CN107353263B - 利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利用微通道反应器制备7,10‑双三氯乙氧基甲酰氯‑10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法,在带有进口和出口的微通道反应器中进行选择性酯化反应,包括以下步骤:S1、配制10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液和氯甲酸‑2,2,2‑三氯乙酯源液;S2、将10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液、氯甲酸‑2,2,2‑三氯乙酯源液经由输送泵输送至微通道反应器的两个进口中;S3、两股源液依次经过混合模块、反应模块,进行选择性酯化反应,控制在混合模块、反应模块的温度为25~50℃,停留时间为30~120.6s,反应液经过出口流出。本发明采用微通道反应器进行合成7,10‑双三氯乙氧基甲酰氯‑10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ,解决了现有的7,10‑双三氯乙氧基甲酰氯‑10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ的合成中时间长、收率低、操作繁复的缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法,属于药物合成领域。
背景技术
紫杉醇类药物作为历史上销量最大的抗癌药物,被广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌以及Kaposi’s肉瘤的治疗。由于紫杉醇提取的有限,半合成紫杉醇类药物原料药显得尤为重要,以多西紫杉醇为代表因其高效低毒特性和抗癌广谱性,已占据目前大部分的市场。
目前,合成多西紫杉醇的方法主要是以10-DABIII(10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ)或者浆果赤霉素III为原料,对7,10位羟基的保护反应生成7,10-Ditroc-10-DABⅢ中间体,然后侧链耦合,脱保护反应后获得。其中7,10-Ditroc-10-DABⅢ中间体的收率纯度决定工艺路线的整体收益。
专利CN101012210A提出了以10-DABⅢ原料,吡啶为溶剂,冰水浴条件滴加2,2,2-三氯乙氧羰基氯,室温进行选择性酯化反应合成7,10-Ditroc-10-DABⅢ。然后通过分液、萃取、洗涤、干燥,粗品进行柱层析纯化,收率91%。
专利CN101088994A发布了一种在反应釜中制备7,10-Ditroc-10-DABⅢ的方法,在冰浴冷却条件下,在10-DABⅢ的二氯甲烷溶液中滴加氯甲酸三氯乙酯,反应5h后,去离子水洗涤,然后萃取、干燥、过滤,真空干燥得到7,10-Ditroc-10-DABⅢ产物。此方法所得7,10-Ditroc-10-DABⅢ收率相似,为91.5%。
这些制备7,10-Ditroc-10-DABⅢ的方法,反应时间长,操作繁琐,过程存在安全隐患,同时反应釜的工艺难以稳定,反应得到的7,10-Ditroc-10-DABⅢ纯度和收率均易产生偏差,难以达到工业标准。生产过程中会产生废水污染环境,不利于现在倡导的“节能环保”可持续发展战略。
发明内容
(一)要解决的技术问题
本发明的目的是提供一种利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法,解决了现有的7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的制备方法反应时间长,操作繁琐的缺陷。
(二)技术方案
为了解决上述技术问题,本发明提供的一种利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法,在带有至少两个进口和至少一个出口的微通道反应器中进行选择性酯化反应,包括以下步骤:
S1、配制10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液,所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液由10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与吡啶和二氯甲烷混合制得;所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液中,10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的浓度为0.2-0.5mol/L,所述氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液中氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的浓度为0.5~1.2mol/L;
S2、将10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液经由输送泵输送至微通道反应器的两个进口中,调控10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液的体积流量比为1:(0.9~1.3);
S3、两股源液依次经过混合模块、反应模块,进行选择性酯化反应,其中,控制在混合模块、反应模块的温度为25~50℃,停留时间为30~120.6s,反应液经过出口流出。
可选的,步骤S1中所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液中,10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的浓度优选为0.25-0.35mol/L。
可选的,步骤S1所述氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液中氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的浓度优选为0.6~1.0mol/L。
可选的,步骤S2中所述的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液的体积流量比优选为1:1。
可选的,步骤S3中在混合模块、反应模块的温度优选为50℃。
可选的,步骤S3中在混合模块、反应模块的停留时间优选为100s。
可选的,步骤S3中在混合模块、反应模块的反应压力为0-20bar。
可选的,所述微通道反应器包括至少两个温度探测针孔,并控制微通道反应器的温度变化范围为±0.5℃。
可选的,所述微通道反应器采用Planrix MR 260系列或Labtrix start系列。
(三)有益效果
本发明提供的一种利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法,其具有以下优点:
本发明提供的7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的制备方法中反应时间短,将反应釜长达3h的反应缩短120秒以内,甚至是十几秒。反应过程中得益于微通道反应器的传热传质效果良好,控温准确,适合对温度敏感的选择性选择性酯化反应。微通道反应器模块的选择灵活性好、安全性能高,反应对原料的转化率100%,7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的收率经为95-98%。
另外,本制备方法的重复性优,产量随泵流通量、微反应器体积的增大而增大,产量放大过程中无放大效应,Planrix MR 260系列产量最大可以达到吨级/年,具有极大地工业化生产潜在价值。
附图说明
图1为本发明微通道反应器结构示意图;
图2为本发明Planrix MR 260系列微通道反应器反应路线图;
图3为本发明Labtrix start系列微通道反应器反应路线图;
图4为本发明7,10-Ditroc-10-DABⅢ的高效液相谱图;
图5为本发明7,10-Ditroc-10-DABⅢ的红外谱图;
图6为本发明7,10-Ditroc-10-DABⅢ的核磁谱图;
图7为本发明7,10-Ditroc-10-DABⅢ的质谱谱图。
1、10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液储罐(A);2、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液储罐(B);3、微通道反应器;4、7,10-Ditroc-10-DABⅢ储罐,5、输送泵。
具体实施方式
下面结合附图和实施例,对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
本发明中10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的简称为10-DABⅢ,7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的简称7,10-Ditroc-10-DABⅢ。
氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的简称为TrocCl。氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液为氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的二氯甲烷混合液。
本发明的化学反应式为:
本发明中的7,10-Ditroc-10-DABⅢ的物化性能为:
7,10-Ditroc-10-DABⅢ的熔点数据如下:m.p.:229~230℃。
本发明中的7,10-Ditroc-10-DABⅢ的液相检测图谱见附图4。
7,10-Ditroc-10-DABⅢ的红外数据(见附图5)如下:
IR(KBr)υ:3488,2957,1766,1729,1450cm-1。
所述7,10-Ditroc-10-DABⅢ的核磁数据(见附图6)如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J=8.3,1.2Hz,2H),7.68-7.60(m,1H),7.50(dd,J=13.4,5.8Hz,2H),6.28(s,1H),5.66(d,J=7.0Hz,1H),5.62(dd,J=10.7,7.2Hz,1H),5.00(d,J=8.0Hz,1H),4.93(d,J=8.2Hz,1H),4.87(s,1H),4.79(q,J=11.8Hz,2H),4.62(d,J=11.8Hz,1H),4.35(d,J=8.4Hz,1H),4.17(d,J=8.7Hz,1H),4.00(d,J=6.9Hz,1H),2.66(ddd,J=14.4,9.5,7.2Hz,1H),2.33(s,1H),2.32(d,J=2.9Hz,4H),2.18(dd,J=4.9,3.2Hz,4H),2.06(ddd,J=12.3,10.8,1.9Hz,1H),1.86(s,3H),1.66(s,1H),1.17(s,3H),1.14(s,3H)。
所述7,10-Ditroc-10-DABⅢ的质谱数据(见附图7)如下:HRMS(ESI)calcd forC35H38Cl6O14894;found 917.2[M+Na]+。
本发明提供的一种利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法,在带有至少两个进口和至少一个出口的微通道反应器中进行选择性酯化反应(见附图1),包括以下步骤:
S1、配制10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液,所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液由10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与吡啶和二氯甲烷混合制得;所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液中,10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的浓度为0.2-0.5mol/L,所述氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液中氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的浓度为0.5~1.2mol/L;
S2、将10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液经由输送泵输送至微通道反应器的两个进口中,调控10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液的体积流量比为1:(0.9~1.3);
S3、两股源液依次经过混合模块、反应模块,进行选择性酯化反应,其中,控制在混合模块、反应模块的温度为25~50℃,停留时间为30~120.6s,反应液经过出口流出。
其中,步骤S1中所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液中,10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的浓度优选为0.25-0.35mol/L。
其中,步骤S1所述氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液中氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的浓度优选为0.6~1.0mol/L。
其中,步骤S2中所述的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液的体积流量比优选为1:1。
其中,步骤S3中在混合模块、反应模块的温度优选为50℃。
其中,步骤S3中在混合模块、反应模块的停留时间优选为100s。
其中,步骤S3中在混合模块、反应模块的反应压力为0-20bar。
其中,所述微通道反应器包括至少两个温度探测针孔,并控制微通道反应器的温度变化范围为±0.5℃。
其中,所述微通道反应器采用Planrix MR 260系列或Labtrix start系列。
本发明中所述的Planrix MR 260系列微通道反应器包括:微通道混合模块、微通道反应模块I、微通道反应模块II,所述的微通道混合模块、微通道反应模块依次串联。其中,所述的微通道混合模块、微通道反应模块的通道结构为矩形通道,尺寸为2.0*2.0mm,体积分别为2.9mL,16.8mL和31.5mL。
本发明中所使用的Planrix MR 260系列微通道反应器的各部件型号为:
微通道混合模块为MRX(SiC材质),购于Chemtrix BV,型号为MRX260。
微通道反应模块为MRH I、MRH II(SiC材质),优选MRH I,购于荷兰Chemtrix BV,型号为MRH260I、MRH260II。
本发明中所述的Labtrix start系列微通道反应器为3023型T混合器微反应器,带有3个输入口和一个输出口,通道宽度、深度分别为300μm、60μm,反应器体积为1.5μl。
以下实施例中所使用的Labtrix start系列微通道反应器的型号为:
微通道混合器微反应器为3023型T混合器微反应器(硼硅酸盐耐热玻璃材质),购于Chemtrix BV,型号为3023型。
Planrix MR 260系列微通道反应器的各个模块均为SiC材质,采用集成换热、无焊接密封技术,具有出色的传热传质性能和耐腐性,配置灵活,占用面积小,可执行极端反应条件下的化学合成反应。
Labtrix start系列微通道反应器的各个模板均为硼硅酸盐耐热玻璃材质,标准化设计,即插即用,具有优良的耐腐性和耐高压性,反应执行高效灵活,确保安全性和重现性。
下面通过实施例进行具体说明
实施例1:
应用Planrix MR 260系列微通道(见附图2),在10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液储罐配置10-DABIII源液,将10-DABIII溶于500mL吡啶中,浓度为:0.200mol/L。在氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液储罐中配置氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液,将氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯用二氯甲烷定容至500mL,浓度为:0.5mol/L,等待泵入微通道反应模块中反应。
将两种源液按体积比为1:0.9通过输送泵按照流速均为12.5mL/min同时泵入Planrix MR 260系列微通道反应器中,并依次经过混合模块、反应模块中进行混合、反应,控制在混合模块、反应模块的温度为25℃,停留时间为30s、反应压力为0bar。取微通道反应器MRH-II出来的反应液检测。流出的反应液滴入到5mol/L的稀盐酸中淬灭。得到的7,10-Ditroc-10-DABⅢ的收率为95.6%;纯度为99.1%;反应对原料的转化率100%。
实施例2:
应用Labtrix start系列微通道(见附图3),在10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液储罐配置10-DABIII源液,将10-DABIII溶于500mL吡啶中,浓度为:0.500mol/L。在氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液储罐中配置氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液,将氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯用二氯甲烷定容至500mL,浓度为:1.200mol/L,等待泵入微通道反应模块中反应。
将两种源液按体积比为1:1.3通过输送泵按照流速均为12.5mL/min同时泵入Planrix MR 260系列微通道反应器中,并依次经过混合模块、反应模块中进行混合、反应,控制在混合模块、反应模块的温度为50℃,停留时间为120.6s、反应压力为20bar。取微通道反应器MRH-II出来的反应液检测。流出的反应液滴入到5mol/L的稀盐酸中淬灭。得到的7,10-Ditroc-10-DABⅢ的收率为96.6%;纯度为99.2%;反应对原料的转化率100%。
实施例3:
应用Labtrix start系列微通道,在10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液储罐配置10-DABIII源液,将10-DABIII溶于500mL吡啶中,浓度为:0.350mol/L。在氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液储罐中配置氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液,将氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯用二氯甲烷定容至500mL,浓度为:0.850mol/L,等待泵入微通道反应模块中反应。
将两种源液按体积比为1:1.1通过输送泵按照流速均为12.5mL/min同时泵入Planrix MR 260系列微通道反应器中,并依次经过混合模块、反应模块中进行混合、反应,控制在混合模块、反应模块的温度为37.5℃,停留时间为75s、反应压力为10bar。取微通道反应器MRH-II出来的反应液检测。流出的反应液滴入到5mol/L的稀盐酸中淬灭。得到的7,10-Ditroc-10-DABⅢ的收率为98.3%;纯度为99.4%;反应对原料的转化率100%。
实施例4:
应用Planrix MR 260系列微通道,在10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液储罐配置10-DABIII源液,将10-DABIII溶于500mL吡啶中,浓度为:0.250mol/L。在氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液储罐中配置氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液,将氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯用二氯甲烷定容至500mL,浓度为:0.600mol/L,等待泵入微通道反应模块中反应。
将两种源液按体积比为1:1通过输送泵按照流速均为12.5mL/min同时泵入Planrix MR 260系列微通道反应器中,并依次经过混合模块、反应模块中进行混合、反应,控制在混合模块、反应模块的温度为50℃,停留时间为100s、反应压力为10bar。取微通道反应器MRH-II出来的反应液检测。流出的反应液滴入到5mol/L的稀盐酸中淬灭。得到的7,10-Ditroc-10-DABⅢ的收率为96.2%;纯度为99.0%;反应对原料的转化率100%。
实施例5:
应用Planrix MR 260系列微通道,在10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液储罐配置10-DABIII源液,将10-DABIII溶于500mL吡啶中,浓度为:0.350mol/L。在氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液储罐中配置氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液,将氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯用二氯甲烷定容至500mL,浓度为:1.000mol/L,等待泵入微通道反应模块中反应。
将两种源液按体积比为1:1通过输送泵按照流速均为12.5mL/min同时泵入Planrix MR 260系列微通道反应器中,并依次经过混合模块、反应模块中进行混合、反应,控制在混合模块、反应模块的温度为50℃,停留时间为100s、反应压力为10bar。取微通道反应器MRH-II出来的反应液检测。流出的反应液滴入到5mol/L的稀盐酸中淬灭。得到的7,10-Ditroc-10-DABⅢ的收率为98.4%;纯度为99.4%;反应对原料的转化率100%。
对比例1:
应用Planrix MR 260系列微通道,在10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液储罐配置10-DABIII源液,将10-DABIII溶于500mL吡啶中,浓度为:0.1mol/L。在氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液储罐中配置氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液,将氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯用二氯甲烷定容至500mL,浓度为:0.400mol/L,等待泵入微通道反应模块中反应。
将两种源液按体积比为1:0.8通过输送泵按照流速均为12.5mL/min同时泵入Planrix MR 260系列微通道反应器中,并依次经过混合模块、反应模块中进行混合、反应,控制在混合模块、反应模块的温度为15℃,停留时间为29s、反应压力为21bar。取微通道反应器MRH-II出来的反应液检测。流出的反应液滴入到5mol/L的稀盐酸中淬灭。得到的7,10-Ditroc-10-DABⅢ的收率为92.4%;纯度为98.6%。
对比例2:
应用Planrix MR 260系列微通道,在10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液储罐配置10-DABIII源液,将10-DABIII溶于500mL吡啶中,浓度为:0.600mol/L。在氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液储罐中配置氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液,将氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯用二氯甲烷定容至500mL,浓度为:1.300mol/L,等待泵入微通道反应模块中反应。
将两种源液按体积比为1:1.4通过输送泵按照流速均为12.5mL/min同时泵入Planrix MR 260系列微通道反应器中,并依次经过混合模块、反应模块中进行混合、反应,控制在混合模块、反应模块的温度为51℃,停留时间为121s、反应压力为21bar。取微通道反应器MRH-II出来的反应液检测。流出的反应液滴入到5mol/L的稀盐酸中淬灭。得到的7,10-Ditroc-10-DABⅢ的收率为92.7%;纯度为98.1%。
综上所述,通过实施例1、2、3可以看出,采取10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液中10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液的浓度为0.2-0.5mol/L,氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液中氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯未0.5-1.2mol/L,并控制在混合模块、反应模块的温度为25-50℃,停留时间为30-120.6s、反应压力为0-20bar,得到的7,10-Ditroc-10-DABⅢ收率大于95%,纯度大于99%,且其反应时间大高于121s。其收率大大高于现有技术的得到的7,10-Ditroc-10-DABⅢ的收率91%-92%,其反应时长大大小于现有技术的反应时长(30min以上)。
通过实施例4、5可以看出,采取10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液中10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液的浓度为0.25-0.35mol/L,氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液中氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯未0.6-1.0mol/L,并控制在混合模块、反应模块的温度为50℃,停留时间为100s,其收率超过98%。
通过对比例1、2,可以看出,超出实施例1、2、3的工艺范围后,其反应收率更低低于93%,纯度也会降低,低于99%。
以上所述仅为本发明的优选实施例,并非因此即限制本发明的专利保护范围,凡是运用本发明说明书及附图内容所作的等效结构变换,直接或间接运用在其他相关的技术领域,均同理包括在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法,其特征在于,在带有至少两个进口和至少一个出口的微通道反应器中进行选择性酯化反应,包括以下步骤:
S1、配制10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液,所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液由10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与吡啶和二氯甲烷混合制得;所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液中,10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的浓度为0.2-0.5mol/L,所述氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液中氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的浓度为0.5~1.2mol/L;
S2、将10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液经由输送泵输送至微通道反应器的两个进口中,调控10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液的体积流量比为1:(0.9~1.3);
S3、两股源液依次经过混合模块、反应模块,进行选择性酯化反应,其中,控制在混合模块、反应模块的温度为25~50℃,停留时间为30~120.6s,反应压力为0-20bar,反应液经过出口流出。
2.如权利要求1所述的利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法,其特征在于,步骤S1中所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液中,10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的浓度为0.25-0.35mol/L。
3.如权利要求2所述的利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法,其特征在于,步骤S1所述氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液中氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的浓度为0.6~1.0mol/L。
4.如权利要求1所述的利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法,其特征在于,步骤S2中所述的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ源液、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯源液的体积流量比为1:1。
5.如权利要求1所述的利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法,其特征在于,步骤S3中在混合模块、反应模块的温度为50℃。
6.如权利要求5所述的利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法,其特征在于,步骤S3中在混合模块、反应模块的停留时间为100s。
7.如权利要求1所述的利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法,其特征在于,所述微通道反应器包括至少两个温度探测针孔,并控制微通道反应器的温度变化范围为±0.5℃。
8.如权利要求1所述的利用微通道反应器制备7,10-双三氯乙氧基甲酰氯-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法,其特征在于,所述微通道反应器采用Planrix MR 260系列或Labtrixstart系列。
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