CN107406409A - 泛酸酰胺类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有抗微生物活性的式(I)的新型泛酸酰胺类似物。特别地，本发明的泛酸酰胺类似物对于泛酰巯基乙胺酶活性不敏感。因此，本发明的泛酸酰胺类似物首次适合用于在有需要的人或动物个体中治疗性和/或预防性治疗微生物感染，尤其是治疗原生生物的感染。

Description

泛酸酰胺类似物
发明领域
本发明涉及具有抗微生物活性，尤其是抗细菌、真菌和/或原生生物活性的化合物和组合物。更特别地，本发明提供作为泛酸酰胺的类似物的新型化合物，其对于泛酰巯基乙胺酶的活性不敏感，并因此在体液中稳定。还提供了这些化合物和组合物在人和动物的微生物感染的治疗性和/或预防性治疗中的用途。
发明背景
泛酸酯或泛酸(维生素B5)是CoA生物合成所需要的，并且是多种细菌、真菌和原生生物生存和/或生长的重要且速率限制的营养物。已报导多种泛酸酯类似物具有抗细菌、真菌和疟原虫活性(综述参见Spry等人2008,FEMS Microbiol.Rev.32:56-106)。1970年，首次报导了衍生自泛酸的酰胺具有体外的抗细菌活性。泛酸酰胺(其中N-戊基泛酸酰胺(N5-Pan)和N-庚基泛酸酰胺(N7-Pan)为原型)对于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有活性。在最近的几十年中，已合成了多种这类泛酸酰胺且详细研究了推定的作用模式。
泛酸酰胺已表现为用作泛酸激酶(PanK)(CoA生物合成路径中的第一酶)的底物或抑制剂(竞争性或变构性抑制剂)。结果是，PanK催化的泛酸酯磷酸化被部分或完全抑制。在泛酸酰胺用作PanK底物的情况下，与天然底物泛酸竞争，产生的4’-磷酸泛酸酰胺可以通过CoA生物合成机(machinery)进一步代谢以产生CoA的类似物，如大肠杆菌(E.coli)所表现的。发现这类CoA类似物并入酰基载体蛋白，从而抑制其在细菌脂肪酸生物合成中的功能，这需要CoA的4’-磷酸泛酰巯基乙胺部分是有活性的。在各种靶标生物体(细菌、真菌、原生生物)中最终导致抗微生物活性的机制是CoA生物合成的抑制、脂肪酸生物合成的抑制还是另一种CoA利用过程的抑制的结果，亦或上述组合的结果，这仍有待解决。
尽管泛酸酰胺化合物具有潜在的用途和对细菌、真菌和/或原生生物的代谢途径的选择性，尚没有泛酸酰胺化合物曾用于临床。
Jansen等人(Jansen等人2013,Antimicrob Agents Chemother 57:4794-4800)最近表明了泛酸酰胺在血清存在时作为抗微生物剂不具有活性，并且发现它们被普遍存在的vanin家族的泛酰巯基乙胺酶(pantetheinase)水解。为解决这一问题，合成了一系列基于泛酸酯骨架的泛酰巯基乙胺酶抑制剂，其被证明在纳摩尔级的范围抑制血清泛酰巯基乙胺酶活性。质谱分析表明添加这些泛酰巯基乙胺酶抑制剂阻止了泛酸酰胺被血清水解。即使在血清存在时，这些新型泛酰巯基乙胺酶抑制剂与原型泛酸酰胺(如N5-Pan和N7-Pan)的组合在体外发挥抗微生物活性，尤其是针对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)和酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes))。这些结果表明在免受宿主泛酰巯基乙胺酶降解时，泛酸酰胺是潜在有用的抗微生物剂。在专利申请WO2011/152720和WO2011/152721中也描述了这些应用于细菌和原生生物(疟疾)感染的发现。
Spry等人最近描述了相关的发现(Spry等人2013,Plos One 8:e54974)，他们研究了一系列泛酸酰胺对红细胞阶段恶性疟原虫(P.falciparum)寄生虫生长的作用。他们发现在标准体外培养条件下，泛酸酰胺抑制寄生虫生长，尽管其效力属于中等。他们还描述了当用于生长测定的寄生虫培养基(其含有普遍使用的血清替代物Albumax II或人血清)在37℃预孵育较长时间时，泛酸酰胺的抗疟原虫效力显著增强。因此，在新制备的含血清培养基中无作用的亚微摩尔级浓度的泛酸酰胺在预孵育的培养基中有效地抑制了寄生虫生长。Spry等人将该发现与寄生虫培养基中存在的泛酰巯基乙胺酶活性相联系，符合Jansen等人(2013)于上文引用的出版物中所描述的发现。
综上，这些数据与出现在血清中的泛酰巯基乙胺酶介导的泛酸酰胺降解相一致，这形成了目前为止泛酸酰胺未能用于临床实践的可能的原因，尽管在体外已经确定了它们对于微生物生长和代谢途径的作用是有前景的。
本发明的目的是提供即使存在于体液存在时也具有作为抗微生物剂，尤其针对细菌和原生生物的活性的新型、稳定的泛酸酰胺的变体。
发明概述
本发明人意外地发现了使用本文描述的泛酸酰胺类似物实现了所述目的。
与现有技术中的泛酸酰胺类似物和衍生物相比，本发明的类似物的特征在于：经由酰胺键，氨基羧酸酯被二氨基烷基有效地取代，所述二氨基烷基可以用脂肪族碳酸或芳香族碳酸衍生化。结果是酰胺键的方向与现有技术已经教导的泛酸酰胺类似物和衍生物的相反。
本发明人确定了这种“修饰”使泛酸酰胺类似物抵抗泛酰巯基乙胺酶水解活性。这种性质使其在体液中具有稳定性，并且使化合物适于在体内用作抗微生物剂。这将由随附的实施例说明，所述实施例示出了化合物的体内稳定性和生物利用度。
另外，本发明人发现，相比母体化合物，反向的(inverted)泛酸酰胺的抗微生物活性被保留，尽管这可以根据化合物和测试的微生物而变化，如将在随附的实施例中进行说明的。
泛酸酰胺类似物在现有技术中被描述包含上述修饰，其中的一些被提出具有药理活性。
例如，WO2012/064632涉及据称用作脂肪酸合酶抑制剂的一大类化合物。其中的一些化合物包含对应于本发明的“反向的酰胺”的部分，但是未提供任一包含该部分的化合物的活性数据。WO 2003/087040涉及据称用作酰基辅酶A模拟物的一大类化合物。其中的一些化合物包含对应于本发明的“反向的酰胺”的部分，其中的一些化合物表现出影响肥胖大鼠的胆固醇和甘油三酯水平。WO2014/048547涉及用作vanin抑制剂的一大类化合物。所公开化合物中的一种包含对应于本发明的“反向的酰胺”的部分。
这些文件中均不包括将任何“反向的酰胺”用作抗微生物化合物的公开内容。实际上，本发明人评价了WO2003/087040的化合物V和WO2014/048547的化合物57的抑制恶性疟原虫无性血内阶段(asexual blood stage)复制的能力(使用实验部分实施例4中描述的测定)，并且确定这两种化合物均不具有活性。该发现符合本发明人当前的观点，即这些泛酸酰胺类似物的酰胺部分中取代基的极性(相反地(inversely))影响其活性。
因此，本发明首次提供了适用于治疗性和/或预防性治疗有需要的人或动物个体的微生物感染的泛酸酰胺类似物。
发明详述
因此，本发明的第一个方面涉及选自由式(I)表示的泛酸酰胺类似物及其药物可接受的盐和酯的化合物：
其中
n＝0、1、2、3或4
m＝0、1、2、3或4
Ra和Ra’独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、支链的(C3-C6)烷基、O(C1-C5)烷基和CH2-O-C1-C4烷基；或者
Ra和Ra’结合在一起形成选自-(C3-C6)烷基-、-(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基-和-(C1-C2)烷基-NR-(C1-C2)烷基-的单一部分，其中R表示氢或C1-C6烷基；
Rb和Rb’独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、支链的(C3-C6)烷基、任选取代的(C3-C6)环烷基和任选取代的芳基；以及
R1表示氢或任选取代的脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分，所述任选取代的部分包含多至16个碳原子。
在本文中本发明的化合物被称为“泛酸酰胺类似物”。使用该术语是因为所述化合物是泛酸酰胺的(反向的酰胺)类似物及其衍生物，基于上文给出的解释和结构式，其对于本领域的技术人员将会是清楚的。
在本文中本发明的化合物也被称为“抗微生物化合物”。术语“抗微生物”意指化合物对至少一种微生物的生长和/或增殖具有抑制作用，所述微生物可以包括细菌、原生生物、真菌、霉菌等。因此，术语“抗微生物”涵盖了更具体的术语，例如“抗细菌”、“抗原生生物”、“抗真菌”等。如上文所表明的，本发明的化合物针对细菌和/或原生生物特别有效。
在本发明的优选实施方案中，由R1表示的任选取代的脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环、芳香族或杂芳香族部分包含多至14个、多至12个、多至10个、多至9个或多至8个碳原子。
在特别优选的实施方案中，R1表示
-饱和或不饱和的、任选支链和/或取代的C1-C10脂肪族或C1-C10杂脂肪族链，
-任选取代的芳基部分；或
-任选取代的杂芳基部分。
在本发明的另一优选实施方案中，R1表示：
-选自C1-C10烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、C1-C5-烷基-C3-C6环烷基、(C1-Cy)-O-(C1-Cx)和(C1-Cy)-S-(C1-Cx)的脂肪族部分或杂脂肪族部分，其中y和x各自表示0-7的整数，并且其中y+x≤7，各个部分任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和CH2-O-C1-C6烷基的取代基取代；
-选自苯基和萘基的芳香族部分，各自任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和CH2-O-C1-C6烷基的取代基取代；
-选自噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并吡喃基、吡咯基(pyrol)、吲哚基、吡喃、嘧啶、三嗪、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑、噁唑、吡唑、噻唑、咪唑(imazole)、三唑、噁二唑、噻二唑和四唑的杂芳香族部分，各自被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和CH2-O-C1-C6烷基的取代基取代。
在本发明的优选实施方案中，提供了如本文限定的抗微生物化合物，其中m＝1或2，并且R1表示C5杂芳基或C6杂芳基，其包含一个选自氧、氮和硫的杂原子，任选被选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氯、氟和三氟甲基的取代基取代。尽管本发明人不希望受到任何特定理论的限制，其中R1表示杂芳基的本发明化合物对于恶性疟原虫具有特别低的IC50值，并且因此特别优选用作抗疟剂和用于相关应用。
在本发明的优选实施方案中，提供了如本文限定的抗微生物化合物，其中m＝1或2，并且R1表示苯基，其任选被一个或两个选自甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、氯、氟和三氟甲基的取代基取代。尽管本发明人不希望受到任何特定理论的限制，其中R1表示苯基、特别是取代的苯基的本发明化合物对于细菌物种具有低的MIC值，并且对于恶性疟原虫具有低的IC50值。
在本发明的优选实施方案中，式(I)中的Ra和Ra’独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基和(C1-C6)炔基，或者Ra和Ra’结合在一起形成选自-(C3-C6)烷基-、-(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基-和-(C1-C2)烷基-NH-(C1-C2)烷基-的单一部分；更优选地，式(I)中的Ra和Ra’独立地选自(C1-C6)烷基，或者结合在一起形成选自-(C3-C6)烷基-的单一部分；更优选地，式(I)中的Ra和Ra’独立地选自甲基、乙基和丙基，或者结合在一起形成选自-(CH2)5-或-(CH2)6-的部分。在本发明的特别优选的实施方案中，式(I)的Ra和Ra’中的至少一个表示甲基。在本发明的最优选的实施方案中，式(I)中的Ra和Ra’均表示甲基。
在本发明的优选实施方案中，式(I)中的Rb和Rb’独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基和芳基，更优选地选自氢、甲基和乙基，最优选地选自氢和甲基。在本发明的优选实施方案中，Rb和Rb’之一表示氢。在本发明的优选实施方案中，Rb和Rb’之一表示氢，并且另一个表示选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基、更优选地选自甲基和乙基、最优选地为甲基的部分。在本发明的另一优选的实施方案中，Rb和Rb’均表示氢。
在本发明的优选实施方案中，提供了如本文所限定的抗微生物化合物，R1表示C1-C10烷基。尽管本发明人不希望受到任何特定理论的限制，其中R1表示C1-C10烷基的本发明化合物对于细菌物种具有特别低的MIC值，并且因此特别优选用作抗细菌剂和用于相关应用。
在本发明的优选实施方案中，式(I)中的n为1、2或3，更优选为1或2，最优选为1。
在本发明的优选实施方案中，式(I)中的m为1、2或3，更优选为1或2，最优选为1。
如本文使用的，术语“脂肪族”包括饱和与不饱和的、直链(即，未分支)或支链的由IUPAC定义的脂肪族烃，其任选被一个或多个官能团取代。如本文定义的，“脂肪族”意在包括任选取代的烷基、烯基和炔基部分。
如本文使用的，术语“杂脂肪族”指其中主链的一个或多个碳原子被杂原子取代的脂肪族部分。因此，杂脂肪族基团指脂肪族主链中有一个或多个取代碳原子的氧原子、硫原子或氮原子的脂肪族链。
脂肪族部分和杂脂肪族部分可以是支链的或直链未分支的。在某些实施方案中，杂脂肪族部分通过其上的一个或多个氢原子被独立地替代而被取代。
如本文使用的，单独存在的或处于其他术语中的术语“烷基”，意指非环状烷基自由基，其优选地含有1个至10个、更优选1个至约8个碳原子并且最优选1个至约6个碳原子。所述烷基自由基可以是直链的或支链的，并且可以如本申请文件的其他部分所限定的任选取代。这类自由基的实例包括甲基、乙基、氯乙基、羟乙基、正丙基、氧代丙基、异丙基、正丁基、氰基丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、氨基戊基、异戊基、己基、辛基等。
术语“烯基”指含有至少一个双键的不饱和、非环状烃自由基。这类烯基自由基通常含有2个至10个碳原子，优选2个至8个碳原子并且最优选2个至约6个碳原子。所述烯基自由基可以是直链的或支链的，并且可以如本申请文件其他部分所限定的任选取代。适合的烯基自由基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
术语“炔基”指含有一个或多个三键的不饱和、非环状烃自由基，这类自由基通常含有2个至10个碳原子，优选含有2个至8个碳原子并且最优选含有2个至6个碳原子。所述炔基自由基可以是直链的或支链的，并且可以任选被本申请文件其他部分所限定的基团取代。适合的炔基自由基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-1-基自由基等。
术语“环烷基”指通常含有3个至10个碳原子、优选3个至8个碳原子、最优选5个至8个碳原子的碳环自由基。所述环烷基自由基可以如本申请文件其他部分所限定的任选取代。适合的环烷基自由基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“环烯基”包括含有3个至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键的碳环自由基。本发明的优选环烯基含有3个至8个碳原子，最优选含有5个至8个碳原子。所述环烯基自由基可以如本申请文件其他部分所限定的任选取代。实例包括诸如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基的自由基。
如本文使用的，术语“脂环族”指结合脂肪族化合物和环状化合物的性质的化合物，并且包括但不限于环状或多环脂肪族烃以及桥接环烷基化合物，其任选被一个或多个官能团取代。
如本文使用的，术语“杂脂环族”、“杂环烷基”或“杂环”指结合杂脂肪族化合物和环状化合物的性质的化合物，并且包括但不限于具有5-16个原子的饱和与不饱和的单环或多环的环系统，其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮杂原子和硫杂原子可以任选地被氧化)，其中所述环系统任选被一个或多个本文限定的官能团取代。
通常，如本文使用的，术语“芳香族部分”指优选具有3-16个碳原子(其各自可以是取代的或未取代的)的稳定的单环或多环的不饱和部分。在某些实施方案中，术语“芳香族部分”指在各个环原子处具有垂直于环平面的p轨道并且满足休克尔(Huckel)规则(环内π电子数为(4n+2)，其中n为整数)的平面环。不满足这些芳香性标准中的一个或全部的单环或多环的不饱和部分在本文被定义为“非芳香族”，并且被术语“脂环族”涵盖。因此，术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的芳香族系统，其中这些环可以以侧链方式(in apendant manner)连接在一起，或者可以稠合。术语“稠合”意指存在具有与第一环共同的两个相邻原子的第二环。术语“稠合的”等价于术语“缩合的”。实例包括诸如苯基、萘基、四氢萘基、茚满和联苯基的自由基。
通常，如本文使用的，术语“杂芳香族部分”指稳定的取代的或未取代的不饱和单杂环或多杂环部分，其优选具有3-14碳原子，包含至少一个在各个环原子处具有垂直于环平面的p轨道并且满足休克尔(Huckel)规则(环内的π电子数为(4n+2)，其中n为整数)的环。因此，术语“杂芳基”意指含有一个、两个或三个环的芳香族环系统，所述环可以以侧链方式连接，或者可以稠合，其中所述环中的至少一个含有一个或多个选自N、O或S的杂原子。实例包括吡唑、噻吩、喹唑啉基、噁唑、噻唑、噻二唑、四唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并吡喃基、吡咯基(pyrol)、吲哚基、吡喃、嘧啶、三嗪、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑、咪唑、噁二唑、二氢喹啉基、二氢喹唑啉基和四氢喹唑啉基。
本发明抗微生物化合物的特别优选的实例包括具有表1所示结构的名称为CXP18.6-052；CXP18.6-017；CXP18.6-064；CXP18.6-046；CXP18.6-047；CXP18.6-018；CXP18.6-069；CXP18.6-006；CXP18.6-043；CXP18.6-026；CXP14.18-019；CXP18.6-028；CXP18.6-042；CXP18.6-012；CXP14.18-038；CXP18.6-057；CXP18.6-019；CXP18.6-056；CXP18.6-008；CXP18.6-027；CXP14.18-034；CXP18.6-013；CXP14.18-010；CXP14.18-008；CXP14.18-016；CXP14.18-028；CXP18.6-022；CXP14.18-037；CXP18.6-014；CXP14.18-035；CXP14.18-005；CXP14.18-014；CXP14.18-007；CXP14.18-012；CXP18.6-055；CXP14.18-020；CXP18.6-048；CXP18.6-007；CXP18.6-038；CXP18.6-009；CXP18.6-010；MMV689258；和MMV689260的化合物以及其药物可接受的盐和酯。
表1：具有IC50(针对恶性疟原虫)和MIC(针对细菌)的化合物的实例
如实施例部分所示确定IC50(μM)和MIC(μg/ml)值。将所有的化合物针对金黄色葡萄球菌(S.aureus)(SA)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)(SE)、酿脓链球菌(S.pyogenes)(SP)和肺炎链球菌(S.pneumoniae)(SPn)进行测定，除带有*标记的化合物除外，这些化合物不测试肺炎链球菌(S.pneumoniae)。
本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此以立体异构体存在，所述立体异构体例如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。根据本发明，本文描述的化学结构以及由此本发明的化合物涵盖所有相应化合物的对映异构体和立体异构体，即，立体异构体纯形式(例如，几何异构体纯、对映异构体纯或非对映异构体纯)以及对映异构体和立体异构体混合物。
当化合物对于特定手性中心为约90％对映异构体过量(ee)或更大，优选为等于或大于95％对映异构体过量时，则认为本发明的化合物对于手性中心为光学活性的或为对映异构体纯的(即，基本为R-形式或基本为S-形式)。当化合物对于特定手性中心具有大于约1％ee、优选大于约5％ee、更优选大于约10％ee的对映异构体过量时，则认为本发明的化合物为对映异构体富集的形式。当化合物对于特定手性中心为约90％de(非对映异构体过量)或更大，优选为等于或大于95％de时，则认为本发明的化合物对于多个手性中心是非对映异构体纯的。当化合物对于特定手性中心具有大于约1％de、优选大于约5％de、更优选大于约10％de的非对映异构体过量时，则认为本发明的化合物为非对映异构体富集的。如本文使用的，外消旋混合物意指相对于分子中所有的手性中心存在约50％的一种对映异构体和约50％的相应的对映异构体。因此，本发明涵盖式I的化合物的所有对映异构体纯、对映异构体富集、非对映异构体纯、非对映异构体富集的情况以及外消旋混合物。
通过熟知的方法，例如手性气相色谱法、手性高效液相色谱法、将化合物结晶为手性盐络合物或将化合物在手性溶剂中结晶，可以将对映异构体和非对映异构体混合物拆分成其组分对映异构体或立体异构体。还可以通过熟知的不对称合成方法，由非对映异构体纯或对映异构体纯的中间体、试剂和催化剂获得对映异构体和非对映异构体。
在本发明的特别优选的实施方案中，泛酸酰胺类似物为D(+)-泛酸酰胺的‘对映异构体纯的’(即，根据上述定义)衍生物或类似物，即，具有与D(+)-泛酸酰胺中相应立体中心相同的立体化学排布的‘对映异构体纯的’物质。
所述化合物和组合可以以在药学上游离碱的形式、盐的形式、溶剂化物和水合物的形式使用。所有的形式均在本发明的范围内。如本文使用的术语“药物可接受的盐、酯和前药”是指在合理的医学判断范围内，在无过度毒性、刺激性、过敏反应等情况下适合用于接触患者的组织，与合理的利益/风险比相匹配，并且对于其预期用途有效的本发明化合物的盐、氨基酸加成盐、酯和前药，在可能的情况下，还指本发明化合物的两性离子形式。
术语“盐”是指本发明化合物的无机酸和有机酸或者无机碱和有机碱的加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过单独地将游离碱形式的纯化的化合物与适合的有机酸或无机酸反应并将由此形成的盐分离来制备。根据本文描述的化合物上存在的具体取代基，当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的这类化合物直接接触或在适合的惰性溶剂中接触足够量的期望的碱来获得碱加成盐。药物可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似的盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使中性形式的这类化合物直接(neat)接触或在适合的惰性溶剂中接触足够量的期望的酸来获得酸加成盐。药物可接受的酸加成盐的实例包括那些来源于诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等无机酸的盐，以及来源于诸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等相对无毒的有机酸的盐。还包括诸如精氨酸等氨基酸的盐，以及诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见，例如，Berge等人,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。酸加成盐和碱加成盐可以由本发明化合物形成以用作游离碱形式的来源，即使特定的盐本身仅需作为中间产物，例如，当该盐仅出于纯化和鉴定目的而形成时。
适合的酯的实例包括在体内水解的本发明化合物，并且包括那些容易在人体内降解以离开母体化合物或其盐的本发明化合物。本发明的药物可接受的、相对无毒的酯的实例包括C1-C6烷基酯和C5-C7环烷基酯。本发明化合物的酯可以根据常规方法制备。药物可接受的酯可以通过化合物的羟基与有机酸(例如乙酸或苯甲酸)的反应来获得。在含有羧酸基团的化合物的情况下，如本领域技术人员将理解的，药物可接受的酯可以通过所述羧酸基团的反应来制备。
术语“前药”是指在体内快速转化以产生上式的母体化合物的化合物，例如，通过在血液中水解。在T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series的第14卷，以及在Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编著,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了详尽的讨论，以上两者通过引用并入本文。
此外，本发明化合物可以以未溶剂化形式和与药物可接受溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。通常，出于本发明的目的，认为溶剂化形式等价于非溶剂化(unsolvated)形式。
本发明化合物可以作为晶体产物或无定形产物提供。其可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法以例如固体塞、粉末或膜获得。微波或射频干燥可以用于此目的。
本发明的其他方面涉及如本文之前限定的本发明的泛酸酰胺类似物作为治疗有需要的人或动物个体的药物的用途，并且涉及有需要的人或动物个体的治疗性和/或预防性的治疗方法，所述方法包括施用有效量的本发明的泛酸酰胺类似物。
通常这些方法和用途涉及有需要的人或动物个体中微生物感染的治疗或预防，更优选提供细菌感染、真菌或酵母菌感染、或原生生物感染的治疗和/或预防。
在另一个实施方案中，本文限定的方法和用途涉及预防和/或治疗由细菌、真菌、酵母菌或原生生物引发的疾病。
在本发明的特别优选的实施方案中，本文限定的方法和用途涉及预防和/或治疗由疟原虫属(Plasmodium)、锥虫属(Trypanosoma)、贾第虫属(Giardia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、变形虫属(Amoeba)、弓形虫属(Toxoplasma)、毛滴虫属(Trichomonas)或利什曼虫属(Leishmania)的原生生物寄生虫，更优选选自恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、三日疟原虫(P.malariae)、卵形疟原虫(P.ovale)的原生生物寄生虫引发的感染，和/或由所述原生生物引发的疾病。在一个实施方案中，所述疾病是选自疟疾(Malaria)、阿米巴病(Amoebiasis)、贾第虫病(Giardiasis)、弓形虫病(Toxoplasmosis)、隐孢子虫病(Cryptosporidiosis)、毛滴虫病(Trichomoniasis)、美洲锥虫病(Chagas disease)、利什曼病(Leishmaniasis)、非洲锥虫病(Sleeping Sickness)、痢疾(Dysentery)、棘阿米巴角膜炎(Acanthamoeba Keratitis)、原发性阿米巴脑膜脑炎(Primary Amoebic Meningoencephalitis)的疾病。
在本发明的特别优选的实施方案中，本文限定的方法和用途涉及预防和/或治疗由细菌，更优选选自革兰氏阳性菌的细菌，尤其是选自葡萄球菌(staphylococci spp.)和链球菌(streptococci spp.)的革兰氏阳性菌，如金黄色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)和酿脓链球菌(S.pyogenes)引发的感染。
在本发明的优选实施方案中，这些用途和方法涉及有需要的人个体，尤其是被上文限定的细菌、真菌、酵母菌或原生生物感染的个体或具有被其感染风险的个体，和/或具有患本文限定的疾病或病况的风险的个体。
如本文使用并且如本领域所熟知的，“治疗”是获得有益或期望的结果(包括临床结果)的方法。有益或期望的临床结果可以包括但不限于，缓和或改善一种或多种症状或病况、降低疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、防止疾病传播、延迟或减缓疾病发展、改善或减轻疾病状态以及缓解。“治疗”还可以意指相比不接受治疗的预期存活期，对存活期的延长。如本文使用的术语“预防”或“预防法”，或其同义词，是指降低患者出现感染或与感染相关的疾病的风险或可能性。
术语本发明化合物的“治疗有效量”、“有效量”或“足够的量”是向个体(包括哺乳动物，例如人)施用时足以产生有益或期望的结果(包括临床结果)的量，并且，因此，“有效量”或其同义词取决于其应用的语境。在疾病的语境中，治疗有效量的本发明化合物用于治疗、调节、减弱、逆转或影响哺乳动物的微生物感染。“有效量”意指足以治疗、预防或抑制微生物感染和/或与这类微生物感染相关的疾病的化合物的量。
在某些实施方案中，与微生物感染相关的疾病或病症是疟疾。疟疾是由疟原虫(Plasmodium parasite)，尤其是恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、卵形疟原虫(P.ovale)或三日疟原虫(P.malariae)引起的。因此，有效量是向人或动物个体施用时足以预防或抑制疟疾或与疟疾或疟原虫感染相关的疾病或病症的量。对应于这种量的给定的本发明化合物的量将会根据多种因素变化，所述因素例如给定的药物或化合物、药物制剂、施用途径、疾病或病症的类型、被治疗的个体或宿主的特性(identity)等，但尽管如此，也可以由本领域技术人员按常规确定。并且，如本文使用的，本发明化合物的“治疗有效量”是例如通过诸如发热、贫血以及在严重情况下的可能导致死亡的昏迷的临床症状确定的预防、抑制、压制(suppresses)或减少疟疾的量。
对于向人患者的给药，本发明的泛酸酰胺类似物的总日剂量通常为以下范围：0.0001mg/kg体重至500mg/kg体重，优选0.001mg/kg体重至250mg/kg体重，更优选0.005mg/kg体重至50mg/kg体重，最优选0.01mg/kg体重至10mg/kg体重，精确的量当然取决于施用方式和/或疾病或病况的严重性。例如，通过静脉施用的治疗的日剂量通常比口服治疗低很多。
优选地将本发明的泛酸酰胺类似物反复施用。优选地，每天将化合物向患者施用一次、两次或三次。实施方案也被设计为其中本发明化合物以每天少于一次施用，例如每两天一次、每三天一次、每四天一次或每周一次。使用贮库制剂(depot formulation)，即使更小频率的给药也会是可行的。
可以在个体暴露于(潜在)感染性微生物之前、期间或之后开始治疗。治疗时间的长度取决于多种因素，例如感染和/或疾病的严重程度、患者的年龄、使用的泛酸酰胺类似物的浓度和活性。通常，治疗持续至少一天，更优选至少两天，更优选一周，更优选至少两周，更优选至少三周。如本领域技术人员通常所知的，反复且持续的给药通常降低了抗微生物剂的抗性发展的风险，并且，不希望受特定理论的限制，假设可以将其应用于本发明的化合物和组合。
还应理解，用于治疗或预防的化合物的有效剂量可以在具体治疗或预防方案的过程中增大或减小。剂量的改变可以通过本领域已知的标准诊断测定来获得并且变得显而易见。在一些实例中，可以需要慢性给药。
本发明的泛酸酰胺类似物可以通过任何常规途径施用。口服施用可以包括吞咽，使得化合物进入胃肠道，或者可以使用口含施用或舌下施用，由此化合物从口直接进入血流。胃肠外施用可以包括直接进入血流、进入肌肉或进入内脏器官的施用。适合的胃肠外施用方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下的施用方式。适合的用于胃肠外施用的装置包括针(包括微型针)注射器、无针注射器以及输注技术。本发明的化合物还可以经皮施用、局部施用、鼻内施用或经肺施用。优选地将本发明的泛酸酰胺类似物口服施用、胃肠外施用或局部施用，优选口服施用或静脉施用。
本发明的泛酸酰胺类似物通常可以作为设计和优化用于特定施用途径的药物组合物来向人或动物个体施用。因此，本发明的另一方面涉及包含本发明的泛酸酰胺类似物的药物组合物。
通常，泛酸酰胺类似物会作为结合一种或多种药物可接受的赋形剂的制剂而施用。如本文使用的术语“赋形剂”是指任何除本发明的泛酸酰胺类似物之外的成分。赋形剂的选择将在很大程度上取决于诸如具体施用方式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质的因素。
在本发明的优选实施方案中，提供了用于人的药物组合物，其包含总量为0.001mg至1000mg，优选0.01mg至250mg，更优选0.05mg至100mg、最优选0.1mg至50mg的本发明的泛酸酰胺类似物。
适于递送本发明的泛酸酰胺类似物的组合物及其制备方法对于本领域技术人员是显而易见的。例如在‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’,第19版(MackPublishing Company,1995)中可以找到这类组合物及其制备方法。
特别适合的用于口服治疗施用的制剂包括片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮液、糖浆剂、薄片(wafers)等。适于口服施用的制剂包括诸如片剂、含颗粒胶囊剂的固体制剂，液体、或粉末、糖锭剂(包括液体填充的)、咀嚼物、多颗粒和纳米颗粒、胶、固溶体、脂质体、膜、胚珠、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆剂和酏剂。这类制剂可以用作软胶囊剂或硬胶囊剂中的填料，并且通常包含载体，所述载体例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油、以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过固体的重构来制备，例如，由囊剂(sachet)制备。
本发明的泛酸酰胺类似物也可以并入快速溶解、快速崩解的剂型，例如在ExpertOpinion in Therapeutic Patents,1-1(6),981-986,Liang和Chen(2001)中描述的那些剂型。
对于片剂剂型，根据剂量，泛酸酰胺类似物可以占剂型的1重量％至80重量％，更通常地占剂型的5重量％至60重量％。除药物之外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预凝胶化淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％、优选5重量％至20重量％。粘结剂通常用于使片剂制剂具有粘结性质。适合的粘结剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然的和合成的胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预凝胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，例如乳糖(其一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水乳糖等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。片剂也可以任选地包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80，以及诸如二氧化硅和滑石的助流剂。当存在时，表面活性剂可以占片剂的0.2重量％至5重量％，并且助流剂可以占片剂的0.2重量％至1重量％。片剂也通常含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。示例性的片剂含有高至约80％的药物、约10重量％至约90重量％的粘结剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂以及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。片剂掺合物可以直接压缩或通过滚轴压缩以形成片剂。片剂掺合物或掺合物的部分可以在压片之前任选地进行湿法制粒、干法制粒或熔融制粒、熔融凝结或挤出。最终的制剂可以包含一层或多层，并且可以是包衣的或未包衣的；甚至其可以是被包封的。可以存在各种其他材料，作为包衣或用于改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者进行包衣。糖浆剂或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染料和调味剂(例如樱桃味或橙味调味剂)。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应是药学纯的，并且按使用的量是基本无毒的。另外，所述活性化合物可以并入缓释制剂和缓释剂型。在Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,卷1,H.Lieberman和L.Lachman(Marcel Dekker,New York,1980)中讨论了片剂的配制。出于本发明的目的，适合的调节释放的制剂为，例如高能量分散体以及渗透性的且经包衣的颗粒，可以在Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14,Verma等人(2001)中找到。在WO00/35298中描述了使用咀嚼胶以实现受控释放。
本发明的泛酸酰胺类似物也可以胃肠外施用。可以在适当混合有诸如羟丙基纤维素的表面活性剂的水中制备本发明化合物的溶液。也可以在甘油、液体聚乙二醇、DMSO和其混合物(含有或不含有醇)中，以及在油中制备分散体。在常规的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。本领域技术人员会了解如何制备适合的制剂。例如，在Remington’s Pharmaceutical Sciences(2003-第20版)以及1999年出版的The UnitedStates Pharmacopeia:The National Formulary(USP 24 NF19)中描述了用于选择和制备适合的制剂的常规程序和成分。适于可注射使用的药物形式包括水性溶液或分散体，以及用于临时制备可注射溶液或分散体的粉末。在所有情况下，所述剂型必须是无菌的。此外，最终的可注射的试剂的流体性质必须达到易于注射的程度。所述剂型在制造和储存条件下必须是稳定的，并且必须能够对抗微生物(例如细菌和真菌)的污染作用而保存。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适合的混合物和植物油。例如可以通过使用包衣(例如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持需要的粒径，以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来实现阻止微生物活动，所述抗细菌剂和抗真菌剂例如，对羟基苯甲酸类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选地包含等渗剂，例如糖或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂来实现可注射组合物的延长吸收，例如单硬脂酸铝和明胶。通过以下步骤来制备无菌可注射溶液：将活性化合物以需要的量并入适当的溶剂，按照需要，所述溶剂含有各种上文列举的其他成分，然后进行过滤灭菌。通常，通过将各种经灭菌的活性成分并入含有基础分散介质和需要的其他成分(选自上文列举的那些成分)的无菌媒介物来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从预先无菌过滤的活性成分加上任何另外需要成分的溶液产生该活性成分和粉末。胃肠外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选3至9的pH值)，但是，对于一些应用，其可以更适当地配制为无菌非水性溶液，或者配制为用于结合适合的媒介物(例如无菌、无热原水)的干燥形式。使用本领域技术人员熟知的标准制药技术(例如通过冻干)可容易地完成在无菌条件下制备胃肠外制剂。胃肠外溶液的制备中使用的化合物的溶解性可以通过使用适当的配制技术来提高，所述配制技术例如加入溶解性增强剂。用于胃肠外施用的制剂可以配制为速释和/或调节释放的。调节释放制剂包括迟释、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放和程序释放。因此，本发明化合物可以配制为作为提供活性化合物的调节释放的植入贮库(implanted depot)施用的固体、半固体或触变性液体。这类制剂的实例包括用药物包衣的支架和PGLA微球。
本发明的泛酸酰胺类似物也可以局部施用，例如对皮肤、眼和/或黏膜施用。因此，药物组合物可以是包含含有泛酸酰胺类似物的溶液和/或悬浮液的悬浮液、溶液、软膏、洗液、乳膏、泡沫、喷雾、香膏(balm)或贴片或闭合绷带等。然而优选地，药物组合物可以选自洗液、软膏、胶、乳膏和喷雾。本发明的溶液、乳膏、软膏或胶是半固体制剂，其可通过将泛酸酰胺类似物(作为精细粉碎的形式或粉末形式，或者是在水性或非水性流体中的溶液或悬浮液中)与油性或非油性基质(例如本领域技术人员已知的)混合而制备。基质的实例为：可包含一种或多种诸如硬石蜡、软石蜡或液体石蜡、甘油、石蜡油、蜂蜡、金属皂的烃类的基质；粘液(mucilage)；天然来源的油，例如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油，或其衍生物，例如聚氧乙烯蓖麻油(castor oil polyoxyl)；羊毛脂或其衍生物，或脂肪酸和/或酯，例如硬脂酸或油酸或肉豆蔻酸异丙酯。所述基质还可以包含醇，例如丙二醇、具有不同分子量的聚乙二醇(PEG)、鲸蜡醇、乙醇或大粒凝胶。制剂可以并入任何适合的表面活性剂或乳化剂，例如阴离子、阳离子或非离子的表面活性剂，例如脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯、Cremophor EL、Tween 20、或其聚氧乙烯衍生物。还可以包含悬浮剂，例如天然胶、纤维素衍生物或无机材料(例如二氧化硅)，以及其他成分，例如羊毛脂。眼用洗液可以包含无菌水溶液，并且可以通过标准方法制备。对皮肤应用的洗液或搽剂也可以包含加速干燥和冷却皮肤的试剂，例如醇或丙酮，和/或润湿剂，例如甘油或诸如蓖麻油或花生油的油。在一个优选的实施方案中，本发明的药物制剂包含一种或多种选自本领域技术人员已知适合用于局部施用的药物制剂的乳化剂、羟基化合物和脂质的化合物。优选地，乳化剂选自CremophorEL、Tween 20、聚山梨醇酯80和其混合物，更优选地，乳化剂是聚山梨醇酯80。优选地，羟基化合物选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、鲸蜡醇和其混合物。PEG可以是任何分子量的PEG，但优选PEG 6000。优选地，脂质选自脂肪醇、脂肪酸酯、矿物油、天然来源的油及其衍生物，以及其混合物。更优选地，脂质选自聚氧乙烯蓖麻油、石蜡油和肉豆蔻酸异丙酯。
本发明的泛酸酰胺类似物可以与可溶大分子实体(例如环糊精及其适合的衍生物，或含聚乙二醇的聚合物)结合，以便改善其用于任何上述施用方式的溶解性、溶解速率、掩味性、生物利用度和/或稳定性。例如，发现药物-环糊精络合物通常对于多数剂型和施用途径是有用的。包合物(inclusion complex)和非包合物(non-inclusion complex)均可以使用。作为与药物直接络合的替代方案，环糊精可以用作辅助添加剂，即，作为载体、稀释剂或增溶剂。
如本领域技术人员将理解的，本发明提供包含两种或更多种本发明的泛酸酰胺类似物的组合的组合物。
本发明的泛酸酰胺类似物也可以与其他在上文提及病况的治疗中常规使用的活性成分相结合使用。这种联合治疗可以使治疗的功效进一步增强。这种进一步增强可以使附加的，或者甚至是协同的。
可以适当地与本发明泛酸酰胺类似物结合的其他活性成分的合适实例包括其他抗疟疾药物，例如阿托伐醌、氯喹、羟基氯喹、伯氨喹、氯胍、奎尼丁、奎宁、周效磺胺和乙胺嘧啶、甲氟喹、哌喹、咯萘啶、青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素。发明用于治疗疟疾的新型化合物的一个实例是吩嗪类，尤其是氯苯吩嗪类，其在一个苯环上具有取代的亚氨基。尤其是，已报导N,5-双-(苯基)-3,5-二氢-3-(环己基亚氨基)-2-吩嗪胺表现出了抗疟疾活性。如本领域技术人员将理解的，本发明泛酸酰胺类似物与抗疟疾药物的组合通常用于治疗和/或预防疟疾和/或相关病况的方法，通常通过将泛酸酰胺类似物与抗疟疾药物共同施用。
根据本发明的另一个实施方案，本文限定的泛酸酰胺类似物也可以与一种或多种另外的不同类型的抗微生物剂或抗细菌剂结合使用。这种组合可以得到具有增加的作用谱和恢复的对抵抗细菌的功效的抗微生物产物。这种可以与本发明泛酸酰胺类似物结合使用的其他(其他类型的)治疗剂的合适实例包括但不限于：
·氨基糖苷类，例如奈替米星、卡那霉素、庆大霉素、链霉素、阿米卡星和妥布霉素；
·大环内酯类，例如红霉素和林可霉素；
·四环素类，例如四环素、多西环素、氯四环素和米诺环素；
·噁唑烷酮类(oxalidinones)，例如利奈唑胺(linezoloid)；以及夫西地酸；以及氯霉素。
·β-内酰胺青霉素类，例如青霉素、双氯青霉素和氨苄青霉素；
·β-内酰胺头孢菌素类，例如头孢吡肟、头孢他啶、头孢噻肟、头孢呋辛、头孢克洛和头孢曲松；
·β-内酰胺碳青霉烯类，例如亚胺培南和美罗培南；
·喹诺酮类，例如环丙沙星、莫西沙星和左氧氟沙星；
·磺酰胺类，例如磺胺和磺胺甲噁唑；甲硝唑；利福平；万古霉素；以及呋喃妥因；
·细菌素，例如土壤杆菌素(agrocin)、阿维星(alveicin)、明串珠菌素(carnocin)、大肠杆菌素(colicin)、弯曲乳杆菌素(curvaticin)、德沃星(divercin)、肠道菌素(enterocin)、恩特莱森(enterolysin)、表皮素(epidermin)、儿文尼星(erwiniocin)、苷赛耐星(glycinecin)、嗜盐菌素(halocin)、乳球菌素(lactococin)、乳链球菌素(lacticin)、林可霉素(leucoccin)、肠膜明串珠菌素(mesentericin)、乳酸链球菌素(nisin)、片球菌素(pediocin)、植物乳杆菌素(plantaricin)、米酒乳杆菌素(sakacin)、枯草菌素(subtilin)、硫福乐倍星(sulfolobicin)、弧菌素(vibriocin)、瓦而瑞南(warnerin)。
如本领域技术人员将理解的，本发明泛酸酰胺类似物与抗细菌剂的组合通常用于治疗和/或预防细菌感染的方法，通常通过将泛酸酰胺类似物与抗细菌剂共同施用。
根据本发明的另一个实施方案，本文限定的泛酸酰胺类似物也可以与一种或多种抗炎剂结合使用。例如，在药物制剂为局部应用制剂的情况下，这类组合是特别适合的。抗炎剂的合适实例包括但不限于：
·NSAID，例如水杨酸酯；乙酰水扬酸酯；二氟尼柳；双水杨酸酯；三水杨酸胆碱镁；布洛芬；右旋布洛芬；萘普生；非诺洛芬；酮洛芬；右旋酮洛芬；氟比洛芬；奥沙普秦；洛索洛芬；吲哚美辛；托美丁；舒林酸；依托度酸；酮咯酸；双氯芬酸；醋氯芬酸；萘丁美酮；吡罗昔康；美洛昔康；替诺昔康；屈噁昔康；氯诺昔康；伊索昔康；甲芬那酸；甲氯芬那酸；氟芬那酸；托芬那酸；磺酰基苯胺；尼美舒利；利克飞龙；芳基烷酸；2-芳基丙酸；N-芳基邻氨基苯甲酸和肟(oxiam)；
·COX-2抑制剂，例如罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、依托考昔(etoriocoxib)、非罗考昔和塞来考昔；
·皮质类固醇类，例如倍他米松、皮质醇、可的松、地塞米松、倍氯米松、氢化可的松、甲基强的松龙、强的松龙、强的松、氟氢可的松、脱氧皮质酮、醛固酮和去炎松；
·钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢素A、他克莫司和吡美莫司。
·基于煤焦油的制剂，例如pix lithantracis和煤焦油灰溶液(liquor carbonisdetergens)
可以适当地与本发明泛酸酰胺类似物结合使用的另一类治疗剂包括所谓的抗性调节剂。抗性调节剂可以靶向并抑制多药耐药性(MDR)机制，使寄生虫或细菌容易受到它们先前耐受的抗微生物剂的影响。这些化合物包括但不限于外排(efflux)抑制剂和β-内酰胺酶抑制剂。
如本文使用的，术语“共同施用”、“共同施用的”和“与...结合”，是指本发明化合物以及任选的一种或多种其他治疗剂旨在意指、涉及和包括以下内容：
·在这些组分在一起配制成单一剂型且该剂型在施用后的基本同一时间释放所述组分的情况下，这种化合物的组合同时施用，
·在这些组分彼此分开配制成单独的剂型且将这些剂型在基本同一时间施用，并且在所述组分在基本同一时间释放后的情况下，这种化合物的组合基本同时施用，
·在这些组分彼此分开配制成单独的剂型且将这些剂型在连续的时间内施用，并且每次施用之间具有显著的时间间隔的情况下，这种化合物的组合相继施用；并且
以下内容在本发明的范围内：两种或更多种药物组合物(其中的至少一种含有本发明的泛酸酰胺类似物)可以方便地以适于共同施用组合物的试剂盒的形式结合。因此，本发明的试剂盒通常包含两种或更多种单独的药物组合物或兽药组合物，其中的至少一种含有本发明的泛酸酰胺类似物以及用于分别保留所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶、或分开的箔包装。这种试剂盒的实例是常见的用于包装片剂、胶囊剂等的泡罩包装。
基于上文对泛酸酰胺类似物、包含泛酸酰胺类似物的组合物及其用途的详细描述，本领域技术人员将容易地理解本发明这些方面的详细且优选的实施方案。应认识到，这些实施方案容易受到本领域技术人员熟知的各种改变和替代形式的影响。
此外，为了正确理解本申请文件及其权利要求，应理解动词“包含”及其变形以其非限制性的含义使用，意指包括该词语之后的项目，但也不排除未明确提及的项目。另外，对于由不定冠词“一个”或“一种”引导的要素不排除存在多于一个/种该要素的可能性，除非语境明确要求存在一个/种且仅有一个/种该要素。因此，不定冠词“一个”或“一种”通常意指“至少一个/种”。
本说明书中引用的所有专利和参考文献由此通过引用整体并入本文。
提供以下实施例仅为说明目的，并且并非旨在以任何方式限制本发明的范围。
附图描述
图1：反向的酰胺在血清中是稳定的。在缓冲液(A和D)、具有10％胎牛血清的缓冲液(B和E)、以及具有10％补充有vanin抑制剂RR6的FBS的缓冲液(C-F)孵育过夜后使用LC-MS分析来测量泛酸酰胺CXP18.3-002(A-C)及其相应的反向的酰胺CXP18.6-006(D-F)的稳定性。胎牛血清含有高水平的vanin(泛酰巯基乙胺酶)活性。两种化合物单独在缓冲液中孵育后均是稳定的(图A和图D)。胺通道中的小峰，具有163(A)和191(D)的分子质量，是离子化过程中化合物分解的结果(CXP18.3-002-样品)或是来自缓冲液的背景(CXP18.6-006-样品)。在10％血清中的过夜孵育使CXP18.3-002完全降解，得到图B中的泛酸和释放的胺。CXP18.6-006在含血清的缓冲液中保持完整，并且在图E中没有形成胺。注意，假设的水解产物苯基丙酸(E)不能用所使用的设备检测。添加vanin抑制剂RR6使CXP18.3-002得到保护，尽管发现了一些降解，其产生了对应于胺和泛酸的峰(C)。将RR6添加至CXP18.6-006没有效果，因为CXP18.6-006在血清中已经是稳定的(F)。质量和化合物的说明：CXP18.3-002，精确质量322.189，测量质量305(-H2O(18)+H+(1))。来自CXP18.3-002的胺，精确质量121.089，测量值163(+ACN(41)+H+(1))。泛酸，精确质量219.111，测量质量220(+H+(1))。RR6，精确质量293.163，测量值294(+H+(1))。CXP18.6-006，精确质量322.189，测量质量305(-H2O(18)+H+(1))。来自CXP18.6-006的胺，精确质量150.068，测量值151(+H+(1))。
图2：通过两种反向酰胺的泛酸酰胺抑制寄生虫生长。对恶性疟原虫(P.falciparum)无性血内阶段寄生虫复制的效果。在存在不同剂量的CXP18.6-017和CXP18.6-052的情况下进行无性复制测定。通过Sybrgreen DNA检测方法来确定寄生虫的相对数量。相对于MAX(0.1％DMSO)和MIN(10μM DHA)对照来表达数据。误差线表明了来自两个独立观察值的标准偏差。
图3：泛酸与反向酰胺的泛酸酰胺的竞争。在泛酸(PA)与CXP18.6-017(A)、CXP18.6-026(B)和CXP18.6-052(C)的组合中进行无性复制测定。通过Sybrgreen DNA检测方法来确定寄生虫的相对数量。相对于MAX(0.1％DMSO)和MIN(10μM DHA)对照来表达数据。误差线表明了来自两个独立观察值的标准偏差。D)CXP18.6-052与泛酸的组合的Schild回归分析。
图4：反向酰胺的泛酸酰胺的疟疾杀配子体活性。对于恶性疟原虫(P.falciparum)配子母细胞的效果。A)将成熟的配子母细胞与化合物孵育三天，并且通过测量pLDH活性来确定配子母细胞活力。B)将成熟的配子母细胞与化合物孵育三天，引发配子形成，并且在24小时后通过使用AlphaLisa方法检测Pfs25抗原来确定雌性配子的相对数量。相对于MAX(0.1％DMSO)和MIN(10μM DHA)对照来表达数据。误差线表明了来自两个独立观察值的标准偏差。
图5：在标准膜摄食测定(Standard Membrane Feeding Assays)中，反向酰胺的泛酸酰胺对疟原虫传播的阻止。A)个体蚊子摄食后8天的荧光活性。在蚊子感染之前24小时将化合物CXP18.6-017添加至含有成熟配子母细胞的寄生虫培养物(间接方式)，或者在摄食时直接将所述化合物添加至血粉(bloodmeal)(直接方式)。B和D)寄生虫转播的剂量依赖性减少。这些图示出了对来自两个独立笼的2×24只蚊子测定的平均荧光素酶活性。误差线表示平均标准误差。C和E)对感染传播性(prevalence)的剂量依赖性效果(被寄生虫感染的蚊子的％)。当荧光信号显著大于未感染蚊子的背景信号时，认为蚊子是阳性的 该图示出了由每个笼子具有24只蚊子的两个笼子测定的平均传播性。误差线表明了标准偏差。
图6：反向酰胺的泛酸酰胺的体内抗疟疾活性。体内疟疾模型的活性。将雌性Wistar大鼠接种柏氏鼠疟原虫(P.berghei malaria parasites)，并在第5-8天用媒介物、6mg/kg氯喹、100mg/kg CXP18.6-017或100mg/kg CXP18.6-017通过每天口服施用三次来进行治疗。通过检查Giemsa染色的血涂片来监控寄生虫血症。
实施例
实施例1：泛酸酰胺类似物的合成
一般(general)信息：
除非另外说明，材料从供应商购得并按原样使用。所有对空气和湿度敏感的反应均在干燥氮气的惰性气氛下进行。DCM在使用之前经Na2SO4干燥。使用Acros硅胶(0.035-0.070mm,6nm)来进行柱色谱法。在Varian 400(400MHz)波谱仪上，于指明的溶剂中，于298K记录NMR谱。相对于作为1H NMR内标的四甲基硅烷(0.00ppm)或CHD2OD(3.31ppm)，以百万分率(ppm)给出化学位移。使用以赫兹(Hz)计的J值记录耦合常数。
一般(general)程序A：
向羧酸B(0.5mmol)在MeCN/H2O(30:1,4.3mL)的溶液中添加HOBt(0.6mmol)、NaHCO3(0.6mmol)、EDCI(0.6mmol)和胺A(合成参见参考文献2,0.6mmol)在MeCN/H2O(0.7mL)中的溶液。使用LC-MS监控反应进程，并且一经完成，将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭，并使用EtOAc(15mL)将混合物萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤，然后在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝98:2→80:20)纯化以得到产物。
CXP18.6-006:根据一般程序A。产率：51％，浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.30-7.15(m,5H),3.88(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.36(d,J＝11.0Hz,1H),3.31-3.21(m,4H),2.93-2.87(m,2H),2.50-2.44(m,2H),0.92(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP18.6-007:根据一般程序A。产率：18％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.33-7.22(m,5H),3.87(s,1H),3.50(s,2H),3.45(d,J＝11.0Hz,1H),3.38(d,J＝11.0Hz,1H),3.35-3.28(m,4H),0.91(s,3H),0.91(s,3H)。
CXP18.6-008:根据一般程序A。产率：54％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.27-7.12(m,5H),3.89(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.38-3.30(m,4H),2.65-2.59(m,2H),2.23-2.17(m,2H),1.96-1.86(m,2H),0.92(s,3H),0.91(s,3H)。
CXP18.6-012:根据一般程序A。产率：24％，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.23(br s,1H),6.15(br s,1H),4.01(s,1H),3.84(br s,1H),3.55-3.34(m,6H),3.22(brs,1H),2.20-2.14(m,2H),1.70-1.55(m,2H),1.35-1.20(m,8H),1.04(s,3H),0.96(s,3H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)。
CXP18.6-013:根据一般程序A。产率：40％，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(br s,1H),6.26(br s,1H),4.10-3.97(m,2H),3.55-3.30(m,7H),2.21-2.13(m,2H)1.65-1.55(m,2H),1.38-1.22(m,4H),1.03(s,3H),0.95(s,3H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)。
CXP18.6-014:根据一般程序A。产率：66％，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(br s,1H),6.23(br s,1H),4.03-3.98(m,2H),3.53-3.33(m,7H),2.20-2.14(m,2H),1.65-1.54(m,2H),1.34-1.20(m,12H),1.03(s,3H),0.95(s,3H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)。
CXP18.6-017:根据一般程序A。产率：35％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.28-7.17(m,2H),7.11-6.98(m,2H),3.88(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.33-3.22(m,4H),2.98-2.92(m,2H),2.51-2.54(m,2H),0.92(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP18.6-018:根据一般程序A。产率：35％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.27(td,J＝7.9,6.1Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),6.98-6.88(m,2H),3.88(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.33-3.22(m,4H),2.95-2.88(m,2H),2.51-2.44(m,2H),0.92(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP18.6-019:根据一般程序A。产率：44％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.27-7.13(m,2H),7.05-6.91(m,2H),3.88(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.33-3.21(m,4H),2.92-2.86(m,2H),2.48-2.42(m,2H),0.92(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP18.6-022:根据一般程序A。产率：52％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.14-7.09(m,2H),6.85-6.79(m,2H),3.88(s,1H),3.75(s,3H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.33-3.21(m,4H),2.88-2.78(m,2H),2.47-2.38(m,2H),0.92(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP18.6-026:根据一般程序A。产率：56％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.08(app s,4H),3.88(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.33-3.21(m,4H),2.88-2.82(m,2H),2.47-2.40(m,2H),2.28(s,3H),0.92(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP18.6-027:根据一般程序A。产率：55％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.38-7.34(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.25-7.16(m,2H),3.89(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.35-3.23(m,4H),3.07-3.01(m,2H),2.53-2.46(m,2H),0.92(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP18.6-028:根据一般程序A。产率：54％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.29-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,2H),3.88(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.33-3.21(m,4H),2.95-2.85(m,2H),2.50-2.41(m,2H),0.92(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP18.6-038:根据一般程序A。产率：71％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),3.89(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.37-3.26(m,4H),3.14-3.05(m,2H),2.52-2.45(m,2H),0.92(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP18.6-042:根据一般程序A。产率：73％，白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),3.88(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.33-3.22(m,4H),3.04-2.94(m,2H),2.56-2.45(m,2H),0.92(s,3H),0.91(s,3H)。
CXP18.6-043:根据一般程序A。产率：82％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.33-7.23(m,2H),7.16-7.09(m,2H),3.89(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.33-3.20(m,4H),2.90-2.83(m,2H),2.48-2.42(m,2H),1.29(s,9H),0.92(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP18.6-046:根据一般程序A。产率：21％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.31(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H),7.07-07.03(m,1H),6.97(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),3.89(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.33-3.22(m,4H),2.97-2.89(m,2H),2.51-2.44(m,2H),0.93(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP18.6-047:根据一般程序A。产率：25％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.18(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),6.90(dd,J＝5.1,3.4Hz,1H),6.86-6.81(m,1H),3.87(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.35-3.23(m,4H),3.17-3.09(m,2H),2.56-2.49(m,2H),0.92(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP18.6-048:根据一般程序A。产率：24％，白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.58-7.50(m,3H),7.42-7.34(m,3H),6.59(d,J＝15.8Hz,1H),3.91(s,1H),3.50-3.34(m,6H),0.93(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP18.6-057:根据一般程序A。产率：48％，灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.35(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),6.28(dd,J＝3.2,1.9Hz,1H),3.89(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.36-3.25(m,4H),2.96-2.86(m,2H),2.55-2.45(m,2H),0.93(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP18.6-064:根据一般程序A。产率：92％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.10(app t,J＝7.9Hz,1H),6.92-6.83(m,2H),3.88(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.33-3.22(m,4H),2.94-2.85(m,2H),2.48-2.40(m,2H),2.30(s,3H),0.92(s,3H),0.91(s,3H)。
CXP18.6-069:根据一般程序A。产率：43％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.30-7.23(m,1H),6.93-6.83(m,2H),3.88(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.33-3.22(m,4H),2.92(app t,J＝7.7Hz,2H),2.48-2.42(m,2H),0.92(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP14.18-005:根据一般程序A。产率：25％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(br s,1H),6.32(br s,1H),4.02(s,1H),3.51(s,2H),3.49-3.34(m,4H),2.22-2.15(m,2H),1.62-1.46(m,3H),1.03(s,3H),0.96(s,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H)。
CXP14.18-007:根据一般程序A。产率：29％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ5.83(ddt,J＝16.9,10.2,6.3Hz,1H),5.06(ddd,J＝16.9,3.4,1.6Hz,1H),5.01-4.95(m,1H),3.89(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.38-3.25(m,4H),2.38-2.30(m,2H),2.30-2.23(m,2H),0.93(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP14.18-008:根据一般程序A。产率：41％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ5.81(ddt,J＝17.0,10.2,6.7Hz,1H),5.03(ddt,J＝17.0,2.1,1.6Hz,1H),4.97(ddt,J＝10.2,2.1,1.2Hz,1H),3.89(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.39-3.26(m,4H),2.24-2.14(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.76-1.59(m,2H),0.93(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP14.18-010:根据一般程序A。产率：66％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ5.81(ddt,J＝17.0,10.2,6.7Hz,1H),5.00(ddt,J＝17.0,2.1,1.6Hz,1H),4.93(ddt,J＝10.2,2.1,1.2Hz,1H),3.89(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.39-3.26(m,4H),2.22-2.15(m,2H),2.12-2.03(m,2H),1.67-1.56(m,2H),1.46-1.35(m,2H),0.93(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP14.18-012:根据一般程序A。产率：88％，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(br s,1H),6.26(br s,1H),4.01(s,1H),3.51(s,2H),3.50-3.31(m,4H),2.20-2.14(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.37-1.18(m,16H),1.30(s,3H),0.95(s,3H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)。
CXP14.18-014:根据一般程序A。产率：25％,无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ5.77(ddd,J＝17.3,10.4,7.2,1H),5.02(dt,J＝17.3,1.5Hz,1H),4.99-4.91(m,1H),3.89(s,1H),3.47(d,J＝10.9Hz,1H),3.40(d,J＝10.9Hz,1H),3.38-3.26(m,4H),2.68-2.56(m,1H),2.21(dd,J＝13.6,7.4Hz,1H),2.12(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP14.18-016:根据一般程序A。产率：36％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ3.90(s,1H),3.47(d,J＝11.0Hz,1H),3.40(d,J＝11.0Hz,1H),3.38-3.26(m,4H),2.34-2.28(m,2H),2.26-2.19(m,3H),1.85-1.75(m,2H),0.93(s,3H),0.93(s,3H)。
一般程序B：
向羧酸B(0.72mmol)在MeCN/H2O(19:1,4mL)中的悬浮液添加EDCI(0.79mmol)。搅拌10min后，获得基本澄清的溶液。添加胺A(合成参见参考文献2,0.79mmol)，然后添加DIPEA(0.79mmol)。使用LC-MS监控反应进程，并且一经完成，添加硅胶。然后将混合物在减压下浓缩，并通过快速柱色谱法(MeCN/MeOH＝4:1→2:1)纯化以得到产物。
CXP18.6-052:根据一般程序B。产率：30％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.37(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.72(ddd,J＝7.9,2.2,1.7Hz,1H),7.37(ddd,J＝7.8,4.9,0.8Hz,1H),3.88(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.30-3.20(m,4H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H),0.92(s,3H),0.91(s,3H)。
CXP18.6-055:根据一般程序B。产率：38％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.45(ddd,J＝5.0,1.8,0.9Hz,1H),7.75(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.32(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.25(ddd,J＝7.5,5.0,1.2Hz,1H),3.89(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.30-3.20(m,4H),3.10-3.04(m,2H),2.59(dd,J＝8.3,7.1Hz,2H),0.93(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP18.6-056:根据一般程序B。产率：33％，白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),7.31(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),3.88(s,1H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.35-3.22(m,4H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.53(t,J＝7.6Hz,2H),0.92(s,3H),0.92(s,3H)。
一般程序C：
向羧酸B(2.2mmol)在DCM(6mL)中的溶液添加EDCI(2.2mmol)和胺C(类似胺A制备,1.0mmol)在DCM(4mL)中的溶液。使用LC-MS监控反应进程，并且一经完成，将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，并使用DCM(15mL)将混合物萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤，然后在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH＝98:2→80:20)纯化以得到产物。
CXP18.6-009:根据一般程序C。产率：30％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.34-7.20(m,5H),3.89(s,1H),3.50(s,2H),3.47(d,J＝10.9Hz,1H),3.38(d,J＝10.9Hz,1H),3.28-3.14(m,4H),1.67(p,J＝6.7Hz,2H),0.93(s,6H)。
CXP18.6-010:根据一般程序C。产率：58％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.29-7.14(m,5H),3.89(s,1H),3.48(d,J＝10.9Hz,1H),3.39(d,J＝10.9Hz,1H),3.21-3.01(m,4H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.52-2.45(m,2H),1.58(p,J＝6.7Hz,2H),0.93(s,6H)。
CXP14.18-037的合成：
将胺A(1.50g,7.88mmol)溶解于丙酮(25mL)并冷却至4℃。添加2-甲氧基丙-1-烯(2.26mL,23.6mmol)和TsOH(1.65g,8.67mmol)，并且在15min后将冷浴移除。将反应搅拌18h，然后通过添加Et3N(1.60g,15.7mmol)、再添加12.5％氨水溶液(15mL)淬灭。将混合物用DCM(15mL)萃取两次，并将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(EtOAc/MeOH/25％NH4OH水溶液＝90:10:1→50:50:1)纯化以得到1.07g呈无色油状物的胺D。产率：30％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ4.15(s,1H),3.75(ABd,J＝11.7Hz,1H),3.24-3.30(m,3H),2.73(m,2H),1.46(s,3H),1.45(s,3H),1.00(s,3H),0.99(s,3H)。
向2-(丙基硫代)乙酸(0.15g,0.81mmol)在MeCN(4.4mL)与H2O(0.24mL)的混合物中的溶液添加HOBt(0.11g,0.71mmol)、DIPEA(0.14mL,0.81mmol)、EDC(0.14g,0.72mmol)和胺D(0.15g,0.65mmol)。将反应在室温下搅拌2h，然后添加EtOAc(10mL)。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤，然后在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(EtOAc/MeOH＝95:5→90:10)纯化以得到胺E(147mg,65％)。
向胺E(0.15mg,0.42mmol)在MeCN(2.1mL)中的溶液添加0.2M HCl水溶液(2.12mL,0.42mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将该混合物逐滴添加至饱和NaHCO3水溶液(2mL)与EtOAc(10mL)的混合物中。将层分离，并且将水相用NaCl饱和，然后用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤，然后在减压下浓缩以得到呈浅黄色油状物的CXP14.18-037(113mg,85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(br s,1H),6.30(br s,1H),4.13(d,J＝5.0Hz,1H),4.01(d,J＝5.0Hz,1H),3.55-3.33(m,7H),2.22-2.15(m,2H),1.65-1.53(m,2H),1.39-1.25(m,2H),1.03(s,3H),0.95(s,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
CXP14.18-019:根据用于CXP14.18-037的顺序。产率(来自D)：28％，白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ3.89(s,1H),3.46(d,J＝10.9Hz,1H),3.39(d,J＝10.9Hz,1H),3.40-3.28(m,4H),2.20(q,J＝7.6Hz,2H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H),0.93(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP14.18-020:根据用于CXP14.18-037的顺序。产率(来自D)：44％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ3.89(s,1H),3.47(d,J＝10.9Hz,1H),3.39(d,J＝10.9Hz,1H),3.40-3.28(m,4H),2.20-2.12(m,2H),1.70-1.56(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.93(s,3H),0.92(s,3H)。
CXP14.18-028:根据用于CXP14.18-037的顺序。产率(来自D)：55％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ3.89(s,1H),3.47(d,J＝10.9Hz,1H),3.39(d,J＝10.9Hz,1H),3.40-3.28(m,4H),2.21-2.15(m,2H),1.65-1.53(m,2H),1.44-1.29(m,2H),0.94-0.91(m,9H)。
CXP14.18-034:根据用于CXP14.18-037的顺序。产率(来自D)：37％，浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25(br s,1H),6.32(br s,1H),4.02(d,J＝5.1Hz,1H),3.97(d,J＝5.1Hz,1H),3.55-3.27(m,7H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),2.09(s,3H),1.99-1.87(m,2H),1.03(s,3H),0.95(s,3H)。
CXP14.18-035:根据用于CXP14.18-037的顺序。产率(来自D)：34％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25(br s,1H),6.65(br s,1H),3.99(d,J＝5.4Hz,1H),3.95(d,J＝5.5Hz,1H),3.74-3.61(m,2H),3.57-3.35(m,8H),2.46(t,J＝5.5Hz,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H),1.04(s,3H),0.95(s,3H)。
CXP14.18-038:根据用于CXP14.18-037的顺序。产率(来自D)：34％，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(br s,1H),6.44(br s,1H),4.03-3.93(m,1H),3.55-3.33(m,7),2.90-2.70(m,2H),2.55(q,J＝7.8Hz,2H),2.53-2.38(m,2H),1.26(t,J＝7.8Hz,3H),1.04(s,3H),0.95(s,3H)。
MMV689258(Panto-26)的合成
向搅拌的((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯1(2.5g,14.26mmol)在干燥THF(28ml)中的溶液添加邻苯二甲酰亚胺2(2.3g,15.69mmol)和PPh3(4.11g,15.69mmol)。然后在室温下将DEAD(2.73g,15.69mmol)逐滴添加至搅拌的溶液，并保持16h。然后将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(70:30-50:50己烷-EtOAc)纯化以得到呈白色固体的化合物3(4g,92％)。
在0℃下向搅拌的化合物3(2.0g,6.57mmol)在二氧六环(20ml)中的溶液添加4M二氧六环-HCl(20ml)。将其在室温下搅拌6h。将其在减压下浓缩以得到呈白色固体的化合物4(1.5g,95％)。
向搅拌的化合物5(180mg,1.071mmol)在THF(10ml)中的溶液添加Et3N(0.747ml,5.357mmol)、HATU(611mg,1.607mmol)和化合物4(515mg,2.143mmol)。将其在室温下搅拌16h。TLC(30％EtOAc-己烷)表明反应完成。将其用水(20ml)稀释并用EtOAc(50ml)萃取，用卤水(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将其通过combiflash(30％EtOAc-己烷)纯化以得到呈灰白色固体的化合物6(330mg,87％)。
向搅拌的化合物6(330mg,0.931mmol)在EtOH(20ml)中的溶液添加水合肼(744.96mg,14.899mmol)。将其在50℃下加热2h。将其冷却至室温，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物悬浮于Et2O(20ml)并过滤，用Et2O(20ml)充分洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩以得到呈胶状的化合物7(150mg,72％)。
向搅拌的化合物8(75mg,0.318mmol)在THF(20ml)中的溶液添加Et3N(0.221ml,1.589mmol)、HATU(181.25mg,0.477mmol)和化合物7(142.37mg,0.636mmol)。将其在室温下搅拌16h。将其用水(20ml)稀释并用EtOAc(50ml)萃取，用饱和NaHCO3(20ml)、卤水(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将其通过柱色谱法(3％MeOH-DCM)纯化以得到呈胶状的化合物9(110mg,78％)。
将化合物9(90mg,0.203mmol)溶解于MeOH(10ml)并用氩气脱气10分钟。添加Pd/C(50mg,10％湿)。并使混合物在Parr容器中于50psi经受氢化持续16h。将其通过硅藻土过滤，在减压下浓缩，并通过制备型TLC(4％MeOH-DCM)纯化以得到呈无色胶状的MMV689258(40mg,55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.79(d,6H),0.95(d,3H),2.32(t,2H),2.81(t,2H),2.99-3.02(m,1H),3.12-3.18(m,2H),3.27-3.32(m,1H),3.72(d,1H),3.83-3.86(m,1H),4.46(t,1H,-OH),5.38(d,1H,-OH),7.08-7.14(m,2H),7.21-7.28(m,2H),7.68-7.72(m,2H)。
MMV689260(Panto-28)的合成
向搅拌的(R)-叔丁基1-羟基丙-2-基氨基甲酸酯1(2.5g,14.26mmol)在干燥THF(28ml)中的溶液添加邻苯二甲酰亚胺2(2.3g,15.69mmol)和PPh3(4.11g,15.69mmol)。然后在室温下将DEAD(2.73g,15.69mmol)逐滴添加至搅拌的溶液中，并保持16h。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过柱色谱法(70:30-50:50己烷-EtOAc)纯化以得到呈白色固体的化合物3(4.2g,97％)。
在0℃下向搅拌的化合物3(1.5g,4.93mmol)在二氧六环(15ml)中的溶液添加4M二氧六环-HCl(15ml)。将其在室温下搅拌6h。将其在减压下浓缩以得到呈白色固体的化合物4(1.1g,93％)。
向搅拌的化合物5(350mg,2.08mmol)在THF(10ml)中的溶液添加Et3N(1.452ml,10.42mmol)、HATU(1188mg,3.12mmol)和化合物4(752mg,3.12mmol)。将其在室温下搅拌16h。TLC(30％EtOAc-己烷)表明反应完成。将其用水(20ml)稀释并用EtOAc(50ml)萃取，用卤水(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将其通过combiflash(30％EtOAc-己烷)纯化以得到呈灰白色固体的化合物6(730mg,99％)。
向搅拌的化合物6(730mg,2.06mmol)在MeOH(20ml)中的溶液添加水合肼(1.65g,32.95mmol)。将其在50℃下加热2h。将其冷却至室温，过滤并在减压下浓缩。将得到的残余物悬浮于Et2O(20ml)并过滤，用Et2O(20ml)充分洗涤固体。将合并的滤液在减压下浓缩以得到呈胶状的化合物7(460mg,99％)。
向搅拌的化合物8(130mg,0.55mmol)在THF(10ml)中的溶液添加Et3N(0.384ml,2.75mmol)、HATU(314mg,0.826mmol)和化合物7(247mg,1.10mmol)。将其在室温下搅拌16h。将其用水(20ml)稀释并用EtOAc(50ml)萃取，用饱和NaHCO3(20ml)、卤水(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将其通过柱色谱法(3％MeOH-DCM)纯化以得到呈胶状的化合物9(180mg,74％)。
将化合物9(180mg,0.407mmol)溶解于EtOH(20ml)并用氩气脱气10分钟。添加Pd/C(110mg,10％湿)，并使混合物在Parr容器中于50psi经受氢化持续16h。将其通过硅藻土过滤，在减压下浓缩，并通过制备型TLC(4％MeOH-DCM)纯化以得到呈无色胶状的MMV689260(120mg,83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.79(d,6H),0.95(d,3H),2.31(t,2H),2.79(t,2H),2.93-2.96(m,1H),3.14-3.18(m,2H),3.27-3.32(m,1H),3.72(d,1H),3.81-3.86(m,1H),4.46(t,1H,-OH),5.38(d,1H,-OH),7.10-7.14(m,2H),7.21-7.28(m,2H),7.68-7.70(m,2H)。
实施例2：泛酸酰胺类似物的体外稳定性
如之前所示，常规的泛酸酰胺在体液中被泛酰巯基乙胺酶水解(Jansen等人2013)，从而失去其抗微生物活性(Jansen等人2013,Spry等人2013,PLoS One 8:e54974)。生物电子等排的泛酸酰胺在血清存在时保留了其体外抗微生物活性，如以下实施例所示。为检测类似物的体外稳定性，将CXP18.3-002及其生物电子等排体CXP18.6-006在室温下于含有10％胎牛血清的PBS中孵育16h作为泛酰巯基乙胺酶活性源。提取样品，并使用结合有Shimadzu LCMS2010A质谱仪的Shimadzu LC10ATvp HPLC通过LC-MS进行分析。未观察到生物电子等排化合物的明显降解。当根据本方案孵育母体泛酸酰胺CXP18.3-002时，该化合物被完全水解。如之前所描述的，可以通过添加RR6(一种对泛酰巯基乙胺酶活性的有效抑制剂)来抑制胎牛血清对泛酸酰胺的水解(Jansen等人2013)。图1示出了CXP18.6-002和CXP18.6-006的色谱图。
实施例3：体内稳定性
为了解决增强稳定性是否也会得到改善的体内生物利用度的问题，进行了药代动力学研究。简言之，泛酸酰胺N5-Pan(抗细菌化合物)和CXP18.3-002(抗疟疾化合物)及其相应的反向的酰胺CXP18.6-013和CXP18.6-006被溶解于生理盐水中，以50mg/kg施用于大鼠。在实验前、以及在0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24h，从3只大鼠收集血液样品。通过LC-MS/MS(AB Sciex API-4000系统)分析化合物的浓度。通过Phoenix WinNonlin(版本6.3)的非房室模型分析工具(Non-compartmental analysis tool)来分析数据。表2列出了药代动力学参数。
表2.泛酸酰胺和同源类似物的药代动力学参数
NC：由于水平过低/低于检测界限而未计算
如预计的，在口服施用后，常规的泛酸酰胺N5-Pan和CXP18.3-002不能被检测到或几乎未被检测到。对于CXP18.3-002，仅在0.5h获得了对于3只大鼠的可靠数据。由于化合物在多数测量时间点低于检测界限，因此不能确定药代动力学参数。相应的反向的酰胺表现出了良好的生物利用度和稳定性，如由消除阶段计算的5.9h和3.6h的半衰期所证实。
实施例4：针对人疟原虫恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的无性血内阶段的活性
对化合物测试了其抑制人疟原虫恶性疟原虫的复制的能力。为此，如之前所描述的，将恶性疟原虫NF54寄生虫在RPMI1640培养基中培养，该RPMI1640培养基补充有367μM次黄嘌呤、25mM HEPES、25mM碳酸氢钠和10％自动化大规模培养系统中的人A型血清(Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene,1982.76:p.812-818)。将化合物在DMSO中稀释，接着在培养基中稀释，以达到0.2％的DMSO浓度。将50μl经稀释的化合物转移至黑色96孔板中。将NF54系恶性疟原虫的培养基稀释为0.5％的寄生虫血症和3％的血细胞比容。将50μl的这种经稀释的培养基添加至96孔板的各个孔中。板中最外侧孔填有无菌水以防止蒸发。含有确定的抗疟疾双氢青蒿素(DHA)的DMSO作为阳性对照(MIN信号)，而0.1％DMSO作为阴性对照(MAX信号)。将板在37℃下，于3％O2、5％CO2、93％N2中孵育72。如之前描述的，使用DNA标记SYBR Green来监控寄生虫复制相对于对照的改变(Antimicrob Agents Chemother 48:1803-6)。通过使用式：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill斜率))的逻辑回归和最小二乘法找到最佳匹配来分析数据。
图2示出了CXP18.6-017和CXP18.6-052的生长抑制曲线。使用类似的方法，对表1所列出的各种反向的泛酸酰胺(参见部分：‘发明详述’)确定IC50值。
实施例5：与泛酸酯竞争
为研究所述化合物与泛酸酯依赖性路径的相互作用，在存在含量增大的泛酸酯时，用CXP18.6-017、CXP18.6-026和CXP18.6-052进行无性复制测定。当在同一孔中将泛酸酰胺类似物与泛酸酯合并时，条件与上述单一化合物测定类似，只是最终DMSO浓度为0.2％，并且对阳性对照和阴性对照的DMSO浓度进行了调整。图3中示出的数据说明全部三种测试化合物的IC50随着培养基中泛酸酯量的增大而增大。Schild回归分析揭示了对数剂量比-1与化合物CXP18.6-052的泛酸酯浓度的对数之间的线性相关，说明在假设的共同结合位点上存在竞争性拮抗(图3D)。CXP18.6-017和CXP18.6-026的Schild回归曲线未揭示线性相关(未示出)，表明这些化合物没有表现出对于泛酸酯依赖性路径的竞争性拮抗，但可以以非竞争性的作用方式作用。
实施例6：针对人疟原虫恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的有性血内阶段的活性
对化合物测试了其影响恶性疟原虫的有性导向(committed)血内阶段的配子母细胞活力的能力，而所述配子母细胞活力是对蚊子媒介传播的基础。为此，进行了两种不同的测定。第一种测定监控了pLDH活性，其作为配子母细胞活性的量度(J AntimicrobChemother.2013年9月；68(9):2048-58)。第二种测定通过检测配子特异性标记Pfs25而监控配子母细胞形成雌性配子的能力。如之前所描述的，将恶性疟原虫NF54寄生虫在RPMI1640培养基中培养，该RPMI1640培养基补充有367μM次黄嘌呤、25mM HEPES、25mM碳酸氢钠和10％自动化大规模培养系统中的人A型血清(Transactions of the Royal Societyof Tropical Medicine and Hygiene,1982.76:p.812-818)。在第4天至第9天，用50mM N-乙酰基-D-葡糖胺处理培养基以杀死无性寄生虫。在第11天通过不连续的63％Percoll梯度离心来分离配子母细胞。将化合物在DMSO中稀释，接着在培养基中稀释以达到0.2％的DMSO浓度。为测量化合物对pLDH活性的影响，将配子母细胞以每孔3.5x104个配子母细胞(于30μl的培养基中)的密度接种至黑色384孔板，并添加30μl的经稀释的化合物。在37℃、98％湿度、93％N2、4％CO2和3％O2下孵育72小时后，如之前所描述的，通过改进的疟原虫乳酸脱氢酶测定，使用刃天青作为底物来测量配子母细胞活性(Nature,2013.504(7479):p.248-53)。测定以四份进行(两块不同的板，每块板具有两批不同的配子母细胞)，并且所有的板均含有对照MIN(1μM DHA)、MAX(0.1％DMSO)和参照化合物双氢青蒿素(DHA)的一系列稀释液。图4A中呈现的数据说明CXP17.6-017、CXP18.6-26和CXP18.6-052剂量依赖性地降低配子母细胞活性活力，如pLDH活性的降低所证明。然而CXP17.6-017、CXP18.6-26以与参照化合物DHA相同的程度抑制配子母细胞活力，CXP18.6-052表现出了约50％的最大抑制的部分效果。以类似的方式测试了另外的化合物，并且在表3中给出了IC50值。
为监控化合物对于配子母细胞形成雌性配子的能力的影响，将第11天(第IV阶段)的配子母细胞以每孔4x105个配子母细胞(于50μl培养基中)的密度接种至V型底板。将50μl的经稀释的化合物添加至配子母细胞(0.1％DMSO最终浓度)，并且将板在37℃、98％湿度、93％N2、4％CO2和3％O2下孵育72小时。然后，通过添加黄尿酸至40μM的最终浓度来引发配子形成，并且将板在20℃下孵育16小时。通过使用AlphaLISA技术(Perkin Elmer)，在基于Pfs25表达的均相邻近免疫测定(homogeneous proximity immunoassay)中检测配子。所有的步骤在20℃下进行。将配子用PBS洗涤两次，在白色384孔镜板(optiplate，PerkinElmer)中的结合有10μl 5nM生物素化的小鼠抗Pfs25单克隆抗体32F6244的10μl 10mMTris pH 8.0/1％月桂基肌氨酸(laurylsarcosyl)/1mM苯甲磺酰氟中裂解15min。孵育1小时后，添加15μl 33μg/ml的涂有小鼠抗Pfs25单克隆抗体32F81的受体珠(acceptorbead)。孵育1小时后，添加15μl 33μg/ml的链霉亲和素缀合的供体珠(donorbead)。最后，在孵育1小时后，使用荧光计(Biotek Synergy 2)在680nm激发后于615nm发射波长监控荧光信号。所有化合物测试两次(24h)或三次(1和72h)。对照包括MIN(0.1μM epoxomicin)和MAX(0.1％DMSO)。通过使用式：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill斜率))的逻辑回归和最小二乘法找到最佳匹配来进行数据分析。CXP18.6-017和CXP18.6-026有效地抑制了配子母细胞的雌性配子形成能力，IC50值分别为37nM和13nM(图4B)。相反，CXP18.6-052效力较小，并且其抑制配子形成的IC50值为1974nM。以类似的方式测试了另外的化合物，并且在表3中给出了IC50值。
表3.针对恶性疟原虫配子母细胞的化合物活性
实施例7：对人疟原虫恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)传播的抑制
为评估降低配子母细胞活力和/或形成配子能力对寄生虫实际传播的影响，使用表达hsp70启动子的荧光酶素报告基因的转基因NF54系恶性疟原虫来进行标准膜摄食测定(SMFA)。对表现出约3％成熟配子母细胞的寄生虫培养物进行检测，检测其在添加黄尿酸至40μM的最终浓度后表现出的小配子形成能力。如之前所描述的，在‘预摄食’实验中对表现出阳性小配子形成的培养基的感染性进行测试(Antimicrob Agents Chemother,2012.56(7):p.3544-8)。选择表现出曲颈瓶(retorts)进展的培养基和蚊子中肠中动合子用于化合物测试。在测定的间接方式中，在蚊子摄食之前将配子母细胞与化合物预孵育。为此，将40μl在寄生虫培养基中稀释的化合物添加至360μl的寄生虫培养物中，并在37℃下于Eppendorf管(0.1％DMSO最终浓度)中孵育24h。之后，将300μl添加至180μl的浓缩血红细胞中，并在10,000g下离心20秒。在仔细地吸出上层清液后，将200μl人A型血清添加至子弹管(pellet)中。最后，将300μl立即注射至单膜覆盖的微型饲喂器中，其中使50只1至5天年龄的斯氏按蚊(Anopheles stephensi mosquito)摄食10分钟，并且从笼中去除未摄食的蚊子。摄食8天后，将20只蚊子处死，并且如之前所描述地测量寄生虫荧光酶素活性(Stone,JInfect Dis.2014出版中)。对于直接SMFA，将300μl寄生虫培养物添加至180μl血红细胞中，在10,000g下离心20秒，并仔细地吸出上层清液。同时，将10μl在不完全培养基中稀释的化合物添加至490μl人A型血清中(最终0.1％DMSO)。将200μl这种含有化合物的人血清添加至子弹管中，然后将其用于上文描述的SMFA。对于剂量反应分析，将化合物在DMSO中稀释，然后在培养基中稀释至0.1％的DMSO最终浓度。对照包括媒介物(0.1％DMSO)和适当IC90(10μM)的DHA。通过使用式：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill斜率))的逻辑回归和最小二乘法找到最佳匹配来进行数据分析。
相比DMSO对照，在测定的直接方式中，CXP18.6-017降低了荧光素酶强度，说明其抑制了蚊子中肠中的配子形成和/或早期孢子体发展(图5A)。在蚊子摄食之前将配子母细胞预先暴露于化合物的测定的间接方式中，抑制作用更强。这些数据符合上述配子母细胞活性和配子形成测定，其说明了CXP18.6-017杀配子体作用。在SMFA的间接方式中，化合物以全剂量反应测试，示出了20nM的IC50的平均荧光素酶强度(图5B)。对于寄生虫传播性，显示出背景水平之上的荧光素酶信号的蚊子的百分比，所述化合物以178nM的IC50抑制蚊子感染(图5C)。同样地，CXP18.6-026分别以107nM和370nM的IC50值抑制了荧光素酶强度和被感染的蚊子数目(图5D和图5E)。
实施例8：泛酸酰胺类似物的体内抗疟疾活性
将雌性小鼠(C57Black 6，实验开始时年龄为9-10周)和雌性大鼠(Wistar，实验开始时为150-200克)在标准条件下圈养，并且内梅亨大学医学中心(Radboud UniversityMedical Centre(Nijmegen))的动物护理和实验制度伦理委员会批准了此实验。
为了在体内疟疾模型中测试我们的化合物，我们使用了经详细描述的啮齿动物疟疾模型(Zuckerman和Yoeli,J Infect Dis.94,225-36)。首先，用0.2ml冷藏保存的含有转基因676cl1系伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)(PbGFP-Luc)的受感染的库存血液(bloodstock)感染供体小鼠。四天后将小鼠处死并收集它们的血液。通过Giemsa染色的血涂片以被感染血红细胞(RBC)的百分比计算小鼠血液中的寄生虫血症。将被感染的血液稀释至每ml 5×107只寄生虫，并将0.2ml腹膜内注射至大鼠体内(每只大鼠接种107只寄生虫)。在接种后5天，开始用氯喹(6mg/kg)、CXP18.6-017(100mg/kg)和CXP18.6-052(100mg/kg)处理，并且其中每天口服给药三次，直至第8天。从第5天起收集血液样品，并且通过对Giemsa染色的血涂片的分析来确定寄生虫血症。动物很好地耐受了这种感染和治疗方案。
图6示出了第5天至第8天的寄生虫血症。如预计的，阳性对照药物氯喹在3天内将寄生虫血症减少至几乎检测不到的水平。CXP18.6-017以与氯喹类似的动力学减少寄生虫血症。CXP18.6-052显示出显著的(即使是部分的)寄生虫血症减少。除了手动计数寄生虫血症之外，还通过给出基本类似结果的全部血液样品中的荧光素酶活性(未示出)来量化寄生虫数量。
实施例9：细菌生长测定和MIC确定
使大肠杆菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)的菌株在1％Bacto胰蛋白胨培养基(BD,Sparks,MD)中生长过夜。使酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)在Bacto Todd Hewitt肉汤培养基(BD,Sparks,MD)中生长过夜。然后将培养物在含有或不含有20％胎牛血清(FBS；HyClone,Celbio,Logan,UT)的新鲜测定培养基中以1:1,000稀释，并添加至96孔无菌的酶联免疫吸附测定(ELISA)板(每孔100μl)。将待测试的化合物在不含血清的培养基中稀释，并添加至细菌中(每孔100μl)。将板在37℃下孵育，并通过使用酶标仪(型号450；Bio-Rad Laboratories Inc.,Hercules,CA)在490nm读取光密度随时间监控细菌生长。
肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)菌株生长至对数中期(0.3的OD620)，并且在15％甘油中于80℃下储存，直至进一步使用。根据标准程序确定抗生素的最小抑制浓度(MIC)。将细菌在Mueller-Hinton培养基(BD,Sparks,MD)中稀释10倍，并添加至96孔无菌ELISA板(每孔150μl)。将待测试的化合物在不含血清的培养基中稀释，并添加至细菌中(每孔150μl)。将板在37℃下于5％CO2中孵育过夜。MIC定义为无裸眼可见的生长的化合物的最低浓度。
如之前所示的(Jansen等人2013)，当在血清存在的情况下培养细菌时，发现泛酸酰胺的抗生物活性较差。表4示出存在10％血清时泛酸酰胺N7-Pan和N9-Pan对于金黄色葡萄球菌的MIC值>256μg/ml，然而不存在血清时这些化合物是有效的抗生素，具有0.5μg/ml的MIC值。相应的反向的酰胺，CXP18.6-012和CXP18.6-014在血清存在的情况下测试时保留了活性。通常，反向的酰胺的MIC值高于母体化合物的MIC值，这说明效力损失，尽管其会根据测试的物种变化。在一些情况下，相比母体化合物，反向的泛酸酰胺表现出显著的活性损失或增大。与肺炎链球菌结合的CXP18.6-012是活性损失的一个实例。当用于表皮葡萄球菌时，CXP18.6-013提供了抗微生物活性增大的实例。
表4.泛酸酰胺和相应反向的酰胺的抗细菌活性

Claims (15)

1.选自由式(I)表示的泛酸酰胺类似物及其药物可接受的盐和酯的化合物：
其中
n＝1、2、3或4
m＝0、1、2、3或4
部分
Ra和Ra’独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、支链的(C3-C6)烷基、O(C1-C5)烷基和CH2-O-C1-C4烷基；或者
Ra和Ra’结合在一起形成选自-(C3-C6)烷基-、-(C1-C2)烷基-O-(C1-C2)烷基-和-(C1-C2)烷基-NR-(C1-C2)烷基-的单一部分，其中R表示氢或C1-C6烷基；
Rb和Rb’独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、支链的(C3-C6)烷基、(C3-C6)环烷基和芳基；以及
R1表示：
-选自C1-C10烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、C1-C5-烷基-C3-C6环烷基、(C1-Cy)-O-(C1-Cx)和(C1-Cy)-S-(C1-Cx)的脂肪族或杂脂肪族部分，其中y和x各自表示0至7的整数，并且其中y+x≤7，各个部分任选被1至3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和CH2-O-C1-C6烷基的取代基取代
-选自苯基和萘基的芳香族部分，各自任选被1至3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和CH2-O-C1-C6烷基的取代基取代；或者
-选自噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并吡喃基、吡咯基、吲哚基、吡喃、嘧啶、三嗪、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑、噁唑、吡唑、噻唑、咪唑、三唑、噁二唑、噻二唑和四唑的杂芳香族部分，各自任选被1至3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和CH2-O-C1-C6烷基的取代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Ra和Ra’均表示甲基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Rb和Rb’之一表示甲基或乙基，优选甲基，并且Rb和Rb’中的另一个表示氢。
4.如权利要求1所述的化合物，其中Rb和Rb’均表示氢。
5.如权利要求1所述的化合物，其中n＝1或2，优选地n＝1。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中m＝1或2，优选地m＝1。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m＝1并且R1表示C1-C10烷基。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m＝1或2，并且R1表示苯基，其任选被一个或两个选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氯、氟和三氟甲基的取代基取代。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m＝1或2，并且R1表示包含一个选自氧、氮和硫的杂原子的C5杂芳基或C6杂芳基，其任选被选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氯、氟和三氟甲基的取代基取代。
10.如权利要求1所述的化合物，其选自CXP18.6-052；CXP18.6-017；CXP18.6-064；CXP18.6-046；CXP18.6-047；CXP18.6-018；CXP18.6-069；CXP18.6-006；CXP18.6-043；CXP18.6-026；CXP14.18-019；CXP18.6-028；CXP18.6-042；CXP18.6-012；CXP14.18-038；CXP18.6-057；CXP18.6-019；CXP18.6-056；CXP18.6-008；CXP18.6-027；CXP14.18-034；CXP18.6-013；CXP14.18-010；CXP14.18-008；CXP14.18-016；CXP14.18-028；CXP18.6-022；CXP14.18-037；CXP18.6-014；CXP14.18-035；CXP14.18-005；CXP14.18-014；CXP14.18-007；CXP14.18-012；CXP18.6-055；CXP14.18-020；CXP18.6-048；CXP18.6-007；CXP18.6-038；CXP18.6-009；CXP18.6-010；MMV689258；MMV689260和其药物可接受的盐和酯，其中所述化合物如以下所定义：
11.包含权利要求1至10中任一项所限定的化合物以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
12.治疗或预防有需要的人或动物个体中的微生物感染的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求1至10中任一项所限定的化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述微生物感染选自细菌感染、真菌感染和原生生物感染。
14.治疗或预防人或动物个体中的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求1至10中任一项所限定的化合物，其中所述疾病为由原生生物引发的疾病，优选地为由选自疟原虫属、锥虫属、贾第虫属、隐孢子虫属、变形虫属、弓形虫属、毛滴虫属或利什曼虫属的原生生物物种引发的疾病。
15.治疗或预防人或动物个体中的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用权利要求1至10中任一项所限定的化合物，其中所述疾病选自疟疾、阿米巴病、贾第虫病、弓形虫病、隐孢子虫病、毛滴虫病、美洲锥虫病、利什曼病、非洲锥虫病、痢疾、棘阿米巴角膜炎、原发性阿米巴脑膜脑炎。
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