CN107405410A

CN107405410A - 增加抗癌剂向靶递送的方法

Info

Publication number: CN107405410A
Application number: CN201680006115.9A
Authority: CN
Inventors: 拉古帕蒂·马迪亚拉坎; 克里斯多夫·F·尼科迪默斯; 迈克尔·A·霍林斯沃思
Original assignee: Ang Quist Ltd
Current assignee: Canaria Biology
Priority date: 2015-01-15
Filing date: 2016-01-15
Publication date: 2017-11-28
Anticipated expiration: 2036-01-15
Also published as: US20180002441A1; US10975163B2; EP3244924B1; EP3244924A1; JP2018503645A; CN107405410B; EP3244924A4; WO2016112466A1; JP6854765B2

Abstract

本发明提供增加瘤周围基质，特别是实体瘤相关癌细胞的通透性的组合物和方法。在一个实施方案中，将本发明的治疗性IgE抗体与抗癌剂组合，增加抗癌剂向例如受试者中实体瘤位点的递送。在一个实施方案中，将本发明的治疗性IgE抗体与抗癌剂组合，加强肿瘤对抗癌剂的反应性和敏感度。

Description

增加抗癌剂向靶递送的方法

相关申请交叉引用

本申请基于35USC§119(e)要求2015年1月15日提交的美国临时专利申请62/103,758的优先权，其说明书通过引用并入本文。

背景技术

迄今为止的传统癌症诊断和治疗试图选择性检测并根除急剧快速增长的肿瘤细胞(即形成肿瘤块的细胞)。尽管有众多抗肿瘤剂可供选择，但这些治疗有诸多弊端。实体恶性肿瘤具有来自非恶性肿瘤前体的支持结缔组织组分，其保护并滋养生长的恶性肿瘤细胞。这些基质组织阻止抗肿瘤剂(例如化疗剂)有效到达恶性肿瘤细胞，并迫使抗肿瘤治疗的剂量被推至耐受性的上限。例如，化疗剂众所周知具有毒性，这缘于非特异性副作用，包括骨髓抑制、免疫抑制和肠胃不适等。因此，仍需要增加抗癌治疗方案的效力的组合物和方法。

发明概述

根据一个实施方案，提供一种增加受试者中瘤周围基质通透性的方法，包括向受试者施用有效量的至少一种特异于癌抗原、在瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体。

根据另一个实施方案，提供一种增加抗癌剂向瘤递送的方法，包括向受试者共同施用有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及至少一种抗癌剂的步骤。

根据另一个实施方案，提供一种治疗癌症的方法，包括向受试者共同施用有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及至少一种抗癌剂的步骤。

根据另一个实施方案，提供一种抑制肿瘤生长的方法，包括使肿瘤与有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及至少一种抗癌剂接触的步骤。

根据另一个实施方案，提供一种增加抗癌剂向受试者中的肿瘤递送的方法，包括向受试者共同施用有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及至少一种抗癌剂的步骤。

根据另一个实施方案，提供一种调节实体瘤周围基质的方法，包括使肿瘤与有效量的至少一种特异于癌抗原、在瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体接触的步骤。

根据另一个实施方案，提供一种加强受试者中肿瘤对抗癌剂敏感性的方法，包括向受试者施用有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及抗癌剂的步骤。

IgE抗体可以特异于癌抗原或与瘤微环境相关抗原。

所述方法可进一步包括向受试者施用抗癌剂。

所述抗癌剂可选自抗肿瘤剂、免疫治疗剂、辐射、光敏剂、基因治疗剂及其组合。

IgE抗体和抗癌剂可同时或顺序施用。

IgE抗体可与抗癌剂同时并在相同的组合物中施用，其中抗癌剂可选自抗肿瘤剂、免疫治疗剂、光敏剂或基因治疗剂。

IgE抗体可与抗癌剂缀合。

IgE抗体和抗癌剂可顺序施用。

IgE抗体和抗癌剂可顺序施用，其中治疗性IgE抗体可在抗癌剂施用之前或之后至少约1分钟至约2周施用。

瘤可以是实体瘤。

瘤可以是实体瘤，其中抗癌剂可以是抗肿瘤剂，并且其中增加的抗肿瘤剂向肿瘤的递送可以通过肿瘤或肿瘤基质中不同大小的葡聚糖的吸收的增加来测量。

瘤可以是实体瘤，其中抗癌剂可以是免疫治疗剂，并且其中增加的通透性可以通过肿瘤或肿瘤基质中浸润性淋巴细胞的存在的增加来测量。

瘤可以是实体瘤，其中抗癌剂可以是辐射，并且其中增加的通透性可以通过由成像研究测量的肿瘤大小的降低来测量。

瘤可以是实体瘤，其中抗癌剂可以是基因治疗剂，并且其中增加的基因治疗剂向肿瘤的递送可以通过肿瘤微环境中免疫应答的增加来测量。

IgE抗体可以是特异于MUC1的抗体。

特异于MUC1的抗体可以与选自SEQ ID NO:5的MUC1的表位结合。

特异于MUC1的抗体的重链可变区可以由包含SEQ ID NO:1的核酸编码，并且其中特异于MUC1的抗体的轻链可变区可以由包含SEQ ID NO:2的核酸编码。

特异于MUC1的抗体的重链可变区可以由包含SEQ ID NO:3的核酸编码，并且特异于MUC1的抗体的轻链可变区可以由包含SEQ ID NO:4的核酸编码。

特异于MUC1的抗体可以是mAb 3C6.hIgE、mAb 4H5.hIgE或其组合。

所述瘤可以是胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌或肺癌。

所述瘤可以在体内或体外。

基质周围通透性的增加导致a)抗癌剂治疗指数的增加；b)抗癌剂至少一种副作用的改善；c)用于治疗的抗癌剂的量的减少；d)肿瘤基质通透性的增加；以及e)肿瘤基质的排除。

在IgE抗体可与肿瘤接触后，抗癌剂可与肿瘤接触。

在IgE抗体可与肿瘤接触前，抗癌剂可与肿瘤接触。

抗癌剂可与IgE抗体同时施用给受试者。

IgE抗体可特异于与肿瘤基质相关抗原。

根据另一实施方案，提供有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体增加有需要的受试者中实体瘤周围基质通透性的用途。

根据另一实施方案，提供有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及至少一种抗癌剂增加抗癌剂向有需要的受试者中的瘤递送的用途。

根据另一实施方案，提供有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及至少一种抗癌剂治疗有需要的受试者中的癌症的用途。

根据另一实施方案，提供有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及至少一种抗癌剂抑制有需要的受试者中的肿瘤生长的用途。

根据另一实施方案，提供有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及至少一种抗癌剂增加抗癌剂向有需要的受试者中的肿瘤递送的用途。

根据另一实施方案，提供有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体调节有需要的受试者中实体瘤周围的基质的用途。

根据另一实施方案，提供有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及至少一种抗癌剂加强有需要的受试者中肿瘤对抗癌剂敏感性的用途。

IgE抗体可以特异于癌抗原或与瘤微环境相关抗原。

所述用途可进一步包括抗癌剂的使用。

IgE抗体和抗癌剂可同时或顺序施用。

IgE抗体可与抗癌剂缀合。

IgE抗体和抗癌剂可顺序施用。

瘤可以是实体瘤。

瘤可以是实体瘤，其中抗癌剂可以是抗肿瘤剂，并且其中通透性的增加可以通过肿瘤或肿瘤基质中不同大小的葡聚糖的吸收的增加来确定。

瘤可以是实体瘤，其中抗癌剂可以是免疫治疗剂，并且其中通透性的增加可以通过肿瘤或肿瘤基质中浸润性淋巴细胞的存在的增加来确定。

瘤可以是实体瘤，其中抗癌剂可以是辐射，并且其中通透性的增加可以通过由成像研究测量的肿瘤大小的降低来确定。

瘤可以是实体瘤，其中抗癌剂可以是基因治疗剂，并且其中通透性的增加可以通过肿瘤微环境中免疫应答的增加来确定。

IgE抗体可以是特异于MUC1的抗体。

特异于MUC1的抗体可以与选自SEQ ID NO:5的MUC1的表位结合。

特异于MUC1的抗体可以是mAb 3C6.hIgE、mAb 4H5.hIgE或其组合。

所述肿瘤可以在体内或体外。

基质周围通透性的增加可导致a)抗癌剂治疗指数的增加；b)抗癌剂至少一种副作用的改善；c)用于治疗的抗癌剂的量的减少；d)肿瘤基质通透性的增加；以及e)肿瘤基质的排除。

抗癌剂可在IgE抗体之后使用。

抗癌剂可在IgE抗体之前使用。

抗癌剂可与IgE抗体同时使用。

IgE抗体可特异于与肿瘤基质相关抗原。

根据一个实施方案，提供一种用于增加有需要的受试者中瘤周围基质通透性的组合物，所述组合物包括有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体，以及药学上可接受的赋形剂。

根据另一个实施方案，提供一种用于增加抗癌剂向有需要的受试者中的瘤递送的组合物，所述组合物包括有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及至少一种抗癌剂。

根据另一个实施方案，提供一种用于治疗有需要的受试者中的癌症的组合物，所述组合物包括有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及至少一种抗癌剂。

根据另一个实施方案，提供一种用于抑制有需要的受试者中肿瘤生长的组合物，所述组合物包括有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及至少一种抗癌剂。

根据另一个实施方案，提供一种用于增加抗癌剂向有需要的受试者中的肿瘤递送的组合物，所述组合物包括有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及至少一种抗癌剂。

根据另一个实施方案，提供一种用于调节有需要的受试者中的实体瘤周围基质的组合物，所述组合物包括有效量的至少一种特异于癌抗原、在瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体。

根据另一个实施方案，提供一种用于加强有需要的受试者中肿瘤对抗癌剂敏感性的组合物，所述组合物包括有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及抗癌剂。

IgE抗体可以特异于癌抗原或与瘤微环境相关抗原。

瘤可以是实体瘤。

组合物可进一步包括抗癌剂。

IgE抗体与抗癌剂可同时施用。

IgE抗体可与抗癌剂缀合。

瘤可以是实体瘤，其中抗癌剂可以是基因治疗剂，并且其中通透性的增加通过肿瘤微环境中免疫应答的增加来确定。

IgE抗体可以是特异于MUC1的抗体。

特异于MUC1的抗体可以与选自SEQ ID NO:5的MUC1的表位结合。

特异于MUC1的抗体可以是mAb 3C6.hIgE、mAb 4H5.hIgE或其组合。

所述瘤可以在体内或体外。

所述基质周围通透性的增加可导致a)抗癌剂治疗指数的增加；b)抗癌剂至少一种副作用的改善；c)用于治疗的抗癌剂的量的减少；d)肿瘤基质通透性的增加；以及e)肿瘤基质的排除。

抗癌剂可在IgE抗体之后使用。

抗癌剂可在IgE抗体之前使用。

抗癌剂可与IgE抗体同时使用。

IgE抗体可特异于与肿瘤基质相关抗原。

根据另一个实施方案，提供一种用于增加有需要的受试者中瘤周围基质通透性的试剂盒，所述试剂盒包括有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体，以及如何使用试剂盒的说明书。

根据另一个实施方案，提供一种用于增加抗癌剂向有需要的受试者中的瘤递送的试剂盒，所述试剂盒包括有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体，至少一种抗癌剂，以及如何使用试剂盒的说明书。

根据另一个实施方案，提供一种用于治疗有需要的受试者中的癌症的试剂盒，所述试剂盒包括至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体，至少一种抗癌剂，以及如何使用试剂盒的说明书。

根据另一个实施方案，提供一种用于抑制有需要的患者中的肿瘤生长的试剂盒，所述试剂盒包括有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的治疗性IgE抗体，至少一种抗癌剂，以及如何使用试剂盒的说明书。

根据另一个实施方案，提供一种用于增加抗癌剂向有需要的受试者中的肿瘤递送的试剂盒，所述试剂盒包括有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体，至少一种抗癌剂，以及如何使用试剂盒的说明书。

根据另一个实施方案，提供一种用于调节有需要的患者中实体瘤周围的基质的试剂盒，所述试剂盒包括有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体，至少一种抗癌剂，以及如何使用试剂盒的说明书。

根据另一个实施方案，提供一种用于加强有需要的受试者中肿瘤对抗癌剂敏感性的试剂盒，所述试剂盒包括有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体，至少一种抗癌剂，以及如何使用试剂盒的说明书。

IgE抗体可以特异于癌抗原或与瘤微环境相关抗原。

试剂盒可进一步包括抗癌剂。

IgE抗体与抗癌剂可同时施用。

瘤可以是实体瘤。

IgE抗体可与抗癌剂缀合。

IgE抗体可以是特异于MUC1的抗体。

特异于MUC1的抗体可以与选自SEQ ID NO:5的MUC1的表位结合。

特异于MUC1的抗体可以是mAb 3C6.hIgE、mAb 4H5.hIgE或其组合。

所述瘤可以在体内或体外。

抗癌剂可在IgE抗体之前使用。

抗癌剂可与IgE抗体同时使用。

IgE抗体可特异于与肿瘤基质相关抗原。

根据另一实施方案，提供一种包括组合物的组合，所述组合物包括至少一种IgE抗体和至少一种化疗剂，其中与单独施用时抗癌剂向瘤的递送相比，所述组合增加抗癌剂向受试者中的瘤的递送。

本发明提供增加抗癌剂向瘤位点，特别是实体瘤位点的递送的组合物和方法。在一个实施方案中，将根据本发明的IgE抗体与抗癌剂组合增加抗癌剂向例如实体瘤位点的递送。在一个实施方案中，将根据本发明的IgE抗体与抗癌剂组合加强肿瘤对抗癌剂的反应性和敏感度。

根据如附图中所示的所选择的实施方案的以下详细描述，本发明的主题的特征和优点将变得更加明显。如将认识到的，所公开和要求保护的主题能够在各个方面进行修改，而都不脱离权利要求的范围。因此，附图和描述将被视为本质上是说明性的，而不是限制性的，并且主题的全部范围在权利要求中阐述。

附图说明

根据结合附图采用的以下详细描述，本公开的其它特征和优点将变得明显，其中：

图1显示了测试本发明的方法的实验设计。

图2显示了葡聚糖、647在Panco2-MUC1带瘤小鼠中的免疫荧光染色。

图3显示了葡聚糖、647在Panco2-MUC1带瘤小鼠中的免疫荧光染色。

图4显示了葡聚糖、647在静脉内注射后小鼠肿瘤中的扩散的时间进程。

图5显示了hMUC1-Panc02肿瘤中的肥大细胞染色。

图6显示了hMUC1-Panc02肿瘤中的嗜中性粒细胞染色。

图7显示了测试本发明的方法的实验设计。

图8显示了anti-MUC1-IgE可以通过促进抗癌剂在致密肿瘤基质中的有效递送，加强抗癌剂的抗肿瘤反应。

具体实施方式

以下对本发明优选实施方案进行描述。

I.定义

在本文中，术语“组合物”意图涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及直接或间接源自规定量的规定成分的组合的任何产品。就药物组合物或其它组合物而言的此类术语通常意图涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接源自任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集，或者一种或多种成分的解离，或一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用的任何产品。因此，本发明的药物组合物或其它组合物通常涵盖通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。“药学上可接受的”或“可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与配制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。

在一些实施方案中，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准的或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物，更特别是用于人的。术语“载体”是指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成起源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当静脉内施用药物组合物时，水是优选的载体。盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要的话，组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物可以采用溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释配制剂等形式。组合物可以配制成栓剂，使用传统的粘合剂和载体如甘油三酯。口服配制剂可包括标准载体，如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药物载体的实例描述于E.W.Martin的著作“Remington's Pharmaceutical Sciences”。此类组合物将含有治疗有效量的抗体或其片段，优选以纯化形式，与合适量的载体一起以提供用于对患者适当施用的形式。配制剂应该适合施用方式。

如在本发明的上下文中使用的术语“抑制”意指减缓、阻碍、抑制、减少或防止。例如，“抑制肿瘤细胞生长”在该术语在本文中使用时是指减缓、阻碍、抑制、减少或防止肿瘤细胞生长。

如本文所用，术语“施用”是指导致暴露或接触组合物的任何行为，所述组合物含有特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体，单独或与至少一种抗癌剂组合。在本文中，可以在体内，体外或离体进行施用。例如，可以通过注射或通过内窥镜施用组合物。施用还包括将根据本发明的组合物直接应用于细胞。例如，在手术过程中，可以暴露肿瘤细胞。根据本发明的一个实施方案，可以将这些暴露的细胞(或肿瘤)直接暴露于本发明的组合物，例如通过清洗或冲洗手术部位和/或细胞，或通过将特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体与至少一种抗癌剂单独或混合，直接在肿瘤内注射。

术语“表位”意指能够在一个或多个抗体的结合区域上被抗体识别和结合的抗原的部分。表位通常包括分子，如氨基酸或糖侧链的化学活性表面聚集(grouping)，并且具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。在一个实施方案中，抗原的表位是重复表位。在一个实施方案中，抗原的表位是非重复表位。

术语“治疗性IgE抗体”或“IgE抗体”包括但不限于以下抗体，所述抗体包括Fcε恒定区和可变区，所述可变区包括至少一个特异于抗原(例如癌抗原或在肿瘤基质中或周围存在的抗原)的抗原结合区，所述抗体可与靶细胞上的或流通的抗原结合，在患者中产生疗效。在一个实施方案中，所述抗原不是过敏原，或作为受试者中存在的未修饰IgE的正常生理性靶标的其他抗原。在一个实施方案中，治疗性IgE抗体或IgE抗体是单克隆抗体。一类治疗性IgE抗体在USSN 13/456,492有记载，并通过引用并入本文。

在另一个实施方案中，术语“治疗性IgE抗体衍生物”或“IgE抗体衍生物”是指IgE治疗性抗体或IgE抗体的衍生物，包括但不限于IgE抗体的片段，例如F(ab)₂、F(ab)和Dab；代表IgE抗体反应部分的单链抗体；与调节IgE效应子功能的分子融合的抗原结合肽；以及任意上述片段的模拟物。为了引用方便，术语“治疗性IgE抗体”或“IgE抗体”用于本文共同指IgE抗体和IgE抗体衍生物。

在本文中，术语“单克隆抗体”是指单分子组合物的抗体制备物。单克隆抗体组合物显示对特定表位的单一结合特异性和亲和力。本发明的单克隆抗体优选是嵌合的、人源化的或完全人类的，以便当受试者宿主是人时结合人Fcε受体。当宿主受试者是人时，人源化和完全人抗体也可用于降低针对例如嵌合抗体的鼠组分的免疫原性。制备单克隆抗体的方法是本领域熟知的。治疗性IgE单克隆抗体在USSN 13/456,492有记载，并通过引用并入本文。

术语“抗原结合区”是指包含与抗原相互作用并对抗体赋予其对抗原的特异性和亲和力的氨基酸残基的IgE抗体的部分。抗体区域包括维持抗原结合残基的正确构象必需的“框架”氨基酸残基。

“抗原”是能够被抗体结合的分子或分子部分，其另外能够诱导动物产生能够结合该抗原的表位的抗体。在一个实施方案中，抗原能够被本发明的IgE抗体结合，形成免疫复合物，所述免疫复合物能够在患者中诱导针对抗原的特异性的IgE介导的免疫应答，所述患者能够激发所述免疫应答。如本文所用，“能够激发免疫应答”的患者是指例如人患者或其他动物受试者的受试者，其具有功能性T细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞，所述细胞具有对施用的本发明的IgE抗体的受体亲和力，与非人动物模型有所区分，例如所述非人动物模型的免疫系统不包含能够结合人IgE的Fcε受体，所述人IgE允许响应施用的抗体产生功能性T细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和树突细胞。

在本文中，术语“抗癌剂”包括但不限于：抗肿瘤剂，例如化疗剂、免疫治疗剂(肽疫苗等)、辐射治疗、光敏剂(光动力学治疗)和基因治疗剂例如含有免疫应答改性剂的质粒和载体。还应理解的是，“剂”可以是单个化合物或两个或多个化合物的组合或组合物。

在本文中，术语“抗肿瘤剂”是抑制和对抗癌症发展的药物。抗肿瘤剂包括但不限于化疗剂、单克隆抗体和激酶抑制剂。

术语“免疫治疗剂”是指免疫调节子、细胞因子、生长因子、免疫调节抗体、疫苗和免疫佐剂。实例包括IL2、GMCSF、α干扰素、β干扰素、易普利姆玛(ipilimumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、曲妥单抗(trastuzumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、Sipuleucel T(一种疫苗名称)、α树突细胞、收养T细胞疗法、皂苷和TLR激动剂(例如TLR3激动剂，如polyIC、polyICLCTLR4激动剂)、免疫稳态检查点抑制剂例如anti-PD-1抗体、anti-PDL-1、anti-CTLA-4抗体或这些受体的分子抑制剂。免疫稳态检查点抑制剂是针对免疫检查点的单克隆抗体(mAb)，其在免疫细胞上表达并介导信号以减弱过多的免疫反应。根据一个实施方案，免疫稳态检查点抑制可用针对抑制性免疫受体CTLA-4、PD-1和PDL-1的抑制性单克隆抗体实施。根据某些实施方案，所述抑制剂已经成为针对晚期黑色素瘤患者的成功的治疗方式。根据一个实施方案，免疫稳态检查点抑制剂可以是anti-CTLA-4、anti-PD-1和/或anti-PDL-1抗体之一。根据一个实施方案，anti-CTLA-4抗体可以是易普利姆玛或曲美木单抗(tremelimumab)或其组合。根据另一个实施方案，anti-PDL-1抗体可以是B7-H1抗体、BMS-936559抗体、MPDL3280A(阿替珠单抗(atezolizumab))抗体、MEDI-4736抗体、MSB0010718C抗体或其组合。根据另一个实施方案，anti-PD-1抗体可以是纳武单抗(Nivolumab)抗体、派姆单抗(pembrolizumab)抗体、pidilizumab抗体(一种抗体名称)或其组合。另外，也可用PD-L2-IgG重组融合蛋白AMP-224靶向PD-1。目前正通过临床研发开发免疫应答中抑制通路的另外的拮抗剂。IMP321是可溶性LAG-3Ig融合蛋白和MHC II类激动剂，其用于增加对肿瘤的免疫应答。LAG3是免疫检查点分子。Lirilumab是KIR受体的拮抗剂，BMS 986016是LAG3的拮抗剂。第三种抑制性检查点通路是TIM-3-Galectin-9通路，其也是检查点抑制的有希望的靶点。RX518靶向并激活糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)，其为TNF受体超家族成员，在多种类型的免疫细胞表面表达，包括调节T细胞、效应T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞和活化的树突细胞。

在本文中，术语“光敏剂”是指那些用于光动力治疗(PDT)的药物，其通常是无毒、光敏性化合物，当选择性暴露于光时，变得对被靶向的恶性及其他患病细胞有毒性。如本发明所用的所述光敏剂化合物的实例包括但不限于在GB 2442915和US公开号2002/0155089中所见的那些。

在本文中，术语“基因治疗剂”是指核酸构建体，施用给患者，意在实现瞬间基因表达和翻译或遗传物质的整合以便长期表达被编码基因产物，通常是生长因子和肿瘤抗原。实例包括但不限于Garnett et al.(2006)Curr.Pharm Des.12(3):351-61中描述的TRICOM载体，以及腺相关载体质粒(AAV)。

在本文中，术语“瘤(neoplasm)”是指细胞或组织的异常生长，并应理解包括良性，即非癌性生长，以及恶性，即癌性生长。术语“瘤的(neoplastic)”是指瘤的或与癌相关。“瘤”在本文中与术语“癌症”可互换使用。

在本文中，与化疗剂相关的术语“治疗指数”(TI)是LD₅₀/ED₅₀比率。化疗组合物的治疗效能和可能的毒性可在细胞培养物或实验动物中由标准的药物学程序确定(例如ED₅₀，在50％的群体中治疗有效的剂量；LD₅₀，使50％的群体致死的剂量)。在一个实施方案中，当与本发明的IgE抗体共同施用时，化疗剂的治疗指数增加至少约2倍，优选至少约5倍，优选至少约10倍或更多。在人中，治疗指数基于TD₅₀/ED₅₀定义，其中TD₅₀是半数中毒剂量。由于许多抗肿瘤剂高度毒性并具有狭窄的治疗窗口，改善这些制剂向病理位点的递送，同时降低制剂的全身性暴露是临床管理中期望的改善，这将导致所述制剂保留的或改善的治疗效能，并具有降低的毒性。

术语“增加抗癌剂的递送”是指与施用抗癌剂但不共同施用根据本发明的IgE抗体相比，由于共同施用根据本发明的IgE抗体和抗癌剂导致抗癌剂向瘤，例如实体瘤位点的递送增加。

得自适当测定的比较数据用于确定治疗指数是否已增加。在一个实施方案中，通过基质中不同大小的葡聚糖的吸收的测量可知，抗肿瘤剂例如化疗剂向瘤的递送增加。在一个实施方案中，通过肿瘤或基质中肿瘤浸润性淋巴细胞存在的增加的测量可知，免疫治疗剂向瘤的递送增加。在一个实施方案中，通过在成像研究中肿瘤大小降低的测量可知，辐射向肿瘤的递送增加。在一个实施方案中，通过在成像研究中肿瘤大小降低的监测可知，光敏剂向肿瘤的递送增加。在一个实施方案中，通过在受试者中的被靶向的免疫应答的测量可知，基因治疗剂例如包含免疫应答调节子的质粒和载体的递送增加。

在本文中，术语“改善抗癌剂的至少一个副作用”包括：(a)降低抗癌剂至少一种副作用的大小和/或持续时间；和/或(b)完全消除抗癌剂的至少一种副作用；和/或(c)防止癌症治疗的一或多种副作用的出现，上述副作用当不施用本发明的IgE组合物时会出现。上述抗癌剂的副作用包括但不限于：肾毒性、神经毒性、耳毒性、骨髓抑制、秃头症、体重减轻、呕吐、恶心和免疫抑制。特异性抗癌剂的一或多种副作用的改善可以很容易地通过本领域技术人员的常规实验确定。

在本文中，“加强肿瘤对抗癌剂的反应性和敏感度”是指使肿瘤细胞对抗癌剂的治疗更敏感。对抗癌剂的效果增强的肿瘤细胞显示通过临床领域中测量抗肿瘤剂活性的标准技术测量的细胞活性或肿瘤大小的可测量的更高的降低。临床结果的标准测量包括与在根据本发明的方法的加强组合物(例如IgE抗体)缺失下暴露于相同剂量的抗癌剂的癌细胞相比时，靶病变大体解剖或射线照相测量、生长速度测量、人患者和动物模型中无进展生存和总生存数测量。

在本文中，术语“化疗剂”是施用给受试者以破坏或者负面影响癌细胞的制剂。

在本文中，术语“癌症”是指患者体内的细胞经历异常、不可控增殖的状况。异常细胞(本文又称“癌细胞”)可增殖以形成实体瘤，或可增殖以形成大量细胞(例如白血病)。请注意由于癌症是患者细胞的异常、失控增殖，该术语不包括细胞的正常增殖。

“受试者”优选是人受试者，但也可以是任意哺乳动物，包括动物模型，其中希望有自身免疫反应的调控。感兴趣的哺乳动物包括但不限于啮齿类，例如小鼠、大鼠，牲畜，例如猪、马、牛等，宠物，例如狗、猫和灵长类。本文中受试者还可以是指“患者”。“受试者”将具有功能性肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和朗格汉斯细胞。在人中，所有这些细胞表达对于施用的本发明的IgE抗体的高亲和力的IgE受体(FcεRI)。

术语“治疗”包括减轻、治愈或预防至少一种综合征或紊乱、疾病、病症或其他病况(本文统称为“病况”)的其他方面，或减少病况的严重性等。作为可行的治疗剂，本发明的组合物无需影响彻底根治、或根除每种综合征或疾病表现。

如相关领域中的认知，用作治疗剂的药物可减少给定疾病状态的严重性，但无需消除疾病的每种表现才视为有用的治疗剂。有益的或期望的临床结果包括但不限于综合征减轻，疾病程度减少，疾病稳定(即不再恶化)，疾病进展延迟或减缓，疾病状态改善或减轻，缓解(部分或全部，可检测或不可检测的)和预防疾病复发。相似地，预防性施用的治疗在预防病况发生方面无需完全有效才视为可行的预防剂。仅仅减少疾病影响(例如减少其综合征的数量或严重性，或增加另一治疗的有效性，或产生另外的有益效果)，或减少疾病在患者中将要发生或恶化的可能性便足够了。

“治疗”也可以指与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。在一个实施方案中，已向患者施用了治疗有效量的组合物的指证是相对于反映特定紊乱严重性的某个指示剂基线的持续改善。

“治疗有效量”的本发明组合物是指组合物的量，其以适用于任意医疗的合理的效益/风险比对受治受试者产生治疗效果。所述治疗效果足以“治疗”所述患者，正如该术语在本文中所用。

在本文中，术语“共同施用”或“组合”施用是指给受试者施用至少一种抗癌剂以及至少一种IgE抗体。所述抗癌剂和IgE抗体可根据本文公开的方法同时、分开或顺序施用。

在本文中，术语“基质调节量的IgE抗体”是指足以在肿瘤中造成反应的IgE抗体的量，例如肿瘤基质的排除和/或基质通透性的增加，而未造成显著的全身性免疫反应。

在本文中，术语“有效量的IgE抗体”是指足以在肿瘤中造成反应的IgE抗体的量，例如肿瘤基质的排除和/或基质通透性的增加，而未造成显著的全身性免疫反应。

在本文中，术语肿瘤基质的“排除”包括与接触本发明的治疗性IgE抗体之前的肿瘤基质相比，肿瘤基质大小的任何减少，以及基质供养能力的改变，由此恶性肿瘤细胞与基质的相互作用和施用的抗肿瘤剂发生根本性改变。改变可包括从肿瘤基质中细胞的渗漏增加，导致在肿瘤的第三空间中抗肿瘤剂的累积，但也可包括对基质架构的改变，纤维支架的破坏，针对宿主反应的浸润性肿瘤的加强。

在本文中，术语“基质通透性的增加”包括血管渗漏入肿瘤空间，以及例如T细胞浸润肿瘤微环境的能力的改变。例如，在肿瘤模型，原位定位于小鼠中的同系的胰腺癌或样本皮下肿瘤生长模型中，在本发明的治疗前后可以成像观察到不同分子量(MW)的葡聚糖，并通过使用标记葡聚糖的多切点证明血管渗漏入肿瘤空间的变化，表征该效果的大小和MW大小限制。在另一个实例中，可以对动物接种疫苗，并证实诱导肿瘤特异性T细胞，由此可移除那些T细胞并将其作为自体T细胞治疗培养，并灌输它们(有或无IgE治疗)，并证明这些T细胞归巢于肿瘤的能力的变化。这也可使用离体T细胞治疗方式或仅仅经验主义地在接种疫苗的动物自身中进行。读数是通过使用显像模式标记外源细胞获得的T细胞浸润和动物的最终存活。

在本文中，术语“肿瘤基质”是指癌细胞周围的纤维组织。其通常由成纤维细胞、脂肪细胞、炎性细胞和血管细胞形成，并且特征还在于肌成纤维细胞的存在。

在详细描述本发明前，将定义多个术语。在本文中，单数形式“一”，“一个/种”和“该/所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确指示。

应当注意，如“优选”，“通常”和“典型地”的术语在本文中不用于限制要求保护的发明的范围或暗示某些特征对于要求保护的发明的结构或功能是关键的，必要的或甚至重要的。相反，这些术语仅旨在突出可以或不可在本发明的具体实施方案中使用的备选或附加特征。

为了描述和限定本发明，应当注意，术语“基本上”在本文中用于表示可以归因于任何定量比较、值、测量或其它表示的不确定性的固有程度。术语“基本上”在本文中也用于表示定量表示可以与叙述参照变化，而不导致所讨论的主题的基本功能的变化的程度。

II.组合物和方法

根据一个实施方案，本发明的组合物和方法可用于增加抗癌剂向癌细胞，特别是与实体瘤相关的癌细胞的递送，其中所述方法包括向受试者共同施用治疗有效量的至少一种IgE抗体和至少一种抗癌剂的步骤。所述抗癌剂和IgE抗体可同时共同施用，以分开或组合剂型，或在不同时间顺序共同施用，以任意顺序，间隔数分钟、数小时、数天或数周，但以某种方式共同作用提供期望的治疗反应。

与递送相同的抗癌剂但不共同施用根据本发明的IgE抗体相比，抗癌剂向瘤，例如实体瘤的递送增加。在一个实施方案中，通过基质中不同大小的葡聚糖的吸收的测量可知，抗肿瘤剂例如化疗剂向肿瘤的递送增加。在一个实施方案中，通过肿瘤或基质中肿瘤浸润性淋巴细胞存在的增加的测量可知，免疫治疗剂向肿瘤的递送增加。在一个实施方案中，通过在成像研究中肿瘤大小降低的测量可知，辐射向肿瘤的递送增加。在一个实施方案中，通过在成像研究中肿瘤大小降低的监测可知，光敏剂向肿瘤的递送增加。在一个实施方案中，通过免疫应答的测量可知，基因治疗剂例如包含免疫应答调节子的质粒和载体向肿瘤的递送增加。

所有肿瘤均具有基质，并需要基质提供营养支持，去除废物。对于白血病，血浆作为基质，尽管额外的基质反应，血管生成，可能在骨髓中发生。。当肿瘤在体腔中生长时，血浆渗出液(例如腹水)提供基质。在实体瘤中，基质包括结缔组织、血管以及常见的炎性细胞，所有这些均介于恶性肿瘤细胞和正常宿主组织之间。在所有肿瘤中，基质大都是宿主的产物，并由肿瘤细胞-宿主相互作用诱发。无论其类型或细胞来源，实体瘤如果长到超出1-2mm的最小尺寸，则需要基质。实体瘤的基质也可限制炎性细胞的流入，或可限制肿瘤细胞的外出(侵袭)。因此，基质立即提供肿瘤生长必需的生命线，并设置屏障，抑制并可调控流体、气体和细胞的交换。

新生血管形成对于肿瘤生存和生长的至关重要性导致对于肿瘤血管生成的关注，然而，该关注是通过低估其他肿瘤基质组分的不幸趋势来实现的。血管仅是肿瘤基质的一个组分。事实上，在许多肿瘤中，基质块包括间隙结缔组织，血管仅是基质块的很小的组分。肿瘤基质的绝大部分是由来自循环血液和相邻宿主结缔组织的成分形成。

因此，在实体瘤中，基质可既作为营养源，又作为屏障，但基质与肿瘤混杂，并在某种程度上被纳入由正常组织分离的肿瘤的测量以及成像中。无意于被任何具体理论限定，据信根据本发明使用的IgE抗体改变基质组织的基础生物学特征，并产生改变的炎性环境，其可有利于细胞和化合物向该空间递送，增加每单位剂量抗癌治疗的递送。IgE对肿瘤和周围基质效果的定量可以是本领域使用的标准的肿瘤大小测量，但也可以是细胞架构的比较方法学、肿瘤微环境中产生的局部细胞因子、趋化因子和介体的测量。

本发明的组合治疗方案提供增强抗癌治疗方案的许多益处。其中一种益处包括降低治疗疾病所需的抗癌剂的量。在一个实施方案中，将根据本发明的IgE抗体与抗癌剂组合改善所述抗癌剂的至少一种副作用。在一个实施方案中，将根据本发明的IgE抗体与化疗剂抗癌剂组合增加所述化疗剂的治疗指数。在一个实施方案中，将根据本发明的IgE抗体与抗癌剂组合调控肿瘤周围的基质，例如消除肿瘤基质。在一个实施方案中，将根据本发明的IgE抗体与抗癌剂组合增加肿瘤周围基质的通透性。本发明的组合物和方法在抗癌治疗方案中的其他优势对于本领域技术人员是显而易见的。

在一个实施方案中，所述IgE抗体特异于与肿瘤微环境相关抗原，包括在肿瘤基质中和周围发现的抗原。与肿瘤基质相关的靶抗原可以是正常或肿瘤起源。与顽固性癌症例如胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌和肺癌相关的肿瘤已知富含基质。

例如，在正常生物体中存在的胶原在炎性组织和肿瘤基质组织中发育良好。IV型胶原在肿瘤血管周围富集，而I型和III型胶原在肿瘤细胞和肿瘤血管之间普遍存在。弹性蛋白、蛋白多糖、纤连蛋白、层粘连蛋白也存在于肿瘤基质中。这些蛋白提供本发明的IgE的靶标。

另外，在肿瘤微环境中，可被本发明的IgE抗体靶向的基质细胞上的抗原被诱导或上调。这些靶标包括但不限于癌相关成纤维细胞(CAF)、肿瘤内皮细胞(TEC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。癌相关成纤维细胞(CAF)的实例包括但不限于碳酸酐酶IX(CAIX)，成纤维细胞活化蛋白α(FAPα)以及基质金属蛋白酶(MMP)，包括MMP-2和MMP-9。肿瘤内皮细胞(TEC)的实例包括但不限于血管内皮生长因子(VEGF)，包括VEGFR-1、2和3，CD-105(内皮糖蛋白)，肿瘤内皮标志物(TEM)，包括TEM1和TEM8，MMP-2，存活素(Survivin)，以及前列腺特异性膜抗原(PMSA)。肿瘤相关巨噬细胞的实例包括但不限于：CD105、MMP-9、VEGFR-1、2、3和TEM8。

在一个实施方案中，IgE抗体可以特异于定位在肿瘤细胞上的靶抗原，例如VEGFR-2、MMP、存活素、TEM8和PMSA。在一个实施方案中，IgE抗体特异于本领域已知的任何类型的癌抗原。所述癌抗原可以是表皮癌抗原(例如乳腺、胃肠、肺)、前列腺特异性癌抗原(PSA)或前列腺特异性膜抗原(PSMA)、膀胱癌抗原、肺(例如小细胞肺)癌抗原、结肠癌抗原、卵巢癌抗原、脑癌抗原、胃癌抗原、肾细胞癌抗原、胰腺癌抗原、肝癌抗原、食管癌抗原、头颈癌抗原或结肠直肠癌抗原。癌抗原还可以是淋巴瘤抗原(例如非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤)，B细胞淋巴瘤癌抗原，白血病抗原，骨髓瘤(即多发性骨髓瘤或浆细胞骨髓瘤)抗原，急性淋巴细胞白血病抗原，慢性粒细胞白血病抗原，或急性骨髓性白血病抗原。

其他癌抗原包括但不限于见于所有人腺癌上发现的mucin-1蛋白质或肽(MUC-1)：胰腺，结肠，乳腺，卵巢，肺，前列腺，头颈，包括多发性骨髓瘤和一些B细胞淋巴瘤，突变的B-Raf抗原，其与黑素瘤和结肠癌相关，人表皮生长因子受体-2(HER-2/neu)抗原，与肺癌、头颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、脑癌和膀胱癌相关的表皮生长因子受体(EGFR)抗原，在雄性激素非依赖的前列腺癌中普遍表达的前列腺特异性抗原(PSA)和/或前列腺特异性膜抗原(PSMA)，与黑色素瘤癌胚(CEA)抗原相关的gp-100(Glycoprotein 100)，与Lewis A血型物质相关并与结肠直肠癌相关的糖抗原19.9(CA19.9)，以及黑色素瘤癌抗原例如MART-1。

因此，在实施方案中，IgE抗体可以是任意适合的抗体。根据另一实施方案，IgE抗体可以是例如mAb 3C6.hIgE、mAb 4H5.hIgE。根据另一实施方案，IgE抗体可以是嵌合单克隆抗体、人源化单克隆抗体或完全人单克隆抗体。

制备针对抗原的抗体，例如鼠抗，以及确定所选抗体是否与特定抗原表位结合的方法是本领域熟知的。

可通过本领域已知的技术筛选期望的抗体，例如放射免疫测定，ELISA(酶联免疫吸附测定)，“夹心法”免疫测定，免疫放射测定，凝胶扩散沉淀反应，免疫扩散法，原位免疫测定(例如使用胶体金、酶或放射性同位素标记)，western印迹，沉淀反应，凝集测定(例如凝胶凝集测定，血凝测定)，补体结合测定，免疫荧光测定，蛋白A测定，以及免疫电泳测定等。本领域已知许多检测免疫测定中的结合的方法，其在本发明的保护范围内。

为了制备单克隆抗体，可以使用以传代细胞系制备抗体分子的任何技术(参见，例如Antibodies--A Laboratory Manual,Harlow and Lane,eds.,Cold Spring HarborLaboratory Press:Cold Spring Harbor,New York,1988)。这包括但不限于最初由Kohler和Milstein(1975,Nature 256:495-497)开发的杂交瘤技术，以及三源杂交瘤技术，人B细胞杂交瘤技术(Kozbor et al.,1983,Immunology Today,4:72)，生产人源单克隆抗体的EBV-杂交瘤技术(Cole et al.,1985,in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,Inc.,pp.77-96)。在本发明另一个实施方案中，可使用最近的技术(PCT/US90/02545)在无菌动物中生产单克隆抗体。根据本发明，可使用人抗体，并可通过使用人杂交瘤(Cote et al.,1983,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,80:2026-2030)或用EBV体外转化人B细胞(Cole et al.,1985,in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,AlanR.Liss,pp.77-96)获得人抗体。事实上，根据本发明，可以使用开发用于通过将来自特异于多肽的小鼠抗体分子的基因与来自具有适当生物学活性的人抗体分子的基因拼接以生产“嵌合抗体”的技术(Morrison et al.,1984,J.Bacteriol.159:870；Neuberger et al.,1984,Nature 312:604-608；Takeda et al.,1985,Nature 314:452-454)，这些抗体在本发明的保护范围内。

在一个实施方案中，用于本发明的抗体是IgE单克隆抗体，其包含以下核酸序列：由包含SEQ ID NO:1的核酸编码的重链可变区，由包含SEQ ID NO:2的核酸编码的轻链可变区，及其任意组合，并且其中所述重链和轻链分别移植到人ε重链和κ轻链基因上。

在一个实施方案中，本发明中使用的抗体是IgE单克隆抗体，其包含以下核酸序列：由包含SEQ ID NO:3的核酸编码的重链可变区，由包含SEQ ID NO:4的核酸编码的轻链可变区，及其任意组合，并且其中所述重链和轻链分别移植到人ε重链和κ轻链基因上。

在一个实施方案中，本发明提供单克隆抗体3C6.hIgE，其包含克隆自VU-3C6杂交瘤的IgG的轻链和重链的可变区，并分别移植到人Igκ轻链和ε重链基因上。VU-3C6靶向人mucin 1(hMUC1)，低糖基化形式的mucin，在来自腺上皮的肿瘤上过表达。在一个实施方案中，本发明包含IgE抗体4H5.hIgE，其特异于与3C6.hIgE所特异的MUC1亚型不同的MUC1亚型。

在一个实施方案中，本发明的抗体是单克隆抗体3C6.hIgE，包含由包含SEQ IDNO:1的核酸序列编码的重链可变区，由包含SEQ ID NO:2的核酸序列编码的轻链可变区。

在一个实施方案中，本发明的抗体是单克隆抗体4H5.hIgE。抗体4H5.hIgE具有由SEQ ID NO:3的核酸编码的重链可变区，以及由SEQ ID NO:4的核酸编码的轻链可变区，并且移植到人Igκ轻链和ε重链基因上。

在一个实施方案中，特异于肿瘤相关抗原的治疗性单克隆抗体是特异于MUC1的表位的IgE单克隆抗体。在一个实施方案中，本发明的抗体特异于MUC1的表位，其包含MUC1的氨基酸STAPPAHGVTSAPDTRPAPG[SEQ ID NO:5]。确切的表位位于表征MUC1外部结构域的20个氨基酸重复之一中。在一个实施方案中，本发明的抗体能够在由STAPPAHGVTSAPDTRPAPG[SEQ ID NO:5]限定的表位处与MUC1结合。

在一个实施方案中，特异于本发明的肿瘤相关抗原的治疗性单克隆抗体由阳性转染瘤表达，其通过酶联免疫吸附测定(ELISA)和Western印记鉴定。阳性转染瘤将为获得最高产率通过有限稀释克隆，并经挑选用于抗体生产。在本文中，“转染瘤”包括表达抗体的重组真核宿主细胞，例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞和NS/O骨髓瘤细胞。所述转染瘤方法是本领域熟知的(Morrison,S.(1985)Science,229:1202)。之前发表的用于产生小鼠/人嵌合或人源化抗体的方法已经成功生产了不同的人嵌合抗体或抗体融合蛋白(Helguera G,Penichet ML.,Methods Mol.Med.(2005)109:347-74)。Med.(2005)109:347-74)。

大体上，嵌合小鼠-人单克隆抗体(即嵌合抗体)可由本领域已知的重组DNA技术生产。例如，编码小鼠(或其他物种)单克隆抗体分子的Fc恒定区的基因用限制性酶消化以去除编码小鼠Fc的区域，并用编码人Fc恒定区的基因的等同部分替代。(参见Robinson等人，国际专利公开PCT/US86/02269；Akira,等人，欧洲专利公开184,187；Taniguchi,M.,欧洲专利公开171,496；Morrison等人，欧洲专利公开173,494；Neuberger等人，国际申请WO 86/01533；Cabilly等人，美国专利No.4,816,567；Cabilly等人，欧洲专利申请125,023；Better等人(1988Science,240:1041-1043)；Liu等人(1987)PNAS,84:3439-3443；Liu等人，1987,J.Immunol.,139:3521-3526；Sun等人(1987)PNAS,84:214-218；Nishimura等人，1987,Canc.Res.,47:999-1005；Wood等人(1985)Nature,314:446-449；以及Shaw等人，1988,J.Natl Cancer Inst.,80:1553-1559)。

嵌合抗体可通过将不直接参与抗原结合的Fv可变区序列替换为来自人Fv可变区的等同序列替换而进一步人源化。Morrison,S.L.,1985,Science,229:1202-1207以及Oi等人,1986,BioTechniques,4:214提供了对人源化抗体的综述。那些方法包括分离、操作和表达编码来自重链或轻链至少一个的免疫球蛋白Fv可变区的全部或部分的核酸序列。这些核酸的来源是本领域技术人员熟知的，例如可获自7E3，产生anti-GPII_bIII_a抗体的杂交瘤。编码嵌合抗体或其片段的重组DNA进而可被克隆入适合的表达载体。另外，适合的人源化抗体可由CDR取代制得(美国专利No.5,225,539；Jones等人1986Nature,321:552-525；Verhoeyan等人1988 Science,239:1534；以及Beidler等人1988J.Immunol.,141:4053-4060)。

示例性的本发明的抗肿瘤剂可包括如下一或多种制剂：氮芥(例如环磷酰胺和异环磷酰胺)，氮杂环丙烷(例如噻替哌)，烷基磺酸盐(例如白消安)，亚硝基脲(例如卡莫司汀和链脲菌素)，铂复合物(例如卡铂与顺铂)，非经典的烷基化剂(例如达卡巴嗪和替莫唑胺)，叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)，嘌呤类似物(例如氟达拉滨和巯嘌呤)，腺苷类似物(例如克拉屈滨和喷司他丁)，嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶(单独或与甲酰四氢叶酸联合)和吉西他滨)，取代脲(例如羟基脲)，抗肿瘤抗生素(例如博来霉素和阿霉素)，表鬼臼毒素(例如依托泊苷和替尼泊苷)，微管剂(例如多西他赛和紫杉醇)，喜树碱类似物(例如依利替康和拓扑替康)，酶(例如天冬酰胺酶)，细胞因子(例如白介素-2和干扰素α)，单克隆抗体(例如曲妥珠单抗和贝伐单抗)，重组毒素和免疫毒素(例如重组霍乱毒素-B和TP-38)，癌基因治疗，物理治疗(例如热疗，放射治疗和手术)和癌症疫苗(例如针对端粒酶的疫苗)。

抗肿瘤剂也可根据其作用机制分成以下组：抗代谢/抗癌剂，例如嘧啶类似物(5-氟尿嘧啶，氟尿苷，卡培他滨，吉西他滨和西塔拉宾)和嘌呤类似物，叶酸拮抗剂和相关抑制剂(巯嘌呤，硫鸟嘌呤，喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨))，抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物例如长春花生物碱(长春花碱、长春新碱和长春瑞滨)，微管破坏子例如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)，长春新碱，长春碱，诺考达唑(nocodazole)，埃博霉素和长春瑞滨，epidipodophyllotoxins(依托泊苷，替尼泊苷)，DNA损伤剂(放线菌素，安吖啶，蒽环类，博来霉素，白消安，喜树碱，卡铂，苯丁酸氮芥，顺铂，环磷酰胺(cyclophosphamide)，环磷酰胺(cytoxan)，放线菌素d，道诺霉素，阿霉素，表柔比星，六甲基密胺奥沙利铂，异环磷酰胺，美法仑，氮芥，丝裂霉素，米托蒽醌，亚硝基脲，普卡霉素，甲基苄肼，紫杉醇，泰索帝，替尼泊苷，三亚乙基巯基磷酰胺和依托泊苷(VP16))，抗生素例如放线菌素(放线菌素D)道诺霉素，阿霉素(亚德里亚霉素)，伊达比星，蒽环类，米托蒽醌，博来霉素，普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素，酶(L-天冬酰胺酶，其系统性代谢L-天冬酰胺，并去除没有合成自己的天冬酰胺的能力的细胞)，抗血小板剂，抗增殖/抗有丝分裂烷基化剂例如氮芥类(氮芥，环磷酰胺及类似物，美法仑，苯丁酸氮芥)，乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(六甲氧甲基三聚氰胺和噻替派)，烷基磺酸盐-白消安，亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及其类似物，链脲霉素)，trazenes-dacarbazinine(DTIC)，抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物例如叶酸类似物(氨甲蝶呤)，铂配合物(顺铂，卡铂)，甲基苄肼，羟基脲，米托坦，氨鲁米特，激素，激素类似物(雌激素，它莫西芬，戈舍瑞林，比卡鲁胺，尼鲁米特)和芳香酶抑制剂(来曲唑，阿那曲唑)，抗凝血剂(肝素，合成肝素盐和其他凝血酶抑制剂，溶解剂(例如组织纤溶酶原激活物，链激酶和尿激酶)，阿司匹林，双嘧达莫，噻氯匹定，氯吡格雷，阿昔单抗，抗迁移剂，抗分泌剂(breveldin)，免疫抑制剂(环孢菌素，他克莫司(FK-506)，西罗莫司(雷帕霉素)，咪唑硫嘌呤，霉酚酸酯)，抗血管生成化合物(TNP-470，染料木黄酮)和生长因子抑制剂(血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂)，血管紧张素受体阻滞剂，一氧化氮供体，反义寡核苷酸，抗体(曲妥珠单抗，利妥昔单抗)，细胞周期抑制剂和分化诱导剂(维甲酸)，mTOR抑制剂，拓扑异构酶抑制剂(多柔比星(阿霉素)，安吖啶，喜树碱，道诺霉素，放线菌素，依尼泊胺，表柔比星，依托泊苷，伊达比星，伊立替康(CPT-11)和米托蒽醌，拓扑替康，伊立替康)，皮质类固醇(可的松，地塞米松，氢化可的松，甲基强的松龙，强的松，和泼尼松龙)，生长因子信号转导激酶抑制剂，线粒体功能障碍诱导剂，毒素例如霍乱毒素，蓖麻毒素，假单胞菌外毒素，百日咳博代氏杆菌腺苷酸环化酶毒素，或白喉毒素，胱天蛋白酶激活剂，染色质破坏子。化疗剂的优选剂量与当前规定的剂量一致。根据本发明的方法，由于共同施用本发明的IgE，化疗剂的剂量可低于之前必需的剂量。

另外的抗肿瘤剂也可以是抑制细胞成分表达的化合物和反义RNA、RNAi或其他多核苷酸，所述细胞成分导致不期望的细胞增殖，其为传统化疗的靶标。仅作为例示，所述靶标是生长因子、生长因子受体、细胞周期调控蛋白、转录因子或信号转导激酶。

本发明的组合物和方法可用于为患有不同类型癌症的患者提供治疗益处。这些癌症包括但不限于胰腺癌、胃癌(胃肠道癌症)、结肠直肠癌和肺癌。可由本发明的方法治疗的其他类型的癌症包括但不限于：骨肉瘤、食管癌、肺癌、间皮瘤、肝癌、胃癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、结肠癌、输尿管肿瘤、脑瘤、胆囊癌、胆管瘤、胆管癌、肾癌、乳腺癌、尿膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、胸腺癌、睾丸肿瘤、卡波济氏肉瘤、上颌窦癌、舌癌、唇癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、肌肉瘤、皮肤癌等。

在一个实施方案中，本发明的组合物在指定进行化疗的情况下有用，包括诱导化疗、初始(新辅助)化疗和辅助化疗。另外，化疗在癌症治疗中经常被指定为手术的辅助。辅助设置中化疗的目标是在原发性肿瘤被控制时降低复发风险并提高无病存活。当疾病是转移性的时，化疗经常被用作结肠、肺和乳腺癌的治疗辅助。因此，本发明的化合物在与放疗和/或化疗联合的癌症治疗中的手术之后是有用的。

在另一个实施方案中，本发明提供改善抗癌剂的至少一个副作用的方法，其中所述方法包括向受试者共同施用治疗有效量的至少一种IgE抗体和至少一种抗癌剂的步骤。由本发明的组合物和方法改善的副作用包括但不限于肾毒性、神经毒性、耳毒性、骨髓抑制、脱发、体重减轻、呕吐、恶心和免疫抑制。

在一个实施方案中，当抗癌剂与本发明的IgE抗体联合给予时，本发明的组合物和方法增强肿瘤对抗癌剂的反应性和敏感度。在一个实施方案中，本发明的组合物和方法抑制或降低肿瘤的体内和体外生长。在本文中，“抑制”或“降低”肿瘤的生长是指与未接受本申请的方法和组合物的增殖细胞相比，减缓、减少或例如阻止细胞增殖的量例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％(使用本领域技术人员知晓的方法测量)。在一个实施方案中，本发明的组合物和方法在体内和体外减少肿瘤的大小。在本文中，“减少肿瘤的大小”是指与未接受本发明的方法和组合物的肿瘤相比，减少总的肿瘤大小、体积或容量例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％(使用已知的方法，例如成像法测量)。

本发明将有效的IgE抗体的量以及抗癌剂的治疗有效量可通过标准临床技术确定。另外，可任选使用体外测定，帮助确定最佳的剂量范围。剂型中将使用的精确剂量也将取决于施用途径，以及疾病或紊乱的严重性，并且应当根据从业者的判断和每个患者的情况来决定。可由来自于体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线推测有效剂量。所选的剂量水平也将取决于不同的因素，包括使用的具体化合物的活性、施用途径、施用时间、所用具体化合物的排泄率、治疗期间、与所用具体组合物联合使用的其他药物、化合物和/或材料、治疗患者的年龄、性别、体重、病况、一般健康和既往病史，以及医学领域熟知的类似因素。

在本文中，“施用”给受试者是指导致预先确定的细胞或组织，包括肿瘤基质，与包含IgE抗体和/或抗癌剂的组合物暴露或接触的任何行为。在本文中，“施用”可以在体内、体外或离体进行。例如，组合物可通过注射或通过内窥镜施用。施用还包括给细胞直接应用本发明的组合物。例如，在手术期间，可使肿瘤细胞暴露。根据本发明的实施方案，这些被暴露的细胞(或肿瘤)可直接暴露于本发明的组合物，例如通过清洗或灌洗手术部位和/或细胞。

根据本发明的实施方案，IgE抗体和抗癌剂以单独或组合剂型同时施用，或在间隔数分钟、数小时或数天的不同时间点顺序施用，但以某种方式共同作用，提供期望的治疗反应。

在本发明的某些实施方案中，在将一或多种IgE抗体施用给受试者之前或之后的时长2周、1周、48小时、36小时、24小时、18小时、12小时、10小时、8小时、6小时、4小时、1小时、30分钟、5分钟或1分钟的时间段内的任意时刻，将一或多种抗癌剂施用给受试者。在本发明的一些实施方案中，在适当的情况下，一或多种抗癌剂与一或多种IgE抗体以一个组合物或分开的组合物同时施用给受试者。

在一种实施方案中，使用已知技术将IgE抗体与例如化疗剂缀合。针对肿瘤递送这些缀合物通过使由化疗造成的潜在的非特异性毒性最小化，进一步提高治疗益处。

根据本发明的方法，包含IgE抗体的组合物和包含例如化疗剂的组合物(相同或不同)可通过任意免疫合适的途径施用给患者。例如，IgE抗体可通过静脉内、皮下、腹腔内、鞘内、膀胱内、皮内、肌内或淋巴管内途径导入患者中。组合物可以是溶液、片剂、气雾剂或多相剂型形式。脂质体、长循环脂质体、免疫脂质体、生物降解微球、胶团等也可用作载体、媒介物或递送系统。另外，使用本领域熟知的离体程序，来自患者的血液或血清可从患者移除，任选地，有希望纯化患者血液中的抗原，血液或血清继而可与本发明的组合物混合，经处理的血液或血清返回患者中。本发明不限于将组合物导入患者的任意具体的方法。

施用可以是一次、多于一次，并且在长时间内。在一个实施方案中，本发明的组合治疗方案可以每天至少一次、每周至少一次、每两周至少一次、至每4周至少一次、每6周至少一次、每8周至少一次、每10周至少一次、每14周至少一次、每16周至少一次、每18周至少一次地施用。施用药物组合物的实际方法和方案，包括用于注射本发明组合物的稀释法，是本领域技术人员熟知且显而易见的。

通常，施用的治疗有效量的IgE抗体在约0.001至约50mg/kg、优选约0.005至约25mg/kg、优选约0.005至约20mg/kg、优选约0.005至约15mg/kg、优选约0.005至约10mg/kg、优选约0.005至约5mg/kg、优选约0.005至约1mg/kg患者体重的范围内，通过一或多次施用，例如每日施用。然而，其他剂量方案是有用的。该治疗的进程可通过常规技术很容易地监测。在一个优选实施方案中，IgE抗体以0.010至0.1mg/ml的浓度、1至4ml/min的速率在静脉内注射30分钟。

在一个实施方案中，通过灌注或注射施用的IgE抗体的量，例如约1μg的IgE优选获得约1ng/ml的血清浓度。在一个实施方案中，施用的IgE的量范围为皮克/kg至约100μg/kg。

本文的化疗剂通常按照当前临床实践中所用的剂量和施用途径施用。例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)，临床用于治疗乳腺癌、胃肠癌，包括肛门，食管，胰腺和胃癌，头颈癌，肝癌和卵巢癌，并且通常以注射剂、弹丸注射或持续静脉滴注进行静脉内施用。次数和日程随着癌症类型和阶段、患者治疗史和整体病况、以及被执业医师通常考虑的其他因素而变化。优选地，遵照美国临床肿瘤学会临床实践指南关于抗肿瘤剂，包括化疗及施用的规定。

优选地，本发明的治疗组合物还包括药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”是指被施用患者生理上可接受的载体。一个示例性的药学上可接受的载体是生理盐水。其他药学上可接受的载体及其剂型是熟知的并概括描述于例如,Remington'sPharmaceutical Sciences(18^th Edition,ed.A.Gennaro,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990)。

用于施用本发明组合物的剂型、剂量和治疗方案将随着癌症类型和阶段、以及临床实践中通常考虑的其他因素而变化，并且本领域技术人员可以容易地确定。IgE抗体治疗剂型单独或与化疗剂组合，通过将具有期望纯度的抗体与任选的生理学可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合制备用于存储(Remington's Pharmaceutical Sciences 16thedition,Osol,A.Ed.(1980))，以冻干制剂或水溶液的形式。

使用剂量和浓度的可接受的载体、赋形剂或稳定剂对受体无毒，并且包括缓冲液例如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸，抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸，防腐剂(例如十八烷基苄基二甲基氯化铵，氯化六烃季铵，苯扎氯铵，苄索氯铵，苯酚，丁醇或苯甲醇，烷基对羟基苯甲酸酯，例如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯，邻苯二酚，间苯二酚，环己醇，3-戊醇和间甲酚)，低分子量(低于约10个残基)多肽，蛋白，例如血清白蛋白，明胶或免疫球蛋白，亲水聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮，氨基酸例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸，单糖，二糖，以及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精，螯合剂例如EDTA，糖例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇，成盐反离子例如钠，金属复合物(例如Zn-蛋白复合物)，和/或非离子表面活性剂例如TWEEN^TM，PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。

剂型也可包含多于一种对于治疗的具体适应症必需的活性化合物，优选具有互补活性、不相互负面影响的那些。例如，希望进一步提供免疫抑制剂。所述分子适宜以对所需目的有效的量联合存在。

活性成分也可包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制得的微胶囊中，例如分别是羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，在胶体药物递送系统(例如脂质体，白蛋白微球，微乳液，纳米颗粒和纳米胶囊)或粗乳液中。

用于体内施用的剂型是无菌的。这很容易通过无菌过滤膜过滤实现。可以制备缓释制剂。缓释制剂的适合的例子包括含有抗体变体的固体疏水聚合物的半透模子，所述模子是成型制品例如膜或微胶囊的形式。

III.其他实施方案

无意受限于任何具体的科学理论，据信IgE抗体能够调节肿瘤微环境，包括但不限于增加基质通透性和/或消除肿瘤周围基质。降低基质大小和/或增加基质通透性已被证实提高肿瘤治疗中化疗和/或放疗的效力，由此减少有效治病所需的化疗和/或辐射的量。无意受限于任何理论，据信基质调节量的本发明的IgE抗体能够通过结合在肿瘤上或在肿瘤附近以及肿瘤微环境，例如肿瘤基质中的抗原，指导过敏性反应，并将效应细胞包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞带至肿瘤位点，诱导局部过敏炎症反应，在受试者中未发生全身超敏性和/或过敏性的情况下出现局部细胞活化。

因此，在一个实施方案中，本发明还提供一种调节肿瘤周围基质的方法，包括将肿瘤基质与基质调节(即有效)量的至少一种IgE抗体接触的步骤。在本文中，术语“接触肿瘤基质”是指IgE抗体与肿瘤和肿瘤基质离得足够近，由此在肿瘤微环境中显示其基质调节效应，由此造成基质消除，增加基质通透性或二者均有。在一个实施方案中，在IgE抗体与肿瘤接触后，甚至更优选在与IgE抗体接触导致基质消除或基质通透性最大化的一段时间内，肿瘤还与抗癌剂接触，例如抗肿瘤剂、辐射、免疫治疗剂、光敏剂或基因治疗剂。

在一个实施方案中，在与基质调节(即有效)量的IgE抗体接触后基质消除和/或通透性最大化的一段时间内，施用抗癌剂。在一个实施方案中，在施用基质调节(即有效)量的IgE抗体后2-6天，优选在施用基质调节(即有效)量的IgE抗体后3-4天的范围内，基质消除和/或通透性最大化。

在另一实施方案中，可观察肿瘤，肿瘤特异性IgE治疗或对照IgE治疗仅在肿瘤可见后施用。在施用IgE几小时至几天后，用特异性抗肿瘤剂处理动物。在一些动物中，IgE治疗对于肿瘤基质的效果将在抗肿瘤治疗前直接测量，而在其他动物中，将施用所述治疗，由随时间的定量肿瘤生长和存活测量的对抗癌剂响应的临床结果将在肿瘤抗原特异性IgE处理的动物和非特异性IgE或无抗体对照之间进行比较。

在其他实施方案中，本发明还包括治疗有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及至少一种抗癌剂增加有需要的受试者中抗癌剂向肿瘤的递送、和/或调节有需要的受试者中实体瘤周围基质、和/或增加有需要的受试者中实体瘤周围基质通透性、和/或加强有需要的受试者中肿瘤对抗癌剂易感性的相应的用途。

根据其他实施方案，本发明还包括相应的组合物，用于增加有需要的受试者中抗癌剂向瘤的递送、和/或用于抑制有需要的受试者中肿瘤的生长、和/或用于增加有需要的受试者中抗癌剂向肿瘤的递送、和/或用于调节有需要的受试者中实体瘤周围基质、和/或用于增加有需要的受试者中实体瘤周围基质通透性、和/或加强有需要的受试者中肿瘤对抗癌剂易感性，所述组合物可包括治疗有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体以及至少一种抗癌剂。

根据其他实施方案，本发明还包括相应的试剂盒，用于增加有需要的受试者中抗癌剂向瘤的递送、和/或用于抑制有需要的受试者中肿瘤的生长、和/或用于增加有需要的受试者中抗癌剂向肿瘤的递送、和/或用于调节有需要的受试者中实体瘤周围基质、和/或用于增加有需要的受试者中实体瘤周围基质通透性、和/或加强有需要的受试者中肿瘤对抗癌剂易感性，所述试剂盒可包括治疗有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体、至少一种抗癌剂以及如何使用试剂盒的说明书。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，IgE抗体可以特异于癌抗原或与瘤微环境相关抗原。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，抗癌剂可选自抗肿瘤剂、免疫治疗剂、辐射、光敏剂、基因治疗剂及其组合。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，IgE抗体和抗癌剂可同时或顺序施用。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，IgE抗体可与抗癌剂同时并在相同的组合物中施用，其中抗癌剂选自抗肿瘤剂、免疫治疗剂、光敏剂或基因治疗剂。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，IgE抗体可与抗癌剂缀合。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，IgE抗体和抗癌剂可顺序施用。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，IgE抗体和抗癌剂可顺序施用，其中IgE抗体可在抗癌剂施用之前或之后至少约1分钟至约2周施用。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，瘤可以是实体瘤，其中抗癌剂是抗肿瘤剂，并且其中增加的抗肿瘤剂向肿瘤的递送通过肿瘤或肿瘤基质中不同大小的葡聚糖的吸收的增加来测量。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，瘤可以是实体瘤，其中抗癌剂可以是免疫治疗剂，并且其中增加的免疫治疗剂向肿瘤的递送通过肿瘤或肿瘤基质中浸润性淋巴细胞存在的增加来测量。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，瘤可以是实体瘤，其中抗癌剂是辐射，并且其中增加的辐射向肿瘤的递送可以通过成像研究测量的肿瘤大小的降低来测量。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，瘤可以是实体瘤，其中抗癌剂可以是基因治疗剂，并且其中增加的基因治疗剂向肿瘤的递送可以通过肿瘤微环境中免疫应答的增加来测量。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，其中IgE抗体可以是特异于MUC1的抗体。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，特异于MUC1的抗体可以结合选自SEQ ID NO:5的MUC1的表位。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，特异于MUC1的抗体的重链可变区可以由包含SEQ ID NO:1的核酸编码，并且其中特异于MUC1的抗体的轻链可变区可以由包含SEQ ID NO:2的核酸编码。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，特异于MUC1的抗体的重链可变区可以由包含SEQ ID NO:3的核酸编码，并且特异于MUC1的抗体的轻链可变区可以由包含SEQ ID NO:4的核酸编码。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，特异于MUC1的抗体可以是mAb 3C6.hIgE、mAb 4H5.hIgE或其组合。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，所述癌症可以是胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌或肺癌，并且所述肿瘤可以在体内或体外。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，增加抗癌剂的递送可导致a)抗癌剂治疗指数的增加；b)抗癌剂至少一种副作用的改善；c)用于治疗的抗癌剂的量的减少；d)肿瘤基质通透性的增加；以及e)肿瘤基质的排除。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，可进一步包括使肿瘤与抗癌剂接触。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，在IgE抗体与肿瘤接触后，所述抗癌剂可与肿瘤接触。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，在IgE抗体与肿瘤接触前，所述抗癌剂与肿瘤接触。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，可进一步包括给受试者施用抗癌剂。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，抗癌剂可在IgE抗体施用给受试者之后或IgE抗体施用给受试者之前施用给受试者。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，抗癌剂可与IgE抗体同时施用给受试者。

根据这些用途、组合物和/或试剂盒实施方案的一些，IgE抗体可特异于与肿瘤基质相关抗原或癌抗原。

IV.等同物

本领域技术人员将会意识到，或使用不超过常规实验能够确定与本文描述的本发明特定实施方案的许多等同物。所述等同物会被后续权利要求包含。

V.实施例

以下实施例旨在进一步例证本发明的某些特别优选的实施方案，但无意于限制本发明的范围。

实施例1

在胰腺癌皮下肿瘤模型中评估anti-MUC1-IgE的血管通透性潜能

为了首先确立此治疗方法的原理，需要具有合适的特异性的抗体和表达肿瘤抗原的肿瘤模型，以在对该肿瘤抗原有耐受性的动物中评估。选择用人MUC1基因转染的Panc02肿瘤细胞系(panc02.muc1)。panc02肿瘤与BL6小鼠同基因，并且hMUC1-panc02与人MUC1转基因的BL6.Tg小鼠完全同基因。用于证明实验的抗体是前述anti-MUC1-IgE抗体：3C6.hIgE。

实验设计

1)携带人MUC1和人FcεRIα链的人转基因的双人转基因C57BL6/J小鼠用1x10⁶hMUC1-panc02细胞皮下接种。在这些小鼠中，编码高亲和力IgE受体的α亚基--FcεRIα的内源基因被破坏，小鼠是人同源转基因的，在人FcεRIα启动子的控制下(Dombrowicz etal.,1996 J Immunol 157:1645-1651)。与野生型小鼠相比(其中FcεRIα的表达限于肥大细胞和嗜碱性粒细胞)，在hFcεRI Tg⁺小鼠中FcεRIα的表达范围与在人中所见的相似。除了肥大细胞和嗜碱性粒细胞，在hFcεRI Tg⁺小鼠(和人)中，FcεRI在嗜酸性粒细胞、单核细胞、朗格汉斯细胞、B细胞和嗜酸性粒细胞上表达(Kinet,J.P.1999Annu Rev Immunol 17:931-972；Kayaba et al.,2001J Immunol 167:995-1003)。hFcεRIα基因产物具有与小鼠β和γ亚基复合形成功能性4链受体(αβγ₂)的能力。hFcεRI Tg⁺小鼠引发对人IgE抗体和过敏原的过敏反应(Dombrowicz et al.,1996supra)。因此，在这些动物中，在人和高等灵长类中典型的参与基质调节的全系列骨髓细胞被招募，这证实了构想的治疗人恶性肿瘤的全部原则。

2)在肿瘤达到700-1000cm³的大小后，anti-MUC1-IgE(25μg/小鼠)与葡聚糖、Alexa647(10,000道尔顿)一起被注射入尾静脉(100μl/注射)。对照小鼠也注射，但仅注射葡聚糖、Alexa647。

3)在动物中于处理后0min、30min、2h、4h、8h和24h观察葡聚糖、Alexa647的免疫荧光。

参见图1对本实施例实验设计的例示，图2分别示出光染色在30min后出现，并且在2h和4h后增加染色。缺少anti-MUC1-IgE时，未见染色。图3示出重复试验，其中在与葡聚糖、Alexa647一起注射anti-MUC1-IgE后0、4、8、12(对于肿瘤)和24h后测量荧光强度。另外，在刚注射(0h)后未见染色，但注射后4h染色已经明显，并在注射8和12h后降低。在注射后4、8或24h，肝和脾中未见染色。图4例示随试验进程的荧光强度的定量，其示出荧光强度在注射后约4小时达到峰值。

实施例2

在MUC1-Panc02肿瘤中肥大细胞和嗜中性粒细胞的染色

接下来，通过在肿瘤组织中进行甲苯胺蓝染色，评估肥大细胞对肿瘤的浸润。相比之下，苏木精和曙红染色用于确定肿瘤组织部分的嗜酸性粒细胞(多叶去核细胞)浸润。图5示出在0h，肿瘤组织中未见肥大细胞，而在注射后4h，可检测到肥大细胞的出现，其在注射后8h达到峰值，并在注射后保持至少24h。这些结果示出注射后招募至肿瘤的肥大细胞数目增加。另一方面，图6示出注射后肿瘤中嗜酸性粒细胞数量无显著变化。

实施例3

抗肿瘤反应增强

另外，携带人MUC1和人FcεRIα链的人转基因的双人转基因C57BL6/J小鼠用总量为3x10⁵的hMUC1-panc02细胞(在这些胰腺肿瘤细胞中表达人MUC1)原位接种。根据图7所示实验计划，在肿瘤细胞注射后7天开始治疗。实验包括4组各6只动物，包括接受0.9％生理盐水的对照组，仅接受吉西他滨的组，接受anti-PDL-1、Poly(I:C)和anti-hMUC1-IgE的组，以及接受anti-PDL-1和Poly(I:C)、anti-hMUC1-IgE和吉西他滨的组。具体而言，治疗如下进行：在第7、17和27天施用anti-hMUC1-IgE(20μg)和/或吉西他滨。当一起施用时，在anti-hMUC1-IgE注射后4h施用吉西他滨。在第8、13、18、23、28、33天施用Poly(I:C)(50μg)，在第9、11、14、16、19、21、24、26、29、31、34天施用anti-PD-L1(200μg)。

携带原位肿瘤的小鼠持续生长，直至动物垂死时，根据动物保健机构的要求处死动物并采集肿瘤。

图8中的结果示出用anti-MUC1IgE与抗癌剂(即anti-PDL-1、Poly(I:C)和吉西他滨)联合治疗的结果，导致在几乎108天的挑战期间，存活增加。其他治疗条件的动物在相同的挑战期间均无相似的存活模式，有时显示出相比同期更为陡峭的存活曲线。

本文引用的专利和科技文献证实本领域技术人员可获知的知识。本文引用的所有美国专利和公开的或未公开的美国专利申请通过引用的方式并入本文。本文引用的所有公开的国外专利和专利申请通过引用的方式并入本文。本文引用的所有其他公开的参考文献、文件、手稿和科技文献过引用的方式并入本文。

本发明已参考其优选实施方案具体证实并描述，本领域技术人员应当理解，可以进行形式和细节上的各种修改，而不脱离权利要求涵盖的本发明的范围。还应当理解，本文描述的实施方案并不相互排斥，来自不同实施方案的特征可根据本发明完整或部分组合。

序列表

SEQ ID NO：1

<120>3C6.hIgE重链可变区：

<212>DNA

GCCGCCACCATGTACTTGGGACTGAACTGTGTATTCATAGTTTTTCTCTTAAATGGTGTCCAGAGTGAAGTGAAGCTTGAGGAGTCTGGAGGAGGCTTGGTGCAACCTGGAGGATCCATGAAACTCTCTTGTGCTGCCTCTGGATTCACTTTTAGTGACGCCTGGATGGACTGGGTCCGCCAGTCTCCAGAGAAGGGGCTTGAGTGGGTTGCTGAAATTAGAAGCAAAGCTAATAATCATGCAACATACTATGCTGAGTCTGTGAAAGGGAGGTTCACCATCTCAAGAGATGTTTCCAAAAGTAGTGTCTACCTGCAAATGAACAACTTAAGAGCTGAAGACACTGGCATTTATTACTGTACCAGGGGGGGGTACGGCTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGGTAAGTG

SEQ ID NO：2

<120>3C6.hIgE轻链可变区：

<212>DNA

GCCGCCACCATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGTGATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAACGTAAGT

SEQ ID NO：3

<120>4H5.hIgE单克隆抗体重链可变区

<212>DNA

GCCGCCACCATGGGATGGAGCTGTATCATGCTCTTTTTGGTAGCAACAGCAACAGGTGTCCACTCCCAGGTCCAACTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGTTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTATATGTACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTAATCCTAGCAATGGTGGTACTGACTTCAATGAGAAGTTCAAGAGCAAGGCCACACTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCATACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGCGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGGGGGGGTGATTACCCCTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGGTAAGT

SEQ ID NO：4

<120>4H5.hIgE单克隆抗体重链可变区

<212>DNA

GCCGCCACCATGGATTCACAGGCCCAGGTTCTTATGTTACTGCTGCTATGGGTATCTGGTACCTGTGGGGACATTGTGATGTCACAGTCTCCATCCTCCCTAGCTGTGTCAGTTGGAGAGAAGGTTACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGCCTTTTATATAGTAGCAATCAAAAGAACTACTTGGCCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATTTACTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGAAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGCTATCCTCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAACGTAAGT

SEQ ID NO：5

<120>MUC1表位的氨基酸序列

<212>氨基酸

STAPPAHGVTSAPDTRPAPG。

序列表

<110> 昂奎斯特有限公司

<120> 增加抗癌剂向靶递送的方法

<130> P2639PC00

<150> 61/103,758

<151> 2015-01-15

<160> 5

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 428

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic polynucleotide

<220>

<223> 3C6.hIgE heavy chain variable:

<400> 1

gccgccacca tgtacttggg actgaactgt gtattcatag tttttctctt aaatggtgtc 60

cagagtgaag tgaagcttga ggagtctgga ggaggcttgg tgcaacctgg aggatccatg 120

aaactctctt gtgctgcctc tggattcact tttagtgacg cctggatgga ctgggtccgc 180

cagtctccag agaaggggct tgagtgggtt gctgaaatta gaagcaaagc taataatcat 240

gcaacatact atgctgagtc tgtgaaaggg aggttcacca tctcaagaga tgtttccaaa 300

agtagtgtct acctgcaaat gaacaactta agagctgaag acactggcat ttattactgt 360

accagggggg ggtacggctt tgactactgg ggccaaggca ccactctcac agtctcctca 420

ggtaagtg 428

<210> 2

<211> 409

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic polynucleotide

<220>

<223> 3C6.hlgE light chain variable

<400> 2

gccgccacca tgaagttgcc tgttaggctg ttggtgctga tgttctggat tcctgcttcc 60

agcagtgatg ttttgatgac ccaaactcca ctctccctgc ctgtcagtct tggagatcaa 120

gcctccatct cttgcagatc tagtcagagc attgtacata gtaatggaaa cacctattta 180

gaatggtacc tgcagaaacc aggccagtct ccaaagctcc tgatctacaa agtttccaac 240

cgattttctg gggtcccaga caggttcagt ggcagtggat cagggacaga tttcacactc 300

aagatcagca gagtggaggc tgaggatctg ggagtttatt actgctttca aggttcacat 360

gttccgctca cgttcggtgc tgggaccaag ctggagctga aacgtaagt 409

<210> 3

<211> 427

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic polynucleotide

<220>

<223> 4H5.hIgE monoclonal antibody heavy chain variable region

<400> 3

gccgccacca tgggatggag ctgtatcatg ctctttttgg tagcaacagc aacaggtgtc 60

cactcccagg tccaactgca gcagtctggg gctgaactgg tgaagcctgg ggcttcagtg 120

aagttgtcct gcaaggcttc tggctacacc ttcaccagct actatatgta ctgggtgaag 180

cagaggcctg gacaaggcct tgagtggatt ggagagatta atcctagcaa tggtggtact 240

gacttcaatg agaagttcaa gagcaaggcc acactgactg tagacaaatc ctccagcaca 300

gcatacatgc aactcagcag cctgacatct gcggactctg cggtctatta ctgtacaagg 360

gggggtgatt acccctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 420

ggtaagt 427

<210> 4

<211> 415

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic polynucleotide

<220>

<223> 4H5.hIgE monoclonal antibody heavy chain variable region

<400> 4

gccgccacca tggattcaca ggcccaggtt cttatgttac tgctgctatg ggtatctggt 60

acctgtgggg acattgtgat gtcacagtct ccatcctccc tagctgtgtc agttggagag 120

aaggttacta tgagctgcaa gtccagtcag agccttttat atagtagcaa tcaaaagaac 180

tacttggcct ggtaccagca gaaaccaggg cagtctccta aactgctgat ttactgggca 240

tccactaggg aatctggggt ccctgatcgc ttcacaggca gtggatctgg gacagatttc 300

actctcacca tcagcagtgt gaaggctgaa gacctggcag tttattactg tcagcaatat 360

tatagctatc ctctcacgtt cggtgctggg accaagctgg agctgaaacg taagt 415

<210> 5

<211> 20

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<223> Amino Acid Sequence of MUC1 epitope

<400> 5

Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg

1 5 10 15

Pro Ala Pro Gly

20

Claims

1.一种增加受试者中瘤周围基质通透性的方法，包括向受试者施用有效量的至少一种特异于癌抗原、在瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体。

2.如权利要求1的方法，其中所述IgE抗体特异于癌抗原或与瘤微环境相关抗原。

3.如权利要求1-2任一项的方法，其进一步包括向受试者施用抗癌剂。

4.如权利要求3的方法，其中所述抗癌剂选自抗肿瘤剂、免疫治疗剂、辐射、光敏剂、基因治疗剂及其组合。

5.如权利要求3-4任一项的方法，其中所述IgE抗体与所述抗癌剂同时或顺序施用。

6.如权利要求5的方法，其中所述IgE抗体与所述抗癌剂同时并在相同的组合物中施用，其中所述抗癌剂选自抗肿瘤剂、免疫治疗剂、光敏剂或基因治疗剂。

7.如权利要求6的方法，其中所述IgE抗体与所述抗癌剂缀合。

8.如权利要求5的方法，其中所述IgE抗体与所述抗癌剂顺序施用。

9.如权利要求5的方法，其中所述IgE抗体与所述抗癌剂顺序施用，其中治疗性IgE抗体在所述抗癌剂施用之前或之后至少约1分钟至约2周施用。

10.如权利要求1-9任一项的方法，其中所述瘤是实体瘤。

11.如权利要求1-9任一项的方法，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是抗肿瘤剂，并且其中增加的所述抗肿瘤剂向肿瘤的递送通过肿瘤或肿瘤基质中不同大小的葡聚糖的吸收的增加来测量。

12.如权利要求1-9任一项的方法，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是免疫治疗剂，并且其中增加的通透性通过肿瘤或肿瘤基质中浸润性淋巴细胞存在的增加来测量。

13.如权利要求1-9任一项的方法，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是辐射，并且其中增加的通透性通过成像研究测量的肿瘤大小的降低来测量。

14.如权利要求1-9任一项的方法，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是基因治疗剂，并且其中增加的所述基因治疗剂向肿瘤的递送通过肿瘤微环境中的免疫应答的增加来测量。

15.如权利要求1-14任一项的方法，其中所述IgE抗体是特异于MUC1的抗体。

16.如权利要求15的方法，其中所述特异于MUC1的抗体结合选自SEQ ID NO:5的MUC1的表位。

17.如权利要求16的方法，其中所述特异于MUC1的抗体的重链可变区由包含SEQ IDNO:1的核酸编码，并且其中所述特异于MUC1的抗体的轻链可变区由包含SEQ ID NO:2的核酸编码。

18.如权利要求16的方法，其中所述特异于MUC1的抗体的重链可变区由包含SEQ IDNO:3的核酸编码，并且其中所述特异于MUC1的抗体的轻链可变区由包含SEQ ID NO:4的核酸编码。

19.如权利要求16的方法，其中所述特异于MUC1的抗体是mAb 3C6.hIgE、mAb4H5.hIgE或其组合。

20.如权利要求1的方法，其中所述瘤是胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌或肺癌。

21.如权利要求1的方法，其中所述瘤在体内或体外。

22.如权利要求3的方法，其中增加所述基质周围的通透性导致a)抗癌剂治疗指数的增加；b)抗癌剂至少一种副作用的改善；c)用于治疗的抗癌剂的量的减少；d)肿瘤基质通透性的增加；以及e)肿瘤基质的排除。

23.如权利要求3的方法，其中在所述IgE抗体与肿瘤接触后，所述抗癌剂与肿瘤接触。

24.如权利要求3的方法，其中在所述IgE抗体与肿瘤接触前，所述抗癌剂与肿瘤接触。

25.如权利要求3的方法，其中所述抗癌剂与所述IgE抗体同时施用给受试者。

26.如权利要求10的方法，其中所述IgE抗体特异于与肿瘤基质相关抗原。

27.一种IgE抗体的用途，其为有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的治疗性IgE抗体增加有需要的受试者中实体瘤周围基质通透性的用途。

28.如权利要求27的用途，其中所述IgE抗体特异于癌抗原或与瘤微环境相关抗原。

29.如权利要求28的用途，其进一步包括抗癌剂的使用。

30.如权利要求29的用途，其中所述抗癌剂选自抗肿瘤剂、免疫治疗剂、辐射、光敏剂、基因治疗剂及其组合。

31.如权利要求28-31任一项的用途，其中所述IgE抗体与所述抗癌剂同时或顺序施用。

32.如权利要求31的用途，其中所述IgE抗体与所述抗癌剂同时并在相同的组合物中施用，其中所述抗癌剂选自抗肿瘤剂、免疫治疗剂、光敏剂或基因治疗剂。

33.如权利要求32的用途，其中所述IgE抗体与所述抗癌剂缀合。

34.如权利要求31的用途，其中所述IgE抗体与所述抗癌剂顺序施用。

35.如权利要求31的用途，其中所述IgE抗体与所述抗癌剂顺序施用，其中治疗性IgE抗体在所述抗癌剂施用之前或之后至少约1分钟至约2周施用。

36.如权利要求28-35任一项的用途，其中所述瘤是实体瘤。

37.如权利要求29-35任一项的用途，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是抗肿瘤剂，并且其中通透性的增加通过肿瘤或肿瘤基质中不同大小的葡聚糖的吸收的增加来确定。

38.如权利要求29-35任一项的用途，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是免疫治疗剂，并且其中通透性的增加通过肿瘤或肿瘤基质中浸润性淋巴细胞存在的增加来确定。

39.如权利要求29-35任一项的用途，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是辐射，并且其中通透性的增加通过成像研究测量的肿瘤大小的降低来确定。

40.如权利要求29-35任一项的用途，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是基因治疗剂，并且其中通透性的增加通过肿瘤微环境中的免疫应答的增加来确定。

41.如权利要求28-40任一项的用途，其中所述IgE抗体是特异于MUC1的抗体。

42.如权利要求41的用途，其中所述特异于MUC1的抗体结合选自SEQ ID NO:5的MUC1的表位。

43.如权利要求41的用途，其中所述特异于MUC1的抗体的重链可变区由包含SEQ IDNO:1的核酸编码，并且其中所述特异于MUC1的抗体的轻链可变区由包含SEQ ID NO:2的核酸编码。

44.如权利要求41的用途，其中所述特异于MUC1的抗体的重链可变区由包含SEQ IDNO:3的核酸编码，并且其中所述特异于MUC1的抗体的轻链可变区由包含SEQ ID NO:4的核酸编码。

45.如权利要求41的用途，其中所述特异于MUC1的抗体是mAb 3C6.hIgE、mAb4H5.hIgE或其组合。

46.如权利要求28的用途，其中所述瘤是胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌或肺癌。

47.如权利要求37的用途，其中所述瘤在体内或体外。

48.如权利要求38的用途，其中增加的所述基质周围的通透性导致a)抗癌剂治疗指数的增加；b)抗癌剂至少一种副作用的改善；c)用于治疗的抗癌剂的量的减少；d)肿瘤基质通透性的增加；以及e)肿瘤基质的排除。

49.如权利要求28的用途，其中所述抗癌剂在所述IgE抗体之后使用。

50.如权利要求28的用途，其中所述抗癌剂在所述IgE抗体之前使用。

51.如权利要求29的用途，其中所述抗癌剂与所述IgE抗体同时使用。

52.如权利要求29的用途，其中所述IgE抗体特异于与肿瘤基质相关抗原。

53.一种用于增加有需要的受试者中瘤周围基质通透性的组合物，所述组合物包括有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原、或其组合的IgE抗体，以及药学上可接受的赋形剂。

54.如权利要求53的组合物，其中所述IgE抗体特异于癌抗原或与瘤微环境相关抗原。

55.如权利要求53-54任一项的组合物，其还包括抗癌剂。

56.如权利要求53-55任一项的组合物，其中所述抗癌剂选自抗肿瘤剂、免疫治疗剂、辐射、光敏剂、基因治疗剂及其组合。

57.如权利要求53-56任一项的组合物，其中所述IgE抗体与所述抗癌剂同时施用。

58.如权利要求57的组合物，其中所述IgE抗体与所述抗癌剂缀合。

59.如权利要求53-58任一项的组合物，其中所述瘤是实体瘤。

60.如权利要求53-58任一项的组合物，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是抗肿瘤剂，并且其中通透性的增加通过肿瘤或肿瘤基质中不同大小的葡聚糖的吸收的增加来确定。

61.如权利要求53-58任一项的组合物，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是免疫治疗剂，并且其中通透性的增加通过肿瘤或肿瘤基质中浸润性淋巴细胞存在的增加来确定。

62.如权利要求53-58任一项的组合物，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是辐射，并且其中通透性的增加通过成像研究测量的肿瘤大小的降低来确定。

63.如权利要求53-58任一项的组合物，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是基因治疗剂，并且其中通透性的增加通过肿瘤微环境中的免疫应答的增加来确定。

64.如权利要求53-63任一项的组合物，其中所述IgE抗体是特异于MUC1的抗体。

65.如权利要求64的组合物，其中所述特异于MUC1的抗体结合选自SEQ ID NO:5的MUC1的表位。

66.如权利要求64的组合物，其中所述特异于MUC1的抗体的重链可变区由包含SEQ IDNO:1的核酸编码，并且其中所述特异于MUC1的抗体的轻链可变区由包含SEQ ID NO:2的核酸编码。

67.如权利要求64的组合物，其中所述特异于MUC1的抗体的重链可变区由包含SEQ IDNO:3的核酸编码，并且其中所述特异于MUC1的抗体的轻链可变区由包含SEQ ID NO:4的核酸编码。

68.如权利要求64的组合物，其中所述特异于MUC1的抗体是mAb 3C6.hIgE、mAb4H5.hIgE或其组合。

69.如权利要求53-68任一项的组合物，其中所述瘤是胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌或肺癌。

70.如权利要求53-69任一项的组合物，其中所述瘤在体内或体外。

71.如权利要求72的组合物，其中增加的所述基质周围的通透性导致a)抗癌剂治疗指数的增加；b)抗癌剂至少一种副作用的改善；c)用于治疗的抗癌剂的量的减少；d)肿瘤基质通透性的增加；以及e)肿瘤基质的排除。

72.如权利要求55的组合物，其中所述抗癌剂在所述IgE抗体之后使用。

73.如权利要求55的组合物，其中所述抗癌剂在所述IgE抗体之前使用。

74.如权利要求55的组合物，其中所述抗癌剂与所述IgE抗体同时使用。

75.如权利要求53的组合物，其中所述IgE抗体特异于与肿瘤基质相关抗原。

76.一种用于增加有需要的受试者中瘤周围基质通透性的试剂盒，所述试剂盒包括

有效量的至少一种特异于癌抗原、在肿瘤基质中或周围存在的抗原，或其组合的IgE抗体，

以及

如何使用所述试剂盒的说明书。

77.如权利要求76的试剂盒，其中所述IgE抗体特异于癌抗原或与瘤微环境相关抗原。

78.如权利要求76-77任一项的试剂盒，其还包括抗癌剂。

79.如权利要求78的试剂盒，其中所述抗癌剂选自抗肿瘤剂、免疫治疗剂、辐射、光敏剂、基因治疗剂及其组合。

80.如权利要求76-79任一项的试剂盒，其中所述IgE抗体与所述抗癌剂同时施用。

81.如权利要求80的试剂盒，其中所述IgE抗体与所述抗癌剂缀合。

82.如权利要求76-81任一项的试剂盒，其中所述瘤可以是实体瘤。

83.如权利要求76-79任一项的试剂盒，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是抗肿瘤剂，并且其中通透性的增加通过肿瘤或肿瘤基质中不同大小的葡聚糖的吸收的增加来确定。

84.如权利要求76-79任一项的试剂盒，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是免疫治疗剂，并且其中通透性的增加通过肿瘤或肿瘤基质中浸润性淋巴细胞存在的增加来确定。

85.如权利要求76-79任一项的试剂盒，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是辐射，并且其中通透性的增加通过成像研究测量的肿瘤大小的降低来确定。

86.如权利要求76-79任一项的试剂盒，其中所述瘤是实体瘤，其中所述抗癌剂是基因治疗剂，并且其中通透性的增加通过肿瘤微环境中的免疫应答的增加来确定。

87.如权利要求76-86任一项的试剂盒，其中所述IgE抗体是特异于MUC1的抗体。

88.如权利要求87的试剂盒，其中所述特异于MUC1的抗体结合选自SEQ ID NO:5的MUC1的表位。

89.如权利要求87的试剂盒，其中所述特异于MUC1的抗体的重链可变区由包含SEQ IDNO:1的核酸编码，并且其中所述特异于MUC1的抗体的轻链可变区由包含SEQ ID NO:2的核酸编码。

90.如权利要求87的试剂盒，其中所述特异于MUC1的抗体的重链可变区由包含SEQ IDNO:3的核酸编码，并且其中所述特异于MUC1的抗体的轻链可变区由包含SEQ ID NO:4的核酸编码。

91.如权利要求87的试剂盒，其中所述特异于MUC1的抗体是mAb 3C6.hIgE、mAb4H5.hIgE或其组合。

92.如权利要求76-91任一项的试剂盒，其中所述瘤是胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌或肺癌。

93.如权利要求76的试剂盒，其中所述瘤在体内或体外。

94.如权利要求76的试剂盒，其中增加的所述基质周围的通透性导致a)抗癌剂治疗指数的增加；b)抗癌剂至少一种副作用的改善；c)用于治疗的抗癌剂的量的减少；d)肿瘤基质通透性的增加；以及e)肿瘤基质的排除。

95.如权利要求77-94任一项的试剂盒，其中所述抗癌剂在所述IgE抗体之前使用。

96.如权利要求76-94任一项的试剂盒，其中所述抗癌剂与所述IgE抗体同时使用。

97.如权利要求76-96任一项的试剂盒，其中所述IgE抗体特异于与肿瘤基质相关抗原。

98.一种包括组合物的组合，所述组合物包括至少一种治疗性IgE抗体和至少一种化疗剂，其中与单独施用时抗癌剂向瘤的递送相比，所述组合增加抗癌剂向受试者中的瘤的递送。