CN107405360A - 新颖碘伏组合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
描述了可用于治疗皮肤以及生殖器的病毒性疣感染、蠕形螨感染和细菌感染的稳定的局部用配制品,以及用所述组合物治疗皮肤以及生殖器的病毒性疣感染、蠕形螨感染和细菌感染的方法。
Description
发明背景
数百万人类患者患有皮肤、毛囊或生殖器的病毒感染或病毒性疣感染、蠕形螨感染、真菌或酵母菌感染、或细菌感染。眼睑、结膜、角膜、眼表面或睑板腺的病毒或疣感染、蠕形螨感染、真菌或酵母菌感染、或细菌感染可以表现为睑缘炎-眼睑的炎症性病症。
寻常疣,疣的医学术语,可以出现在身体的任何地方,并且作为所有疣的涵盖性术语。疣可能是由最常与人乳头瘤病毒(HPV)或传染性软疣病毒(MCV)相关的病毒感染引起的。
人乳头瘤病毒(HPV)是大约100种基因型的感染皮肤或粘膜的上皮并引起疣的DNA肿瘤病毒的大群体。寻常疣(普通疣)在临床上呈现为过度角化、外生型和圆顶状的丘疹或与HPV-1、2或4相关的囊肿。它们最常见于手指、手背和其他易于创伤的部位,例如膝盖或肘部,但它们可能发生在任何解剖学位置。
生殖器感染HPV可能由与具有临床或亚临床HPV感染的个体密切接触引起,并且是青少年和成年人中最常见的性传播疾病之一。成年人中HPV感染的流行率取决于地理位置而不同,但通常范围为所有群体的 20%至45%。在美国,在任何给定时间,有2000万人患有生殖器HPV感染,每年在用于性传播感染的医疗保健费用中占60亿美元的费用负担(仅次于HIV)。
皮肤的非生殖器病毒感染可以经由人与人之间的皮肤接触直接地发生,或通过公共接触区域,例如公共游泳池或体育馆内的受污染的表面间接地发生。通过轻度擦伤使皮肤暴露于病毒,并经由上皮的浸渍促进感染。自身接种也是常见的。非生殖器种类的皮肤疣发生在20%的学龄儿童中,且两个性别频率相同。
掌跖疣(Verruca palmares et plantares或palm and sole warts)是厚厚的内寄生的丘疹和斑块,这些丘疹和斑块具有经常合生成大的圆顶状隆肿的许多形成血栓的毛细血管。由于深入的向内生长,它们常常引起疼痛,而且臭名昭著难以根除。HPV-1、2、27和57是掌跖疣最常见的元凶。
扁瘊(扁平疣)是最常见于手背、腿部或脸部的皮肤色或粉红色的、平滑表面的、略隆起且平顶的丘疹。它们通常呈线性排列,因为划伤或剃刮可以使其扩散。HPV 3型和10型引起这种表型。
尖锐湿疣(生殖器疣)在外生殖器和会阴、肛周或相邻区域例如腹股沟褶皱或阴阜中发现。它们的尺寸范围从几毫米到几厘米,且最常见的是固着的、表面光滑的外生型的乳头状瘤,可以是肤色的、棕色的或白色的。其缺乏在皮肤上发现的常见疣的厚的过度角化层。在大多数情况下, HPV-6和11引起生殖器疣。
也可能发生眼睛周围或形成眼睛部分的皮肤的感染。睑缘炎是一种影响大约15%的群体的常见的病症,并且呈现眼睑的炎症性病症。睑缘炎可能涉及真皮、睫毛、睑板部结膜、黏膜皮肤连接或睑板腺,并且最常见由革兰氏阳性细菌感染例如葡萄球菌属(Stapylococcus)、棒状杆菌属 (Corynebacterium)和丙酸菌属(Pripionibacterium)物种引起。然而,导致睑缘炎的其他介质包括病毒、蠕形螨(螨)或酵母菌感染、皮脂溢、红斑痤疮和激素失调。
未经治疗的睑缘炎可能引起干眼症恶化、睫毛丧失、角膜溃疡、以及增加在白内障手术后眼内炎的风险。为了便于理解,通常将其划分为影响前眼睑、后眼睑边缘或两者的结构的炎症。
前睑缘炎最常呈现为前眼睑和睫毛结硬皮,伴有或不伴有蜀黍红疹颈圈的存在。其他表现也可能包括皮肤或睫毛剥落,其与特别是莫拉克斯氏菌属(Moraxella)或病毒有关的皮脂溢或角膜炎相关。
后睑缘炎也常称为睑板腺疾病。睑板腺负责将脂质释放到泪膜中,有效减轻蒸发眼泪损失。除了所有睑缘炎常见的慢性刺激、炎症和红斑之外,后面的变化可以通过睑板腺的浓缩、窍的角质化、毛细血管扩张和后眼睑边缘增厚来进一步表征。来源于眼部菌群的细菌性脂肪酶也可以作用于睑板腺分泌物,产生进一步使眼表面不适的游离脂肪酸。
目前对细菌、蠕形螨、真菌/酵母菌和病毒感染(包括疣和眼部病症例如睑缘炎)的治疗可能是无效的,因为它们仅治疗感染的病原体的亚组。许多目前的治疗方法掺入不希望的成分,例如类固醇或其他潜在的有害成分。
Capriotti等人的最近发现已经披露了包含碘伏(例如聚乙烯吡咯酮碘(PVP-I))作为活性成分以及二甲亚砜(DMSO)作为活性成分的渗透促进剂的组合物。已显示这些组合物可用于治疗皮肤和指甲的真菌感染。参见例如美国公开号US 2014/0205559(Capriotti'559),将其通过引用以其全文结合在此。PVP-I是一种熟知的具有广谱的抗病毒、真菌和细菌物种以及蠕形螨的活性的防腐剂,并且没有已知的细菌、真菌或病毒耐药性。PVP-I还显示出抑制生物膜的形成以及消除已经形成的生物膜。
已知包括二甲亚砜(DMSO)的各种有机溶剂可增强某些药物的经皮吸收。在体外溶解于DMSO、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、醇或苯中的14C标记的灰黄霉素穿过人体皮肤的研究中证明了DMSO相对于其他溶剂增强渗透和皮肤滞留的优越性。在各种溶剂中的灰黄霉素的渗透率分别为60、40、7、3和1。即使当使用DMSO在水中的50%的溶液时,14C-氢化可的松的渗透速度显著增强。然而,DMSO增强了小分子或低分子量(LMW)化合物或药物的渗透,但不会增强大于约10,000道尔顿的高分子量(HMW)化合物(例如聚合物)的渗透,这是在药物领域长期以来一直被广泛接受的。
已经令人惊讶地发现,DMSO有效地增强了进入掌跖的厚角质层的渗透。此外,仅在最近才意外地证明DMSO可增强聚乙烯吡咯酮碘 (PVP-I)的渗透。PVP-I制剂的分子量范围为1,000至1,000,000或更多。仅批准了使用PVP等级K29-32的局部用药物组合物。一个可接受的PVP 等级是PVP K30,其具有30,000至60,000道尔顿的MW(平均MW为约 40,000道尔顿)。因此,在Capriotti'559的传授内容之前,本领域技术人员将不在局部用药物组合物中使用DMSO来增强大分子、聚合物或高分子量物质例如PVP-I的皮肤渗透。
即使考虑到Capriotti'559的传授内容,仍然不知道在DMSO中包含碘伏(例如PVP-I)的特定局部用凝胶配制品在治疗表现为皮肤感染(例如疣)或眼科病症(例如睑缘炎)的某些病毒、蠕形螨、真菌/酵母菌或细菌感染中特别有用。因此,本发明对本领域而言是重大的进步,并且披露了令人惊讶和意想不到的发现,即包含碘伏例如PVP-I、DMSO和胶凝剂的局部用凝胶组合物可以在治疗疣或包括眼部皮肤感染例如睑缘炎的其他皮肤感染中提供有利和意想不到的结果。
发明概述
本发明涉及包含碘伏、渗透增强剂和胶凝剂的局部用凝胶组合物,其中该组合物在治疗可能引起疣或睑缘炎的病毒、蠕形螨、真菌/酵母菌或细菌感染中特别有效。因此,本发明进一步包括使用本文披露的局部用凝胶组合物治疗病毒、蠕形螨、真菌/酵母菌或细菌感染的方法。该组合物可以进一步包含任选的药学上可接受的赋形剂或溶剂或共溶剂。
本发明的组合物优选包含被美国食品药品管理局(FDA)认为在药物制剂中使用是适当且可接受的活性药物成分(API)。本发明的优选组合物进一步包括被认为在局部给药的药物制剂中使用是适当且可接受的无活性成分或赋形剂。FDA批准的API或可接受的非活性成分或赋形剂在本文中被称为“药学上可接受的”。因此,包含药学上可接受的API、非活性成分或赋形剂的本发明的局部用组合物、配制品或制剂在本文中被称为“药学上可接受的”局部用组合物。
类似地,包含FDA批准的在眼用制剂中使用是可接受的活性或非活性成分的本发明的眼用组合物在本文中被称为“药学上可接受的眼用组合物”或“眼用可接受的”组合物,其包含API、赋形剂、或用于眼科使用的“药学上可接受的”或“眼用可接受的”溶剂。
更具体地说,在优选的实施例中,本发明涉及一种稳定的局部用组合物,该组合物包含分子量大于10,000道尔顿的碘伏、二甲亚砜(DMSO) 和胶凝剂以及任选的另外的药学上或眼用可接受的赋形剂或溶剂或共溶剂。
本发明的组合物可以用于治疗皮肤、毛囊或生殖器的病毒感染或病毒性疣感染、蠕形螨感染、真菌或酵母菌感染、或细菌感染的方法中,并且可以进一步用于治疗由眼睑、结膜、角膜、眼表面或睑板腺的病毒性疣感染、蠕形螨感染、真菌或酵母菌感染、或细菌感染引起的睑缘炎。
本发明的局部用凝胶组合物在室温下在水性成分或无水成分的存在下具有出人意料的高稳定性。
本发明的局部用凝胶组合物包含约0.1%至约10%聚乙烯吡咯酮碘 (PVP-I);约30%至约99%二甲亚砜(DMSO);和约1%至约10%胶凝剂。与基本上不含胶凝剂并且包含约0.1%至约10%聚乙烯吡咯酮碘和约30%至约99%DMSO的液体组合物相比,本发明的局部用凝胶组合物出人意料地显示出治疗皮肤感染或睑缘炎的更大疗效。
优选的组合物包含约1%至约5%PVP-I。更优选的组合物可以包含约1%PVP-I或约2%PVP-I。在本发明组合物中优选使用K30级聚乙烯吡咯酮的PVP-I。
优选的组合物包含约30%至约70%DMSO。更优选的组合物可以包含约40%至约49%DMSO,甚至更优选约44%DMSO。
优选的组合物包含约2%至约5%胶凝剂。更优选的组合物可以包含约4%胶凝剂。已经制备用于测试的特别有用的组合物包括2%PVP-I; 44%DMSO;4%羟乙基纤维素;和50%水性溶剂。优选的水性溶剂是水或等渗缓冲液。
本发明的组合物可以包括如在本领域中熟知的胶凝剂,其可以选自树胶、琼脂、角叉菜胶、凡士林或纤维素聚合物等。一种作为胶凝剂的优选的纤维素聚合物是羟乙基纤维素。替代性纤维素聚合物胶凝剂是羟甲基纤维素。
本发明的组合物优选包含聚乙烯吡咯酮碘,或平均分子量大于10,000的PVP-I。更优选地,本发明的组合物包含平均分子量在约20,000 至约1,000,000之间的PVP-I。一个优选的实施例包含具有约30,000至约 60,000或更大的平均分子量的PVP-I。每种PVP-I成分在本文中被称为“高分子量PVP-I”或“HMW PVP-I”。
根据本发明的另一个实施例的组合物是稳定的局部用眼用凝胶配制品,其包含约0.1%至约10%聚乙烯吡咯酮碘(PVP-I);约30%至约99%二甲亚砜(DMSO);和约1%至约10%胶凝剂;其中组合物中的每种成分是眼用可接受的,并且与基本上不含胶凝剂并且包含约0.1%至约10%聚乙烯吡咯酮碘和约30%至约99%DMSO的液体组合物相比,眼用凝胶组合物在治疗眼睛或眼睑的感染病症方面显示出更大的疗效。
优选的眼用凝胶组合物包含约0.5%至约5%PVP-I。更优选的眼用凝胶组合物包含约1%至约3%PVP-I,并且最优选的眼用凝胶组合物包含约1%PVP-I。
本发明的组合物优选包含聚乙烯吡咯酮碘,或平均分子量大于 10,000的PVP-I。更优选地,本发明的组合物包含平均分子量在约20,000 至约1,000,000之间的PVP-I。一个优选的实施例包括高分子量(HMW) PVP-I。
优选的眼用凝胶组合物包含约30%至约70%DMSO。更优选的眼用凝胶组合物可以包含约40%至约49%DMSO,甚至更优选约44% DMSO。
优选的眼用凝胶组合物包含约2%至约5%胶凝剂。更优选的眼用凝胶组合物可以包含约4%胶凝剂。已经制备用于治疗眼睛或眼睑感染的特别有用的组合物包含1%PVP-I;44%DMSO;4%羟乙基纤维素;和51%水性溶剂。优选的水性溶剂是水或等渗缓冲液。
本发明的眼用凝胶组合物可以包括在本领域中熟知的胶凝剂,其可以选自树胶、琼脂、角叉菜胶、凡士林或纤维素聚合物等。一种作为胶凝剂有用的优选的纤维素聚合物是羟乙基纤维素(HEC)。替代性纤维素聚合物胶凝剂是羟甲基纤维素。
本发明进一步涉及用于治疗或抑制由人乳头瘤病毒(HPV)或传染性软疣病毒(MCV)引起疣(包括生殖器疣)的生长的方法。该方法通常包括根据需要将本发明的局部用凝胶(即包含碘伏、DMSO和胶凝剂的局部用组合物)在患处给予或局部给予一次或多次,直至疣被消除或其生长被显著抑制。在优选的方法中,根据需要将本发明的凝胶组合物直接给予至疣上(PRN)、优选每天至少一次(QD)、或更优选每天至少两次(BID) 直至观察到结果,通常为约1周、最多约24周。
更具体地,本发明的方法包括通过提供本文所述的组合物来治疗皮肤感染(包括生殖器皮肤),并根据需要将有效量的局部用凝胶组合物应用于感染部位以减少或消除由一种或多种选自下组的传染因子引起或与之相关的感染,该组由以下各项组成:细菌、蠕形螨、真菌或酵母菌和病毒。
治疗皮肤或生殖器的病毒感染的优选方法包括给予或应用至由人乳头瘤病毒(HPV)或传染性软疣病毒(MCV)引起或与之相关的皮肤感染。优选地,本发明的方法可以用于减少或消除病毒性疣。该方法可以通过将组合物应用或给予至面部或生殖器皮肤上的皮肤感染来进行。
本发明的又另一个方面包括治疗眼睛或眼睑的感染病症的方法,该方法包括将有效量的稳定的局部用眼用凝胶组合物应用于感染部位以减少或消除感染。
本发明的方法可以用于治疗睑缘炎、结膜炎、角膜溃疡、HSV角膜炎、结膜肿瘤、AC炎症、手术后眼内炎和在玻璃体内或前房内注射后的眼内炎,这些病症由一种或多种传染因子例如细菌、蠕形螨、真菌或酵母菌、或病毒引起或与之相关。
发明详细说明
本发明涉及包含防腐剂、渗透增强剂和胶凝剂的局部用凝胶组合物。优选地,该组合物包含聚乙烯吡咯酮碘作为防腐剂、二甲亚砜(DMSO) 作为渗透增强剂、以及纤维素胶凝剂例如羟乙基纤维素(HEC)。该组合物可以任选地进一步包含润滑剂或共溶剂或其他可接受的赋形剂。例如,用于治疗眼部病症(例如睑缘炎)的组合物可以包括眼用可接受的赋形剂。
本发明的组合物对于治疗皮肤的病毒性疣感染以及可能引起睑缘炎的眼睑、结膜、角膜、眼表面和睑板腺的病毒、蠕形螨、真菌/酵母菌或细菌的感染是惊人的有用。
提供有用的药物制剂的本发明配制品的具体但非限制性实例包括与溶液中的一种或另外的共溶剂一起溶解或悬浮于DMSO中的固体 PVP-I,并且制备为凝胶或半固体。
在另一个实施例中,可以将DMSO添加到PVP-I的水性溶液中。在一个实例中,DMSO可以作为与在10%-99%的范围内的水的共溶剂存在。这样的配制品的一个实施例可以包括一系列赋形剂,例如氯化钠、磷酸二氢钠一水物、无水磷酸氢二钠和水,以及本领域技术人员已知的其他赋形剂。
除非另有说明,关于总组合物中的指定组分,本文所列出的百分比是(w/w)。例如,关于总组合物,包含1%PVP-I和45%DMSO的组合物具有以重量计1%PVP-I。例如,在一个实施例中,组合物包含约0.01%至约15%范围内的聚乙烯吡咯酮碘。在另一个实施例中,组合物包含在 0.05%与12.5%之间的范围内的聚乙烯吡咯酮碘。在另一个实施例中,组合物包含在0.05%与10.0%之间的范围内的聚乙烯吡咯酮碘。在另一个实施例中,组合物包含在0.1%与10.0%之间的范围内的聚乙烯吡咯酮碘。在另一个实施例中,组合物包含在0.1%与5.0%之间的范围内的聚乙烯吡咯酮碘。在另一个实施例中,组合物包含在0.25%与9.0%之间的范围内的聚乙烯吡咯酮碘。在另一个实施例中,组合物包含在0.2%与2.5%之间的范围内的聚乙烯吡咯酮碘。在另一个实施例中,组合物包含在0.5%与7.5%之间的范围内的聚乙烯吡咯酮碘。在另一个实施例中,组合物包含在0.5%与 1.0%之间的范围内的聚乙烯吡咯酮碘。在另一个实施例中,组合物包含在 0.75%与5.0%之间的范围内的聚乙烯吡咯酮碘,并且在又另一个实施例中在1.0%与4.0%之间。在一个实施例中,组合物包含在约0.1%至约2.5%、约0.2%至约2.0%、约0.3%至约1.0%和约0.4%至约0.75%的范围内的聚乙烯吡咯酮碘。
在一个实施例中,组合物包含约0.01%、约0.05%、约0.10%、约 0.15%、约0.20%、约0.25%、约0.30%、约0.35%、约0.40%、约0.45%、约0.50%、约0.55%、约0.60%、约0.65%、约0.70%、约0.75%、约0.80%、约0.85%、约0.90%、约0.95%、约1.00%、约1.05%、约1.10%、约1.15%、约1.20%、约1.25%、约1.30%、约1.35%、约1.40%、约1.45%、约1.50%、约1.55%、约1.60%、约1.65%、约1.70%、约1.75%、约1.80%、约1.85%、约1.90%、约1.95%、约2.00%、约2.05%、约2.10%、约2.15%、约2.20%、约2.25%、约2.30%、约2.35%、约2.40%、约2.45%、约2.50%、约2.55%、约2.60%、约2.65%、约2.70%、约2.75%、约2.80%、约2.85%、约2.90%、约2.95%、约3.00%、约3.05%、约3.10%、约3.15%、约3.20%、约3.25%、约3.30%、约3.35%、约3.40%、约3.45%、约3.50%、约3.55%、约3.60%、约3.65%、约3.70%、约3.75%、约3.80%、约3.85%、约3.90%、约3.95%、约4.00%、约4.05%、约4.10%、约4.15%、约4.20%、约4.25%、约4.30%、约4.35%、约4.40%、约4.45%、约4.50%、约4.55%、约4.60%、约4.65%、约4.70%、约4.75%、约4.80%、约4.85%、约4.90%、约4.95%、约5.00%、约5.05%、约5.10%、约5.15%、约5.20%、约5.25%、约5.30%、约5.35%、约5.40%、约5.45%、约5.50%、约5.55%、约5.60%、约5.65%、约5.70%、约5.75%、约5.80%、约5.85%、约5.90%、约5.95%、约6.00%、约7.05%、约7.10%、约7.15%、约7.20%、约7.25%、约7.30%、约7.35%、约7.40%、约7.45%、约7.50%、约7.55%、约7.60%、约7.65%、约7.70%、约7.75%、约7.80%、约7.85%、约7.90%、约7.95%、约8.00%、约8.05%、约8.10%、约8.15%、约8.20%、约8.25%、约8.30%、约8.35%、约8.40%、约8.45%、约8.50%、约8.55%、约8.60%、约8.65%、约8.70%、约8.75%、约8.80%、约8.85%、约8.90%、约8.95%、约9.00%、约9.05%、约9.10%、约9.15%、约9.20%、约9.25%、约9.30%、约9.35%、约9.40%、约9.45%、约9.50%、约9.55%、约9.60%、约9.65%、约9.70%、约9.75%、约9.80%、约9.85%、约9.90%、约9.95%、约10.00%、约10.05%、约10.10%、约10.15%、约 10.20%、约10.25%、约10.30%、约10.35%、约10.40%、约10.45%、约10.50%、约10.55%、约10.60%、约10.65%、约10.70%、约10.75%、约 10.80%、约10.85%、约10.90%、约10.95%、约11.00%、约11.05%、约 11.10%、约11.15%、约11.20%、约11.25%、约11.30%、约11.35%、约11.40%、约11.45%、约11.50%、约11.55%、约11.60%、约11.65%、约 11.70%、约11.75%、约11.80%、约11.85%、约11.90%、约11.95%、约 12.00%、约12.05%、约12.10%、约12.15%、约12.20%、约12.25%、约 12.30%、约12.35%、约12.40%、约12.45%、约12.50%、约12.55%、约 12.60%、约12.65%、约12.70%、约12.75%、约12.80%、约12.85%、约 12.90%、约12.95%、约13.00%、约13.05%、约13.10%、约13.15%、约 13.20%、约13.25%、约13.30%、约13.35%、约13.40%、约13.45%、约13.50%、约13.55%、约13.60%、约13.65%、约13.70%、约13.75%、约 13.80%、约13.85%、约13.90%、约13.95%、约14.00%、约14.05%、约 14.10%、约14.15%、约14.20%、约14.25%、约14.30%、约14.35%、约 14.40%、约14.45%、约14.50%、约14.55%、约14.60%、约14.65%、约 14.70%、约14.75%、约14.80%、约14.85%、约14.90%、约14.95%、约 15.00%,或从前述百分比可确定的任何范围(例如,约0.01%至约0.05%或约10.55%至约12.50%)的聚乙烯吡咯酮碘。
在一个实施例中,组合物包含约0.01%至约15%范围内的PVP-I。在另一个实施例中,组合物包含在0.05%与12.5%之间的范围内的PVP-I。在另一个实施例中,组合物包含在0.05%与10.0%之间的范围内的PVP-I。在另一个实施例中,组合物包含在0.1%与10.0%之间的范围内的PVP-I。在另一个实施例中,组合物包含在0.1%与5.0%之间的范围内的PVP-I。在另一个实施例中,组合物包含在0.25%与9.0%之间的范围内的PVP-I。在另一个实施例中,组合物包含在0.2%与2.5%之间的范围内的PVP-I。在另一个实施例中,组合物包含在0.5%与7.5%之间的范围内的PVP-I。在另一个实施例中,组合物包含在0.5%与1.0%之间的范围内的PVP-I。在另一个实施例中,组合物包含在0.75%与5.0%之间的范围内的PVP-I,并且在又另一个实施例中在1.0%与4.0%之间。在一个实施例中,组合物包含在约 0.1%至约2.5%、约0.2%至约2.0%、约0.3%至约1.0%和约0.4%至约0.75%的范围内的PVP-I。
在一个实施例中,组合物包含约0.001%、约0.005%、约0.01%、约0.05%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约 0.7%、约0.8%、约0.9%、约1.0%、约1.25%、约1.50%、约1.75%、约 2.0%、约2.25%、约2.5%、约3.0%、约3.5%、约4%、约4.5%、约5%、约7.5%、约10%、约12.5或约15.0%PVP-I。在一个实施例中,组合物包含约0.001%、约0.002%、约0.003%、约0.004%、约0.005%、约0.006%、约0.007%、约0.008%、约0.009%、约0.01%、约0.05%、约0.10%、约 0.15%、约0.20%、约0.25%、约0.30%、约0.35%、约0.40%、约0.45%、约0.50%、约0.55%、约0.60%、约0.65%、约0.70%、约0.75%、约0.80%、约0.85%、约0.90%、约0.95%、约1.00%、约1.05%、约1.10%、约1.15%、约1.20%、约1.25%、约1.30%、约1.35%、约1.40%、约1.45%、约1.50%、约1.55%、约1.60%、约1.65%、约1.70%、约1.75%、约1.80%、约1.85%、约1.90%、约1.95%、约2.00%、约2.05%、约2.10%、约2.15%、约2.20%、约2.25%、约2.30%、约2.35%、约2.40%、约2.45%、约2.50%、约2.55%、约2.60%、约2.65%、约2.70%、约2.75%、约2.80%、约2.85%、约2.90%、约2.95%、约3.00%、约3.05%、约3.10%、约3.15%、约3.20%、约3.25%、约3.30%、约3.35%、约3.40%、约3.45%、约3.50%、约3.55%、约3.60%、约3.65%、约3.70%、约3.75%、约3.80%、约3.85%、约3.90%、约3.95%、约4.00%、约4.05%、约4.10%、约4.15%、约4.20%、约4.25%、约4.30%、约4.35%、约4.40%、约4.45%、约4.50%、约4.55%、约4.60%、约4.65%、约4.70%、约4.75%、约4.80%、约4.85%、约4.90%、约4.95%、约5.00%、约5.05%、约5.10%、约5.15%、约5.20%、约5.25%、约5.30%、约5.35%、约5.40%、约5.45%、约5.50%、约5.55%、约5.60%、约5.65%、约5.70%、约5.75%、约5.80%、约5.85%、约5.90%、约5.95%、约6.00%、约7.05%、约7.10%、约7.15%、约7.20%、约7.25%、约7.30%、约7.35%、约7.40%、约7.45%、约7.50%、约7.55%、约7.60%、约7.65%、约7.70%、约7.75%、约7.80%、约7.85%、约7.90%、约7.95%、约8.00%、约8.05%、约8.10%、约8.15%、约8.20%、约8.25%、约8.30%、约8.35%、约8.40%、约8.45%、约8.50%、约8.55%、约8.60%、约8.65%、约8.70%、约8.75%、约8.80%、约8.85%、约8.90%、约8.95%、约9.00%、约9.05%、约9.10%、约9.15%、约9.20%、约9.25%、约9.30%、约9.35%、约9.40%、约9.45%、约9.50%、约9.55%、约9.60%、约9.65%、约9.70%、约9.75%、约9.80%、约9.85%、约9.90%、约9.95%、约10.00%、约10.05%、约10.10%、约10.15%、约 10.20%、约10.25%、约10.30%、约10.35%、约10.40%、约10.45%、约 10.50%、约10.55%、约10.60%、约10.65%、约10.70%、约10.75%、约10.80%、约10.85%、约10.90%、约10.95%、约11.00%、约11.05%、约 11.10%、约11.15%、约11.20%、约11.25%、约11.30%、约11.35%、约 11.40%、约11.45%、约11.50%、约11.55%、约11.60%、约11.65%、约 11.70%、约11.75%、约11.80%、约11.85%、约11.90%、约11.95%、约 12.00%、约12.05%、约12.10%、约12.15%、约12.20%、约12.25%、约 12.30%、约12.35%、约12.40%、约12.45%、约12.50%、约12.55%、约 12.60%、约12.65%、约12.70%、约12.75%、约12.80%、约12.85%、约12.90%、约12.95%、约13.00%、约13.05%、约13.10%、约13.15%、约 13.20%、约13.25%、约13.30%、约13.35%、约13.40%、约13.45%、约 13.50%、约13.55%、约13.60%、约13.65%、约13.70%、约13.75%、约 13.80%、约13.85%、约13.90%、约13.95%、约14.00%、约14.05%、约 14.10%、约14.15%、约14.20%、约14.25%、约14.30%、约14.35%、约 14.40%、约14.45%、约14.50%、约14.55%、约14.60%、约14.65%、约 14.70%、约14.75%、约14.80%、约14.85%、约14.90%、约14.95%、约15.00%,或从前述量可确定的任何范围(例如,约0.001%至约1.75%或约 0.05%至约15.0%)的PVP-I。
在另一个实施例中,组合物包含约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%PVP-I。在另一个实施例中,组合物包含约0.1%或更少、约0.5%或更少、约1%或更少、约2%或更少、约3%或更少、约4%或更少、约5%或更少、约6%或更少、约7%或更少、约8%或更少、约9%或更少、或约10%或更少的PVP-I。在另一个实施例中,组合物包含约0.01%或更多、约0.05%或更多、约0.075%或更多、约0.1%或更多、约0.2%或更多、约0.3%或更多、约0.4%或更多、约0.5%或更多、约0.6%或更多、约0.7%或更多、约0.8%或更多、约0.9%或更多、约1%或更多、约2%或更多、约3%或更多、约4%或更多、约5%或更多、约6%或更多、约7%或更多、约8%或更多、约9%或更多或约10%或更多的PVP-I。在另一个实施例中,组合物包含0.001%、0.005%、 0.01%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、 0.9%、1.0%、1.25%、1.5%、1.75%、2.0%、2.25%、2.5%、2.75%、3.0%、 3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、6.0%、7.0%、8.0%、9.0%或10.0%PVP-I。
在一个实施例中,组合物包含DMSO和PVP-I。在一个实施例中,组合物基本上由DMSO和PVP-I组成。在一个实施例中,组合物由DMSO 和PVP-I组成。在一个实施例中,组合物是无水的。在一个实施例中,组合物基本上是无水的。在一个实施例中,组合物包含可测量的量的水。
在一个实施例中,在组合物中使用无水DMSO。在一个实施例中,在组合物中使用基本上无水的DMSO。本领域技术人员将理解,可以生产和/或获得不同等级的DMSO,并且不同等级的DMSO制剂中的一个变量是含水量。举例来说,DMSO可以是完全无水的(在本文也简称为“无水”)、基本上无水、或者可以含有可测量的量的水。应当理解,DMSO制剂中可测量的水的量可以根据用于进行这样的测量的仪器和技术的限制而变化。在一个实施例中,不完全无水的DMSO可以是基本上无水的并且含有低于可检测水平的水。在一个实施例中,不完全无水的DMSO可以含有水,其中水含量为约至少0.01%、约至少0.02%、约至少0.03%、约至少0.04%、约至少0.05%、约至少0.06%、约至少0.07%、约至少0.08%、约至少0.09%、约至少0.1%、约至少0.2%、约至少0.3%、约至少0.4%、约至少0.5%、约至少0.6%、约至少0.7%、约至少0.8%、约至少0.9%、约至少1.0%、约至少1.5%、约至少2.0%、约至少2.5%、约至少5%、约至少7.5%、约至少10%、约至少12.5%或更大。在一个实施例中,不完全无水的DMSO 可以含有水,其中水含量为约小于0.01%、约小于0.02%、约小于0.03%、约小于0.04%、约小于0.05%、约小于0.06%、约小于0.07%、约小于0.08%、约小于0.09%、约小于0.1%、约小于0.2%、约小于0.3%、约小于0.4%、约小于0.5%、约小于0.6%、约小于0.7%、约小于0.8%、约小于0.9%、约小于1.0%、约小于1.5%、约小于2.0%、约小于2.5%、约小于5%、约小于7.5%、约小于10%、约小于12.5%或更大。应当理解,除了水之外, DMSO可以含有一种或多种其他杂质。
在一个实施例中,组合物包含美国药典委员会(USP)级DMSO、活性药物成分(API)级DMSO、分析级DMSO和美国化学学会(ACS) 分光光度级DMSO中的至少一种。在一个实施例中,组合物包含通过KF 滴定具有<0.1%水并且在无水基础上确定为>99.9%DMSO。
如上文所陈述的,除非另有说明,在组合物中DMSO的百分比含量相对于组合物的一种或多种其他组分以重量比(w/w)描述。在一个实施例中,DMSO的重量百分比是添加PVP-I后重量百分比的余量。作为非限制性实例,组合物可以包含1重量百分比(1%)的PVP-I和99重量百分比(99%)的DMSO。应当理解,在前述实例中,组合物的DMSO组分可以是完全无水的、基本上无水的、或者可以含有可测量程度的水。在一个实施例中,DMSO重量百分比是添加PVP-I和任何其他组分(例如共溶剂、水、另外的活性成分等)后重量百分比的余量。在一个实施例中,DMSO 重量百分比是添加碘伏和其他组分(如果有的话)后重量百分比的余量。在一个实施例中,组合物中渗透剂的重量百分比是添加碘伏和其他组分 (如果有的话)后重量百分比的余量。
在一个实施例中,组合物包含在50%至99.99%的范围内的DMSO。在一个实施例中,组合物包含在1%至99.99%的范围内的DMSO。在另一个实施例中,组合物包含在5%至99.9%的范围内的DMSO。在另一个实施例中,组合物包含在10%至99.9%的范围内的DMSO。在另一个实施例中,组合物包含在20%至99.9%的范围内的DMSO。在另一个实施例中,组合物包含在30%至99.9%的范围内的DMSO。在另一个实施例中,组合物包含在40%至99.9%的范围内的DMSO。在另一个实施例中,组合物包含在50%至99.9%的范围内的DMSO。在另一个实施例中,组合物包含在 60%至99.9%的范围内的DMSO。在另一个实施例中,组合物包含在70%至99.9%的范围内的DMSO。在另一个实施例中,组合物包含在80%至99.9%的范围内的DMSO,并且在又另一个实施例中在90%与99.9%之间。
在一个实施例中,组合物包含重量百分数为约至少50%、约至少 55%、约至少60%、约至少65%、约至少70%、约至少75%、约至少80%、约至少85%、约至少87.5%、约至少90%、约至少91%、约至少92%、约至少93%、约至少94%、约至少95%、约至少96%、约至少97%、约至少 98%、约至少99%、或约至少99.9%DMSO。在一个实施例中,组合物包含约1%DMSO。在其他实施例中,组合物包含约1%、约1.5%、约2%、约2.5、约3%、约3.5%、约4%、约4.5%、约5%、约5.5%、约6%、约 6.5%、约7%、约7.5%、约8%、约8.5%、约9%、约9.5%、约10%、约 10.5%、约11%、约11.5%、约12%、约12.5%、约13%、约13.5%、约14%、约14.5%、约15%、约15.5%、约16%、约16.5%、约17%、约17.5%、约18%、约18.5%、约19%、约19.5%、约20%、约20.5%、约21%、约 21.5%、约22%、约22.5%、约23%、约23.5%、约24%、约24.5%、约 25%、约25.5%、约26%、约26.5%、约27%、约27.5%、约28%、约28.5%、约29%、约29.5%、约30%、约30.5%、约31%、约31.5%、约32%、约 32.5%、约33%、约33.5%、约34%、约34.5%、约35%、约35.5%、约36%、约36.5%、约37%、约37.5%、约38%、约38.5%、约39%、约39.5%、约40%、约40.5%、约41%、约41.5%、约42%、约42.5%、约43%、约 43.5%、约44%、约44.5%、约45%、约45.5%、约46%、约46.5%、约 47%、约47.5%、约48%、约48.5%、约49%、约49.5%、约50%、约50.5%、约51%、约51.5%、约52%、约52.5%、约53%、约53.5%、约54%、约54.5%、约55%、约55.5%、约56%、约56.5%、约57%、约57.5%、约 58%、约58.5%、约59%、约59.5%、约60%、约60.5%、约61%、约61.5%、约62%、约62.5%、约63%、约63.5%、约64%、约64.5%、约65%、约65.5%、约66%、约66.5%、约67%、约67.5%、约68%、约68.5%、约 69%、约69.5%、约70%、约70.5%、约71%、约71.5%、约72%、约72.5%、约73%、约73.5%、约74%、约74.5%、约75%、约75.5%、约76%、约 76.5%、约77%、约77.5%、约78%、约78.5%、约79%、约79.5%、约 80%、约80.5%、约81%、约81.5%、约82%、约82.5%、约83%、约83.5%、约84%、约84.5%、约85%、约85.5%、约86%、约86.5%、约87%、约 87.5%、约88%、约88.5%、约89%、约89.5%、约90%、约90.5%、约 91%、约91.5%、约92%、约92.5%、约93%、约93.5%、约94%、约94.5%、约95%、约95.5%、约96%、约96.5%、约97%、约97.5%、约98%、约 98.5%、约99%、约99.5%、约99.9%,或由前述量可确定的任何范围(例如,约1%至约45.5%或约20.0%至约49.0%)的DMSO。
在一个实施例中,组合物包含重量百分比为约40%至约50%、约 41%至约50%、约42%至约50%、约43%至约50%、约44%至约50%、约 45%至约50%、约46%至约50%、约47%至约50%、约48%至约50%、约 49%至约50%、40%至约49%、约41%至约49%、约42%至约49%、约43%至约49%、约44%至约49%、约45%至约49%、约46%至约49%、约47%至约49%、约48%至约49%、约40%至约48%、约41%至约48%、约42%至约48%、约43%至约48%、约44%至约48%、约45%至约48%、约46%至约48%、约47%至约48%、40%至约47%、约41%至约47%、约42%至约47%、约43%至约47%、约44%至约47%、约45%至约47%、约46%至约47%、40%至约46%、约41%至约46%、约42%至约46%、约43%至约46%、约44%至约46%、约45%至约46%、40%至约45%、约41%至约45%、约42%至约45%、约43%至约45%、约44%至约45%、40%至约44%、约41%至约44%、约42%至约44%、约43%至约44%、40%至约43%、约41%至约43%、约42%至约43%、约40%至约42%、约41%至约42%或约40%至约41%DMSO。在一个实施例中,组合物包含重量百分比为约10%至约30%或约10%至约49%DMSO。在一个实施例中,组合物包含重量百分比为至多65%DMSO。在一个实施例中,组合物包含重量百分比为至多60%DMSO。在一个实施例中,组合物包含重量百分比为至多55%DMSO。在一个实施例中,组合物包含重量百分比为至多50% DMSO。在一个实施例中,组合物包含重量百分比为至多49%DMSO。在一个实施例中,组合物包含重量百分比为至多45%DMSO。在一个实施例中,组合物包含重量百分比为至多44%DMSO。
在一个实施例中,组合物包含在1%至99.99%范围内的共溶剂。在另一个实施例中,组合物包含在5%至99.9%范围内的共溶剂。在另一个实施例中,组合物包含在10%至99.9%范围内的共溶剂。在另一个实施例中,组合物包含在20%至99.9%范围内的共溶剂。在另一个实施例中,组合物包含在30%至99.9%范围内的共溶剂。在另一个实施例中,组合物包含在40%至99.9%范围内的共溶剂。在另一个实施例中,组合物包含在50%至99.9%范围内的共溶剂。在另一个实施例中,组合物包含在60%至99.9%范围内的共溶剂。在另一个实施例中,组合物包含在70%至99.9%范围内的共溶剂。在另一个实施例中,组合物包含在80%至99.9%范围内的共溶剂,并且在又另一个实施例中在90%与99.9%之间。
在一个实施例中,组合物包含约1%的共溶剂。在其他实施例中,组合物包含约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、约37%、约38%、约39%、约40%、约41%、约42%、约43%、约44%、约45%、约46%、约47%、约48%、约49%、约50%、约51%、约52%、约53%、约54%、约55%、约56%、约57%、约58%、约59%、约60%、约61%、约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约71%、约72%、约73%、约74%、约75%、约76%、约77%、约78%、约79%、约80%、约81%、约82%、约83%、约84%、约85%、约86%、约87%、约88%、约89%、约90%、约91%、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%或约99%的共溶剂。
共溶剂的实例包括但不限于醇、硅酮、聚乙二醇、丙二醇、甘油、凡士林、羟甲基纤维素、甲基纤维素及其组合。在一个实施例中,共溶剂是丙二醇。
在一个实施例中,组合物包含在约0.01%至99.99%范围内的 DMSO,并且进一步包含在0.01%至约99.99%范围内的至少一种渗透剂。在一个实施例中,组合物包含DMSO,并且进一步包含在约0.1%至约50%范围内的至少一种渗透剂。在另一个实施例中,组合物包含DMSO,并且进一步包含在约5%与约50%之间的范围内的至少一种渗透剂。在另一个实施例中,组合物包含DMSO,并且进一步包含在约10%与约99%之间的范围内的至少一种渗透剂。在一个实施例中,组合物包含DMSO、至少一种共溶剂和至少一种渗透剂。在一个实施例中,共溶剂也是渗透剂。
在一个实施例中,在可能的情况下,组合物可以包括在组合物中的化合物的药学上可接受的盐。在一个实施例中,组合物包含本发明化合物的酸加成盐。在一个实施例中,组合物包含本发明化合物的碱加成盐。如本文所使用的,术语药学上可接受的盐或复合物是指保留母化合物的所希望的生物活性并表现出最小的(如果有的话)不希望的毒理作用的盐或复合物(例如溶剂化物、多晶型物)。
在各种实施例中,本文包含的组合物包含药学上可接受的赋形剂,例如列于以下的那些:REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885[雷明顿:药学科学与实践866-885](Alfonso R. Gennaro ed.19th ed.1995[Alfonso R.Gennaro编辑,第19版,1995年]; Ghosh,T.K.;et al.TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS(1997)[Ghosh,T.K.等人,经皮和局部药物递送系统(1997)]), (通过引用结合在此,包括但不限于保护剂、吸附剂、缓和剂、柔润剂、防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、缓冲剂、增溶剂、皮肤渗透剂和表面活性剂。
保护剂和吸附剂包括但不限于撒布粉、硬脂酸锌、火棉胶、二甲聚硅氧烷、硅酮、碳酸锌、芦荟凝胶以及其他芦荟产品、维生素E油、尿囊素、甘油、凡士林和氧化锌。
缓和剂包括但不限于安息香、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇。
柔润剂包括但不限于动植物脂肪和油类、肉豆蔻醇、明矾和乙酸铝。
防腐剂包括但不限于二氧化氯、季铵化合物,例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、地喹氯铵和氯化十六烷基吡啶;水银剂,例如硝酸苯汞、乙酸苯汞和硫柳汞;醇类试剂,例如三氯叔丁醇、苯乙醇和苄醇;抗菌酯类,例如对羟基苯甲酸酯类;和其他抗微生物剂例如氯己定、氯甲酚、苯甲酸和多粘菌素。
合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁羟甲苯、丁羟茴醚、生育酚以及螯合剂如EDTA和柠檬酸。
合适的保湿剂包括但不限于甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。
合适的增溶剂包括但不限于季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨酯。
合适的皮肤渗透剂包括但不限于乙醇、异丙醇、聚乙二醇辛基苯基醚、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、甘油单油酸酯、和丙二醇单油酸酯);和 N-甲基吡咯烷酮。
在一个实施例中,组合物包含PVP-I、DMSO和丙二醇。在一个实施例中,组合物包含2%PVP-I、65%DMSO、23%和10%丙二醇。在一个实施例中,该组合物基本上是无水的。在一个实施例中,组合物包含 PVP-I、DMSO、羟甲基纤维素、丙二醇和甘油。在一个实施例中,组合物包含2%PVP-I、约40%DMSO和10%-33%丙二醇和至少一种另外的无活性成分。
在一个实施例中,该组合物包含1%-3%PVP-I、40%-49%DMSO、8%-15%醇、18%-25%丙二醇、0-2%胶凝剂和0-3%水。在一个实施例中,该组合物包括非质子溶剂。在一个实施例中,该组合物包含1%-3%PVP-I、 10%-30%DMSO、10%-35%丙二醇、0-2%胶凝剂和0-3%水。在一个实施例中,该组合物包括非质子溶剂。
在一个实施例中,本发明包含DMSO 40%-50%(w/w)、0.5%-5% PVP-I(w/w)和羟丙基甲基纤维素或羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。
在一个实施例中,该组合物是一种溶液;半固体,例如凝胶、悬浮液、软膏或乳膏;酊剂;泡沫;气雾剂或另一种常见的药物剂型。在一个实施例中,该组合物是2%PVP-I/44%DMSO的溶液。在一个实施例中,该组合物是1%PVP-I/45%DMSO的溶液。在一个实施例中,该组合物是 1.5%PVP-I/46%DMSO的溶液。在一个实施例中,该组合物是2.5% PVP-I/43%DMSO的溶液。在一个实施例中,该组合物是1%PVP-I/99% DMSO的溶液。在一个实施例中,该组合物是2%PVP-I/65%DMSO的溶液。在一个实施例中,组合物是2%PVP-I/65%DMSO/10%-25%丙二醇的溶液。
稳定性
A.测量为剩余碘百分比
在一个实施例中,该配制品在室温25℃下持续至少6个月、12 个月、18个月和24个月是稳定的。稳定性被定义为其中最终PVP-I浓度根据标记浓度的USP方法为至少85%-120%。
在一个实施例中,该配制品在室温2℃-8℃下持续至少6个月、 12个月、18个月和24个月是稳定的。稳定性被定义为根据标记浓度的USP 方法,最终PVP-I浓度为至少85%-120%(例如,如果标记是提供0.2%碘的2%PVP-I,因此90%为0.18元素碘)。
在一个实施例中,该配制品在室温-10℃至-25℃下持续至少6个月、12个月、18个月和24个月是稳定的。稳定性被定义为根据标记浓度的USP方法,最终PVP-I浓度为至少85%-120%(例如,如果标记是提供 0.2%碘的2%PVP-I,因此90%为0.18元素碘)。
在一个实施例中,该配制品在室温15℃-30℃下持续至少6个月、 12个月、18个月和24个月是稳定的。稳定性被定义为根据标记浓度的USP 方法,最终PVP-I浓度是稳定的。至少85%-120%(例如,如果标记是提供0.2%碘的2%PVP-I,因此90%为0.18元素碘)。
在一个实施例中,该配制品在室温40℃下持续至少1个月、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月是稳定的。稳定性被定义为根据标记浓度的USP方法,最终PVP-I浓度为至少85%-120%(例如,如果标记是提供0.2%碘的2%PVP-I,因此90%为0.18元素碘)。
制备和使用的方法
本领域技术人员已知,PVP-I水性溶液在低PVP-I浓度在长时间段内难以稳定。作为非限制性实例,当PVP-I的浓度低于约0.7%(w/w,水溶液)时,PVP-I水性溶液迅速衰变,以产生碘化和无碘成分的复杂混合物。
如本文所述,令人惊奇地发现,本文所陈述的披露内容涵盖在非质子DMSO溶剂系统中,可以容易地制备低至0.1%PVP-I溶液并将其在I 型玻璃或HDPE塑料中作为稳定组合物保持很长一段时间。同样如本文所述,由PVP-I水性溶液制备的水合DMSO溶液显示增加的PVP-I组分的稳定性。
在一个实施例中,组合物包含干燥的、固体或粉末状的溶解或悬浮在包含DMSO或由DMSO组成的组合物中的PVP-I。在另一个实施例中,将DMSO添加到包含PVP-I或由PVP-I组成的水性制剂中。基于本文的披露内容,本领域技术人员将理解如何制备组合物以获得所希望的量的碘、碘伏和DMSO以及本文所涵盖的组合物的其他可能组分。
作为非限制性实例,使用溶解或悬浮于DMSO中的固体PVP-I制备治疗有效的药物组合物。在一个方面,该组合物是无水的。在一个方面,该组合物是基本上无水的。在另一个实施例中,可以将DMSO添加到PVP-I 的水性溶液中以制备治疗有效的药物组合物。在一个实施例中,DMSO在 50%-99%的范围内用作与水和其他非水溶性共溶剂的共溶剂。在一个实施例中,配制品包含一种或多种赋形剂。作为非限制性实例,赋形剂包括但不限于氯化钠、磷酸二氢钠一水合物、无水磷酸氢二钠和水、以及本领域技术人员已知的其他物质。
在一个实施例中,通过将10%PVP-I(w/v,水溶液)添加到适量的(q.s.)纯DMSO中制备组合物以产生所得的1%PVP-I(w/w)与DMSO 的溶液。在另一个实施例中,通过将固体PVP-I溶解在适量的纯DMSO中来制备组合物以获得0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、1.0%、1.25%、1.5%、 2.0%或2.5%PVP-I(w/w)中的任意一种,以及约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约1.0%、约1.25%、约1.5%、约2.0%或约2.5%PVP-I (w/w)组合物,其中DMSO作为溶剂。在又另一个实施例中,通过将固体PVP-I溶解在适量的纯DMSO中来制备组合物以获得本文所陈述、描述和/或涵盖的任何组合物。含有PVP-I水溶液(通常具有和不具有本领域通常使用和/或已知的赋形剂)和DMSO的类似组合物可以由储备10%PVP-I 水性溶液和纯DMSO制备。然而,本领域技术人员将理解,当进行适当的稀释和调节以产生所希望的最终PVP-I浓度时,可以使用任何固体或液体的起始PVP-I组合物。类似地,当进行适当的稀释和调整以分别产生所希望的最终碘伏或元素碘浓度时,可以使用碘伏或元素碘的任何起始组合物。
基于本文所陈述的披露内容,将会理解,鉴于本领域的技术,本文涵盖的化合物和组合物的具体剂量可以通过临床和/或药物代谢动力学实验由凭经验确定,并且可以根据预先规定的有效性和/或毒性标准来调节这些剂量。还将理解的是,任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于各种因素,包括所使用的特定化合物的活性、患者的特征、药物组合、治疗医师的判断和所治疗的特定疾病或病症的性质和严重程度。
在一个实施例中,通过优化用于不同于通常用于该化合物的剂型的剂型的一种或多种化合物来制备治疗组合物。在一个实施例中,将通常不以局部用剂型给予的化合物开发用于局部用剂型。这样的开发所需的化学和生物测定是本领域技术人员已知的。本文的披露内容为技术人员提供了关于如何制备这样的化合物和包含这样的化合物的组合物的指导。
在一个实施例中,治疗具有眼表面疾病、伴随微生物定殖和/或感染并发的受试者的方法包括给予本文所陈述、描述和/或涵盖的组合物以治疗眼表面疾病,并且治疗眼表面疾病包括预防或减慢感染进展、防止感染扩散、根除至少一些感染、以及消除全部感染中的至少一种。
在一个实施例中,以每天一次的时间表给予治疗组合物。在一个实施例中,每天两次给予治疗组合物。在一个实施例中,每天三次、每天四次、每天五次或每天更多次给予治疗组合物。在一个实施例中,以少于每天一次的频率给予治疗组合物。在一个实施例中,每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、或每七天一次给予治疗组合物。在一个实施例中,以少于每周一次的频率给予治疗组合物。在一个实施例中,每月一次给予治疗组合物。在一个实施例中,每月两次给予治疗组合物。
在一个实施例中,治疗性给药方案继续持续至少一天、至少两天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天、或至少七天。在一个实施例中,治疗性给药方案继续持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少六周、至少八周、至少十周、至少十二周、至少十四周、或至少十六周。在一个实施例中,治疗性给药方案继续持续至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少六个月、至少九个月、或至少十二个月。
进一步通过如下实例描述本发明。在一个方面,以下实例使用本披露所涵盖的组合物和方法证明了对所鉴定的病症的有效和/或成功的治疗。应当认识到,基于本发明的特征的变化在普通技术人员的技术范围内,并且本发明的范围不应受实例的限制。为了正确地确定本发明的范围,相关方应考虑本文的权利要求书及其任何等价物。特此将国际专利申请 PCT/US 2012/036942和PCT/US 2012/065298的全部披露内容通过引用结合再次,如同完全在此陈述一样。此外,本文引用的所有文献均通过引用并入,除非另有明确说明,所有百分比均以重量/重量计。
在本发明中描述的有用组合物的另外的实例包括适合用于局部给予至眼表面的本领域所熟知的乳膏、凡士林香膏、药膏、喷雾和其他配制品,或者是“眼用可接受的”组合物。
尽管前述的书面说明书使本领域普通技术人员能够再制造和使用目前被认为是其最佳方式的事物,普通技术人员将理解和领会到在上文提供的具体实施例、方法和实例的变化、组合、衍生物、类似物和等价物的存在。因此本发明不应该受上文所描述的实施例、实例以及方法的限制,而是受本发明的范围和精神之内的所有实施例、实例和方法的限制。
临床试验结果和临床疗效
在用于治疗HPV疣的12周临床试验中,通过达到完全根除和/或大幅减少疣的总数和/或降低疣或病变的尺寸的终点来说明实质性改善,该实质性改善是由研究者评定的全球审美改善评分中+2或更大变化所定义的。该结果在约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约 80%或约90%的研究受试者中实现。用QD、BID、TID或QID剂量实现了定义为在至少20%的研究受试者中达到主要终点的临床成功。
受试者每天给药两次,持续12周。受试者是男性或女性,年龄在 10-99岁之间,呈现出可见的疣。通常液体配制品预期比凝胶配制品更有效,因为与凝胶相比,液体配制品较低的粘度预期允许活性成分更容易地转移透过表皮层或通常较不可渗透的疣的角质外层。凝胶配制品的给药包括直接给予约1/2英寸凝胶带至疣(2X/天,持续12周)和/或紧邻疣的区域。液体配制品的给药包括将组合物的1-5滴(通常是2-3滴)直接给予至疣和/或紧邻疣的区域。
下图总结了示例性和意想不到的结果,显示本发明的凝胶配制品比本发明的液体配制品对疣更有效。
使用本发明的凝胶配制品(2%PVP-I;44%DMSO;4%羟乙基纤维素;50%水)在39名临床受试者中治疗疣的疗效总结在下表1中:
表1.用PVP-I/DMSO治疗的疣患者的总结
对于传染性软疣,已经发现PVP-I 2%凝胶配制品比PVP-I 2%溶液更有效。溶液需要1-2分钟完全吸收,而且由于软疣主要发生在儿童群体中,通常不会遵循这个等待期并且一些溶液无意中被除去。凝胶具有更好的接触时间,并且一旦应用到皮肤上就不需要等待时间。对于溶液,在5/11 (45%)患者中观察到完全清除并且在6/11(55%)患者中观察到部分清除,79/98(81%)的总病变消退。对于凝胶,在20/28(71%)患者中观察到完全反应并且在8/28(29%)患者中观察到部分反应,268/288(93%) 的总病变消退。
在治疗睑缘炎的12周临床试验中,睑缘炎的体征和症状完全根除的终点和/或明显减少的终点。来自随机的对照临床试验的结果表明本发明的配制品的有效性,该配制品包含2%聚乙烯吡咯酮碘、以及渗透促进剂、 DMSO,其可以成功地消除睑缘炎。睑缘炎感染以2周的间隔进行评估,由12周的临床评估显示完全消退率。在12周的研究结束时,通过12周研究结束随访观察到至少10%、至少15%、至少20%、至少30%或至少 40%的研究受试者的睑缘炎的体征和症状完全消退。
此外,最近对18名患者的研究表明,当给予至下眼睑结膜穹窿时,包含0.25%或0.5%PVP-I的凝胶配制品显示较少的刺激性。这些结果总结在下表2中:
表2.在OD下眼睑结膜穹窿中使用0.25%PVP-I/DMSO(剂量“A”)凝胶或0.5%PVP-I/DMSO(剂量“B”)凝胶的眼睛刺激研究1
1所有应用为直接应用于下眼睑结膜穹窿的1/2”凝胶带;对于所有体征和症状的所有分级为0-3的4分量表,其中0分=无、1分=轻度、2分=中度、以及3分=重度。
在上述临床试验的实例中,液体配制品预期对疣和睑缘炎提供了足够的疗效。大多数疣的治疗是液体。令人惊奇的是,与液体配制品中类似浓度的PVP-I相比,发现凝胶配制品提供了意想不到的优点和增加的疗效。
实例
实例1
前睑缘炎;用在30%USP级DMSO中的1.0%PVP-I连同聚丙烯乙二醇和羟甲基纤维素处理
这名患者患有前睑缘炎。在这种常见类型的睑缘炎中,前眼睑边缘表现出睫毛脱落、蜀黍红疹颈圈、粗皮屑、睫毛碎屑和细菌过度生长。眼睑边缘也可能与结膜一起出现红斑,并且出现减少的泪膜破裂时间。在该患者中,病症持续了7年多并且是一种慢性病程。该患者尝试了许多抗生素、类固醇、眼睑洗涤液、Ω3脂肪酸和抗炎药都没有效果。使用在30%DMSO中的1.0%PVP-I连同聚丙烯乙二醇和羟甲基纤维素制备了如本文披露的组合物。通过每日两次将溶液局部应用于眼睑和结膜来治疗该患者。在一周内,眼睑及其周围被记录到改善。两周后病症迅速改善,结膜红斑减轻,泪膜破裂时间和干眼症状均正常。仔细检查前眼睑边缘显示健康的纤毛,没有相关的碎屑或细菌过度生长。
实例2
后睑缘炎;用在35%USP级DMSO中的0.2%PVP-I连同羟乙基纤维素处理
这名患者患有后睑缘炎。在这种常见类型的睑缘炎中,前眼睑边缘表现出睑板腺增厚、角质化、脂肪皂化和膨胀的毛细管扩张的眼睑血管。眼睑边缘也可能与结膜一起出现红斑,并且可见泪膜破裂时间减少。在该患者中,病症持续了7年多并且是一种慢性病程。该患者尝试了许多抗生素、类固醇、眼睑洗涤液、Ω3脂肪酸和抗炎药都没有效果。使用在35%DMSO中的0.2%PVP-I连同羟乙基纤维素制备了如本文披露的组合物。通过每日两次将溶液局部应用于眼睑和结膜来治疗该患者。在一周内,眼睑及其周围被记录到改善。两周后病症迅速改善,结膜红斑减轻,泪膜破裂时间和干眼症状均正常。仔细检查后眼睑边缘是否显示健康的睑板腺分泌物、后眼睑血管的变细和红斑消失。
实例3
A.酒渣鼻性睑缘炎;用在38%USP级DMSO中的0.5%PVP-I连同羟乙基纤维素处理
这名患者患有酒渣鼻性睑缘炎。在这种类型的睑缘炎中,前眼睑边缘表现出睑板腺增厚、角质化、脂肪皂化和膨胀的毛细管扩张的眼睑血管。前眼睑边缘也可能表现出粗皮屑和细菌过度生长。眼睑边缘也可能与结膜一起出现红斑,并且出现减少的泪膜破裂时间。在该患者中,病症持续了7年多并且是一种慢性病程。该患者尝试了许多抗生素、类固醇、眼睑洗涤液、Ω3脂肪酸和抗炎药都没有效果。
使用在38%DMSO中的0.5%PVP-I连同羟乙基纤维素制备了如本文披露的组合物。通过每日两次将溶液局部应用于眼睑和结膜来治疗该患者。在一周内,眼睑及其周围被记录到改善。两周后病症迅速改善,结膜红斑减轻,泪膜破裂时间和干眼症状均正常。膨胀的扭曲的后眼睑边缘血管明显变细,睑板腺分泌物健康。仔细检查前眼睑边缘显示健康的纤毛,没有相关的碎屑或细菌过度生长。
B.酒渣鼻性睑缘炎;用在44%USP级DMSO中的1%PVP-I连同在水中的4%羟乙基纤维素处理
一名78岁的男性有青光眼和人工晶状体眼的眼部既往病史,并长期存在眼部干燥、砂砾感、眼周红斑和眼睑结硬皮。在面部检查中,可见鼻腔和面部毛细血管扩张伴随潮红。他的局部用药方案包括拉坦前列素1 滴QHS OU、溴莫尼定1滴BID OU和多佐胺/噻吗洛尔1滴BID OU。患者赞同使用各种药物和治疗来减轻这种病症,但是它们几乎没有效果。失败的疗法包括局部用类固醇、包括阿奇霉素的抗生素、联合药物和环孢霉素。口服药物(包括强力霉素和DHA/ALA/EPA)也无效。
裂隙灯生物显微镜检查显示双侧前眼睑边缘红斑、结硬皮和增厚。睫毛检查显示一些裂口并伴有类似粗皮屑的沉积物。后眼睑的检查显示伴有帽化和混浊分泌物的凝结的睑板腺。进一步向后睑板区域,存在膨胀、充血的毛细血管扩张血管。眼睑边缘红斑不仅延伸到睑板,而且延伸到下球结膜。泪膜破裂时间明显减少,角膜显示下部、双侧点状上皮糜烂。进行了酒渣鼻性睑结膜炎的诊断。
给予患者1%PVP-I在二甲基亚砜(DMSO)运载体中的局部用凝胶,该局部用凝胶由许可的配药药房制备。治疗每天给予两次,并通过将凝胶擦到睫毛线和眼睑上来递送。在一周后的第一次随访,注意到显著的改善。最明显的是,大多数结膜炎、前眼睑红斑和增厚都有逆转。患者被指导减少凝胶至每日一次,但持续治疗总共一个月。在第二次随访,不仅保留了初始改进,而且后眼睑边缘血管和毛细血管扩张已经开始减弱和消失。此外,睑板腺帽化不再存在,并且分泌物粘稠减轻。除了偶尔在应用部位的轻度刺痛,患者报告没有其他不良反应。
实例4
蠕形螨睑缘炎;用在40%USP级DMSO中的1.0%PVP-I连同凡士林处理
这名患者患有前蠕形螨睑缘炎。在这种类型的睑缘炎中,前眼睑边缘表现出睫毛脱落、圆柱型的蜀黍红疹颈圈和睫毛碎屑。也可见泪膜破裂时间的减少。后眼睑边缘也可能有红斑,并且表现出睑板腺分泌物粘稠、脂肪皂化和细菌过度生长。在该患者中,病症持续了7年多并且是一种慢性病程。该患者尝试了许多抗生素、类固醇、茶树油、眼睑洗涤液、Ω3脂肪酸和抗炎药都没有效果。纤毛被脱毛,并在显微镜下明确鉴定出毛囊蠕形螨(Demodexfolliculorum)。使用在40%DMSO中的1.0%PVP-I连同凡士林制备了如本文披露的组合物。通过每日两次将溶液局部应用于眼睑和结膜来治疗该患者。在一周内,眼睑及其周围被记录到改善。两周后病情迅速改善,结膜红斑减轻,泪膜破裂时间和干眼症状均正常。后眼睑边缘显示正常的睑板腺分泌物。纤毛的显微评估为蠕形螨阴性。
实例5
睑结膜炎;用在33%USP级DMSO中的0.3%PVP-I连同甘油处理
这名患者患有睑结膜炎。在这种类型的眼部炎症中,前眼睑边缘表现出睫毛脱落、蜀黍红疹颈圈、粗皮屑、睫毛碎屑和细菌过度生长。后眼睑边缘也可能有红斑,并且表现出睑板腺分泌物粘稠、帽化和角质化。这个过程的特点是继发于前后眼睑炎症的大量的结膜充血。在该患者中,病症持续超过1周,并且是急性病程。该患者尝试了许多抗生素、类固醇、眼睑洗涤液、Ω3脂肪酸和抗炎药都没有效果。使用在33%DMSO中的0.3% PVP-I连同甘油制备了如本文披露的组合物。通过每日两次将溶液局部应用于眼睑和结膜来治疗该患者。在一周内,眼睑及其周围被记录到改善。两周后病症迅速改善,泪膜破裂时间和干眼症状均正常。仔细检查前眼睑边缘显示健康的纤毛,没有相关的碎屑或细菌过度生长。后眼睑边缘检查显示健康的睑板腺分泌物和减少的眼睑红斑。结膜检查显示无炎症的平静且健康的组织。
实例6
腺病毒性结膜炎;用在44%USP级DMSO中的0.15%PVP-I连同聚乙烯吡咯烷酮处理
这名患者患有腺病毒性结膜炎。在近期的病毒性上呼吸道感染后或与另一感染者的接触后会发生这种常见类型的结膜炎。常常存在耳前腺病。在该患者中,结膜显示弥漫性充血伴随球结膜水肿。频繁出现清澈的眼黏分泌物。眼睑外翻显示3+滤泡反应与少数分散的瘀点。RPS腺病毒探测器取样鉴定了致病因子为腺病毒血清型。该患者尝试了许多抗生素、类固醇、眼睑洗涤液和抗炎药都没有效果。使用在48%DMSO中的0.15% PVP-I连同聚乙烯吡咯烷酮制备了如本文披露的组合物。通过每日三次将溶液局部应用于眼睑和结膜来治疗该患者。在一周内,在眼睑及其周围注意到改善,其通过减少的球结膜水肿和眼睑水肿证实。两周后病症消退,因为结膜红斑、充血和毛囊不再存在。没有发展角膜浸润或假膜。
实例7
流行性腺病毒性结膜炎;用在41.5%%USP级DMSO中的0.5%PVP-I连同羟乙基纤维素处理
这名患者患有流行性腺病毒性结膜炎。在近期的病毒性上呼吸道感染后或与另一感染者的接触后会发生这种类型的结膜炎。常常存在耳前腺病。在该患者中,结膜显示弥漫性充血伴随球结膜水肿,并伴随假膜形成。频繁出现清澈的眼黏分泌物。眼睑外翻显示3+滤泡反应与少数分散的瘀点。角膜检查显示多病灶的、亚上皮浸润。RPS腺病毒探测器取样鉴定了致病因子为腺病毒血清型。该患者尝试了许多抗生素、类固醇、眼睑洗涤液和抗炎药都没有效果。使用在41.5%DMSO中的0.5%PVP-I连同羟乙基纤维素制备了如本文披露的组合物。通过每日三次将溶液局部应用于眼睑和结膜来治疗该患者。在一周内,眼睑及其周围被记录到改善。两周后病症消退,因为结膜红斑、充血、毛囊和假膜不再存在。角膜浸润也已消退,且角膜清晰致密。
实例8
细菌性结膜炎;用在31.5%USP级DMSO中的0.7%PVP-I连同聚丙烯乙二醇处理
这名患者患有细菌性结膜炎。在这种类型的结膜炎中,结膜上皮层常常有细菌过度生长和浸润。在该患者中,结膜也显示弥漫性充血伴随球结膜水肿,并伴随炎症性膜形成。频繁出现化脓性眼黏分泌物。眼睑外翻显示3+炎症性睑结膜与少数瘀点。结膜培养鉴定了致病因子为金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。该患者尝试了许多抗生素、类固醇、眼睑洗涤液和抗炎药都没有效果。使用在31.5%DMSO中的0.7%PVP-I连同聚丙烯乙二醇制备了如本文披露的组合物。通过每日三次将溶液局部应用于眼睑和结膜来治疗该患者。在三天内,眼睑及其周围被记录到改善。一周后病症消退,因为结膜红斑、充血、毛囊和炎性膜不再存在。
实例9
单纯性疱疹病毒上皮性角膜炎;用在49%USP级DMSO中的2.0%PVP-I 连同甘油处理
这名患者患有单纯性疱疹病毒上皮性角膜炎。在这种类型的角膜炎中,常常有活跃复制的病毒存在于上皮细胞树突中。随着免疫系统减弱,病毒在感觉神经节中重新激活并下降以感染角膜。它常常表现为复发性疾病。在该患者中,结膜显示弥漫性充血,并且角膜显示处于弯曲的或树状形式的、具有端球的染色上皮性溃疡。微孔测试显示致病因子为单纯性疱疹病毒。该患者尝试了许多抗生素、类固醇、口服或局部用的抗病毒药和抗炎药都没有效果。使用在49%DMSO中的2.0%PVP-I连同甘油制备了如本文披露的组合物。通过每日三次将溶液局部应用于眼睛来治疗该患者。在三天内,眼内及周围均注意到改善。树突开始重新上皮化,且活跃的病毒复制停止。在一周内,病症消退,并且没有证据显示以前的角膜病变。结膜为白色且平静。
实例10
单纯性疱疹病毒基质性角膜炎;用在44%USP级DMSO中的0.15%PVP-I 连同羟乙基纤维素处理
这名患者患有单纯性疱疹病毒基质性角膜炎。在这种类型的角膜炎中,通常是分子模拟继发的宿主的免疫激活导致基质角膜肿胀。可能有或可能没有活跃的复制病毒。它常常表现为复发性疾病。在该患者中,结膜显示弥漫性充血,且角膜显示弥漫性角膜肿胀浑浊。该患者尝试了许多抗生素、类固醇、口服或局部用的抗病毒药和抗炎药都没有效果。使用在 44%DMSO中的0.15%PVP-I连同羟乙基纤维素制备了如本文披露的组合物。通过每日三次将溶液局部应用于眼睛来治疗该患者。在三天内,眼内及周围均注意到改善。基质水肿开始清除,且患者没有任何染色树突。在一周内,病症消退,并且没有证据显示以前的角膜病变、瘢痕形成或新血管形成。结膜为白色且平静。
实例11
单纯性疱疹病毒内皮性角膜炎;用在38%USP级DMSO中的1.4%PVP-I 连同羟乙基纤维素处理
这名患者患有单纯性疱疹病毒内皮性角膜炎。在这种类型的角膜炎中,通常是分子模拟继发的宿主的免疫激活用于内皮细胞。可能有或可能没有活跃的复制病毒。它常常表现为复发性疾病。在该患者中,结膜显示弥漫性充血,且角膜显示具有角膜后沉淀物的盘状内皮炎症。还存在一些基质角膜水肿。前房显示罕见的炎症细胞和轻度的小梁网炎(trabeculitis)。该患者尝试了许多抗生素、类固醇、口服或局部用的抗病毒药和抗炎药都没有效果。使用在38%DMSO中的1.4%PVP-I连同羟乙基纤维素制备了如本文披露的组合物。通过每日三次将溶液局部应用于眼睛来治疗该患者。在三天内,眼内及周围均注意到改善。基质水肿开始清除,且角膜后沉淀物减少。前房细胞和红肿不再存在。在一周内,病症消退,并且没有证据显示以前的角膜肿胀。没有残留的角膜瘢痕形成或新血管形成。结膜为白色且平静。
实例12
眼部带状疱疹;用在40%USP级DMSO中的1.8%PVP-I连同凡士林处理
这名患者患有眼部带状疱疹。在这种类型的角膜炎中,经常存在眼睛内的病毒性感染以及红斑斑点和皮节区范围分布中的表皮脱落。随着免疫系统减弱,带状疱疹病毒在三叉神经的眼分支重新激活。在该患者中,结膜显示弥漫性充血,角膜显示玫瑰红染色的上皮“粘附”在树突上,没有端球。在下面的角膜基质显示出中枢性水肿,没有角膜后沉淀物。眼底检查为血管炎阴性。该患者尝试了许多抗生素、类固醇、口服或局部用的抗病毒药和抗炎药都没有效果。使用在40%DMSO中的1.8%PVP-I连同凡士林制备了如本文披露的组合物。通过每日三次将溶液局部应用于眼睛来治疗该患者。在三天内,眼内及周围均注意到改善。树突开始重新上皮化,且活跃的病毒复制停止。在一周内,病症消退,并且没有证据显示以前的角膜病变。结膜为白色且平静,并且角膜清晰致密。
实例13
革兰氏阳性细菌性角膜溃疡;用在45%USP级DMSO中的0.35%PVP-I 连同凡士林处理
这名患者患有细菌性角膜溃疡。在这种类型的感染中,常常有隐形眼镜使用历史,但是这不是先决条件。细菌通过上皮小的裂口被引入眼睛,并获得底层结构的立足点。在该患者中,结膜显示弥漫性充血伴有化脓性分泌物。角膜表现出中央的三毫米圆形浸润,伴有覆盖中央的上皮缺损。渗透引起的基质分裂,且所得的角膜变薄约30%。在前房有1毫米分层的前房积脓。取出角膜培养物,并且鉴定凝固酶阴性的链球菌物种。该患者尝试了许多抗生素、类固醇、口服或局部用的抗病毒药和抗炎药都没有效果。使用在45%DMSO中的0.35%PVP-I连同凡士林制备了如本文披露的组合物。通过每日六次将溶液局部应用于眼睛来治疗该患者。在三天内,眼内及周围均注意到改善。角膜熔化已停止,再次上皮形成已发生。在一周时,前房积脓已消退,结膜已清除干净,并且保留了小的中央浸润。第二周,患者已治愈,没有活跃的细菌感染。在以前的活跃渗透区域,可见中央角膜瘢痕。
实例14
革兰氏阴性细菌性角膜溃疡;用在36%USP级DMSO中的0.2%PVP-I连同聚乙烯吡咯烷酮处理
这名患者患有细菌性角膜溃疡。在这种类型的感染中,常常有隐形眼镜使用历史,但是这不是先决条件。细菌通过上皮小的裂口被引入眼睛,并获得底层结构的立足点。在该患者中,结膜显示弥漫性充血伴有化脓性分泌物。角膜表现出中央的五毫米圆形浸润,伴有覆盖中央的上皮缺损。渗透已引起大量的基质分裂,且所得的角膜变薄约75%。在前房有2毫米分层的前房积脓。取出角膜培养物,并且鉴定铜绿假单胞菌 (Pseudomonasaeruginosa)物种。该患者尝试了许多抗生素、类固醇、口服或局部用的抗病毒药和抗炎药都没有效果。使用在36%DMSO中的0.2% PVP-I连同聚乙烯吡咯烷酮制备了如本文披露的组合物。通过每日六次将溶液局部应用于眼睛来治疗该患者。在三天内,眼内及周围均注意到改善。角膜熔化已停止,再次上皮形成已发生。在一周时,前房积脓已消退,结膜已清除干净,并且保留了小的中央浸润。第二周,患者已治愈,没有活跃的细菌感染。在以前的活跃渗透区域,可见中央角膜瘢痕。
实例15
真菌性角膜溃疡;用在45%USP级DMSO中的1.2%PVP-I连同甘油处理
这名患者患有真菌性角膜溃疡。在这种类型的感染中,常常有隐形眼镜使用历史,但是这不是先决条件。真菌通过上皮小的裂口被引入眼睛,并获得底层结构的立足点。在该患者中,结膜显示弥漫性充血伴有化脓性分泌物。角膜包含多病灶的、羽毛样浸润,伴有覆盖中央的上皮缺损。浸润已引起最小的基质分裂,并且所得角膜没有变薄。没有前房积脓,然而存在细胞和红肿。取出角膜培养物,并且鉴定镰刀菌镰孢霉属(Fusarium) 物种。该患者尝试了许多抗真菌剂、抗生素、类固醇、口服或局部用的抗病毒药和抗炎药都没有效果。使用在45%DMSO中的1.2%PVP-I连同甘油制备了如本文披露的组合物。通过每日六次将溶液局部应用于眼睛来治疗该患者。在一周内,眼睛及其周围被记录到改善。角膜已经开始重新上皮形成的过程。在两周时,角膜浸润已消退,结膜已清除干净,并且前房平静。在以前的活跃渗透区域,可见中央角膜瘢痕。
实例16
棘阿米巴(Acanthamoeba)角膜溃疡;用在39%USP级DMSO中的0.4% PVP-I连同羟乙基纤维素处理
这名患者患有棘阿米巴角膜溃疡。在这种类型的感染中,常常有隐形眼镜使用和自制隐形眼镜护理液的历史,但是这不是先决条件。棘阿米巴寄生虫通过上皮小的裂口被引入眼睛,并获得底层结构的立足点。患者认同疼痛与检查不成比例。在该患者中,结膜显示弥漫性充血。角膜包含多个具有扩大的角膜神经的大疱性病变。存在覆盖的上皮缺损和微弱的环状渗透。浸润引起最小的基质分裂,并且所得角膜没有变薄。没有前房积脓,然而存在细胞和红肿。取出角膜培养物,并在大肠杆菌覆盖的非营养琼脂上鉴定棘阿米巴属物种。该患者尝试了许多抗变形虫药(包括氯己定、普罗帕脒)、抗真菌剂、抗生素、类固醇、口服或局部用的抗病毒药和抗炎药都没有效果。使用在39%DMSO中的0.4%PVP-I连同羟乙基纤维素制备了如本文披露的组合物。通过每日六次将溶液局部应用于眼睛来治疗该患者。在一周内,眼睛及其周围被记录到改善。角膜已经开始重新上皮形成的过程,并且环形溃疡的强度开始减轻。在两周时,角膜浸润已消退,结膜已清除干净,并且神经痛减轻。在以前的活跃渗透区域,可见中央角膜瘢痕。
实例17
结膜上皮内瘤样病变;用在47%USP级DMSO中的1.1%PVP-I连同聚丙烯乙二醇处理
这名患者患有结膜上皮内瘤样病变。在这种类型的异型增生中,细胞在上皮内不规则生长,但不会穿破基底膜。它常常与紫外线照射、吸烟或人乳头瘤病毒有关。在该患者中,结膜表现出肉质角膜缘肿块的生长并伴有白斑病。出现突出的支线血管。不规则区域用玫瑰红色染色呈阳性。取出结膜活检,且病理报告确认诊断。患者尝试了许多局部用化学治疗剂,例如丝裂霉素和干扰素。用冷冻然而疗法进行最终切除,病变复发。使用在47%DMSO中的1.1%PVP-I连同聚丙烯乙二醇制备了如本文披露的组合物。通过每日四次将溶液局部应用于眼睛来治疗该患者。在一个月内,眼睛内被记录到改善。在表面区域结膜病变开始恢复和减轻。在两个月时,病变完全消退,健康结膜出现。受影响的区域中的处理后活检呈阴性。
实例18
结膜鳞状细胞癌;用在32%%USP级DMSO中的1.5%PVP-I连同聚乙烯吡咯烷酮处理
这名患者患有结膜鳞状细胞癌。在这种类型的异型增生中,细胞在上皮内不规则地生长,并穿破基底膜进入结膜基质。它常常与紫外线照射、吸烟或人乳头瘤病毒有关。在该患者中,结膜表现出肉质角膜缘肿块并伴有白斑病。出现突出的支线血管。不规则区域用玫瑰红色染色呈阳性。取出结膜活检,且病理报告确认诊断。患者尝试了许多局部用化学治疗剂,例如丝裂霉素和干扰素。用冷冻然而疗法进行最终切除,病变复发。使用在32%DMSO中的1.5%PVP-I连同聚乙烯吡咯烷酮制备了如本文披露的组合物。通过每日四次将溶液局部应用于眼睛来治疗该患者。在一个月内,眼睛内被记录到改善。在表面区域结膜病变开始恢复和减轻。在两个月时,病变完全消退,健康结膜出现。受影响的区域中的处理后活检呈阴性。
实例19
角膜上皮内瘤样病变;用在33%USP级DMSO中的0.6%PVP-I连同聚乙烯吡咯烷酮处理
这名患者患有角膜上皮内瘤样病变。在这种类型的异型增生中,细胞在角膜上皮内不规则生长,但不会穿破基底膜。它常常与紫外线照射、吸烟或人乳头瘤病毒有关。在该患者中,角膜表现出弥漫性半透明的灰白色生长并伴有白斑病。不规则区域用玫瑰红色染色呈阳性。取出角膜活检,且病理报告确认诊断。患者尝试了许多局部用化学治疗剂,例如丝裂霉素和干扰素。用冷冻然而疗法进行最终切除,病变复发。使用在33%DMSO 中的0.6%PVP-I连同聚乙烯吡咯烷酮制备了如本文披露的组合物。通过每日四次将溶液局部应用于眼睛来治疗该患者。在一个月内,眼睛内被记录到改善。在表面区域角膜病变开始恢复和减轻。在两个月时,病变完全消退,健康角膜出现。受影响的区域中的处理后活检呈阴性。
实例20
角膜鳞状细胞癌;用在30.5%USP级DMSO中的0.1%PVP-I连同羟乙基纤维素处理
这名患者患有角膜鳞状细胞癌。在这种类型的异型增生中,细胞在角膜上皮内不规则地生长,并穿破基底膜以入侵更深的结构。它常常与紫外线照射、吸烟或人乳头瘤病毒有关。在该患者中,角膜表现出弥漫性半透明的灰白色生长并伴有白斑病。不规则区域用玫瑰红色染色呈阳性。取出角膜活检,且病理报告确认诊断。患者尝试了许多局部用化学治疗剂,例如丝裂霉素和干扰素。用冷冻然而疗法进行最终切除,病变复发。使用在30.5%DMSO中的0.1%PVP-I连同羟乙基纤维素制备了如本文披露的组合物。通过每日四次将溶液局部应用于眼睛来治疗该患者。在一个月内,眼睛内被记录到改善。在表面区域角膜病变开始恢复和减轻。在两个月时,病变完全消退,健康角膜出现。受影响的区域中的处理后活检呈阴性。
实例21
结膜鳞状乳头状瘤;用在46%USP级DMSO中的1.9%PVP-I连同凡士林处理
这名患者患有结膜乳头状瘤。在这种类型的异型增生中,结膜细胞表现出外生型或花椰菜样模式。它们也可以呈手指样模式生长,并且常常与血管核分裂。该过程通常与紫外线照射、吸烟或人乳头瘤病毒有关。在这个患者中,结膜表现出具有具柄的基部、叶样生长和血管核的外生型肿块。取出结膜活检,且病理报告确认诊断。患者尝试了许多局部用化学治疗剂,例如丝裂霉素和干扰素。还给予了局部用抗炎药。用冷冻然而疗法进行最终切除,病变复发。使用在46%DMSO中的1.9%PVP-I连同凡士林制备了如本文披露的组合物。通过每日四次将溶液局部应用于眼睛来治疗该患者。在一个月内,眼睛内被记录到改善。在表面区域结膜病变开始恢复和减轻。在两个月时,病变完全消退,在下面的健康结膜出现。受影响的区域中的处理后活检呈阴性。
实例22
角膜鳞状乳头状瘤;用在43%USP级DMSO中的0.8%PVP-I连同聚乙烯吡咯烷酮处理
这名患者患有角膜乳头状瘤。在这种类型的异型增生中,角膜细胞表现出外生型或花椰菜样模式。它们也可以呈手指样模式生长,并且常常与血管核分裂。该过程常常与紫外线照射、吸烟或人乳头瘤病毒有关。在该患者中,角膜表现出具有具柄的基部、叶样生长和血管核的外生型肿块。取出角膜活检,且病理报告确认诊断。患者尝试了许多局部用化学治疗剂,例如丝裂霉素和干扰素。还给予了局部用抗炎药。用冷冻然而疗法进行最终切除,病变复发。使用在43%DMSO中的0.8%PVP-I连同聚乙烯吡咯烷酮制备了如本文披露的组合物。通过每日四次将溶液局部应用于眼睛来治疗该患者。在一个月内,眼睛内被记录到改善。在表面区域角膜病变开始恢复和减轻。在两个月后,病变完全消退,健康角膜组织出现。受影响的区域中的处理后活检呈阴性。
实例23
眼睑鳞状乳头状瘤用在47%USP级DMSO中的1.7%PVP-I连同羟乙基纤维素处理
这名患者患有眼睑鳞状乳头状瘤。在这种类型的异型增生中,细胞表现出外生型或花椰菜样模式。它们也可以呈手指样模式生长,并且常常与血管核分裂。该过程常常与紫外线照射、吸烟或人乳头瘤病毒有关。在该患者中,眼睑薄片表现出具有具柄的基部、叶样生长和血管核的外生型肿块。取出眼睑活检,且病理报告确认诊断。患者尝试了许多局部用化学治疗剂,例如丝裂霉素和干扰素。还给予了局部用抗炎药。用冷冻然而疗法进行最终切除,病变复发。使用在47%DMSO中的1.7%PVP-I连同羟乙基纤维素制备了如本文披露的组合物。通过每日四次将溶液局部应用于眼睛来治疗该患者。在一个月内,记录到改善。在表面区域眼睑病变开始恢复和减轻。在两个月时,病变完全消退,健康眼睑组织和结构出现。
实例24
眼睑疣;用在43%USP级DMSO中的0.1%PVP-I连同聚丙烯乙二醇处理
这名患者患有眼睑疣。这种类型的眼睑生长通常开始于具有乳头状表面的过度角化病变的灰色或棕褐色丘疹。该过程常常与上皮层的人乳头瘤病毒感染有关。在该患者中,上眼睑表现出具有乳头状表面的白色实体生长。取出眼睑活检,且病理报告确认诊断。该患者尝试了许多局部用药物都没有效果。最终进行了冷冻疗法,然而病变复发。使用在43%DMSO 中的0.1%PVP-I连同聚丙烯乙二醇制备了如本文披露的组合物。通过每日四次将溶液局部应用于眼睑结构来治疗该患者。在两周内,记录到改善。在表面区域病变开始恢复和减轻。在一个月时,病变完全消退,健康眼睑组织和皮肤出现。
实例25
眼睑传染性软疣;用在39%USP级DMSO中的0.9%PVP-I连同羟乙基纤维素处理
这名患者患有眼睑传染性软疣。这种类型的眼睑感染通常表现出具有凹陷中心的肉色的圆顶形珍珠丘疹。该过程常常与上皮层的痘病毒感染有关。在该患者中,上眼睑和眼睑边缘表现出多个具有凹陷中心的肉色丘疹。该患者尝试了许多局部用药物(包括水杨酸和咪喹莫特)都没有效果。最终进行了冷冻疗法结合切除术,然而病变复发。使用在39%DMSO 中的0.9%PVP-I连同羟乙基纤维素制备了如本文披露的组合物。通过每日四次将溶液局部应用于眼睑和边缘结构来治疗该患者。在两周内,记录到改善。在表面区域病变开始恢复和减轻。在一个月时,病变完全消退,健康眼睑组织和薄片出现。
实例26
白内障手术前的眼睑消毒;用在44%USP级DMSO中的0.2%PVP-I连同羟乙基纤维素处理
这名患者在白内障手术前患有前后睑缘炎。许多眼科研究涉及殖于眼睑和结膜的细菌,如为手术后感染性眼内炎负责的那些细菌。因此,在开始所述手术之前尝试对这些表面进行消毒是常规的。在该患者中,前眼睑边缘表现出睑板腺增厚、角质化、脂肪皂化和膨胀的毛细管扩张的眼睑血管。前眼睑边缘也表现出粗皮屑和细菌过度生长。患者尝试过许多局部用药物(包括局部用抗生素和防腐剂)来消毒眼部表面都没有效果。使用在44%DMSO中的0.2%PVP-I连同羟乙基纤维素制备了如本文披露的组合物。通过从手术前3天开始每日3次地将溶液局部应用于眼睛和眼睑来治疗该患者。在手术当天,取出结膜培养物,并显示无生长。患者进行了成功的手术,并且具有平稳的术后病程。
实例27
玻璃体腔内注射前的眼睑消毒;用在32%USP级DMSO中的1.4%PVP-I 连同甘油处理
这名患者在玻璃体腔内注射前患有前后睑缘炎。许多眼科研究涉及殖于眼睑和结膜的细菌,如为注射后感染性眼内炎负责的那些细菌。因此,在开始所述手术之前尝试对这些表面进行消毒是常规的。在该患者中,前眼睑边缘表现出睑板腺增厚、角质化、脂肪皂化和膨胀的毛细管扩张的眼睑血管。前眼睑边缘也表现出粗皮屑和细菌过度生长。患者尝试过许多局部用药物(包括局部用抗生素和防腐剂)来消毒眼部表面都没有效果。使用在32%DMSO中的1.4%PVP-I连同甘油制备了如本文披露的组合物。通过从手术前3天开始每日3次地将溶液局部应用于眼睛和眼睑来治疗该患者。在手术当天,取出结膜培养物,并显示无生长。患者进行了成功的注射,并且具有平稳的术后病程。
Claims (43)
1.一种局部用凝胶组合物,所述组合物包含
约0.1%至约10%聚乙烯吡咯酮碘(PVP-I);
约30%至约99%二甲亚砜(DMSO);以及
约1%至约10%胶凝剂;
其中与基本上不含胶凝剂并且包含约0.1%至约10%聚乙烯吡咯酮碘和约30%至约99%DMSO的液体组合物相比,所述局部用凝胶组合物在治疗皮肤感染方面表现出更大的疗效。
2.如权利要求1所述的组合物,所述组合物包含约1%至约5%PVP-I。
3.如权利要求1所述的组合物,所述组合物包含约1%PVP-I。
4.如权利要求1所述的组合物,所述组合物包含约2%PVP-I。
5.如权利要求1所述的组合物,所述组合物包含约30%至约70%DMSO。
6.如权利要求1所述的组合物,所述组合物包含约40%至约49%DMSO。
7.如权利要求1所述的组合物,所述组合物包含约44%DMSO。
8.如权利要求1所述的组合物,所述组合物包含约2%至约5%胶凝剂。
9.如权利要求1所述的组合物,所述组合物包含约4%胶凝剂。
10.如权利要求1所述的组合物,所述组合物包含:
2%PVP-I;
44%DMSO;
4%羟乙基纤维素;以及
50%水性溶剂。
11.如权利要求10所述的组合物,其中所述水性溶剂是水或等渗缓冲液。
12.如权利要求1所述的组合物,其中所述胶凝剂选自下组,该组由以下各项组成:树胶、琼脂、凡士林和纤维素聚合物。
13.如权利要求1所述的组合物,其中所述胶凝剂是羟乙基纤维素。
14.如权利要求1所述的组合物,其中所述胶凝剂是羟甲基纤维素。
15.一种治疗皮肤感染的方法,所述皮肤包括生殖器皮肤,所述方法包括以下步骤:
将有效量的如权利要求1所述的局部用凝胶组合物根据需要应用于所述感染的部位以减少或消除所述感染。
16.如权利要求15所述的方法,其中所述感染由一种或多种选自下组的感染原引起或与之相关,该组由以下各项组成:细菌、蠕形螨、真菌或酵母菌、和病毒。
17.如权利要求16所述的方法,其中所述病毒感染原是人乳头瘤病毒(HPV)或传染性软疣病毒(MCV)。
18.如权利要求15所述的方法,其中所述皮肤感染是病毒性疣。
19.如权利要求15所述的方法,其中所述皮肤感染是传染性软疣。
20.如权利要求15所述的方法,其中所述皮肤感染在面部或生殖器的皮肤上。
21.一种稳定的局部用眼用凝胶组合物,所述组合物包含
约0.1%至约10%聚乙烯吡咯酮碘(PVP-I);
约30%至约99%二甲亚砜(DMSO);
约1%至约10%胶凝剂;
其中,
所述组合物中的每种成分是眼用可接受的,并且
与基本上不含胶凝剂并且包含约0.1%至约10%聚乙烯吡咯酮碘和约30%至约99%DMSO的液体组合物相比,所述眼用凝胶组合物在治疗眼睛或眼睑的感染病症方面表现出更大的疗效。
22.如权利要求21所述的组合物,所述组合物包含约0.1%至约5%PVP-I。
23.如权利要求21所述的组合物,所述组合物包含约1%至约3%PVP-I。
24.如权利要求21所述的组合物,所述组合物包含约1%PVP-I。
25.如权利要求21所述的组合物,所述组合物包含约0.10%至约3.0%PVP-I。
26.如权利要求21所述的组合物,所述组合物包含约0.15%。
27.如权利要求21所述的组合物,所述组合物包含约0.25%PVP-I。
28.如权利要求21所述的组合物,所述组合物包含约30%至约70%DMSO。
29.如权利要求21所述的组合物,所述组合物包含约40%至约49%DMSO。
30.如权利要求21所述的组合物,所述组合物包含约44%DMSO。
31.如权利要求21所述的组合物,所述组合物包含约3%至约5%胶凝剂。
32.如权利要求21所述的组合物,所述组合物包含约4%胶凝剂。
33.如权利要求21所述的组合物,所述组合物包含:
1%PVP-I;
44%DMSO;
4%羟乙基纤维素;以及
51%水性溶剂。
34.如权利要求33所述的组合物,其中所述水性溶剂是水或等渗缓冲液。
35.如权利要求21所述的组合物,其中所述胶凝剂选自下组,该组由以下各项组成:树胶、琼脂、凡士林和纤维素聚合物。
36.如权利要求21所述的组合物,其中所述胶凝剂是羟乙基纤维素。
37.如权利要求21所述的组合物,其中所述胶凝剂是羟甲基纤维素。
38.一种治疗眼睛或眼睑的感染病症的方法,所述方法包括以下步骤:
将有效量的如权利要求1所述的稳定的局部用眼用凝胶组合物根据需要应用于所述感染的部位以减少或消除所述感染。
39.如权利要求38所述的方法,其中所述感染病症选自下组,下组由以下各项组成:睑缘炎、结膜炎、角膜溃疡、HSV角膜炎、结膜肿瘤、AC炎症、手术后眼内炎、和玻璃体内或前房内注射后的眼内炎。
40.如权利要求39所述的方法,其中所述感染病症由一种或多种选自下组的感染原引起或与之相关,该组由以下各项组成:细菌、蠕形螨、真菌或酵母菌、和病毒。
41.如权利要求38所述的方法,其中所述病症是睑缘炎。
42.如权利要求38所述的方法,其中所述感染原是病毒。
43.如权利要求38所述的方法,其中所述感染原是蠕形螨。
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