有机分子。通常，至少一个氨 基是相对于羧基在α位。所述氨基酸可以是天然存在的。例如，天然存在的氨 基酸包括诸如通常在哺乳动物蛋白中发现的二十种最常见的左旋(L)氨基酸， 即丙氨酸(Ala)，精氨酸(Arg)，天门冬酰胺(Asn)，天门冬氨酸(Asp)，半 胱氨酸(Cys)，谷氨酰胺(Gln)，谷氨酸(Glu)，甘氨酸(Gly)，组氨酸(His)， 异亮氨酸(Ile)，亮氨酸(Leu)，赖氨酸(Lys)，蛋氨酸(Met)，苯丙氨酸(Phe)，脯氨酸(Pro)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，色氨酸(Trp)，酪氨酸(Tyr)， 和缬氨酸(Val)。其它天然存在的氨基酸包括诸如与蛋白质合成无关的代谢过程 中合成的氨基酸。例如，氨基酸—鸟氨酸和瓜氨酸是在哺乳动物新陈代谢的产 生尿素期间合成的。天然存在的氨基酸的另一示例包括羟(基)脯氨酸(Hyp)。
所述肽选择性地包括一种或多种非天然存在的氨基酸。最佳地，所述肽不 具有天然存在的氨基酸。所述非天然存在的氨基酸可以是左旋(L-)氨基酸、 右旋(D-)氨基酸或其混合物。非天然存在的氨基酸是这样的氨基酸：通常不 是在生物体的天然代谢过程中合成的，且非天然地出现在蛋白质中。此外，非 天然存在的氨基酸合适地也不会由普通的蛋白酶识别。非天然存在的氨基酸可 以存在于肽的任何位置中。例如，非天然存在的氨基酸可以在N末端、C末端 或者在N末端和C末端之间的任何位置。
例如，非天然的氨基酸可以包括天然氨基酸中不存在的烷基、芳基或烷基 芳基。非天然烷基氨基酸的一些示例包括α-氨基丁酸，β-氨基丁酸，γ-氨基丁酸， δ-氨基戊酸和ε-氨基己酸。非天然的芳基氨基酸的一些示例包括邻氨基苯甲酸、 间氨基苯甲酸和对氨基苯甲酸。非天然的烷基芳基氨基酸的一些示例包括邻氨 基苯乙酸、间氨基苯乙酸和对氨基苯乙酸、以及γ-苯基-β-氨基丁酸。非天然存 在的氨基酸包括天然存在的氨基酸的衍生物。所述天然存在的氨基酸的衍生物 可以包括诸如对天然存在的氨基酸添加一种或多种化学基团。
例如，可以将一种或多种化学基团添加至苯基丙氨酸残基或酪氨酸残基的 芳香环的2’、3’、4’、5’或6’位置或者至色氨酸残基的苯并环的4’、5’、6’或7’ 位置。所述基团可以是可以添加到芳香环的任何化学基团。这样的基团的一些 示例包括支链的或者无支链的C1-C4的烷基，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、 丁基、异丁基、或叔丁基；C1-C4的烷氧基(即烷氧基)；氨基；C1-C4的烷基氨 基和C1-C4的二烷基氨基(例如，甲氨基、二甲氨基)；硝基；羟基；卤素(即 氟、氯、溴或碘)。天然存在的氨基酸的非天然存在的衍生物的一些特定示例包 括正缬氨酸(Nva)和正亮氨酸(Nle)。
肽中氨基酸的改性另一示例是将肽中的天冬氨酸或谷氨酸的羧基衍生化。 衍生化的一个示例是与氨或伯胺或仲胺(例如甲胺、乙胺、二甲胺或二乙胺) 的酰胺化。衍生化的另一示例包括与诸如甲醇或乙醇进行酯化。另一种这样的 改性包括赖氨酸、精氨酸或组氨酸残基的氨基的衍生化。例如，这些氨基可以 被酰化。例如，一些合适的酰基包括苯甲酰基或者包括以上提及的C1-C4的烷基 中的任一烷基的烷酰基，比如乙酰基或丙酰基。
非天然存在的氨基酸对常见的蛋白酶优选地为抵抗性的且更优选地为不敏 感。对蛋白酶抵抗性的或者不敏感的非天然存在的氨基酸的示例包括以上提及 的任一种自然存在的左旋(L-)氨基酸的右旋(D-)形式以及左旋和/或右旋的 非天然存在的氨基酸。尽管右旋氨基酸存在于通过与细胞的常规的核糖体蛋白 合成方法不同的方法而合成的某些肽抗生素中，但右旋氨基酸通常不存在于蛋 白质中。本文中使用的右旋氨基酸被认为是非天然存在的氨基酸。
为了使蛋白酶灵敏度最小，肽应当具有小于5个、小于4个、小于3个、 或小于2个的由普通蛋白酶识别的连续左旋氨基酸，而与氨基酸是否为天然存 在无关。在一个实施方式中，肽仅具有右旋氨基酸，而不具有左旋氨基酸。如 果肽具有蛋白酶敏感的氨基酸序列，则所述氨基酸中的至少一个氨基酸可以为 非天然存在的右旋氨基酸，由此提供蛋白酶抗性。蛋白酶敏感序列的示例包括 可以由常见的蛋白酶(比如肽链内切酶和胰蛋白酶)容易地切割的两个或更多 个连续的碱性氨基酸。碱性氨基酸的示例包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。
与肽中的氨基酸残基的总数目相比，在生理pH条件下，芳香族阳离子肽应 当具有最小数目的净正电荷。生理pH条件下的净正电荷的最小数目将在下文称 为(pm)。肽中的氨基酸残基的总数目将在下文称为(r)。下文讨论的净正电荷 的最小数目都是在生理pH条件下。本文中使用的术语“生理pH”指的是哺乳动 物体的组织和器官的细胞中的正常pH。例如，人的生理pH通常为约7.4，而哺 乳动物中的正常生理pH可以为由约7.0至约7.8的任一pH。
本文中使用的“净电荷”指的是存在于肽中的氨基酸所携带的正电荷的数目 和负电荷的数目的之间的平衡。在本说明书中，应当理解，净电荷是在生理pH 下测定的。在生理pH带正电的天然存在的氨基酸包括左旋赖氨酸、左旋精氨酸 和左旋组氨酸。在生理pH带负电的天然存在的氨基酸包括左旋天冬氨酸和左旋 谷氨酸。
通常地，肽具有带正电的N-末端氨基和带负电的C-末端羧基。所述电荷在 生理pH相互抵消。作为计算净电荷的实例，肽Tyr-D-Arg-Phe-Lys-Glu-His-Trp-D-Arg具有一个带负电的氨基酸(即Glu)和四 个带正电的氨基酸(即，两个Arg残基、一个Lys和一个His)。因此，以上的 肽具有的3个净正电荷。
在一个实施方式中，芳香族阳离子肽的在生理pH条件下的净正电荷的最小 数目(pm)和氨基酸残基的总数目(r)之间具有如下关系：其中，3pm是小于 或等于r+1的最大数。在该实施方式中，净正电荷的最小数目(pm)和氨基酸残 基的总数目(r)之间的关系如下：
表1.氨基酸数目和净正电荷(3pm≤p+1)
(r) 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
(pm) 1 1 2 2 2 3 3 3 4 4 4 5 5 5 6 6 6 7
在另一实施方式中，芳香族阳离子肽的净正电荷的最小数目(pm)和氨基 酸残基的总数目(r)之间具有如下关系：其中，2pm是小于或等于r+1的最大数。 在该实施方式中，净正电荷的最小数目(pm)和氨基酸残基的总数目(r)之间 的关系如下：
表2.氨基酸数目和净正电荷(2pm≤p+1)
(r) 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
(pm) 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 10 10
在一个实施方式中，净正电荷的最小数目(pm)和氨基酸残基的总数目(r) 相等。在另一实施方式中，肽具有三个或四个氨基酸残基，其净正电荷的最小 数目为1、优选地净正电荷的最小数目为2且更优选地净正电荷的最小数目为3。
还重要的是，芳香族阳离子肽相比于净正电荷的总数目(pt)具有最小数目 的芳香基团。芳香基团的最小数目在下文将称为(a)。具有芳香基团的天然存 在的氨基酸包括氨基酸—组氨酸、色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸。例如，六肽 Lys-Gln-Tyr-D-Arg-Phe-Trp具有2个净正电荷(由赖氨酸残基和精氨酸残基提供) 以及三个芳香基团(由酪氨酸残基、苯丙氨酸残基和色氨酸残基提供)。
芳香族阳离子肽还应当在芳香基团的最小数目(a)和在生理pH下的净正 电荷的总数目(pt)之间具有如下关系：其中，除了当pt为1时a也可为1之外， 3a是小于或等于pt+1的最大数。在该实施方式中，芳香基团的最小数目(a)和 净正电荷的总数目(pt)之间的关系如下：
表3.芳香基团和净正电荷(3a≤pt+1或a＝pt＝1)
(pt) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
(a) 1 1 1 1 2 2 2 3 3 3 4 4 4 5 5 5 6 6 6 7
在另一实施方式中，芳香族阳离子肽在芳香基团的最小数目(a)和净正电 荷的总数目(pt)之间具有如下关系：其中，2a是小于或者等于pt+1的最大数。 在该实施方式中，芳香氨基酸残基的最小数目(a)和净正电荷的总数目(pt) 之间的关系如下：
表4.芳香基团和净正电荷(2a≤pt+1或a＝pt＝1)
(pt) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
(a) 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 10 10
在另一实施方式中，芳香基团的数目(a)和净正电荷的总数目(pt)相等。
羧基且尤其是C-末端氨基酸的末端羧基优选地与诸如氨进行酰胺化，以形 成C-端酰胺。可选地，C-端氨基酸的末端羧基可以与任一伯胺或仲胺进行酰胺 化。所述伯胺或仲胺可以是诸如烷基、尤其是支链或无支链的C1-C4的烷基或者 芳香胺。因此，在肽的C末端的氨基酸可以转化为酰胺基、N-甲基酰胺基、N- 乙基酰胺基、N,N-二甲基酰胺基、N,N-二乙基酰胺基、N-甲基-N乙基酰胺基、 N-苯基酰胺基或N-苯基-N-乙基酰胺基。未出现在芳香族阳离子肽的C末端的天 冬酰胺残基、谷氨酰胺残基、天冬氨酸残基和谷氨基酸残基的游离的羧酸基也 可被酰胺化，不论它们是否存在于肽内。这些内部位置的酰胺化可以与氨或以上所述伯胺或仲胺中的任何一者进行。
在一个实施方式中，芳香族阳离子肽是具有两个净正电荷以及至少一个芳 香族氨基酸的三肽。在特定的实施方式中，所述芳香族阳离子肽是具有两个净 正电荷和两个芳香族氨基酸的三肽。
芳香族阳离子肽包括但不限于以下肽的示例：
Lys-D-Arg-Tyr-NH2
Phe-D-Arg-His
D-Tyr-Trp-Lys-NH2
Trp-D-Lys-Tyr-Arg-NH2
Tyr-His-D-Gly-Met
Phe-Arg-D-His-Asp
Tyr-D-Arg-Phe-Lys-Glu-NH2
Met-Tyr-D-Lys-Phe-Arg
D-His-Glu-Lys-Tyr-D-Phe-Arg
Lys-D-Gln-Tyr-Arg-D-Phe-Trp-NH2
Phe-D-Arg-Lys-Trp-Tyr-D-Arg-His
Gly-D-Phe-Lys-Tyr-His-D-Arg-Tyr-NH2
Val-D-Lys-His-Tyr-D-Phe-Ser-Tyr-Arg-NH2
Trp-Lys-Phe-D-Asp-Arg-Tyr-D-His-Lys
Lys-Trp-D-Tyr-Arg-Asn-Phe-Tyr-D-His-NH2
Thr-Gly-Tyr-Arg-D-His-Phe-Trp-D-His-Lys
Asp-D-Trp-Lys-Tyr-D-His-Phe-Arg-D-Gly-Lys-NH2
D-His-Lys-Tyr-D-Phe-Glu-D-Asp-D-His-D-Lys-Arg-Trp-NH2
Ala-D-Phe-D-Arg-Tyr-Lys-D-Trp-His-D-Tyr-Gly-Phe
Tyr-D-His-Phe-D-Arg-Asp-Lys-D-Arg-His-Trp-D-His-Phe
Phe-Phe-D-Tyr-Arg-Glu-Asp-D-Lys-Arg-D-Arg-His-Phe-NH2
Phe-Try-Lys-D-Arg-Trp-His-D-Lys-D-Lys-Glu-Arg-D-Tyr-Thr
Tyr-Asp-D-Lys-Tyr-Phe-D-Lys-D-Arg-Phe-Pro-D-Tyr-His-Lys
Glu-Arg-D-Lys-Tyr-D-Val-Phe-D-His-Trp-Arg-D-Gly-Tyr-Arg-D-Met-NH2
Arg-D-Leu-D-Tyr-Phe-Lys-Glu-D-Lys-Arg-D-Trp-Lys-D-Phe-Tyr-D-Arg-Gly
D-Glu-Asp-Lys-D-Arg-D-His-Phe-Phe-D-Val-Tyr-Arg-Tyr-D-Tyr-Arg-His-Phe-NH2
Asp-Arg-D-Phe-Cys-Phe-D-Arg-D-Lys-Tyr-Arg-D-Tyr-Trp-D-His-Tyr-D-Phe-Lys- Phe
His-Tyr-D-Arg-Trp-Lys-Phe-D-Asp-Ala-Arg-Cys-D-Tyr-His-Phe-D-Lys-Tyr-His-
Ser-NH2
Gly-Ala-Lys-Phe-D-Lys-Glu-Arg-Tyr-His-D-Arg-D-Arg-Asp-Tyr-Trp-D-His-Trp-
His-D-Lys-Asp
Thr-Tyr-Arg-D-Lys-Trp-Tyr-Glu-Asp-D-Lys-D-Arg-His-Phe-D-Tyr-Gly-Val-Ile-D-
His-Arg-Tyr-Lys-NH2。
芳香族阳离子肽的示例是Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2(本文称为“SS-20”)。另 一种芳香族阳离子肽的示例是D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2(SS-31)。
所述肽的合适的取代变型包括保守的氨基酸取代物。可以根据氨基酸的物 理化学性质来对氨基酸进行如下分类：
(a)非极性氨基酸：Ala(A)Ser(S)Thr(T)Pro(P)Gly(G)Cys(C)；
(b)酸性氨基酸：Asn(N)Asp(D)Glu(E)Gln(Q)；
(c)碱性氨基酸：His(H)Arg(R)Lys(K)；
(d)疏水性氨基酸：Met(M)Leu(L)Ile(I)Val(V)；以及
(e)芳香族氨基酸：Phe(F)Tyr(Y)Trp(W)His(H)。
肽中的氨基酸被同一组中的另一种氨基酸取代称为保守取代，且可以保留 原始肽的物理化学性质。相反，肽中的氨基酸被不同组中的另一种氨基酸取代 通常更有可能改变原始肽的物理化学性质。
活化μ型阿片受体的类似物的示例包括但不限于表5中示出的芳香族阳离 子肽。
表5.具有μ型阿片活性的肽类似物
Dab＝二氨丁基
Dap＝二氨基丙酸
Dmt＝二甲基酪氨酸
Mmt＝2’-甲基酪氨酸
Tmt＝N,2’,6’-三甲基酪氨酸
Hmt＝2’-羟基-6’-甲基酪氨酸
dnsDap＝β-丹磺酰-L-α,β-二氨基丙酸
atnDap＝β-邻氨基苯甲酰-L-α,β-二氨基丙酸
bio＝生物素
使μ型阿片受体非活性化的类似物的示例包括但不限于表6中所示的芳香 族阳离子肽。
表6.缺少μ型阿片活性的肽类似物
Cha＝环己基丙氨酸
表5和表6中显示的肽的氨基酸可以是左旋结构或右旋结构。
还可通过本领域熟知的任何方法来合成肽。例如，用于以化学方式合成肽 的合适方法包括诸如Stuart和Young在以下文献中描述的方法：Solid Phase PeptideSynthesis,第二版,Pierce Chemical Company(1984)；以及Methods Enzymol.289,Academic Press公司,纽约(1997)。
芳香族阳离子肽的预防用途和治疗用途
概述。本文描述的芳香族阳离子肽对于预防或治疗疾病是有用的。具体地， 本发明提供了用于治疗处于代谢综合症的风险中(或易得代谢综合症)的对象 的预防性方法和治疗性方法。代谢综合症通常与II型糖尿病、冠状动脉疾病、 肾功能障碍、动脉粥样硬化、肥胖、血脂异常和原发性高血压有关。因此，本 发明的方法提供了通过将有效量的芳香族阳离子肽给药至需要该芳香族阳离子 肽的对象来预防和/或治疗对象的代谢综合症或相关病症。例如，可以将芳香族 阳离子肽组合物给药至对象，来试图改善造成代谢综合症的一个或多个因素。
在一个方面中，本发明提供给了通过给药芳香族阳离子肽来治疗或预防哺 乳动物中的与代谢综合症相关的特定失调的方法，所述特定失调比如为肥胖、 糖尿病、高血压和高血脂。在某些实施方式中，所述特定失调为肥胖。在某些 实施方式中，所述特定失调为血脂异常(即高血脂)。
确定基于芳香族阳离子肽的治疗药物的生物效果。在各个实施方式中，进 行合适的体外测定和体内测定来确定基于特定的芳香族阳离子肽的治疗药物的 效果以及该治疗药物的给药是否适于治疗代谢综合症。在各个实施方式中，可 以对对象的疾病所涉及的典型细胞类型进行体外测定以确定基于给出的芳香族 阳离子肽的治疗药物是否对所述细胞类型产生了预期的效果。在对人类对象进 行测试之前，治疗中所用的化合物可以在合适的动物模型系统中进行测试，所 述动物模型系统包括但不限于大鼠、小鼠、鸡、牛、猴子、兔子等。类似地， 对于体内测试而言，在给药至人类对象之前，可以使用本领域所知的任何动物模型系统。可以通过量化体重、空腹血糖/胰岛素/游离脂肪酸、葡萄糖耐量(OGTT)、胆固醇的含量和甘油三酸酯的含量、血压、体内肌肉胰岛素敏感性、 胰岛素信号的标记(例如，Akt-p、IRS-P)、线粒体功能(例如，呼吸作用或H2O2排放)、细胞内氧化压力的标记(例如，脂质过氧化、GSH/GSSG比或顺乌头酸 酶活性)或线粒体酶活性。可以利用能够在以下文献中找到的标准医学临床检 验技术来测量空腹血糖/胰岛素/游离脂肪酸、葡萄糖耐量(OGTT)、胆固醇的含 量和甘油三酸酯的含量：Tietz Textbook of Clinical Chemistry，第四版.Burtis CA 和Ashwood ER编,2005。
在一个实施方式中，将芳香族阳离子肽给药至表现出与代谢综合症相关的 一种或多种病症的对象将使这些病症中的一种或多种病症得到改善。例如，与 对象接受所述芳香族阳离子肽之前相比，所述对象可以表现出体重减轻至少约 5％、至少约10％、至少约20％或至少约50％。在一个实施方式中，与对象接受 所述芳香族阳离子肽之前相比，所述对象可以表现出HDL胆固醇减少至少约 5％、至少约10％、至少约20％或至少约50％和/或LDL胆固醇增多至少约5％、 至少约10％、至少约20％或至少约50％。在一个实施方式中，对象可以表现出 血清甘油三酸酯减少至少约5％、至少约10％、至少约20％或至少约50％。在一 个实施方式中，对象可以表现出口服葡萄糖耐量(OGTT)改善至少约5％、至 少约10％、至少约20％或至少约50％。在一些实施方式中，对象可以在与代谢 综合症相关的多于一种的病症中得到可观察到的改善。
预防性方法。在一个方面中，本发明提供了通过将调节代谢综合症的一种 或多种症状或标记的芳香族阳离子肽给药至一对象来预防该对象的与骨骼肌组 织中的代谢综合症相关的疾病或病症的方法，所述一种或多种症状或标记比如 为体重、血清甘油三酸酯或胆固醇、空腹血糖/胰岛素/游离脂肪酸、葡萄糖耐量 (OGTT)、体内肌肉胰岛素敏感性、胰岛素信号的标记(例如，Akt-P、IRS-P)、 线粒体功能(例如，呼吸作用或H2O2排放)、细胞内氧化压力的标记(例如， 脂质过氧化、GSH/GSSG比或顺乌头酸酶活性)或线粒体酶活性。可以利用能 够在以下文献中找到的标准医学临床检验技术来测量空腹血糖/胰岛素/游离脂 肪酸、葡萄糖耐量(OGTT)、胆固醇的含量和甘油三酸酯的含量等：Tietz Textbook ofClinical Chemistry，第四版.Burtis CA和Ashwood ER编,2005。
例如，可以通过本文描述的诊断分析或预兆性分析中的任一个或组合来识 别处于患代谢综合症的风险中的对象。在预防性应用中，将有效量的芳香族阳 离子肽的药物组合物或药剂给药至易得疾病或病症或者处于疾病或病症的风险 中的对象以消除或降低该疾病的风险、降低该疾病的严重程度或延迟该疾病发 病，包括疾病的生物化学的、组织学的和/或行为学的症候、该疾病的并发症和 该疾病的发展期间存在的中间病理表型。将预防性的芳香族阳离子肽进行给药 可以发生在异常的症候特点表现出来之前，使得疾病或障碍得到防止，或者选 择性地其发展得到延迟。取决于异常的种类，例如，起到增强或提高线粒体功 能的作用的芳香族阳离子肽可以用于治疗该对象。适当的化合物可以基于本文描述的筛选试验确定。
治疗性方法。本发明的另一方面包括出于治疗目的来减少与对象中的代谢 综合症相关的症状的方法。在治疗性应用中，将足以治愈或者至少部分地抑制 所述疾病的症状(包括其并发症和该疾病发展中的中间病理表现型)的量的组 合物或药物给药至疑似患上这样的疾病的对象或者已患有这样的疾病的对象。 就这点而论，本发明提供了治疗患有代谢综合症或与代谢综合症相关的疾病或 障碍的个体的方法。
本发明考虑芳香族阳离子肽和用于血压、血液中的甘油三酸酯的含量或高 胆固醇的一种或多种治疗的联合治疗。针对代谢综合症、肥胖、胰岛素抵抗、 高血压、血脂异常等的治疗还可包括各种其他方法，包括减肥和锻炼以及饮食 变化。这些饮食变化包括：维持将碳水化合物限制在总热量(卡路里)的50％ 或更少的饮食；吃定义为复合碳水化合物的食物，比如全麦面包(取代白面包)、 糙米(取代白米)、粗糖；通过吃豆类(例如大豆)、全麦、水果和蔬菜来提高 纤维消耗；减少红肉和家禽的摄取；消耗“健康”脂肪，比如橄榄油、亚麻子油和 坚果中的脂肪；限制饮酒等。此外，血压和血液中的甘油三酸酯的含量的治疗可以由各种可使用的药物(例如，胆固醇调节药物)控制，因为这些药物能够 使障碍停止发展(例如，通过阿司匹林治疗)且更一般地使血栓前病情或致炎 病情停止发展。如果代谢综合症引起糖尿病，当然，有很多种治疗来用于该疾 病。
给药模式和有效剂量
可以使用本领域的技术人员所知的任何方法来将细胞、器官或组织与肽接 触。适当的方法包括体外法、间接体内法或体内法。体内法通常包括将芳香族 阳离子肽(比如上文描述的芳香族阳离子肽)给药至哺乳动物、优选地给药至 人。当用在体内以治疗时，芳香族阳离子肽可以以有效的量(即具有期望的治 疗效果的量)给药至对象。剂量和给药方案将取决于对象中的代谢综合症的程 度、使用的特定的芳香族阳离子肽的性质(例如其治疗指数)、该对象以及该对 象的病史。
可以在临床前试验和临床试验期间利用内科医生和临床医生熟悉的方法来 测定有效量。在本发明的方法中有用的、优选地在药物组合物中有用的肽的有 效量可以通过用于给药药物化合物的多种已知方法中的任一方法来给药至需要 该肽的哺乳动物。肽可以以全身给药或局部给药。
本文描述的芳香族阳离子肽可以单独地或组合地加入到药物组合物以给药 至对象来治疗或预防本文中描述的疾病。所述组合物通常包括活性剂和药学上 可接受的载体。本文中使用的术语“药学上可接受的载体”包括与给药药物可配伍 的生理盐水、溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓 剂等。辅助性的活性化合物也可以加入到所述组合物中。
通常将药物组合物制备成与其计划给药途径相符。给药途径的示例包括肠 胃外(例如，静脉、皮内、腹腔或皮下)、口服、吸入、经皮肤(局部)和经粘 膜透过给药。用于肠胃外、皮内或皮下的溶液或悬浮液可以包括以下成分：诸 如注射用水的消毒稀释液、生理盐水、不挥发油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇 或其它合成溶剂；抗菌剂，比如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，比如 抗坏血酸或亚硫酸氢钠；络合剂，比如乙二胺四乙酸；缓冲液，比如醋酸盐、 柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节渗透压的试剂，比如氯化钠或右旋糖。可以用酸或碱来调节pH，比如盐酸或氢氧化钠。肠胃外制剂可以装在玻璃或塑料制 的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量瓶中。为了患者或治疗医师的方便，可以以 包括治疗过程(例如，治疗7天)所需的所有用具(例如，药瓶、稀释液瓶、 注射器和针头)的试剂盒的形式提供剂量制剂。
适于注射用途的药物组合物可以包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或 者用于临时制备无菌注射液或分散液的分散剂或无菌粉末。为了静脉注射，合 适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,帕西波尼,N.J.)或磷 酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，用于肠胃外给药的组合物必须无菌且应 当是达到易于注射的程度的液体。用于肠胃外给药的组合物在制造和存储条件 下应当稳定且必须被保存同时防止微生物(例如细菌和真菌)的污染行为。
所述芳香族阳离子肽组合物可以包括载体，该载体可以是包括诸如水、乙 醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇以及液态聚乙二醇等)及其合适的混合物 的溶剂或分散介质。可以通过例如以下的方式来保持适当的流动性：利用比如 卵磷脂的涂层；在分散质的情况下，通过保持所需的颗粒尺寸；和通过利用表 面活性剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来实现防止微生物的行为，例如尼 泊金、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。可以包括谷胱甘肽和其他的抗氧 化剂以防止氧化。在很多情况下，将优选的是，在该组合物中包括等渗剂，比 如糖、多元醇(比如甘露醇、山梨醇)或氯化钠。可以通过在该组合物中包括 延迟吸收的制剂来引起可注射组合物的延长吸收，所述延迟吸收的制剂例如为 单硬脂酸铝或药用胶。
可以通过将所需量的活性化合物加入具有以上列出的一种成分或多种成分 的组合的适当的溶剂中、根据需要然后进行过滤灭菌来制备注射用无菌溶液。 通常，通过将活性化合物加入到包括基本分散介质以及以上列出的所需的其它 成分的无菌媒介物中来制备分散质。在用于制备注射用无菌溶液的无菌粉末的 情况中，典型的制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，这可以产出活性成分以及 来自于先前灭菌过滤的溶液中的任何其他所需成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的载体。为了口服治疗给药，活 性化合物可以与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊(例如明胶胶囊)的形式使 用。还可利用液态载体来制备口服组合物以用作洗口药。药学上相容的粘合剂 和/或辅助材料可以被包括为该组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂和锭剂等 可以包括具有相似性质的以下成分或化合物中的任一种：粘合剂，比如微晶纤 维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，比如淀粉或乳糖；崩解剂，比如褐藻酸、羧甲 淀粉钠、或玉米淀粉；润滑剂，比如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，比如胶态二 氧化硅；甜味剂，比如蔗糖或糖精；或者增味剂，比如薄荷、水杨酸甲酯或桔 子调味剂。
关于通过吸入法给药，所述化合物可以以喷雾剂的形式从包括合适的推进 物(例如，比如二氧化碳的气体)的加压容器或分配器或者喷雾器喷洒而递送。 这样的方法包括第6468798号美国专利中描述的方法。
本文中描述的治疗化合物的全身给药还可以通过经粘膜方法或经皮肤方法 来进行。对于经粘膜给药或经皮肤给药，适合于待渗透的屏障的渗透剂用在该 配方中。这样的渗透剂通常是本技术领域已知的，例如，对于经粘膜给药而言， 这样的渗透剂包括清洗剂、胆汁盐类或梭链孢酸衍生物。可以通过使用鼻喷入 法来完成经粘膜给药。对于经皮肤给药而言，活性化合物配制成本领域普遍知 道的药膏、软膏、凝胶或乳液。在一个实施方式中，经皮肤给药可以通过电离 子渗透法来进行。
治疗性蛋白质或肽可以在载体体系中配制而成。该载体可以是胶态体系。 该胶态体系可以是脂质体、磷脂双分子层媒介物。在一个实施方式中，在脂质 体中该治疗肽被胶囊化，同时保持肽完整性。本领域的本领域技术人员理解， 有各种方法来制备脂质体。(参见：Lichtenberg等的Methods Biochem.Anal., 33:337-462(1988)；Anselem等的LiposomeTechnology,CRC Press(1993))。脂质 体制剂可以延迟排出并增强细胞摄取(参见Reddy,Ann.Pharmacother.,34 (7-8):915-923(2000))。
该载体还可以是聚合物，比如可生物降解的、可生物相容的聚合物基质。 在一个实施方式中，治疗性肽可以嵌入到聚合物基质中，同时保持蛋白质完整 性。所述聚合物可以是天然的，比如多肽、蛋白质或多糖；或者可以是合成的， 比如聚α-羟酸。实施例包括由例如以下物质制成的载体：胶原蛋白、纤连蛋白、 弹性蛋白、乙酸纤维素、硝酸纤维素、多糖、纤维蛋白、明胶及其组合。在一 个实施方式中，所述聚合物是聚乳酸(PLA)或乳酸羟基乙酸共聚物(PGLA)。 可以以各种形式和尺寸来制备并分离聚合物基体，包括微球和纳米球。聚合物 制剂可以引起治疗作用的期间的延长(参见：Reddy,Ann.Pharmacother.,34(7-8):915-923(2000))。用于人类生长激素(hGH)的聚合物制剂已用在临床试 验中(参见：Kozarich和Rich,Chemical Biology,2:548-552(1998))。
在一些实施方式中，治疗性化合物与将保护所述治疗化合物以防止其从身 体中快速排出的载体一起制备，所述载体比如控释剂，包括植入体和微胶囊化 的输送体系。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，比如乙烯醋酸乙烯 酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原质、聚原酸酯和聚乳酸。可以利用已知的技术来制 备这样的制剂。还可以在市场上获得所述材料，例如从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals公司买到。脂质体悬浮液(包括针对具有细胞特异性抗原的单细 胞克隆抗体的特定细胞的脂质体)也可用作医学上可以接受的载体。所述胶质 体悬浮液可以利用本领域的本领域技术人员知道的方法来制备，比如，第 4522811号美国专利中描述的方法。
还可以配制所述治疗性化合物以增强细胞内传递。例如，本领域已知脂质 体传递系统例如，参见：Chonn和Cullis的“Recent Advances in Liposome Drug DeliverySystems”，Current Opinion in Biotechnology 6:698-708(1995)；Weiner的 “Liposomesfor Protein Delivery:Selecting Manufacture and Development Processes”，Immunomethods 4(3)201-9(1994)；和Gregoriadis的“Engineering Liposomes for DrugDelivery:Progress and Problems”Trends Biotechnol.13 (12):527-37(1995)。以下文献描述了利用融合脂质体在体内或在体外将蛋白质传 递至细胞：Mizguchi等的CancerLett.100:63-69(1996)。
可以通过细胞培养或试验动物中的标准药学过程来确定治疗性药物的用 量、毒性和治疗效率，例如，用于确定LD50(总数50％的致命剂量)和ED50 (总数50％中有效治疗的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，且 其可以表示为比率LD50/ED 50。表现出高治疗指数的化合物是优选的。尽管具 有毒性副作用的化合物可以使用，但应当考虑设计传递系统，该传递系统将这 样的化合物靶向组织的受影响的位置，以将对未感染的细胞的可能损伤最小化， 且由此降低副作用。
从细胞培养试验和动物研究获取的数据可以用在配制人类中使用的剂量范 围中。这样的化合物的剂量优选地位于包括毒性很小或无毒的ED50的循环浓度 的范围中。根据使用的剂量类型和利用的给药途径，剂量可以在该范围内变化。 对于该方法中使用的任何化合物而言，可以最初根据细胞培养试验来计算出治 疗有效的剂量。可以在动物模型中制定一剂量来获得包括细菌培养中确定的 IC50(即，测试化合物的获得最大抑制病症的一半的浓度)的循环血药浓度范 围。这样的制剂可以用来更准确地确定人类中的有用剂量。可以例如通过高效 液相色谱法测定血药浓度。
通常，芳香族阳离子肽的足以获得治疗效果或预防效果的有效量的范围为 约0.000001毫克/千克体重/天到约10000毫克/千克体重/天。优选地，剂量范围 从约0.0001毫克/千克体重/天到约100毫克/千克体重/天。例如，剂量可以是每 天、每两天或每三天1毫克/千克体重或者10毫克/千克体重，或者在每周、每 两周或每三周的1毫克/千克体重到10毫克/千克体重的范围中。在一个实施方 式中，肽的单剂量的范围从0.1毫克/千克体重到10000毫克/千克体重。在一个 实施方式中，芳香族阳离子肽在载体中的浓度的范围从0.2毫克每毫升到2000 毫克每毫升。示例性的治疗方法每天或每周提供一次给药。在治疗应用中，在 相对短的时间间隔中有相对高的剂量有时是需要的，直到疾病的进程减缓或终止为止，且优选地直到对象显示出部分或完全地改善了疾病的病症。其后，可 以对患者实行预防性的给药方式。
在一些实施方式中，芳香族阳离子肽的治疗有效的量可以限定为目标组织 中的肽的浓度为10-11摩尔到10-6摩尔，例如约10-7摩尔。可以以0.001毫克/千 克到100毫克/千克的全身剂量或身体表面面积的等效剂量来给予前述浓度。优 化剂量的时间表，以保持目标组织的治疗浓度，最优选地通过每天或每周给药， 但也包括连续给药(例如，输液或经皮肤施药)进行。
在一些实施方式中，芳香族阳离子肽的剂量提供为“低”、“中”或“高”剂量水 平。在一个实施方式中，低剂量提供为从约0.0001mg/kg/h到约0.5mg/kg/h、合 适地从约0.01mg/kg/h到约0.1mg/kg/h。在一个实施方式中，中剂量提供为从约 0.1mg/kg/h到约1.0mg/kg/h，合适地从约0.1mg/kg/h到约0.5mg/kg/h。在一个实 施方式中，高剂量提供为从约0.5mg/kg/h到约10mg/kg/h，合适地从约0.5mg/kg/h 到约2mg/kg/h。
本领域技术人员将认识到，某些因素可以影响有效地治疗一对象的剂量和 时间，包括但不限于疾病或失调的严重程度、先前的治疗、健康情况和/或对象 的年龄以及存在的其它疾病。而且，利用本文描述的治疗有效量的治疗组合物 来治疗一对象可以包括单次治疗或一系列治疗。
根据本发明的方法治疗的哺乳动物可以是任何动物，例如，包括农场动物， 如羊、猪、牛和马；宠物动物，如狗和猫；实验室里的动物，如小鼠、大鼠和 兔。在优选的实施方式中，所述哺乳动物是人。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明，所述实施例不应当看作以任何方式限 制本发明。
实施例1-喂食高脂肪膳食的大鼠的代谢综合症的治疗
在四周的时间段中，在Sprague-Dawley大鼠模型中对芳香族阳离子肽在治 疗患有代谢综合症的对象的效果上进行了研究。该实施例描述了这样的实验的 结果。
体内模型。通过在SD大鼠中进行为期6周的HFD和低剂量STZ(链脲佐 菌素)(40mg/kg)注射的结合来建立代谢综合症的大鼠模型。将喂食正常食物 的同一批大鼠(NRC)用作对照。
研究组。组A：NRC+PBS，皮下注射，每日一次(s.c.q.d.)(周一到周五)*, n＝5；组B：HFD+STZ+PBS，皮下注射，每日一次(周一到周五),n＝8；组C：HFD+STZ+10mg/kg的SS-31，皮下注射，每日一次(周一到周五),n＝8；组 D:HFD+STZ+10mg/kg的SS-20，皮下注射，每日一次(周一到周五),n＝8。表 7示出了治疗方案。
表7.治疗计划和实验方案
制备并给药测试组合物。将SS-31或SS-20溶解在0.01M的PBS(pH为7.0) 中。给出为期10周的治疗，每天一次(一周5天)且皮下注射部位改变。SS-31 和SS-20的浓度为5.0mg/mL。根据每周开始时测量的体重，来调节针对每一个 测试动物的注射量(0.2mL/100g)。将STZ溶解在0.1M的柠檬酸盐缓冲液(pH 为4.5)中，至浓度为20mg/mL。腹腔注射STZ。
血糖。利用AdvantageTM血糖仪和来自Roche diagnostics GmbH(曼海姆，德国)的测试条来测试血糖。
血液样本处理。通过剪尾巴来收集血液样本。在剪尾巴未能提供足够量的 一些情况下，从眼眶凹部收集血液样本。收集到的血液样本在室温下放置30分 钟以允许凝结，之后用离心机以离心力1200x g分离10分钟。收集上清液并用 离心机在1200x g的离心力下再分离5分钟以产生血清。血清样本被等分并在 -20℃下保存，直到在分析中使用。
统计：通过SPSS(社会科学统计软件包)分析软件执行t检验和单因素方 差分析的统计分析。
根据刚刚描述的实验方案，验证芳香族阳离子肽对治疗SD大鼠模型中的代 谢综合症的相关病症的作用。结果如下：
SS-31或SS-20对糖尿病大鼠的体重的作用。在10周的治疗时间段后，NRC 组中的体重提高了约23.3％，HFD/STZ对照大鼠中的体重增加保持在低至3.6％ (图1)。对照之下，利用SS-31治疗的大鼠表现出体重的逐渐恢复(在第6周 中P<0.05，且从第7周到第10周P<0.01)，在第10周结束时，提高了16.3％。 利用SS-20治疗的大鼠表现出类似的体重增加趋势(在第10周结束时，体重增 加了9.0％)。
SS-31或SS-20对糖尿病大鼠的血糖的作用。与NRC大鼠相比，HFD/STZ 媒介物组的大鼠中的血糖在治疗时间段期间保持得相当高。利用SS-31和SS-20 治疗的大鼠在肽治疗第4周后显示出对血糖有下调作用(与HFD/STZ媒介物组 的大鼠相对，分别为P<0.05和P<0.01，图2)。
总之，这些研究共同表明芳香族阳离子肽预防或补偿随着营养而发展的代 谢障碍。就这一点而言，芳香族阳离子肽的给药可用在预防或治疗与哺乳动物 对象中的代谢综合症相关的病症的方法中。
实施例2-SS-20和SS-31对代谢综合症的作用
实施该研究以调查SS-31和SS-20在10周的时间段中对代谢综合症的模型 的作用。用高脂肪膳食喂食大鼠6周并接着给药单剂量的STZ(30mg/kg)。将 所述大鼠保持HFD，直到在STZ给药之后的14周。被喂给正常老鼠食物6周 的对照大鼠(NRC)接着被给药不含STZ的柠檬酸盐缓冲液。5个月之后，利 用SS-31(10mg/kg、3mg/kg、1mg/kg，皮下注射，每日一次)、SS-20(10mg/kg、 3mg/kg,皮下注射，每日一次)或媒介物(生理盐水)治疗糖尿病大鼠，按一 周5天地治疗10周。研究组如下：
组A:HFD/STZ+10mg/kg的SS-31，皮下注射，每日一次(周一到周五),n＝12；
组B:HFD/STZ+3mg/kg的SS-31，皮下注射，每日一次(周一到周五),n＝12；
组C:HFD/STZ+1mg/kg的SS-31，皮下注射，每日一次(周一到周五),n＝10；
组D:HFD/STZ+10mg/kg的SS-20，皮下注射，每日一次(周一到周五),n＝10；
组E:HFD/STZ+3mg/kg的SS-20，皮下注射，每日一次(周一到周五),n＝10；
组F:HFD/STZ+媒介物，皮下注射，每日一次(周一到周五),n＝10；
组G:NRC+媒介物，皮下注射，每日一次(周一到周五),n＝10。
表8.治疗方案
6周的HFD喂食引起了明显的体重增加(在HFD组中，452.9±3.8g对425.5 ±7.1g,P<0.01)和STZ给药提高了血糖(HFD/STZ大鼠中的26.5±0.5mmol/L 对NRC大鼠中的9.8±0.5mmol/L,P<0.001)和高血脂(P<0.01),表明这些测试 对象中出现类似代谢综合症的失调。因此，针对代谢综合症成功地建立了实验 模型。
在肽治疗的10周时间段期间，在SS-31组或SS-20组中未发现明显的体重 变化和血糖变化。NRC组的血糖保持在正常范围中，而STZ治疗组的血糖在肽 治疗的10周时间段自始至终保持高于20mmol/L(图3)。
图3示出了HFD/STZ大鼠在肽治疗之前的TG(总甘油酯)含量远高于NRC 大鼠。在10周的肽治疗后，与HFD/STZ组相比，SS-31治疗的组和SS-20治疗 的组中的TG含量降低。SS-31治疗组和SS-20治疗组中的大鼠的TG含量在10 mg/kg的SS-31组中从3.77±0.38mM降到1.75±0.33mM、在3mg/kg的SS-31 组中从4.17±0.88mM降到2.46±0.52mM、在l0mg/kg的SS-20组中从4.17± 1.02mM降到1.97±0.46mM、在3mg/kg的SS-20组中从4.66±1.40mM降到 2.43±0.47mM、在3mg/kg的SS-20组中从3.90±0.65mM降到3.70±1.16mM。 但HFD/STZ组中的大鼠的TG含量未降低(3.90±0.65mM对3.70±1.16mM)。 因此，SS-31和SS-20对脂类代谢有有益作用。
实施例3-SS-20和SS-31对饮食诱导肥胖的作用
为了分析SS-31和SS-20对C57BL/6小鼠中的饮食诱导肥胖(DIO)的药理 作用，用正常食物或具有表9中示出的组分的高脂肪膳食喂食测试对象。
表9.食物组分
在驯化若干天之后，称重动物并将它们随机地分配到以下治疗组。
表10.治疗组
组 动物类型 动物# 治疗 剂量 途径
A 正常 10 媒介物 (N/A) 皮下
B DIO 10 媒介物 (N/A) 皮下
C DIO 12 罗格列酮 2mg/kg 口服
D DIO 12 SS-31 3mg/kg 皮下
E DIO 12 SS-31 10mg/kg 皮下
F DIO 12 SS-20 3mg/kg 皮下
G DIO 12 SS-20 10mg/kg 皮下
H DIO 12 SS-31+罗格列酮 3mg/kg+2mg/kg 皮下+口服
I DIO 12 SS-20+罗格列酮 3mg/kg+2mg/kg 皮下+口服
从治疗的第一天开始，组B到组I中的动物转换为HFD。在整个治疗时间 段期间，在特定天中执行以下行为。
表11.治疗方案
*在第23天中，所有组中处死四个动物。剩余的所有动物在活体研究的最后一天(第109天) 处死。
剂量制备&给药。每天一次(每周5天)且改变注射部位地进行治疗。以 3mg/kg配剂量的SS-31和SS-20的浓度为0.6mg/ml，以10mg/kg配剂量的SS-31 和SS-20的浓度为2mg/ml。根据在每周开始时测量的体重调整每一测试动物的 治疗量(0.05ml/10g用于皮下，0.2ml/10g用于口服)。
血液样本收集。根据美迪西普亚医药科技(上海)有限公司(Medicilon/MPIPreclinical Research(Shanghai)LLC)的血液收集技术的标准操作规程(SOP)， 通过剪尾巴来收集血液样本。在剪尾巴未能提供足够量的一些情况下，还从眼 眶凹部收集血液样本。收集到的血液样本在室温下放置1小时以允许凝结，然 后用离心机以离心力2000x g分离10分钟。收集上清液并用离心机在2000x g 的离心力下再分离10分钟以产生血清。部分血清样本直接用于总胆固醇(TC) 分析，剩余部分在-20℃下保存，直到在胰岛素分析中使用。
血清胰岛素、甘油三酸酯(TG)和总胆固醇(TC)。利用Millipore公司的 大鼠/小鼠胰岛素ELISA试剂盒测量血清胰岛素含量(Catalog#EZRMI-13K，St. Charles，密苏里，美国)。利用自动的生化分析仪测量血清TG含量。图4A是 示出了治疗14周之后肽治疗对饮食诱发肥胖的小鼠模型中的甘油三酸酯的作用 的示图。图4B是示出了治疗14周之后肽治疗对饮食诱发肥胖的小鼠模型中的 总胆固醇的作用的示图。图4C是治疗14周之后肽治疗对饮食诱发肥胖的小鼠 模型中的HDL胆固醇的作用的示图。
IPGTT。根据美迪西普亚医药科技(上海)有限公司(Medicilon/MPI PreclinicalResearch(Shanghai)LLC)的腹腔(IP)葡萄糖耐量测试的标准操作 规程(SOP)，执行IPGTT。使小鼠整夜禁食，之后在下一早晨评估血糖的基线 水平。之后，将1g/kg的D-葡萄糖腹腔注射提供给每一动物，接着在腹腔注射 后的15分钟、30分钟、60分钟和120分钟时测量血糖值。结果示在以下的表 12中，并且表明SS-20和SS-31明显地提高肥胖小鼠模型的葡萄糖耐受性。
表12.葡萄糖耐受性
组 n 第5周
食物+媒介物 6 1213.6±54.1
DIO＝媒介物 6 1719.7±56.8###
DIO 2mg/kg的罗格列酮 8 1487.5±44.2*
DIO 3mg/kg的SS31 8 1460.6±64.1**
DIO 10mg/kg的SS31 8 1584.3±78.3
DIO 3mg/kg的SS20 8 1534.1±53.3*
DIO 10mg/kg的SS20 8 1494.5±54.4*
DIO 3mg/kg的SS31+2mg/kg的罗格列酮 8 1597.3±54.0
DIO 3mg/kg的SS20+2mg/kg的罗格列酮 8 1673.8±63.7
###P<0.001对食物+媒介物
*P<0.05,**P<0.01对DIO+媒介物
图5A是示出治疗14周之后肽治疗对腹部脂肪的作用的示图。图5B是示出 了治疗14周之后肽治疗对皮下脂肪的作用的示图。结果显示，利用SS-31或 SS-20治疗能够降低测试对象的腹部脂肪指数和皮下脂肪指数。
实施例4-SS-31和SS-20对STZ糖尿病模型中的代谢综合症的作用
该研究的目的是研究SS-31或SS-20防止雄性Sprague-Dawley大鼠中的链 脲佐菌素(STZ)诱发的糖尿病并发症和代谢综合症的保护性作用。
通过给药高剂量的STZ(30mg/kg)来形成第1类型糖尿病的大鼠模型。喂 食正常食物的同一批大鼠用作正常对照。研究组包括：组A：STZ+10mg/kg的 SS-31，皮下注射，每周一次(周一到周五),n＝11；组B:STZ+10mg/kg的SS-20， 皮下注射，每周一次(周一到周五),n＝11；组C:STZ+媒介物，皮下注射，每周一 次(周一到周五),n＝10；组D:NRC+媒介物，皮下注射，每周一次(周一到周五), n＝10。表13中示出治疗方案。
表13.治疗方案
将所述组合物溶解在生理盐水中。给出每天一次(每周5天)且改变注射 部位的治疗。以10mg/kg配剂量的SS-31和SS-20的浓度为5mg/ml。根据在每 周开始时测量的每一测试动物的体重调整所述每一测试动物的治疗量 (0.2ml/100g用于皮下)。将STZ溶解在0.1M的柠檬酸盐缓冲液(pH为4.5)， 至浓度为20mg/mL。腹腔注射STZ。
图6示出了在肽治疗2周或4周后，SS-31组和SS-20组中的TG含量的提 高比STZ/生理盐水组低。其表明SS-31和SS-20对调节脂类代谢有作用。
实施例5-通过芳香族阳离子肽预防和治疗Zucker大鼠模型中的代谢综合症
为了进一步在一方面证实预防代谢综合症且在另一方面治疗代谢综合症， 在肥胖(fa/fa)的Zucker大鼠上测试本发明的芳香族阳离子肽，所述Zucker大 鼠为饮食诱导代谢综合症的模型。与喂食高脂肪6周的Sprague-Dawley大鼠模 型(用在实施例1中)相比，该肥胖的Zucker大鼠发展成为更大程度的肥胖和 胰岛素抵抗。
首先，为了检验芳香族阳离子肽对预防代谢综合症的作用，年幼的Zucker 大鼠(约3到4周大)被给药芳香族阳离子肽(例如，SS-20或SS-31)大约6 周。当这些年幼的大鼠尚未表现出代谢综合症的症状或症候时，它们提供了用 于评估预防代谢综合症的方法的功效的有用模型。通过腹腔或口服给药(即喝 水或者强饲)来将SS-31或SS-20(1.0-5.0毫克/千克体重)给药至大鼠。
预测到，SS-31给药将减弱或预防通常在肥胖(fa/fa)的Zucker大鼠中发展 的代谢综合症的症候。测量到的结果包括体重、空腹血糖值/胰岛素/游离脂肪酸、 葡萄糖耐受性(OGTT)、体内肌肉胰岛素敏感性(潜伏)、胰岛素信号的标记(例 如，Akt-P、IRS-P)、对通透性纤维的线粒体功能研究(例如，呼吸作用或H2O2排放)、细胞内氧化压力的标记(例如，脂质过氧化、GSH/GSSG比或顺乌头酸 酶活性)以及线粒体酶活性。在对照大鼠和被给药SS-31的fa/fa大鼠之间进行 比较。对照包括未被给药SS-31的野生型的且fa/fa大鼠。通过本发明的芳香族 阳离子肽成功预防代谢综合症是由与代谢综合症相关的以上列出的标记中的一 个或多个标记的减少表示的。
第二，为了检验本发明的芳香族阳离子肽对治疗代谢综合症的作用，年幼 的Zucker大鼠(约12周大)被给药SS-31大约6周。当这些大鼠表现出肥胖和 代谢综合症的症状时，它们提供了用于评估治疗胰岛素抵抗的的方法的功效的 有用模型。通过腹腔或口服给药(即喝水或强饲)来将SS-31(1.0-5.0毫克/千 克体重)给药至大鼠。
预测到，SS-31给药将改善或减少通常在这些年长的肥胖(fa/fa)的Zucker 大鼠中发展的代谢综合症。测量到的结果包括体重、空腹血糖值/胰岛素/游离脂 肪酸、葡萄糖耐受性(OGTT)、体内肌肉胰岛素敏感性(潜伏)、胰岛素信号的 标记(例如，Akt-P、IRS-P)、通透性纤维的线粒体功能(呼吸作用或H2O2排放)、 细胞内氧化压力的标记(例如，脂质过氧化、GSH/GSSG比或顺乌头酸酶活性) 以及线粒体酶活性。在对照大鼠和被给药SS-31的fa/fa大鼠之间进行比较。对 照包括未被给药SS-31的野生型的且fa/fa的大鼠。通过本发明的芳香族阳离子 肽成功治疗代谢综合症是由与代谢综合症相关的以上列出的标记中的一个或多 个标记的减少表示的。
等同物
本发明不局限在本申请中描述的特定实施方式，这些特定实施方式用作本 发明的单独的方面的单一说明。本领域技术人员将理解，可以不脱离本申请的 精神和范围的情况下进行各种修改和改动。根据以上描述，除了本文中列举的 以外，本公开的范围内的功能上等同的方法和装置对于本领域的本领域技术人 员而言是明显的。这样的改动和修改意欲落在所附权利要求的范围内。本公开 仅受所附权利要求以及与这样的权利要求的的范围所等同的全部范围限制。应 当理解，本公开不限于特定的方法、试剂、组合物和生物系统，当然，所述方 法、试剂、组合物和生物系统可以变化。还可理解，本文中使用的术语仅用于 描述特定的实施方式，不用来是限制性的。
此外，在以马库什组的方式描述本公开的特征或方面的情况下，本领域的 本领域技术人员将意识到，本公开也是以马库什组中的任一单个成员或亚组成 员的方式所描述的。
本领域的本领域技术人员将理解，为了任何或所有目的，尤其是提供说明 书支持方面，本文中描述的所有范围还可涵盖任何且所有的可能子范围及其子 范围的组合。任何列出的范围可以容易地看作充分公开并使其能够同一范围分 成至少等半、三分之一、四分之一、五分之一份、十分之一等的子范围。作为 非限制性实施例，本文中描述的每一范围可以容易地分成下三分之一、中三分 之一和上三分之一等。本领域技术人员还将理解，所有的语言比如“上至”“至少”、 “大于“、”小于“等包括所列出的本数且适用于可以随后被分成以上上述所提及子 范围的范围。最后，本领域技术人员将理解，范围包括每一单个成员。因此， 例如，具有1到3个单元的组指的是具有1个单元、2个单元或3个单元的组。 类似地，具有1到5个单元的组指的是具有1个单元、2个单元、3个单元、4 个单元或5个单元的组，等等。
本文所参考的或引用的所有专利、专利申请、在先申请和出版物在不与本 说明书的明确教导相矛盾的条件下通过引用而全文并入本文，包括所有的附图 和表格。
在以下的权利要求范围内提出其他的实施方式。

Claims (15)

1.治疗有效量的肽D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2在制备用于治疗需要治疗的对象中的代谢综合症的药物中的用途，其中所述治疗包括选自下组的一个或多个作用：降低血液低密度脂蛋白胆固醇含量、降低血液超低密度脂蛋白胆固醇含量、减低血液甘油三酸酯含量、增加血液高密度脂蛋白胆固醇含量、以及降低血液纤溶酶原激活物抑制剂-1的含量。
2.治疗有效量的肽Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2在制备用于治疗需要治疗的对象中的代谢综合症的药物中的用途，其中所述治疗包括选自下组的一个或多个作用：降低血液低密度脂蛋白胆固醇含量、降低血液超低密度脂蛋白胆固醇含量、减低血液甘油三酸酯含量、增加血液高密度脂蛋白胆固醇含量、以及降低血液纤溶酶原激活物抑制剂-1的含量。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述代谢综合症与低密度脂蛋白胆固醇增多、超低密度脂蛋白增多、甘油三酸酯增多、高密度脂蛋白胆固醇减少、纤溶酶原激活物抑制剂-1的含量增大或者高血压有关。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述代谢综合症的特征为以下标准中的三个或多于三个的标准：
(a)腹型肥胖：男性腰围>102cm，女性腰围>88cm；
(b)高甘油三酯血症：≥150mg/dl(1.695mmol/l)；
(c)低高密度脂蛋白胆固醇：男性<40mg/dl(1.036mmol/l)，女性<50mg/dl(1.295mmol/l)；
(d)高血压：≥130/85mm Hg；以及
(e)高空腹血糖：≥110mg/dl(＞6.1mmol/l)。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述代谢综合症的特征为以下异常情况中的两种或多于两种的异常情况：
(a)高血压：≥160/90mm Hg；
(b)高血脂：甘油三酸酯浓度≥150mg/dl(1.695mmol/l)和/或男性的高密度脂蛋白胆固醇<35mg/dl(0.9mmol/l)和女性的高密度脂蛋白胆固醇<39mg/dl(1.0mmol/l)；
(c)向心性肥胖：男性的腰臀比>0.90或女性的腰臀比>0.85或身体质量指数>30kg/m2；以及
(d)微量白蛋白尿：尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白与肌酐的比值≥20mg/g。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述代谢综合症的特征为以下标准中的三个或多于三个的标准：
(a)甘油三酸酯>150mg/dl；
(b)收缩压≥130mm Hg或舒张压≥85mm Hg或者处于抗高血压治疗中；
(c)高密度脂蛋白胆固醇<40mg/dl；
(d)空腹血糖>110mg/dl；以及
(e)身体质量指数>28.8kg/m2。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述代谢综合症是通过与所述对象在被给药所述肽之前的血液中的甘油三酸酯的含量相比降低所述对象的血液中甘油三酸酯的含量来治疗的。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述代谢综合症是通过与所述对象在被给药所述肽之前的血液中的高密度脂蛋白胆固醇含量或者低密度脂蛋白胆固醇含量相比增加所述对象的血液中的高密度脂蛋白胆固醇含量或者降低所述对象的血液中的低密度脂蛋白胆固醇含量来治疗的。
9.根据权利要求1或2所述的用途，其中，还通过与所述对象在被给药所述肽之前的体重相比的体重的降低来治疗所述代谢综合症。
10.治疗有效量的肽D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2在制备用于治疗需要治疗的对象中的肥胖的药物中的用途。
11.治疗有效量的肽Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2在制备用于治疗需要治疗的对象中的肥胖的药物中的用途。
12.肽D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2，用于治疗需要治疗的对象中的肥胖。
13.肽Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2，用于治疗需要治疗的对象中的肥胖。
14.肽D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2，用于治疗需要治疗的对象中的代谢综合症。
15.肽Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2，用于治疗需要治疗的对象中的代谢综合症。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3175862A1 (en) 2009-08-24 2017-06-07 Stealth Peptides International, Inc. Methods and compositions for preventing or treating opthalmic conditions
EP2944317A1 (en) * 2009-10-05 2015-11-18 Cornell University Methods for the prevention or treatment of heart failure
CN103830719A (zh) * 2009-12-31 2014-06-04 康肽德生物医药技术有限公司 用于进行冠状动脉旁路移植手术的方法
AU2013237827B2 (en) * 2012-03-30 2017-12-14 Stealth Biotherapeutics Inc. Methods and compositions for the prevention and treatment neuropathy
WO2014022551A1 (en) * 2012-08-02 2014-02-06 Stealth Peptides International, Inc. Methods for treatment of atherosclerosis
KR20160009008A (ko) * 2012-10-22 2016-01-25 스텔스 바이오테라퓨틱스 코포레이션 심부전과 관련된 위험 및 이와 관련된 인자를 감소시키는 방법
CN104994912A (zh) * 2012-12-06 2015-10-21 康肽德生物医药技术有限公司 肽治疗剂及其使用方法
CA2916880C (en) 2013-03-01 2021-02-09 Stealth Biotherapeutics Corp Methods and compositions for the prevention or treatment of barth syndrome
EP2961378B1 (en) 2013-03-01 2019-10-23 Stealth Biotherapeutics Corp Methods for the treatment of mitochondrial disease
WO2014209905A2 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Stealth Peptides International, Inc. Methods and compositions for detecting and diagnosing diseases and conditions
AU2014324705A1 (en) * 2013-09-27 2016-04-21 Cornell University Use of aromatic-cationic peptides to treat cholesterol-induced mitochondrial dysfunction
CA2932408A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Stealth Biotherapeutics Corp Compositions and methods for treating vitiligo
US10801068B2 (en) 2015-10-16 2020-10-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York JAG1 expression predicts therapeutic response in NASH
EP3442990A4 (en) 2016-04-11 2019-12-18 Carnot, LLC CHIRAL PEPTIDES
CN108210904A (zh) * 2016-12-15 2018-06-29 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 治疗动脉粥样硬化及其并发症的药物及其用途
JP7168990B2 (ja) 2016-12-15 2022-11-10 タレンゲン インターナショナル リミテッド 肥満症を予防および治療するための方法および薬物
WO2018107686A1 (zh) 2016-12-15 2018-06-21 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 一种治疗动脉粥样硬化及其并发症的方法
EP3771467A1 (en) 2019-07-30 2021-02-03 Fundacio Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i sant Pau Ss-31 for the prevention and/or treatment of aneurysm

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1938042A (zh) * 2004-01-23 2007-03-28 科内尔研究基金会 用于减轻氧化性损伤的方法
WO2008052044A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-02 Xenoport, Inc. Use of derivatives of propofol for treating diseases associated with oxidative stress

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
ES2085865T3 (es) * 1988-06-30 1996-06-16 Astra Ab Analogos de dermorfina, sus metodos de preparacion, composiciones farmaceuticas, y metodos de tratamiento terapeutico que los emplean.
US5602100A (en) * 1988-06-30 1997-02-11 Astra Ab Dermorphin analogs having pharmacological activity
US5652122A (en) * 1989-12-21 1997-07-29 Frankel; Alan Nucleic acids encoding and methods of making tat-derived transport polypeptides
US5858784A (en) 1991-12-17 1999-01-12 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery
US5674534A (en) * 1992-06-11 1997-10-07 Alkermes, Inc. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
US5716644A (en) * 1992-06-11 1998-02-10 Alkermes, Inc. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
US5468798A (en) * 1994-02-18 1995-11-21 Whitford Corporation Basecoat for a coating system
DE69630918T2 (de) * 1995-06-09 2004-10-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc., Tosu Matrix für Iontophorese
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5885958A (en) * 1997-03-25 1999-03-23 Administrators Of The Tulane Educational Fund Mu-opiate receptor peptides
AU1818299A (en) * 1997-12-10 1999-06-28 Washington University Anti-pathogen system and methods of use thereof
EP1071414A1 (en) * 1998-04-24 2001-01-31 Mitokor Compounds and methods for treating mitochondria-associated diseases
SE9900961D0 (sv) * 1999-03-16 1999-03-16 Astra Ab Novel compounds
CA2386540A1 (en) * 1999-10-04 2001-04-12 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Novel carbamates and ureas
US6759520B1 (en) * 1999-10-28 2004-07-06 The New England Medical Center Hospitals, Inc. Chimeric analgesic peptides
US20050192215A1 (en) * 2000-01-21 2005-09-01 Malabika Ghosh Methods and materials relating to novel polypeptides and polynucleotides
WO2002005748A2 (en) * 2000-07-18 2002-01-24 Cornell Research Foundation, Inc. Medicinal uses of mu-opioid receptor agonists
US6900178B2 (en) * 2000-09-12 2005-05-31 University Of Kentucky Research Foundation Protection against ischemia and reperfusion injury
US20070015146A1 (en) * 2001-05-22 2007-01-18 Gene Logic, Inc. Molecular nephrotoxicology modeling
CN102617706A (zh) * 2003-02-04 2012-08-01 科内尔研究基金会 用于防止线粒体通透性改变的方法
JP4879020B2 (ja) * 2003-05-01 2012-02-15 コーネル リサーチ ファウンデイション インコーポレイテッド 細胞に分子を送達する方法及び担体複合体
US7232824B2 (en) * 2003-09-30 2007-06-19 Scios, Inc. Quinazoline derivatives as medicaments
EP1699476A1 (en) * 2003-11-28 2006-09-13 DeveloGen Aktiengesellschaft Method for preventing and treating diabetes using dg119
EP1734963A4 (en) * 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
US20050272101A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-08 Prasad Devarajan Method for the early detection of renal injury
CN101296704B (zh) * 2005-09-16 2012-09-05 科内尔研究基金会 用于减少cd36表达的方法
US20070259377A1 (en) * 2005-10-11 2007-11-08 Mickey Urdea Diabetes-associated markers and methods of use thereof
US20080027082A1 (en) * 2006-06-19 2008-01-31 Berthold Hocher Use of adenosine a1 antagonists in radiocontrast media induced nephropathy
PL2252312T3 (pl) * 2008-02-07 2014-10-31 Univ Cornell Sposoby zapobiegania lub leczenia insulinooporności
WO2009108695A2 (en) * 2008-02-26 2009-09-03 Cornell University Methods for prevention and treatment of acute renal injury
EP2944317A1 (en) * 2009-10-05 2015-11-18 Cornell University Methods for the prevention or treatment of heart failure

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1938042A (zh) * 2004-01-23 2007-03-28 科内尔研究基金会 用于减轻氧化性损伤的方法
WO2008052044A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-02 Xenoport, Inc. Use of derivatives of propofol for treating diseases associated with oxidative stress

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
阿曼古丽: "代谢综合症与肾脏", 《中国名族民间医药》 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2464371A1 (en) 2012-06-20
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JP6271785B2 (ja) 2018-01-31
US20110039766A1 (en) 2011-02-17
WO2011019809A1 (en) 2011-02-17
HUE029550T2 (en) 2017-03-28
US20160199435A1 (en) 2016-07-14
ES2576746T3 (es) 2016-07-11
CA2770688A1 (en) 2011-02-17
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