JP2018052983A - 代謝性症候群を予防し又は治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、必要とする哺乳類動物対象における肥満を治療又は予防するための医薬組成物であって、ペプチド:Phe−D−Arg−Phe−Lys−NH2を含む、医薬組成物に関する。また、本発明は、必要とする哺乳類動物対象における肥満を治療又は予防するための薬剤の製造における、ペプチド:Phe−D−Arg−Phe−Lys−NH2を含む医薬組成物の使用に関する。
【選択図】図1
Description
本件特許出願は、2009年8月12日付で出願された、米国仮特許出願第61/233,275号に関する優先権を主張するものである。この特許出願の内容全体を、参照することによりここに組入れるものとする。
少なくとも一つの正味の正電荷;
最低4個のアミノ酸;
最大約20個のアミノ酸;
該最小数の正味の正電荷(pm)と全アミノ酸残基数(r)との間の所定の関係、ここでは3pmは、r+1に等しいか又はそれ未満の最大数となる;及び芳香族基の最小数(a)と正味の正電荷の総数(pt)との間の所定の関係、ここで2aはpt+1に等しいか又はそれ未満の最大数となる、を持つペプチドであって、aが1である場合には、ptも1であり得ることを条件とする。特定の態様において、該哺乳動物対象はヒトである。
別の態様において、該ペプチドは、フェニルアラニン又は2',6'−ジメチルフェニルアラニン残基を、そのN−末端位置に含む。例えば、該ペプチドは、以下の式:Phe−D−Arg−Phe−Lys−NH2(SS−20)又は2',6'−Dmp−D−Arg−Phe−Lys−NH2を持つことができる。
特定の一態様において、該芳香族−カチオン性ペプチドは、以下の式:D−Arg−2',6'−Dmt−Lys−Phe−NH2(ここでは、SS−31、MTP−131、又はベンダビア(BendaviaTM)と呼ぶ)を有する。
一態様において、該ペプチドは、以下の式によって規定される:
(i) 水素原子;
(ii) 直鎖又は分岐鎖のC1−C6アルキル基;
(iii) 次式で表される基:
(i) 水素原子;
(ii) 直鎖又は分岐鎖のC1−C6アルキル基;
(iii) C1−C6アルコキシ基;
(iv) アミノ基;
(v) C1−C4アルキルアミノ基;
(vi) C1−C4ジアルキルアミノ基;
(vii) ニトロ基;
(viii) ヒドロキシル基;
(ix) ハロゲン原子、ここで「ハロゲン」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを包含する;及び
nは1〜5なる範囲の整数である。
一態様において、上記ペプチドは、以下の式IIで定義される:
(i) 水素原子;
(ii) 直鎖又は分岐鎖のC1−C6アルキル基;
(iii) 次式で表される基:
(i) 水素原子;
(ii) 直鎖又は分岐鎖のC1−C6アルキル基;
(iii) C1−C6アルコキシ基;
(iv) アミノ基;
(v) C1−C4アルキルアミノ基;
(vi) C1−C4ジアルキルアミノ基;
(vii) ニトロ基;
(viii) ヒドロキシル基;
(ix) ハロゲン原子、ここで「ハロゲン」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを包含し、
R5、R6、R7、R8及びR9は、各々独立に以下に列挙するものから選択され:
(i) 水素原子;
(ii) 直鎖又は分岐鎖のC1−C6アルキル基;
(iii) C1−C6アルコキシ基;
(iv) アミノ基;
(v) C1−C4アルキルアミノ基;
(vi) C1−C4ジアルキルアミノ基;
(vii) ニトロ基;
(viii) ヒドロキシル基;
(ix) ハロゲン原子、ここで「ハロゲン」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを包含し;及び
nは1〜5なる範囲の整数である。
(a) 腹部肥満:男性におけるウエスト周〉102cm、女性におけるウエスト周〉88cm; (b) 高トリグリセライド血症:≧150mg/dL(1.695mM/L);
(c) 低HDLコレステロール:男性において〈40mg/dL(1.036mM/L)及び女性において〈50 mg/dL(1.295mM/L)、
(d) 高血圧:≧130/85mmHg;及び
(e) 高い空腹時のグルコース濃度:≧110mg/dL(〉6.1mM/L)
の内の3つ又はそれ以上によって特徴付けられる。
(a) 高血圧:≧160/90mmHg;
(b) 高脂血症:トリグリセライド濃度≧150mg/dL(1.695mM/L)及び/又はHDLコレステロール濃度:男性において〈35mg/dL(0.9mM/L)及び女性において〈39mg/dL(1.0mM/L);
(c) 中心性肥満:男性において〉0.90又は女性において〉0.85なるウエスト対ヒップ比又はBMI:〉30kg/m2;及び
(d) ミクロアルブミン尿症:尿アルブミン排出率:≧20μg/分又はアルブミン対クレアチニン比:≧20mg/g
の内の2つ又はそれ以上によって特徴付けられる。
(a) トリグリセライド:〉150mg/dL;
(b) 収縮期血圧(BP):≧130mmHg又は拡張期血圧:≧85mmHg又は抗−高血圧症薬による治療中であること;
(c) 高密度リポタンパク質コレステロール:〈40mg/dL;
(d) 空腹時血糖値(FBS):〉110mg/dL;及び
(e) ボディマス指数:〉28.8kg/m2;
の内の3つ又はそれ以上によって特徴付けられる。
代謝性症候群(症候群Xとも呼ばれる)は、幾つかの基準、例えばインシュリン−刺激性グルコール摂取に対する抵抗性、グルコース不耐性、高インシュリン血症、高LDL−コレステロール、高VLDLトリグリセライド、低HDLコレステロール、高プラスミノーゲン活性化剤−阻害剤−1(PAI−1)レベル、及び高血圧と関連している可能性のある症候群である。該症候群の一部であると考えられている他の代謝異常は、異常な体重又は体重分布、炎症、ミクロアルブミン尿症、高尿酸血症、及びフィブリン溶解作用及び凝固作用における異常性を含む。
1. 腹部肥満:男性におけるウエスト周〉102cm、女性におけるウエスト周〉88cm;
2. 高トリグリセライド血症:≧150mg/dL(1.695mM/L);
3. 低HDLコレステロール:男性において〈40mg/dL(1.036mM/L)及び女性において〈50mg/dL(1.295mM/L);
4. 高血圧:≧130/85mmHg;
5. 高い空腹時のグルコース濃度:≧110mg/dL(≧6.1mM/L);及び
6. BMI:〉28.8kg/m2。
1. 高血圧:≧160/90mmHg;
2. 高脂血症:トリグリセライド濃度≧150mg/dL(1.695mM/L)及び/又はHDLコレステロール濃度:男性において〈35mg/dL(0.9mM/L)及び女性において〈39mg/dL(1.0mM/L);
3. 中心性肥満:男性において〉0.90又は女性において〉0.85なるウエスト対ヒップ比及び/又はボディマス指数(BMI):〉30kg/m2;及び
4. ミクロアルブミン尿症:尿アルブミン排泄率:≧90μg/分又はアルブミン対クレアチニン比:≧90mg/g。
一態様において、該芳香族−カチオン性ペプチドは、生理的pHにおける該最小の正味の正電荷数「pm」と、上記全アミノ酸残基数「r」との間にある関連性を有しており、ここでは3pmが最大数であり、これはr+1に等しいか、あるいはそれ未満である。この態様において、該最小の正味の正電荷数「pm」と、該全アミノ酸残基数「r」との間の関係は、以下の通りである:
該芳香族−カチオン性ペプチドも、また該最小の芳香族基数「a」と、生理的pHにおける該全正味の正電荷「pt」との間に、ある関連性を持つはずであり、ここでは3aが最大数であり、これはpt+1に等しいか、あるいはそれ未満である。但し、ptが1である場合には、aも1であり得る。この態様において、該最小の芳香族基数「a」と、該全正味の正電荷数「pt」との間の関係は、以下の通りである:
カルボキシル基、特にC−末端アミノ酸の末端カルボキシル基は、好ましくは、例えばアンモニアでアミド化されて、C−末端アミドを形成する。あるいはまた、該C−末端アミノ酸の該末端カルボキシル基は、任意の一級又は二級アミンでアミド化することができる。該一級又は二級アミンは、例えばアルキル、特に分岐した又は分岐していないC1−C4アルキル、又はアリールアミンであり得る。従って、上記ペプチドのC−末端におけるアミノ酸は、アミド、N−メチルアミド、N−エチルアミド、N,N−ジメチルアミド、N,N−ジエチルアミド、N−メチル−N−エチルアミド、 N−フェニルアミド又はN−フェニル−N−エチルアミド基に転化することができる。該芳香族−カチオン性ペプチドのC−末端には現れないアスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸残基の遊離カルボキシレート基も、これらが該ペプチド内に存在する場合には、何れにおいてもアミド化することができる。これらの内部位置における該アミド化は、アンモニア又は任意の上記の如き一級又は二級アミンを用いて行うことができる。
Lys−D−Arg−Tyr−NH2
Phe−D−Arg−His
D−Tyr−Trp−Lys−NH2
Trp−D−Lys−Tyr−Arg−NH2
Tyr−His−D−Gly−Met
Phe−Arg−D−His−Asp
Tyr−D−Arg−Phe−Lys−Glu−NH2
Met−Tyr−D−Lys−Phe−Arg
D−His−Glu−Lys−Tyr−D−Phe−Arg
Lys−D−Gln−Tyr−Arg−D−Phe−Trp−NH2
Phe−D−Arg−Lys−Trp−Tyr−D−Arg−His
Gly−D−Phe−Lys−Tyr−His−D−Arg−Tyr−NH2
Val−D−Lys−His−Tyr−D−Phe−Ser−Tyr−Arg−NH2
Trp−Lys−Phe−D−Asp−Arg−Tyr−D−His−Lys
Lys−Trp−D−Tyr−Arg−Asn−Phe−Tyr−D−His−NH2
Thr−Gly−Tyr−Arg−D−His−Phe−Trp−D−His−Lys
Asp−D−Trp−Lys−Tyr−D−His−Phe−Arg−D−Gly−Lys−NH2
D−His−Lys−Tyr−D−Phe−Glu−D−Asp−D−His−D−Lys−Arg−Trp−NH2
Ala−D−Phe−D−Arg−Tyr−Lys−D−Trp−His−D−Tyr−Gly−Phe
Tyr−D−His−Phe−D−Arg−Asp−Lys−D−Arg−His−Trp−D−His−Phe
Phe−Phe−D−Tyr−Arg−Glu−Asp−D−Lys−Arg−D−Arg−His−Phe−NH2
Phe−Try−Lys−D−Arg−Trp−His−D−Lys−D−Lys−Glu−Arg−D−Tyr−Thr
Tyr−Asp−D−Lys−Tyr−Phe−D−Lys−D−Arg−Phe−Pro−D−Tyr−His−Lys
Glu−Arg−D−Lys−Tyr−D−Val−Phe−D−His−Trp−Arg−D−Gly−Tyr−Arg−D−Met−NH2
Arg−D−Leu−D−Tyr−Phe−Lys−Glu−D−Lys−Arg−D−Trp−Lys−D−Phe−Tyr−D−Arg−Gly
D−Glu−Asp−Lys−D−Arg−D−His−Phe−Phe−D−Val−Tyr−Arg−Tyr−D−Tyr−Arg−His−Phe−NH2
Asp−Arg−D−Phe−Cys−Phe−D−Arg−D−Lys−Tyr−Arg−D−Tyr−Trp−D−His−Tyr−D−Phe−Lys−Phe
His−Tyr−D−Arg−Trp−Lys−Phe−D−Asp−Ala−Arg−Cys−D−Tyr−His−Phe−D−Lys−Tyr−His−Ser−NH2
Gly−Ala−Lys−Phe−D−Lys−Glu−Arg−Tyr−His−D−Arg−D−Arg−Asp−Tyr−Trp−D−His−Trp−His−D−Lys−Asp
Thr−Tyr−Arg−D−Lys−Trp−Tyr−Glu−Asp−D−Lys−D−Arg−His−Phe−D−Tyr−Gly−Val−Ile−D−His−Arg−Tyr−Lys−NH2
(a) 非−極性アミノ酸:Ala(A)、Ser(S)、Thr(T)、Pro(P)、Gly(G)、Cys(C);
(b) 酸性アミノ酸:Asn(N)、Asp(D)、Glu(E)、Gln(Q);
(c) 塩基性アミノ酸:His(H)、Arg(R)、Lys(K);
(d) 疎水性アミノ酸:Met(M)、Leu(L)、Ile(I)、Val(V);及び
(e) 芳香族アミノ酸:Phe(F)、Tyr(Y)、Trp(W)、His(H)。
μ−オピオイドレセプタを活性化する類似体の例は、以下の表5に示す芳香族−カチオン性ペプチドを含むが、これらに限定されない:
Dab = ジアミノ酪酸基
Dap = ジアミノプロピオン酸
Dmt = ジメチルチロシン
Mmt = 2'−メチルチロシン
Tmt = N,2',6'−トリメチルチロシン
Hmt = 2'−ヒドロキシ−6'−メチルチロシン
dnsDap = β−ダンシル−L−α,β−ジアミノプロピオン酸
atnDap = β−アントラニロイル−L−α,β−ジアミノプロピオン酸
Bio = ビオチン
これらのペプチドは、当分野において周知の任意の方法によって合成し得る。該タンパク質を化学的に合成するための適当な方法は、例えばStuart & Youngにより、固相ペプチド合成(Solid Phase Peptide Synthesis), 第2版, ピアースケミカル社(Pierce Chemical Company)(1984)及びMethods Enzymol. 289, アカデミックプレス社(Academic Press, Inc)刊, NY (1997)に記載されているものを含む。
一般的原則:本明細書において記載される芳香族−カチオン性ペプチドは、疾患の予防並びに治療のために有用である。具体的に言えば、本開示は、代謝性症候群の恐れのある(又はこれに罹り易い)対象を治療するための予防的及び治療的方法両者を提供する。代謝性症候群は、一般的にII型糖尿病、冠動脈疾患、腎機能不全、アテローム性動脈硬化症、肥満、脂質異常症、本態性高血圧と関連している。従って、本発明の方法は、有効量の芳香族−カチオン性ペプチドを、代謝性症候群又は関連する状態の予防及び/又は治療を要する対象に投与することによって、該対象における該症候群又は状態を予防及び/又は治療する目的で提供される。例えば、対象には、代謝性症候群に寄与する上記ファクタの1又はそれ以上を改善するために、芳香族−カチオン性ペプチドを投与することができる。
細胞、器官又は組織とペプチドとを接触させるために、当業者には公知の任意の方法が利用できる。適当な方法は、インビトロ、エクスビボ、又はインビボ法を含む。インビボ法は、典型的には、上記の如き芳香族−カチオン性ペプチドを、哺乳動物、好ましくはヒトに投与する工程を含む。治療のためにインビボで使用する場合、該芳香族−カチオン性ペプチドは、その有効量(即ち、所定の治療効果を示す量)で、該対象に投与される。その用量及び投薬法は、該対象における該代謝性症候群の程度、使用する特定の芳香族−カチオン性ペプチドの諸特性、例えばその治療指数、該対象及び該対象の病歴に依存するであろう。
実施例1:高脂肪食餌を与えたラットにおける代謝性症候群の治療
代謝性症候群に罹っている対象の治療における芳香族−カチオン性ペプチドの効果を、4週間の期間に渡り、スプラーグ−ダウレイ(Sprague−Dawley)ラットモデルにおいて検討した。本実施例では、このような実験の結果を説明する。
研究群:群A:NRC + PBS s.c. q.d.(月−金*)、n=5;群B:HFD + STZ + PBS s.c. q.d.(月−金)、n=8;群C:HFD + STZ + SS−31 10 mg/kg s.c. q.d.(月−金)、n=8;群D:HFD + STZ + SS−20 10 mg/kg s.c. q.d.(月−金)、n=8。治療スケジュールを以下の表7に示す。
該10−週間の治療は、s.c.(皮下)注射部位を交替しつつ、1日に1回(1週間に5日)行った。SS−31及びSS−20の濃度は、5.0mg/mLであった。各テスト動物に対する注射液体積(0.2mL/100g)を、各週の初めに測定した体重に従って調節した。STZを0.1Mクエン酸バッファー(pH 4.5)中に、20mg/mLなる濃度まで溶解した。STZは、腹腔内(i.p.)注射される。
本研究は、10週間という期間に渡る、代謝性症候群のモデルにおける、SS−31及びSS−20の効果を検討するために開始した。ラットに、6週間に渡って高脂肪ダイエットを給餌し、次いで単一用量のSTZ(30mg/kg)を投与した。該ラットを、該STZ投与の14週後まで、HFDに維持した。6週間に渡り通常のラット用食餌(NRC)を与えたコントロールラットには、次にSTZの投与なしに、クエン酸バッファーを投与した。5ヶ月後に、糖尿病ラットを、SS−31(10mg/kg、3及び1mg/kgをs.c.経路で、毎日1回)、SS−20(10mg/kg、3mg/kgをs.c.経路で、毎日1回)あるいはビヒクル(生理食塩水)で、10週間に渡り、1週当たり5日間治療した。これらの研究群は、次の通りであった:
群A: HFD/STZ+SS−31 10 mg/kg s.c. q.d. (月−金), n=12;
群B: HFD/STZ+SS−31 3 mg/kg s.c. q.d. (月−金), n=12;
群C: HFD/STZ+SS−31 1 mg/kg s.c. q.d. (月−金), n=10;
群D: HFD/STZ+SS−20 10 mg/kg s.c. q.d. (月−金), n=10;
群E: HFD/STZ+SS−20 3 mg/kg s.c. q.d. (月−金), n=10;
群F: HFD/STZ+ビヒクル s.c. q.d. (月−金), n=10;
群G: NRC+ビヒクル s.c. q.d. (月−金), n=10.
実施例3:ダイエット−誘発肥満に及ぼすSS−31及びSS−20の効果
C57BL/6マウスにおける、食餌−誘発肥満(DIO)に対するSS−31及びSS−20の薬力学的効果を分析するために、テスト対象に、以下の表9に示された組成を持つ通常の食餌又は高脂肪食餌を給餌した。
本研究の目的は、雄スプラーグ−ダウレイラットにおける、ストレプトゾトシン(STZ)−誘発糖尿病合併症及び代謝性症候群に対するSS−31又はSS−20の防御効果を検査することにあった。
一方では、代謝性症候群の予防及び他方では代謝性症候群の治療をさらに明らかにするために、本発明の芳香族−カチオン性ペプチドを、食餌−誘発代謝性症候群の1モデルである、脂肪過多(fa/fa)のツッカー(Zucker)ラットについてテストした。6−週に及ぶ高脂肪飼料を給餌したスプラーグ−ダウレイラットモデル(実施例1で使用したものと同様な)と比較して、該脂肪過多のツッカーラットは、より一層程度の高い肥満及びインシュリン抵抗性を発現する。
本発明は、本件特許出願明細書において記載した特定の態様によって何ら限定されるものではなく、該態様は、本発明の個々の局面の単なる例示として意図されているものである。当業者には明らかである如く、本発明の多くの改良並びに変更が、本発明の精神及び範囲を逸脱することなしに行うことが可能である。本明細書において列挙されたものに加えて、本発明の範囲内の、機能的に等価な方法及び装置が、上記説明から、当業者には明らかであろう。このような改良並びに変更は、添付した特許請求の範囲内に入るものとする。本発明は、添付した特許請求の範囲並びにこのような特許請求の範囲に権利が及ぶ等価物の全範囲によってのみ限定されるものである。本発明は、勿論のこととして変更することのできる、特定の方法、試薬、化合物、組成物又は生物学的系に限定されないものと理解すべきである。本明細書において使用した用語は、特定の態様を説明する目的のためにのみ使用されており、また限定するためのものではないことをも理解すべきである。
1. 哺乳動物対象における代謝性症候群を治療し、又は予防する方法であって、代謝性症候群の治療又は予防を必要とする該哺乳動物対象に、治療上有効な量のペプチド:D−Arg−2'6'−Dmt−Lys−Phe−NH2又はPhe−D−Arg−Phe−Lys−NH2を投与することを含む、前記治療又は予防方法。
2. 前記代謝性症候群が、インシュリン−媒介グルコース摂取、グルコース不耐性、高インシュリン血症、高LDL−コレステロール、高VLDL、高トリグリセライド、低HDL−コレステロール、高プラスミノーゲン活性化剤阻害剤−1(PAI−1)レベル又は高血圧と関連している、上記1記載の方法。
3. 前記代謝性症候群が、以下の基準:
(a) 腹部肥満:男性におけるウエスト周〉102cm、女性におけるウエスト周〉88cm; (b) 高トリグリセライド血症:≧150mg/dL(1.695mM/L);
(c) 低HDLコレステロール:男性において〈40mg/dL(1.036mM/L)及び女性において〈50 mg/dL(1.295mM/L)、
(d) 高血圧:≧130/85mmHg;及び
(e) 高い空腹時のグルコース濃度:≧110mg/dL(〉6.1mM/L)
の内の3つ又はそれ以上によって特徴付けられる、上記1記載の方法。
4. 前記代謝性症候群が、糖尿病、不十分なグルコース耐性、不十分な空腹時のグルコース濃度、又はインシュリン抵抗性+以下に列挙する異常性:
(a) 高血圧:≧160/90mmHg;
(b) 高脂質血症:トリグリセライド濃度≧150mg/dL(1.695mM/L)及び/又はHDLコレステロール濃度:男性において〈35mg/dL(0.9mM/L)及び女性において〈39mg/dL(1.0mM/L);
(c) 中心性肥満:男性において〉0.90又は女性において〉0.85なるウエスト対ヒップ比又はBMI:〉30kg/m2;及び
(d) ミクロアルブミン尿症:尿アルブミン排泄率:≧20μg/分又はアルブミン対クレアチニン比:≧20mg/g
の内の2つ又はそれ以上によって特徴付けられる、上記1記載の方法。
5. 前記代謝性症候群が、以下の基準:
(a) トリグリセライド:〉150mg/dL;
(b) 収縮期血圧(BP):≧130mmHg又は拡張期血圧:≧85mmHg又は抗−高血圧症薬による治療中であること;
(c) 高密度リポタンパク質コレステロール:〈40mg/dL;
(d) 空腹時血糖値(FBS):〉110mg/dL;及び
(e) ボディマス指数:〉28.8kg/m2;
の内の3つ又はそれ以上によって特徴付けられる、上記1記載の方法。
6. 前記代謝性症候群が、前記ペプチドを投与する前の前記対象の脂質代謝に比して、脂質代謝を改善することを通して治療される、上記1記載の方法。
7. 前記脂質代謝における改善が、前記ペプチドを投与する前の前記対象の血中トリグリセライド濃度に対する、血中トリグリセライド濃度の低減である、上記6記載の方法。8. 前記脂質代謝における改善が、前記ペプチドを投与する前の前記対象の血中HDL/LDLコレステロール比に対する、血中HDL/LDLコレステロール比の改善である、上記6記載の方法。
9. 前記代謝性症候群が、前記ペプチドを投与する前の前記対象の血糖値レベルに比して、血糖値レベルを減じることにより治療される、上記1記載の方法。
10. 前記代謝性症候群が、前記ペプチドを投与する前の前記対象の体重に比して、体重を減じることにより治療される、上記1記載の方法。
11. 前記対象が、ヒトである、上記1記載の方法。
12. 前記ペプチドが、II型糖尿病の発症前に投与される、上記1記載の方法。
13. 前記ペプチドが、経口、全身的、静脈内、皮下、又は筋肉内経路で投与される、上記1記載の方法。
14. さらに、前記哺乳動物が、代謝性症候群の治療又は予防を必要としているか否かを同定する工程をも含む、上記1記載の方法。
15. さらに、前記哺乳動物を、代謝性症候群の治療又は予防についてモニターする工程をも含む、上記1記載の方法。
〔1〕必要とする哺乳類動物対象における肥満を治療又は予防するための医薬組成物であって、ペプチド:Phe−D−Arg−Phe−Lys−NH2を含む、医薬組成物。
〔2〕肥満が、ダイエット−誘発される、前記〔1〕に記載の医薬組成物。
〔3〕肥満が、男性において>102cm、女性において>88cmというウエスト周で特徴付けられる腹部肥満である、前記〔1〕に記載の医薬組成物。
〔4〕肥満が、男性において>0.90、女性において>0.85というウエスト対ヒップ比、又は、>30kg/m2のBMIで特徴付けられる中心性肥満である、前記〔1〕に記載の医薬組成物。
〔5〕肥満が、対象の腹部脂肪指数の低減によって治療される、前記〔1〕に記載の医薬組成物。
〔6〕肥満が、対象の皮下脂肪指数の低減によって治療される、前記〔1〕に記載の医薬組成物。
〔7〕対象が、ヒトである、前記〔1〕に記載の医薬組成物。
〔8〕ペプチドが、肥満の発生の前に投与される、前記〔1〕に記載の医薬組成物。
〔9〕ペプチドが、経口、全身的、静脈内、皮下、又は筋肉内投与で処方される、前記〔1〕に記載の医薬組成物。
〔10〕哺乳動物が、肥満の治療又は予防についてモニターされる、前記〔1〕に記載の医薬組成物。
〔11〕必要とする哺乳類動物対象における肥満を治療又は予防するための薬剤の製造における、治療上有効な量のペプチド:Phe−D−Arg−Phe−Lys−NH2を含む組成物の使用。
〔12〕肥満が、ダイエット−誘発される、前記〔11〕に記載の使用。
〔13〕肥満が、男性において>102cm、女性において>88cmというウエスト周で特徴付けられる腹部肥満である、前記〔11〕に記載の使用。
〔14〕肥満が、男性において>0.90、女性において>0.85というウエスト対ヒップ比、又は、>30kg/m2のBMIで特徴付けられる中心性肥満である、前記〔11〕に記載の使用。
〔15〕肥満が、対象の腹部脂肪指数の低減によって治療される、前記〔11〕に記載の使用。
〔16〕肥満が、対象の皮下脂肪指数の低減によって治療される、前記〔11〕に記載の使用。
〔17〕対象が、ヒトである、前記〔11〕に記載の使用。
〔18〕ペプチドが、肥満の発生の前に投与される、前記〔11〕に記載の使用。
〔19〕ペプチドが、経口、全身的、静脈内、皮下、又は筋肉内投与で処方される、前記〔11〕に記載の使用。
〔20〕哺乳動物が、肥満の治療又は予防についてモニターされる、前記〔11〕に記載の使用。
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