CN107400708B - Xrcc1基因多态性在风湿性关节炎诊断有效性中的用途 - Google Patents

Xrcc1基因多态性在风湿性关节炎诊断有效性中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及XRCC1基因多态性在风湿性关节炎诊断有效性中的用途。XRCC1基因SNP位点在制备诊断类风湿关节炎易感性的检测试剂盒中的用途。本发明首次发现位于XRCC1基因基因的641位点的多态性与类风湿性关节炎相关。因此在此基础上提出一种通过SNP来检测类风湿性关节炎易感风险性的方法和试剂盒，并且经临床实验研究验证，本检测方法具有可行性，本发明的检测试剂盒具有良好灵敏性、稳定性和特异性。

Description

XRCC1基因多态性在风湿性关节炎诊断有效性中的用途
技术领域
本发明涉及XRCC1基因多态性在风湿性关节炎诊断和/或预后试剂盒中的 用途以及XRCC1基因阻断剂在制备治疗风湿性关节炎药物中的用途，属于医药 生物技术领域。
背景技术
风湿性关节炎是一种常见的急性或慢性结缔组织炎症。风湿性关节炎广义上 应该包括类风湿性关节炎(RA)，可反复发作并累及心脏。临床以关节和肌肉 游走性酸楚、重著、疼痛为特征，属变态反应性疾病，是风湿热的主要表现之一， 多以急性发热及关节疼痛起病。风湿性关节炎是风湿热在关节的表现，其典型症 状为游走性、多发性大关节炎，常见由一个关节转移至另一个关节，病变局部呈 现红、肿、灼热、剧痛，部分病人也有几个关节同时发病。不典型的病人仅有关 节疼痛而无其他炎症表现，非甾体类抗炎药效果明显，急性炎症一般于2～4周 消退，不留后遗症，但常反复发作。
类风湿关节炎的发病机制尚未明确，大量研究证实其发病与遗传因素以及环 境因素存在密切关系。因此鉴定出与类风湿关节炎发病相关的易感基因或致病基 因，并在人群中筛选出增加疾病风险的易感基因以确定易感个体，将有助于类风 湿关节炎的发病风险预测、新药开发以及针对类风湿关节炎的诊断和个体化治 疗。早期识别类风湿关节炎易感人群，采取针对性的生活方式干预，是减少类风 湿关节炎发生，减缓医疗费用增长的关键，同时也可以为临床治疗提供可参考的 信息。
目前，临床上最常用的RA诊断方法是通过酶联免疫吸附法(ELISA)检测血 清中抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)的滴度。ACPA是RA高度特异性的自身抗体， 但是大约只有60～70％的RA患者展现阳性，其余高达30～40％的阴性患者则 诊断困难，需要有其他的一些诊断方法来弥补诊断。在RA治疗方面，除了传统 的改善病情抗风湿药(DMARDS)外，生物制剂，尤其是抗TNF-α单抗、抗IL-6 单抗在RA治疗中展现了优良的治疗效果和前景。这一切均提示生物疗法在RA 治疗中具有广泛的临床前景。值得注意的是，目前的治疗药物主要是抑制RA患 者体内的炎症反应，对于致残性的RA骨破坏则缺乏较好的治疗药物。
在过去的研究中，人们已发现了多种与类风湿关节炎发病相关的易感基因， 比较重要的有人类白细胞抗原(HLA)的DR区以及肿瘤坏死因子α(TNF-α)基因 等，这些基因上的某些单核苷酸多态性位点显著性地增加了类风湿关节炎的发病 风险。由于类风湿关节炎属于自身免疫疾病，免疫细胞中表达的基因与类风湿关 节炎发病及病程的相关性一直受到人们的关注。编码B细胞、单核细胞、粒细 胞等免疫细胞表面的抑制型受体分子FcγRIIB的FCGR2B基因被发现是一些自 身免疫疾病的易感基因，FCGR2B基因中存在单核苷酸多态性位点rs1050501， rs1050501位点的风险等位基因为C，野生型等位基因为T。rs1050501位点被发 现与系统性红斑狼疮的发病风险存在显著相关性。对于类风湿关节炎，过去的三项研究显示，在荷兰、日本以及台湾的人群中，rs1050501与类风湿关节炎的发 病并无显著相关性。
XRCC1是重要的DNA修复基因，其编码的XRCC1蛋白将参与碱基切除修 复过程。XRCC1单核苷酸多态性与顺铂或卡铂等化疗药物的疗效相关。铂类药 物的主要作用机制是造成DNA复制障碍，导致癌细胞凋亡。XRCC1是碱基修 复系统中的重要成分，其保守区的单核苷酸多态性会影响XRCC1蛋白的功能， 提高DNA修复功能，但是目前对于XRCC1单核苷酸多态性与类风湿性关节炎 的关系没有相关报道。
发明内容
根据第一方面，本发明提供一种确定待测个体的风湿性关节炎的方法，该方 法包括下述步骤：
(a)测定来自所述待测个体的样品中XRCC1单核苷酸多态性；以及
(b)将步骤(a)中测定的XRCC1单核苷酸多态性与表型进行关联。
其中风湿性关节炎可以是一种或多种类风湿关节炎，尤其是类风湿关节炎， 尤其是侵蚀性类风湿关节炎。
本发明的另外一方面，检测人基因组中XRCC1基因的641位点的多态性 (NM_006297)，其突变类型为G/A---的多态性(即等位基因)或基因型的物质在 制备预测类风湿关节炎患者病情的产品中的应用。
本发明另外提供一种检测XRCC1基因多态性的方法包含下述步骤：(1)以待 检测基因组DNA为模板，进行特异性PCR扩增；(2)对PCR扩增产物进行琼脂 糖凝胶电泳，然后进行胶回收；(3)对胶回收产物进行测序，对测序结果进行比 对，确定基因多态性；其中，所述步骤(1)中使用SEQ ID NO:1所示的上游引物 和SEQ ID NO:2所示的下游引物进行特异性PCR扩增：
SEQ ID NO:1：5’-ccgtcccagaaggtgacagt-3’
SEQ ID NO:2：5’-acgagttggagctggcaatt-3’。通过测序，鉴定人基因组中 XRCC1基因的641位点的多态性。
本领域技术人员将能通过检测SNP位点的任何方法或技术在个体的核酸中 进行在本文所公开的SNP标记上存在的核苷酸的分析。例如，一个人能用本发 明所述的方法通过进行Taqman法、质谱法、DNA微阵列法、测序法、微测序、 杂交、限制性片段分析、寡核苷酸连接检测、等位基因特异性PCR-HRM或联合 应用上述方法检测SNP位点生物标记。当然，这一列表仅是示例性的，并且绝 不用于限制本发明。本领域技术人员可使用任何合适的方法来实现这种检测。
本发明的有益效果为：本发明首次发现位于XRCC1基因的SNP位点与类风 湿性关节炎相关。因此在此基础上提出一种通过SNP来检测类风湿性关节炎易 感风险性的方法和试剂盒，并且经临床实验研究验证，本检测方法具有可行性， 本发明的检测试剂盒具有良好灵敏性、稳定性和特异性。本发明的试剂盒对正常 人群进行类风湿性关节炎易感性的筛查，能有效起到风险预警、早期诊断的作用。
附图说明
图1为XRCC1基因的基因分型聚类图；
图2为酶切分型电泳图；泳道1为CC基因型；泳道2和3为GG基因型； 泳道4为GC基因型。
以下结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照 常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业 与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似 或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料 仅作示范之用。
具体实施方式
实施例1基因变异性与类风湿性关节炎关系的确定
1、研究对象
XXX医院2015年8月以来住院后经临床确证类风湿关节炎患者全血标本 300例(柠檬酸钠抗凝3ml)。所有全血标本均在收集后2小时内进行血浆分离， 4000rmp离心10分钟，取1ml血浆于1.5ml EP管内，其余全血分装2管。分装 标本均保存在-40℃。本研究经医院伦理委员会批准，所有受试者或家属均知情 同意。
采用血液提取试剂盒，进行基因组DNA的提取。PCR扩增的引物的序列为 SEQIDNO：1和2。反应体系为20μL：其中引物浓度各为0.3μM，2.5mM的 Mg+，0.2mM的dNTP，1×PCRBuffer，1μL Taq酶，模板0.5μL，余量为超 纯水。扩增条件为预变性96℃3min，变性95℃6sec，退火60℃6sec，延伸72℃ 15sec 35个循环。EvaGreen Mix扩增条件为预变性96℃3min，变性96℃45sec， 退火58.5℃45sec，延伸72℃50sec 35个循环。通过PCR纯化试剂盒纯化扩增 产物，并测序。将检测数据输入Spss13.0软件，并进行数据处理与统计分析。计算各SNP的基因型频率和基因频率，并应用在线分析软件 SHEsis(http://analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php)与对照组进行病例-对照分析。具体 的基因型分布如图1所示。具体的数值结果如下表1所示：选取60例正常对照 与病例组进行病理-对照关联分析，结果如下：
表1基因型数值结果分布
从表1和图1的聚类分析图可以看出，在XRCC1-641基因型变异中，含有 CC基因型的患者表现出患病的特性，而GG和GC基因型作为显性表型，具有 正常人群的特性，这在正常对照组中得以验证。通过以上结果可以发现， XRCC1-641基因型CC可以作为鉴定类风湿关节病的检测标准。
实施例2XRCC1-641基因分型分析
取GG和GC以及CC基因型，分别采用实施例1的PCR方法进行扩增，将 扩增产物分别采用限制性内切酶酶切，所述酶为HaeIII，酶切体系为10微升： PCR产物3.5微升，10×酶切缓冲液1微升，限制性内切酶2U，用灭菌三蒸水 补齐至10微升。反应条件为65℃水浴2-3h。酶切后取2微升酶切产物用8％的 聚丙烯酰胺凝胶电泳进行分离。结果如表2所示：
表2限制性内切酶名称及酶切片段
PCR产物 内切酶 酶切产物大小 基因型
360 HaeIII 360,329，31 GC
360 HaeIII 329，31 GG
360 HaeIII 360 CC
这与采用测序得出的基因型结果一致，这充分说明采用本发明酶切分型可以 有效的用于鉴定基因型，用于基因分型。
实施例3临床患者鉴定
取关节炎患者和正常患者10名，采用试剂盒提取相应的DNA。PCR扩增的 引物的序列为SEQID NO：1和2。反应体系为20μL：其中引物浓度各为0.3μ M，2.5mM的Mg2+，0.2mM的dNTP，1×PCR Buffer，1μL Taq酶，模板0.5 μL，余量为超纯水。扩增条件为预变性96℃3min，变性95℃6sec，退火60℃ 6sec，延伸72℃15sec 35个循环。EvaGreen Mix扩增条件为预变性96℃3min， 变性96℃45sec，退火58.5℃45sec，延伸72℃50sec 35个循环。通过PCR纯 化试剂盒纯化扩增产物。
将扩增产物分别采用限制性内切酶酶切，所述酶为HaeIII，酶切体系为10 微升：PCR产物3.5微升，10×酶切缓冲液1微升，限制性内切酶2U，用灭菌 三蒸水补齐至10微升。反应条件为65℃水浴2-3h。酶切后取2微升酶切产物用 凝胶电泳进行分离。结果显示，有5个样本的基因型为GC，有2个样本的基因 型为GG，有3个样本的基因型为CC。通过样本原始信息比对，所述2个CC 基因型对应的是类风湿性关节炎患者，其余8个GG和GC样本为正常人群。由 此可见，本发明的基因型鉴别方式可以有效的用于患者的区分，并且准确性较高。
上面通过具体实施例详细说明本发明。本领域技术人员应清楚，本发明并不 限于此处所列出的实施例，其保护范围由所附权利要求书限定，下面的实施例仅 仅是以示例的方式说明本发明，以使本发明更易于理解。
序列表
〈110〉申请人
〈120〉XRCC1基因多态性在风湿性关节炎诊断有效性中的用途
〈210〉1
〈211〉20
〈212〉DNA
〈213〉人工序列
〈400〉上游引物
5’-ccgtcccagaaggtgacagt-3’
〈210〉2
〈211〉20
〈212〉DNA
〈213〉人工序列
〈400〉下游引物
5’-acgagttggagctggcaatt-3’
〈210〉3
〈211〉360
〈212〉DNA
〈213〉人工序列
〈400〉分子标记
1 ccgtcccaga aggtgacagt gaccaagctt ggccagttcc gtgtgaagga ggaggatgag
61 agcgccaact ctctgaggcc gggggctctc ttcttcagcc ggatcaacaa gacatcccca
121 gtcacagcca gcgacccagc aggacctagc tatgcagctg ctaccctcca ggcttctagt
181 gctgcctcct cagcctctcc agtctccagg gccataggca gcacctccaa gccccaggag
241 tctcccaaag ggaagaggaa gttggatttg aaccaagaag aaaagaagac ccccagcaaa
301 ccaccagccc agctgtcgcc atctgttccc aagagaccta aattgccagc tccaactcgt

Claims (5)

1.如SEQ ID NO：1和2所示的引物对在制备类风湿性关节炎诊断试剂中的应用；其中所述试剂中还包含限制性内切酶HaeIII，所述酶用于酶切SEQ ID NO：1和2所示的引物扩增的PCR产物，通过电泳分析酶切带型来判断基因型，当为3条带时基因型为GC，2条带时是GG，1条带时为CC，CC对应的是类风湿性关节炎患者。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述生物样本为人的血清、血浆或血液。
3.一种诊断类风湿关节炎易感性的检测试剂盒，包括基因组DNA抽提试剂、PCR反应体系试剂和酶切体系，所述PCR反应体系包括dNTP、MgCl2、Taq DNA聚合酶、PCR反应缓冲液和SEQ ID NO：1和2所示的引物对；酶为HaeIII，酶切体系为10微升：PCR产物3.5微升，10×酶切缓冲液1微升，限制性内切酶2U，用灭菌三蒸水补齐至10微升。
4.如权利要求3所述的检测试剂盒，其特征在于所述Taq DNA聚合酶为realstart酶。
5.如SEQ ID NO：1和2所示的引物对在制备类风湿性关节炎诊断试剂盒中的应用；其特征在于：所述试剂盒还含有限制性内切酶HaeIII；
试剂盒在使用时包括如下步骤：
(1)提取样本的DNA
(2)采用如SEQ ID NO：1和2所示的引物对样本的DNA进行PCR扩增；
(3)采用限制性内切酶HaeIII酶切步骤(2)的PCR扩增产物；通过电泳分析酶切带型来判断基因型，当为3条带时基因型为GC，2条带时是GG，1条带时为CC，CC对应的是类风湿性关节炎患者。
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