CN107312075B - A群链球菌多价疫苗 - Google Patents
A群链球菌多价疫苗 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107312075B CN107312075B CN201710541694.3A CN201710541694A CN107312075B CN 107312075 B CN107312075 B CN 107312075B CN 201710541694 A CN201710541694 A CN 201710541694A CN 107312075 B CN107312075 B CN 107312075B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- glu
- lys
- leu
- protein
- asn
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 title abstract description 51
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 title description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 794
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 587
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 561
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 317
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims abstract description 259
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 240
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 90
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 132
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 58
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 58
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 58
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 35
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 9
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 claims description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 abstract description 229
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 abstract description 229
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 158
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 151
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 53
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 51
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 162
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 150
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 148
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 148
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 103
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 68
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 47
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 47
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 38
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 38
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 37
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 32
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 28
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 28
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 27
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 27
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 26
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 26
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 26
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 24
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 23
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 22
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 22
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 22
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 21
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 20
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 19
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 16
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 16
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 16
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 15
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 14
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 14
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 14
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 13
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 13
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 13
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 13
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 13
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 12
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 102100034064 Actin-like protein 6A Human genes 0.000 description 11
- 101000798882 Homo sapiens Actin-like protein 6A Proteins 0.000 description 11
- HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 11
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 11
- 210000004201 immune sera Anatomy 0.000 description 11
- 229940042743 immune sera Drugs 0.000 description 11
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 11
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 10
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 10
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 10
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 10
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 10
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 10
- OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N Ala-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N 0.000 description 9
- KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N Arg-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 9
- GKWFMNNNYZHJHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GKWFMNNNYZHJHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RJONUNZIMUXUOI-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RJONUNZIMUXUOI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 9
- SZTTYWIUCGSURQ-AUTRQRHGSA-N Val-Glu-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SZTTYWIUCGSURQ-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 9
- 108010010430 asparagine-proline-alanine Proteins 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- BZMWJLLUAKSIMH-FXQIFTODSA-N Asn-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BZMWJLLUAKSIMH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N Val-Glu-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 8
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 8
- 230000001662 opsonic effect Effects 0.000 description 8
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 8
- HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- NMTANZXPDAHUKU-ULQDDVLXSA-N Arg-Tyr-Lys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NMTANZXPDAHUKU-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 7
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N Glu-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 7
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 108010072405 glycyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 108010089198 phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N Ala-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- MFMDKJIPHSWSBM-GUBZILKMSA-N Ala-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFMDKJIPHSWSBM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- GOWZVQXTHUCNSQ-NHCYSSNCSA-N Arg-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GOWZVQXTHUCNSQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- VPPXTHJNTYDNFJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VPPXTHJNTYDNFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- VSMYBNPOHYAXSD-GUBZILKMSA-N Asp-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VSMYBNPOHYAXSD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- ILGFBUGLBSAQQB-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ILGFBUGLBSAQQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- UUTGYDAKPISJAO-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UUTGYDAKPISJAO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 6
- KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N Glu-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N 0.000 description 6
- KMBPQYKVZBMRMH-PEFMBERDSA-N Ile-Gln-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KMBPQYKVZBMRMH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 6
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- GJJQCBVRWDGLMQ-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GJJQCBVRWDGLMQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 6
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 6
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 6
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 6
- LGFCAXJBAZESCF-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LGFCAXJBAZESCF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CCCCN PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- OPEPUCYIGFEGSW-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OPEPUCYIGFEGSW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- HJCGDIGVVWETRO-ZPFDUUQYSA-N Asp-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(O)=O HJCGDIGVVWETRO-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- HPBKQFJXDUVNQV-FHWLQOOXSA-N Gln-Tyr-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HPBKQFJXDUVNQV-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 5
- SVZIKUHLRKVZIF-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N SVZIKUHLRKVZIF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- IOUQWHIEQYQVFD-JYJNAYRXSA-N Glu-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IOUQWHIEQYQVFD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- FACUGMGEFUEBTI-SRVKXCTJSA-N Lys-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FACUGMGEFUEBTI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N Lys-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- MRWXLRGAFDOILG-DCAQKATOSA-N Lys-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MRWXLRGAFDOILG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- PBIPLDMFHAICIP-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PBIPLDMFHAICIP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 5
- OYEUSRAZOGIDBY-JYJNAYRXSA-N Pro-Arg-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OYEUSRAZOGIDBY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N Pro-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 5
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 5
- UUSQVWOVUYMLJA-PPCPHDFISA-N Thr-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UUSQVWOVUYMLJA-PPCPHDFISA-N 0.000 description 5
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 5
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 5
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 5
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 5
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- GSHKMNKPMLXSQW-KBIXCLLPSA-N Ala-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N GSHKMNKPMLXSQW-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 4
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- PHQXWZGXKAFWAZ-ZLIFDBKOSA-N Ala-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 PHQXWZGXKAFWAZ-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 4
- NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N Arg-Arg-Thr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- ISVACHFCVRKIDG-SRVKXCTJSA-N Arg-Val-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O ISVACHFCVRKIDG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- ANAHQDPQQBDOBM-UHFFFAOYSA-N Arg-Val-Tyr Natural products CC(C)C(NC(=O)C(N)CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O ANAHQDPQQBDOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORXCYAFUCSTQGY-FXQIFTODSA-N Asn-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ORXCYAFUCSTQGY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- NLCDVZJDEXIDDL-BIIVOSGPSA-N Asn-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O NLCDVZJDEXIDDL-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 4
- QYXNFROWLZPWPC-FXQIFTODSA-N Asn-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QYXNFROWLZPWPC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- OLISTMZJGQUOGS-GMOBBJLQSA-N Asn-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLISTMZJGQUOGS-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 4
- FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- JWKDQOORUCYUIW-ZPFDUUQYSA-N Asn-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JWKDQOORUCYUIW-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 4
- PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- JUWZKMBALYLZCK-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JUWZKMBALYLZCK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- XWSIYTYNLKCLJB-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XWSIYTYNLKCLJB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- REJJNXODKSHOKA-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N REJJNXODKSHOKA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QKCZZAZNMMVICF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- ALCAUWPAMLVUDB-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ALCAUWPAMLVUDB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N Glu-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- BRKUZSLQMPNVFN-SRVKXCTJSA-N Glu-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BRKUZSLQMPNVFN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- QLPYYTDOUQNJGQ-AVGNSLFASA-N Glu-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QLPYYTDOUQNJGQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- VGUYMZGLJUJRBV-YVNDNENWSA-N Glu-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VGUYMZGLJUJRBV-YVNDNENWSA-N 0.000 description 4
- VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZAFGJNKLMNDEM-DCAQKATOSA-N His-Asn-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZAFGJNKLMNDEM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- HZMLFETXHFHGBB-UGYAYLCHSA-N Ile-Asn-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N HZMLFETXHFHGBB-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 4
- HVWXAQVMRBKKFE-UGYAYLCHSA-N Ile-Asp-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N HVWXAQVMRBKKFE-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 4
- GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N Ile-Lys-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 4
- FJUKMPUELVROGK-IHRRRGAJSA-N Leu-Arg-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N FJUKMPUELVROGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- IGUOAYLTQJLPPD-DCAQKATOSA-N Leu-Asn-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IGUOAYLTQJLPPD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- BPANDPNDMJHFEV-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BPANDPNDMJHFEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- KOSWSHVQIVTVQF-ZPFDUUQYSA-N Leu-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KOSWSHVQIVTVQF-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 4
- LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- IBQMEXQYZMVIFU-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IBQMEXQYZMVIFU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- WTZUSCUIVPVCRH-SRVKXCTJSA-N Lys-Gln-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N WTZUSCUIVPVCRH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- HTKNPQZCMLBOTQ-XVSYOHENSA-N Phe-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O HTKNPQZCMLBOTQ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 4
- JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- LSIWVWRUTKPXDS-DCAQKATOSA-N Pro-Gln-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LSIWVWRUTKPXDS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 108010079005 RDV peptide Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- NLSNVZAREYQMGR-HJGDQZAQSA-N Thr-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NLSNVZAREYQMGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- GNHRVXYZKWSJTF-HJGDQZAQSA-N Thr-Asp-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O GNHRVXYZKWSJTF-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N Thr-Lys-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- HYLNRGXEQACDKG-NYVOZVTQSA-N Trp-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HYLNRGXEQACDKG-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 4
- BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 4
- NZFCWALTLNFHHC-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NZFCWALTLNFHHC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- ITDWWLTTWRRLCC-KJEVXHAQSA-N Tyr-Thr-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ITDWWLTTWRRLCC-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 4
- VXDSPJJQUQDCKH-UKJIMTQDSA-N Val-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VXDSPJJQUQDCKH-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 4
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 4
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 108010059898 glycyl-tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 108010087810 leucyl-seryl-glutamyl-leucine Proteins 0.000 description 4
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 108010089256 lysyl-aspartyl-glutamyl-leucine Proteins 0.000 description 4
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 4
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 4
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 4
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 4
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 4
- NTUPOKHATNSWCY-PMPSAXMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NTUPOKHATNSWCY-PMPSAXMXSA-N 0.000 description 3
- AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- GFBLJMHGHAXGNY-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GFBLJMHGHAXGNY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- GSCLWXDNIMNIJE-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GSCLWXDNIMNIJE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N Ala-Asp-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- NWVVKQZOVSTDBQ-CIUDSAMLSA-N Ala-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NWVVKQZOVSTDBQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N Ala-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 3
- HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N Ala-Leu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- DWYROCSXOOMOEU-CIUDSAMLSA-N Ala-Met-Glu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N DWYROCSXOOMOEU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- DFCIPNHFKOQAME-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DFCIPNHFKOQAME-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- QAODJPUKWNNNRP-DCAQKATOSA-N Arg-Glu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O QAODJPUKWNNNRP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- RKRSYHCNPFGMTA-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RKRSYHCNPFGMTA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- JTZUZBADHGISJD-SRVKXCTJSA-N Arg-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JTZUZBADHGISJD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- ZDOQDYFZNGASEY-BIIVOSGPSA-N Asn-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ZDOQDYFZNGASEY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 3
- FANGHKQYFPYDNB-UBHSHLNASA-N Asn-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FANGHKQYFPYDNB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 3
- OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- IICZCLFBILYRCU-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IICZCLFBILYRCU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N Asn-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- COWITDLVHMZSIW-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COWITDLVHMZSIW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N Asn-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N Asn-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 3
- GHWWTICYPDKPTE-NGZCFLSTSA-N Asn-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N GHWWTICYPDKPTE-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 3
- XJQRWGXKUSDEFI-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XJQRWGXKUSDEFI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N Asp-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 101710081426 Carboxysome assembly protein CcmM Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- RGXXLQWXBFNXTG-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RGXXLQWXBFNXTG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N Gln-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- JNENSVNAUWONEZ-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JNENSVNAUWONEZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- YKLNMGJYMNPBCP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asp Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YKLNMGJYMNPBCP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- LXAUHIRMWXQRKI-XHNCKOQMSA-N Glu-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O LXAUHIRMWXQRKI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N Glu-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N Glu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N 0.000 description 3
- AQNYKMCFCCZEEL-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AQNYKMCFCCZEEL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N Glu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N Glu-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- OVSKVOOUFAKODB-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N OVSKVOOUFAKODB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N Gly-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N Gly-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(O)=O ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 3
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 3
- ZYDYEPDFFVCUBI-SRVKXCTJSA-N His-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N ZYDYEPDFFVCUBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- RGPWUJOMKFYFSR-QWRGUYRKSA-N His-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RGPWUJOMKFYFSR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 3
- VSZALHITQINTGC-GHCJXIJMSA-N Ile-Ala-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N VSZALHITQINTGC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- WECYRWOMWSCWNX-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WECYRWOMWSCWNX-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N Ile-Glu-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N 0.000 description 3
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N Leu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- FLNPJLDPGMLWAU-UWVGGRQHSA-N Leu-Met-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FLNPJLDPGMLWAU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- SQUFDMCWMFOEBA-KKUMJFAQSA-N Leu-Ser-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SQUFDMCWMFOEBA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- GGNOBVSOZPHLCE-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GGNOBVSOZPHLCE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- GPJGFSFYBJGYRX-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O GPJGFSFYBJGYRX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N Lys-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 3
- OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N Lys-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 3
- YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N Lys-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N 0.000 description 3
- GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 3
- RMKJOQSYLQQRFN-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RMKJOQSYLQQRFN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- 206010028885 Necrotising fasciitis Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 3
- WIVCOAKLPICYGY-KKUMJFAQSA-N Phe-Asp-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N WIVCOAKLPICYGY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- GURGCNUWVSDYTP-SRVKXCTJSA-N Pro-Leu-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GURGCNUWVSDYTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- FZXSYIPVAFVYBH-KKUMJFAQSA-N Pro-Tyr-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FZXSYIPVAFVYBH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- IIRBTQHFVNGPMQ-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 IIRBTQHFVNGPMQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 101710194807 Protective antigen Proteins 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- IDCKUIWEIZYVSO-WFBYXXMGSA-N Ser-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C)C(O)=O)=CNC2=C1 IDCKUIWEIZYVSO-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 3
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- 101001039853 Sonchus yellow net virus Matrix protein Proteins 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N Thr-Arg-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CCCN=C(N)N CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- PKXHGEXFMIZSER-QTKMDUPCSA-N Thr-Arg-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O PKXHGEXFMIZSER-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 3
- LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N Thr-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 3
- HSVPZJLMPLMPOX-BPNCWPANSA-N Tyr-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSVPZJLMPLMPOX-BPNCWPANSA-N 0.000 description 3
- DKKHULUSOSWGHS-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N DKKHULUSOSWGHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 3
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N Tyr-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 3
- 102100029513 Ubiquinol-cytochrome-c reductase complex assembly factor 2 Human genes 0.000 description 3
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- WKWJJQZZZBBWKV-JYJNAYRXSA-N Val-Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WKWJJQZZZBBWKV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N Val-Glu-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- QTXGUIMEHKCPBH-FHWLQOOXSA-N Val-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 QTXGUIMEHKCPBH-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010069490 alanyl-glycyl-seryl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 3
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010001271 arginyl-glutamyl-arginine Proteins 0.000 description 3
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010045383 histidyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 3
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 3
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 201000007970 necrotizing fasciitis Diseases 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 208000004124 rheumatic heart disease Diseases 0.000 description 3
- 108010007375 seryl-seryl-seryl-arginine Proteins 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- -1 tetanus toxoid Proteins 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGXNPQWXIRIGBF-KEOOTSPTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IGXNPQWXIRIGBF-KEOOTSPTSA-N 0.000 description 2
- JBFQOLHAGBKPTP-NZATWWQASA-N (2s)-2-[[(2s)-4-carboxy-2-[[3-carboxy-2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]propanoyl]amino]butanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN JBFQOLHAGBKPTP-NZATWWQASA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- LZRNYBIJOSKKRJ-XVYDVKMFSA-N Ala-Asp-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N LZRNYBIJOSKKRJ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- NKJBKNVQHBZUIX-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKJBKNVQHBZUIX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- IVKWMMGFLAMMKJ-XVYDVKMFSA-N Ala-His-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N IVKWMMGFLAMMKJ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- 108010076441 Ala-His-His Proteins 0.000 description 2
- QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OQWQTGBOFPJOIF-DLOVCJGASA-N Ala-Lys-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N OQWQTGBOFPJOIF-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VRTOMXFZHGWHIJ-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VRTOMXFZHGWHIJ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 2
- UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OBFTYSPXDRROQO-SRVKXCTJSA-N Arg-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OBFTYSPXDRROQO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N Arg-Thr-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N 0.000 description 2
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- IZSMEUDYADKZTJ-KJEVXHAQSA-N Arg-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IZSMEUDYADKZTJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 2
- XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MEFGKQUUYZOLHM-GMOBBJLQSA-N Asn-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MEFGKQUUYZOLHM-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- DQTIWTULBGLJBL-DCAQKATOSA-N Asn-Arg-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DQTIWTULBGLJBL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- POOCJCRBHHMAOS-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O POOCJCRBHHMAOS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ZZXMOQIUIJJOKZ-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O ZZXMOQIUIJJOKZ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N Asn-Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VKCOHFFSTKCXEQ-OLHMAJIHSA-N Asn-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VKCOHFFSTKCXEQ-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 2
- XVVOVPFMILMHPX-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XVVOVPFMILMHPX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NNMUHYLAYUSTTN-FXQIFTODSA-N Asn-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O NNMUHYLAYUSTTN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KUYKVGODHGHFDI-ACZMJKKPSA-N Asn-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KUYKVGODHGHFDI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- VXLBDJWTONZHJN-YUMQZZPRSA-N Asn-His-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N VXLBDJWTONZHJN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- SUEIIIFUBHDCCS-PBCZWWQYSA-N Asn-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SUEIIIFUBHDCCS-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 2
- SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N Asn-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- ALKWEXBKAHPJAQ-NAKRPEOUSA-N Asn-Leu-Asp-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ALKWEXBKAHPJAQ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- FBODFHMLALOPHP-GUBZILKMSA-N Asn-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FBODFHMLALOPHP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NTWOPSIUJBMNRI-KKUMJFAQSA-N Asn-Lys-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTWOPSIUJBMNRI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- QXOPPIDJKPEKCW-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Arg Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O QXOPPIDJKPEKCW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N Asn-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- OOXUBGLNDRGOKT-FXQIFTODSA-N Asn-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OOXUBGLNDRGOKT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CASGONAXMZPHCK-FXQIFTODSA-N Asp-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)CN=C(N)N CASGONAXMZPHCK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ZELQAFZSJOBEQS-ACZMJKKPSA-N Asp-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZELQAFZSJOBEQS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N Asp-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 2
- PMEHKVHZQKJACS-PEFMBERDSA-N Asp-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PMEHKVHZQKJACS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- JOCQXVJCTCEFAZ-CIUDSAMLSA-N Asp-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JOCQXVJCTCEFAZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CRNKLABLTICXDV-GUBZILKMSA-N Asp-His-Glu Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N CRNKLABLTICXDV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ICZWAZVKLACMKR-CIUDSAMLSA-N Asp-His-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CN=CN1 ICZWAZVKLACMKR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YWLDTBBUHZJQHW-KKUMJFAQSA-N Asp-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YWLDTBBUHZJQHW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RXBGWGRSWXOBGK-KKUMJFAQSA-N Asp-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RXBGWGRSWXOBGK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- BRRPVTUFESPTCP-ACZMJKKPSA-N Asp-Ser-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BRRPVTUFESPTCP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 2
- OETQLUYCMBARHJ-CIUDSAMLSA-N Gln-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OETQLUYCMBARHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LLVXTGUTDYMJLY-GUBZILKMSA-N Gln-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LLVXTGUTDYMJLY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- AAOBFSKXAVIORT-GUBZILKMSA-N Gln-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AAOBFSKXAVIORT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ODBLJLZVLAWVMS-GUBZILKMSA-N Gln-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ODBLJLZVLAWVMS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GMGKDVVBSVVKCT-NUMRIWBASA-N Gln-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GMGKDVVBSVVKCT-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- BLOXULLYFRGYKZ-GUBZILKMSA-N Gln-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BLOXULLYFRGYKZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- JHPFPROFOAJRFN-IHRRRGAJSA-N Gln-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O JHPFPROFOAJRFN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- IHSGESFHTMFHRB-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O IHSGESFHTMFHRB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N Gln-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- FHPXTPQBODWBIY-CIUDSAMLSA-N Glu-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FHPXTPQBODWBIY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VTTSANCGJWLPNC-ZPFDUUQYSA-N Glu-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VTTSANCGJWLPNC-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N Glu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- AKJRHDMTEJXTPV-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AKJRHDMTEJXTPV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- RDDSZZJOKDVPAE-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDDSZZJOKDVPAE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- OXEMJGCAJFFREE-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXEMJGCAJFFREE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- XHUCVVHRLNPZSZ-CIUDSAMLSA-N Glu-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XHUCVVHRLNPZSZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N Glu-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N Glu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 2
- BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- HILMIYALTUQTRC-XVKPBYJWSA-N Glu-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HILMIYALTUQTRC-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VGBSZQSKQRMLHD-MNXVOIDGSA-N Glu-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VGBSZQSKQRMLHD-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- TWYFJOHWGCCRIR-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TWYFJOHWGCCRIR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WIKMTDVSCUJIPJ-CIUDSAMLSA-N Glu-Ser-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N WIKMTDVSCUJIPJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HJTSRYLPAYGEEC-SIUGBPQLSA-N Glu-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HJTSRYLPAYGEEC-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 2
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- RLFSBAPJTYKSLG-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RLFSBAPJTYKSLG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- AQLHORCVPGXDJW-IUCAKERBSA-N Gly-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN AQLHORCVPGXDJW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N Gly-Thr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 2
- GNNJKUYDWFIBTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GNNJKUYDWFIBTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- UVTSZKIATYSKIR-RYUDHWBXSA-N Gly-Tyr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UVTSZKIATYSKIR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- TTZAWSKKNCEINZ-AVGNSLFASA-N His-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TTZAWSKKNCEINZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- LYSVCKOXIDKEEL-SRVKXCTJSA-N His-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LYSVCKOXIDKEEL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BDHUXUFYNUOUIT-SRVKXCTJSA-N His-Asp-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BDHUXUFYNUOUIT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JCOSMKPAOYDKRO-AVGNSLFASA-N His-Glu-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N JCOSMKPAOYDKRO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VFBZWZXKCVBTJR-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VFBZWZXKCVBTJR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UMBKDWGQESDCTO-KKUMJFAQSA-N His-Lys-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UMBKDWGQESDCTO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- RPZFUIQVAPZLRH-GHCJXIJMSA-N Ile-Asp-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N RPZFUIQVAPZLRH-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- HOLOYAZCIHDQNS-YVNDNENWSA-N Ile-Gln-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N HOLOYAZCIHDQNS-YVNDNENWSA-N 0.000 description 2
- LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- LPFBXFILACZHIB-LAEOZQHASA-N Ile-Gly-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N LPFBXFILACZHIB-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- OVDKXUDMKXAZIV-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OVDKXUDMKXAZIV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- COWHUQXTSYTKQC-RWRJDSDZSA-N Ile-Thr-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N COWHUQXTSYTKQC-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KKXDHFKZWKLYGB-GUBZILKMSA-N Leu-Asn-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KKXDHFKZWKLYGB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- POJPZSMTTMLSTG-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N POJPZSMTTMLSTG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- IWTBYNQNAPECCS-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IWTBYNQNAPECCS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KXODZBLFVFSLAI-AVGNSLFASA-N Leu-His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CN=CN1 KXODZBLFVFSLAI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- USLNHQZCDQJBOV-ZPFDUUQYSA-N Leu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O USLNHQZCDQJBOV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ZAVCJRJOQKIOJW-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZAVCJRJOQKIOJW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- XXXXOVFBXRERQL-ULQDDVLXSA-N Leu-Pro-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XXXXOVFBXRERQL-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- IWMJFLJQHIDZQW-KKUMJFAQSA-N Leu-Ser-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IWMJFLJQHIDZQW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- LSLUTXRANSUGFY-XIRDDKMYSA-N Leu-Trp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LSLUTXRANSUGFY-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- WGAZVKFCPHXZLO-SZMVWBNQSA-N Leu-Trp-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N WGAZVKFCPHXZLO-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ala Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N Lys-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N Lys-Gln-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N Lys-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- IUWMQCZOTYRXPL-ZPFDUUQYSA-N Lys-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IUWMQCZOTYRXPL-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- OJDFAABAHBPVTH-MNXVOIDGSA-N Lys-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OJDFAABAHBPVTH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YDDDRTIPNTWGIG-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YDDDRTIPNTWGIG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ZJSZPXISKMDJKQ-JYJNAYRXSA-N Lys-Phe-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZJSZPXISKMDJKQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- NQSFIPWBPXNJII-PMVMPFDFSA-N Lys-Phe-Trp Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NQSFIPWBPXNJII-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 2
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IMDJSVBFQKDDEQ-MGHWNKPDSA-N Lys-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IMDJSVBFQKDDEQ-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N Lys-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 108091077181 M protein family Proteins 0.000 description 2
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 2
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 2
- ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N Met-Ala-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ACYHZNZHIZWLQF-BQBZGAKWSA-N Met-Asn-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ACYHZNZHIZWLQF-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- ZMYHJISLFYTQGK-FXQIFTODSA-N Met-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZMYHJISLFYTQGK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WGBMNLCRYKSWAR-DCAQKATOSA-N Met-Asp-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN WGBMNLCRYKSWAR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YORIKIDJCPKBON-YUMQZZPRSA-N Met-Glu-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O YORIKIDJCPKBON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XPVCDCMPKCERFT-GUBZILKMSA-N Met-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XPVCDCMPKCERFT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- YDKYJRZWRJTILC-WDSOQIARSA-N Met-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 YDKYJRZWRJTILC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 2
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- LDSOBEJVGGVWGD-DLOVCJGASA-N Phe-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LDSOBEJVGGVWGD-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- XNQMZHLAYFWSGJ-HTUGSXCWSA-N Phe-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XNQMZHLAYFWSGJ-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- XKHCJJPNXFBADI-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O XKHCJJPNXFBADI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KTFZQPLSPLWLKN-KKUMJFAQSA-N Pro-Gln-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KTFZQPLSPLWLKN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QHSSUIHLAIWXEE-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QHSSUIHLAIWXEE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 101000839071 Rattus norvegicus Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein M Proteins 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asn Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC(N)=O)C)CO MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N Ser-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N Ser-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- VXMHQKHDKCATDV-VEVYYDQMSA-N Thr-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VXMHQKHDKCATDV-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- CQNFRKAKGDSJFR-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O CQNFRKAKGDSJFR-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N Thr-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 2
- HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N Thr-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- AYPAIRCDLARHLM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O AYPAIRCDLARHLM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BEIGSKUPTIFYRZ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asp-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O BEIGSKUPTIFYRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- IMXAAEFAIBRCQF-SIUGBPQLSA-N Tyr-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N IMXAAEFAIBRCQF-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 2
- KOVXHANYYYMBRF-IRIUXVKKSA-N Tyr-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O KOVXHANYYYMBRF-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- BXPOOVDVGWEXDU-WZLNRYEVSA-N Tyr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BXPOOVDVGWEXDU-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 2
- ZOBLBMGJKVJVEV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Lys-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O ZOBLBMGJKVJVEV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- UUBKSZNKJUJQEJ-JRQIVUDYSA-N Tyr-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O UUBKSZNKJUJQEJ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- GTACFKZDQFTVAI-STECZYCISA-N Val-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 GTACFKZDQFTVAI-STECZYCISA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 2
- 239000001164 aluminium sulphate Substances 0.000 description 2
- 235000011128 aluminium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 102000021178 chitin binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091011157 chitin binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUACSMWVFUNQET-UHFFFAOYSA-H dialuminum;trisulfate;hydrate Chemical compound O.[Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O BUACSMWVFUNQET-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- KQPKMEYBZUPZGK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-azido-2-nitroanilino)methyl]-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CNC=2C(=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])[N+]([O-])=O)=C1O KQPKMEYBZUPZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PXKLCFFSVLKOJM-ACZMJKKPSA-N Ala-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PXKLCFFSVLKOJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PUBLUECXJRHTBK-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PUBLUECXJRHTBK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WMYJZJRILUVVRG-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O WMYJZJRILUVVRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KQESEZXHYOUIIM-CQDKDKBSSA-N Ala-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KQESEZXHYOUIIM-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OMCKWYSDUQBYCN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OMCKWYSDUQBYCN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- VBFJESQBIWCWRL-DCAQKATOSA-N Arg-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N VBFJESQBIWCWRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- JSHVMZANPXCDTL-GMOBBJLQSA-N Arg-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JSHVMZANPXCDTL-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- VXXHDZKEQNGXNU-QXEWZRGKSA-N Arg-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VXXHDZKEQNGXNU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- CVKOQHYVDVYJSI-QTKMDUPCSA-N Arg-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O CVKOQHYVDVYJSI-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- AGVNTAUPLWIQEN-ZPFDUUQYSA-N Arg-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AGVNTAUPLWIQEN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- YKZJPIPFKGYHKY-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YKZJPIPFKGYHKY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KSUALAGYYLQSHJ-RCWTZXSCSA-N Arg-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KSUALAGYYLQSHJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- JQHASVQBAKRJKD-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JQHASVQBAKRJKD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WHLDJYNHXOMGMU-JYJNAYRXSA-N Arg-Val-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WHLDJYNHXOMGMU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LEFKSBYHUGUWLP-ACZMJKKPSA-N Asn-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LEFKSBYHUGUWLP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HZPSDHRYYIORKR-WHFBIAKZSA-N Asn-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HZPSDHRYYIORKR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QEYJFBMTSMLPKZ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QEYJFBMTSMLPKZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BDMIFVIWCNLDCT-CIUDSAMLSA-N Asn-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BDMIFVIWCNLDCT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JEPNYDRDYNSFIU-QXEWZRGKSA-N Asn-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(O)=O JEPNYDRDYNSFIU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- ZWASIOHRQWRWAS-UGYAYLCHSA-N Asn-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZWASIOHRQWRWAS-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- PAXHINASXXXILC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asp-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PAXHINASXXXILC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ULRPXVNMIIYDDJ-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ULRPXVNMIIYDDJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HCAUEJAQCXVQQM-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HCAUEJAQCXVQQM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- FFMIYIMKQIMDPK-BQBZGAKWSA-N Asn-His Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 FFMIYIMKQIMDPK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RAKKBBHMTJSXOY-XVYDVKMFSA-N Asn-His-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RAKKBBHMTJSXOY-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- MOHUTCNYQLMARY-GUBZILKMSA-N Asn-His-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MOHUTCNYQLMARY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PTSDPWIHOYMRGR-UGYAYLCHSA-N Asn-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PTSDPWIHOYMRGR-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- HXWUJJADFMXNKA-BQBZGAKWSA-N Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HXWUJJADFMXNKA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QJMCHPGWFZZRID-BQBZGAKWSA-N Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QJMCHPGWFZZRID-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LZLCLRQMUQWUHJ-GUBZILKMSA-N Asn-Lys-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LZLCLRQMUQWUHJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N Asn-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YRTOMUMWSTUQAX-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YRTOMUMWSTUQAX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VWADICJNCPFKJS-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VWADICJNCPFKJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KSZHWTRZPOTIGY-AVGNSLFASA-N Asn-Tyr-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O KSZHWTRZPOTIGY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N Asp-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SLHOOKXYTYAJGQ-XVYDVKMFSA-N Asp-Ala-His Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 SLHOOKXYTYAJGQ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- BLQBMRNMBAYREH-UWJYBYFXSA-N Asp-Ala-Tyr Chemical compound N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O BLQBMRNMBAYREH-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UGIBTKGQVWFTGX-BIIVOSGPSA-N Asp-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O UGIBTKGQVWFTGX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- JGDBHIVECJGXJA-FXQIFTODSA-N Asp-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JGDBHIVECJGXJA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PAYPSKIBMDHZPI-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PAYPSKIBMDHZPI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XXAMCEGRCZQGEM-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XXAMCEGRCZQGEM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XOASPVGNFAMYBD-WFBYXXMGSA-N Asp-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XOASPVGNFAMYBD-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000212384 Bifora Species 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101800005309 Carboxy-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 240000005636 Dryobalanops aromatica Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N FLAG peptide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000700662 Fowlpox virus Species 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RZSLYUUFFVHFRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N Gln-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DXJZITDUDUPINW-WHFBIAKZSA-N Gln-Asn Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DXJZITDUDUPINW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XEYMBRRKIFYQMF-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XEYMBRRKIFYQMF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ARPVSMCNIDAQBO-YUMQZZPRSA-N Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ARPVSMCNIDAQBO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QBLMTCRYYTVUQY-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QBLMTCRYYTVUQY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JRHPEMVLTRADLJ-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JRHPEMVLTRADLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QFXNFFZTMFHPST-DZKIICNBSA-N Gln-Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N QFXNFFZTMFHPST-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- VOUSELYGTNGEPB-NUMRIWBASA-N Gln-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VOUSELYGTNGEPB-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- GTBXHETZPUURJE-KKUMJFAQSA-N Gln-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GTBXHETZPUURJE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RCCDHXSRMWCOOY-GUBZILKMSA-N Glu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RCCDHXSRMWCOOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TUTIHHSZKFBMHM-WHFBIAKZSA-N Glu-Asn Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O TUTIHHSZKFBMHM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N Glu-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HJIFPJUEOGZWRI-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HJIFPJUEOGZWRI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N Glu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XOIATPHFYVWFEU-DCAQKATOSA-N Glu-His-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XOIATPHFYVWFEU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XOFYVODYSNKPDK-AVGNSLFASA-N Glu-His-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XOFYVODYSNKPDK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N Glu-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WNRZUESNGGDCJX-JYJNAYRXSA-N Glu-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O WNRZUESNGGDCJX-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N Glu-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZWMYUDZLXAQHCK-CIUDSAMLSA-N Glu-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZWMYUDZLXAQHCK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DAHLWSFUXOHMIA-FXQIFTODSA-N Glu-Ser-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DAHLWSFUXOHMIA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N Glu-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N Glu-Tyr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N Gly-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- JPWIMMUNWUKOAD-STQMWFEESA-N Gly-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN JPWIMMUNWUKOAD-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JUBDONGMHASUCN-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-His Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O JUBDONGMHASUCN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- IUZGUFAJDBHQQV-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IUZGUFAJDBHQQV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PNUFMLXHOLFRLD-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 PNUFMLXHOLFRLD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- OMNVOTCFQQLEQU-CIUDSAMLSA-N His-Asn-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMNVOTCFQQLEQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VHHYJBSXXMPQGZ-AVGNSLFASA-N His-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VHHYJBSXXMPQGZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HAPWZEVRQYGLSG-IUCAKERBSA-N His-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HAPWZEVRQYGLSG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- DQZCEKQPSOBNMJ-NKIYYHGXSA-N His-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DQZCEKQPSOBNMJ-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- UPJODPVSKKWGDQ-KLHWPWHYSA-N His-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O UPJODPVSKKWGDQ-KLHWPWHYSA-N 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101001111984 Homo sapiens N-acylneuraminate-9-phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 241000539428 Hybroma Species 0.000 description 1
- 241000521257 Hydrops Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N Ile-Asn-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- IDAHFEPYTJJZFD-PEFMBERDSA-N Ile-Asp-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N IDAHFEPYTJJZFD-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- QSPLUJGYOPZINY-ZPFDUUQYSA-N Ile-Asp-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N QSPLUJGYOPZINY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- BEWFWZRGBDVXRP-PEFMBERDSA-N Ile-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BEWFWZRGBDVXRP-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N Ile-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- PWDSHAAAFXISLE-SXTJYALSSA-N Ile-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PWDSHAAAFXISLE-SXTJYALSSA-N 0.000 description 1
- XMYURPUVJSKTMC-KBIXCLLPSA-N Ile-Ser-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N XMYURPUVJSKTMC-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- PZWBBXHHUSIGKH-OSUNSFLBSA-N Ile-Thr-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PZWBBXHHUSIGKH-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N Ile-Thr-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N L-lysyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N Leu-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- FIYMBBHGYNQFOP-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N FIYMBBHGYNQFOP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YWYQSLOTVIRCFE-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YWYQSLOTVIRCFE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N Leu-Ser-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ICYRCNICGBJLGM-HJGDQZAQSA-N Leu-Thr-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ICYRCNICGBJLGM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BGGTYDNTOYRTTR-MEYUZBJRSA-N Leu-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O BGGTYDNTOYRTTR-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JPNRPAJITHRXRH-BQBZGAKWSA-N Lys-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O JPNRPAJITHRXRH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HQVDJTYKCMIWJP-YUMQZZPRSA-N Lys-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O HQVDJTYKCMIWJP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZQCVMVCVPFYXHZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZQCVMVCVPFYXHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N Lys-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- NDORZBUHCOJQDO-GVXVVHGQSA-N Lys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDORZBUHCOJQDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- KZOHPCYVORJBLG-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KZOHPCYVORJBLG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N Lys-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- SQJSXOQXJYAVRV-SRVKXCTJSA-N Lys-His-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N SQJSXOQXJYAVRV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N Lys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- RIJCHEVHFWMDKD-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RIJCHEVHFWMDKD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000940612 Medina Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001092142 Molina Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101000969137 Mus musculus Metallothionein-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001072748 Mus musculus Post-GPI attachment to proteins factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 102100023906 N-acylneuraminate-9-phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241001644525 Nastus productus Species 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- YRHRGNUAXGUPTO-PMVMPFDFSA-N Phe-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YRHRGNUAXGUPTO-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N Pro-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SWRNSCMUXRLHCR-ULQDDVLXSA-N Pro-Phe-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 SWRNSCMUXRLHCR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 241001454523 Quillaja saponaria Species 0.000 description 1
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 description 1
- 108010073443 Ribi adjuvant Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N Ser-Gln-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GVIGVIOEYBOTCB-XIRDDKMYSA-N Ser-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 GVIGVIOEYBOTCB-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- WGDYNRCOQRERLZ-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)N WGDYNRCOQRERLZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 208000017757 Streptococcal toxic-shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102100036407 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- CEXFELBFVHLYDZ-XGEHTFHBSA-N Thr-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CEXFELBFVHLYDZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- QGXCWPNQVCYJEL-NUMRIWBASA-N Thr-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QGXCWPNQVCYJEL-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N Thr-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- UHBPFYOQQPFKQR-JHEQGTHGSA-N Thr-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O UHBPFYOQQPFKQR-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N Thr-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- WDFPMSHYMRBLKM-NKIYYHGXSA-N Thr-Glu-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O WDFPMSHYMRBLKM-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- BNGDYRRHRGOPHX-IFFSRLJSSA-N Thr-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O BNGDYRRHRGOPHX-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- QYDKSNXSBXZPFK-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYDKSNXSBXZPFK-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010044251 Toxic shock syndrome streptococcal Diseases 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- FKAPNDWDLDWZNF-QEJZJMRPSA-N Trp-Asp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N FKAPNDWDLDWZNF-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- CZWIHKFGHICAJX-BPUTZDHNSA-N Trp-Glu-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 CZWIHKFGHICAJX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- NLLARHRWSFNEMH-NUTKFTJISA-N Trp-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N NLLARHRWSFNEMH-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- PZXUIGWOEWWFQM-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PZXUIGWOEWWFQM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N Tyr-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JFDGVHXRCKEBAU-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asp-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O JFDGVHXRCKEBAU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NQJDICVXXIMMMB-XDTLVQLUSA-N Tyr-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NQJDICVXXIMMMB-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- USYGMBIIUDLYHJ-GVARAGBVSA-N Tyr-Ile-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 USYGMBIIUDLYHJ-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PRONOHBTMLNXCZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PRONOHBTMLNXCZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- JAGGEZACYAAMIL-CQDKDKBSSA-N Tyr-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JAGGEZACYAAMIL-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- KLOZTPOXVVRVAQ-DZKIICNBSA-N Tyr-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 KLOZTPOXVVRVAQ-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- DDRBQONWVBDQOY-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O DDRBQONWVBDQOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N Val-Ala-Glu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N Val-Ala-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N Val-Glu-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- IJGPOONOTBNTFS-GVXVVHGQSA-N Val-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IJGPOONOTBNTFS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000016150 acute pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940001007 aluminium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000003095 anti-phagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 229910001651 emery Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000026502 entry into host cell Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000014726 immortalization of host cell Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 101150109249 lacI gene Proteins 0.000 description 1
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 108010044348 lysyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003571 opsonizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000625 opsonophagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 1
- 239000002987 primer (paints) Substances 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000000164 protein isolation Methods 0.000 description 1
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229930182493 triterpene saponin Natural products 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940124856 vaccine component Drugs 0.000 description 1
- 230000005924 vaccine-induced immune response Effects 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/315—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Streptococcus (G), e.g. Enterococci
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56911—Bacteria
- G01N33/56944—Streptococcus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
- C07K2319/21—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand containing a His-tag
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/195—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from bacteria
- G01N2333/315—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from bacteria from Streptococcus (G), e.g. Enterococci
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2469/00—Immunoassays for the detection of microorganisms
- G01N2469/20—Detection of antibodies in sample from host which are directed against antigens from microorganisms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
Abstract
本文中提供了用于诱导针对A群链球菌(GAS)的特异性免疫反应的免疫原性组合物。本文中提供的免疫原性组合物为多价的，并且包含可诱导针对GAS的免疫反应的多种免疫原性肽或包含所述免疫原性肽的融合多肽。本文中提供的免疫原性组合物可诱导针对免疫原性组合物内所含的免疫原性肽(来源于M蛋白或Spa蛋白)表示的GAS血清型的免疫反应，并且还可诱导针对并非由免疫原性组合物中所含的任何免疫原性肽所表示的血清型的免疫反应。还提供了使用该组合物诱导针对GAS的免疫反应以及治疗或减少发生GAS感染的可能性的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2011年6月17日提交的第61/498,397号美国临时专利申请和2012年5月2日提交的第61/641,448号美国临时专利申请的权益，这些申请各自通过引用被全文并入到本文中。
政府利益声明
本发明由政府支持在国立卫生研究院(National Institutes of Health)批示的第AI-010085号、第AI-060592号和第5T35DK007405号基金下完成。政府拥有本发明的某些权利。
关于序列表的声明
以文本格式代替纸印本提供了与本申请相关的序列表，并在此通过引用将其并入到本说明书中。含有序列表的文本文档的名称为920098_414PC_SEQUENCE_LISTING.txt。该文本文档为93KB大，于2012年6月14日创建，并通过EFS-Web电子递交。
背景
技术领域
需要能预防A群链球菌(GAS)感染的安全、有效的疫苗。本文中描述了这样的多价疫苗，其可诱导针对多种GAS血清型的免疫反应并可用于免疫有需要的个体。
相关技术的描述
开发预防A群链球菌(GAS)感染的安全、有效的疫苗的工作已经进行了几十年。尽管多种GAS抗原已被认定为潜在的疫苗组分(参见，例如，Steer et al,Curr.Opin.Infect.Dis.22:544-52(2009))，但首要候选者为存在于表面M蛋白的氨基末端区域的类型特异性肽(参见，例如，Kotloff et al,JAMA 292:709-15(2004)；McNeil etal,Clin.Infect.Dis.41:1114-22(2005))。
北美、欧洲和其他经济发达地区和国家的主要疾病负担为单纯性咽炎和重度侵袭性感染(参见，例如，Carapetis et al,The Lancet Infectious Diseases 5:685-94(2005))。GAS感染的全球负担在急性风湿热(ARF)和风湿性心脏病(RHD)猖獗的贫穷国家最为明显(参见，例如，Carapetis et al.,同上)。使用基于M蛋白疫苗对引起ARF感染的疫苗预防被认为具有挑战性，因为相比世界上的经济发达地区，存在于发展中国家的GAS emm类型存在差异(参见，例如，Steer et al.,The Lancet Infectious Diseases 9:611-16(2009))。已经报导了临床前研究(参见，例如，Hu et al,同上)和临床研究(参见，例如，McNeil et al,同上)中基于M蛋白的26-价疫苗的免疫原性。然而，为了最佳的益处和在发展中国家和发达国家中使用，该26价疫苗并没有提供针对由足够数目的不同的GAS血清型引起的感染的防护。因此，存在开发可以得到经济生产、用于治疗和预防GAS感染的改进的治疗剂和疫苗的需要。
发明概述
简单地说，本文中提供了能诱导针对多种GAS菌株的免疫反应的免疫原性肽、融合多肽以及包含这些免疫原性肽和融合多肽的免疫原性组合物。本文中描述的免疫原性组合物相对于本领域先前描述的用于预防或治疗GAS感染的免疫原性组合物是一种显著的改进。还提供了使用该免疫原性组合物的方法。免疫原性肽、融合多肽和免疫原性组合物以及方法的不同的实施方案概述如下。
实施方案1.包含至少31种免疫原性肽的免疫原性组合物，其中每种免疫原性肽为不同的，且包含来自不同的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸，其中每种不同的M蛋白独立选自A群链球菌(GAS)血清型1、2、3、4、5、6、11、12、14、18、19、22、24、28、29、44、49、58、73、75、77、78、81、82、83、87、89、92、114和118的M蛋白，并且所述Spa蛋白来自GAS血清型18，并且其中所述免疫原性组合物诱导针对GAS的免疫反应。
实施方案2.如实施方案1所述的免疫原性组合物，其中不同的免疫原性肽中的至少4种串联连接形成融合多肽。
实施方案3.如实施方案1或实施方案2所述的免疫原性组合物，其包含第一融合多肽、第二融合多肽、第三融合多肽和第四融合多肽，这些融合多肽的每一种都包含至少6种不同的串联连接的免疫原性肽。
实施方案4.如实施方案3所述的免疫原性组合物，其中所述第一融合多肽包含8种不同的串联连接的免疫原性肽，其中所述8种免疫原性肽的每一种都包含来自不同的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸，其中每种不同的M蛋白独立选自GAS血清型1、2、3、6、12、18和28的M蛋白，并且所述Spa蛋白来自GAS血清型18。
实施方案5.如实施方案4所述的免疫原性组合物，其中位于所述第一融合多肽的羧基末端的免疫原性肽为位于所述第一融合多肽的氨基末端的免疫原性肽的重复。
实施方案6.如实施方案5所述的免疫原性组合物，其中重复的免疫原性肽包含来自GAS血清型1的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸。
实施方案7.如实施方案3-6中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述第二融合多肽包含8种不同的串联连接的免疫原性肽，并且其中所述8种免疫原性肽的每一种都包含来自不同的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸，所述不同的M蛋白独立选自GAS血清型4、5、11、14、19、24、29和75的M蛋白。
实施方案8.如实施方案7所述的免疫原性组合物，其中位于所述第二融合多肽的羧基末端的免疫原性肽为位于所述第二融合多肽的氨基末端的免疫原性肽的拷贝。
实施方案9.如实施方案8所述的免疫原性组合物，其中重复的免疫原性肽包含来自GAS血清型4的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸。
实施方案10.如实施方案3-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述第三融合多肽包含8种不同的串联连接的免疫原性肽，并且其中所述8种免疫原性肽的每一种都包含来自不同的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸，所述不同的M蛋白独立选自GAS血清型22、44、58、73、77、78、89和118的M蛋白。
实施方案11.如实施方案10所述的免疫原性组合物，其中位于所述第三融合多肽的羧基末端的免疫原性肽为位于所述第三融合多肽的氨基末端的免疫原性肽的拷贝。
实施方案12.如实施方案11所述的免疫原性组合物，其中重复的免疫原性肽包含来自GAS血清型77的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸。
实施方案13.如实施方案3-12中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述第四融合多肽包含7种不同的串联连接的免疫原性肽，并且其中所述7种免疫原性肽的每一种都包含来自不同的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸，所述不同的M蛋白独立选自GAS血清型49、81、82、83、87、92和114的M蛋白。
实施方案14.如实施方案13所述的免疫原性组合物，其中位于所述第四融合多肽的羧基末端的免疫原性肽为位于所述第四融合多肽的氨基末端的免疫原性肽的拷贝。
实施方案15.如实施方案14所述的免疫原性组合物，其中重复的免疫原性肽包含来自GAS血清型83的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸。
实施方案16.如实施方案1-15中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述免疫原性肽的每一种都包含：(a)来自不同的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的两个拷贝；(b)来自不同的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少40个连续的氨基酸；(c)来自不同的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少45个连续的氨基酸；或(d)来自不同的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少50个连续的氨基酸。
实施方案17.一种免疫原性组合物，其包含：
(a)第一融合多肽，其包含与SEQ ID NO:l所示的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列；
(b)第二融合多肽，其包含与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列；
(c)第三融合多肽，其包含与SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列；和
(d)第四融合多肽，其包含与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列，
其中所述免疫原性组合物诱导针对A群链球菌的免疫反应。
实施方案18.如实施方案17所述的免疫原性组合物，其中(a)所述第一融合多肽包含与SEQ ID NO:l所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列；(b)所述第二融合多肽包含与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列；(c)所述第三融合多肽包含氨基酸序列与SEQ ID NO:3所示的具有至少90％同一性的氨基酸序列；并且(d)所述第四融合多肽包含与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
实施方案19.如实施方案17所述的免疫原性组合物，其中(a)所述第一融合多肽包含与SEQ ID NO:l所示的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列；(b)所述第二融合多肽包含与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列；(c)所述第三融合多肽包含与SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列；并且(d)所述第四融合多肽包含与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
实施方案20.如实施方案17所述的免疫原性组合物，其中(a)所述第一融合多肽包含与SEQ ID NO:l所示的氨基酸序列具有至少97％同一性的氨基酸序列；(b)所述第二融合多肽包含与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列具有至少97％同一性的氨基酸序列；(c)所述第三融合多肽包含与SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列具有至少97％同一性的氨基酸序列；并且(d)所述第四融合多肽包含与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有至少97％同一性的氨基酸序列。
实施方案21.如实施方案17所述的免疫原性组合物，其中(a)所述第一融合多肽包含SEQ ID NO:l所示的氨基酸序列；(b)所述第二融合多肽包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；(c)所述第三融合多肽包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；并且(d)所述第四融合多肽包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。
实施方案22.如实施方案1-21中任一项所述的免疫原性组合物，其进一步包含药学可接受的赋形剂。
实施方案23.如实施方案1-21中任一项所述的免疫原性组合物，其进一步包含药学可接受的佐剂。
实施方案24.如实施方案1-23中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述针对A群链球菌的免疫反应包括针对至少GAS 1、2、3、4、5、6、11、12、14、18、19、22、24、28、29、44、49、58、73、75、77、78、81、82、83、87、89、92、114和118血清型的每一种的免疫反应。
实施方案25.诱导个体内针对A群链球菌的免疫反应的方法，包括给予所述个体实施方案1-24中任一项所述的免疫原性组合物。
实施方案26.减少个体内A群链球菌感染的发生可能性的方法，包括给予所述个体实施方案1-24中任一项所述的免疫原性组合物。
实施方案27.预防或治疗个体内A群链球菌感染的方法，包括给予所述个体实施方案1-24中任一项所述的免疫原性组合物。
实施方案28.如实施方案1-24中任一项所述的免疫原性组合物，其在预防或治疗A群链球菌感染中使用。
实施方案29.实施方案1-24中任一项所述的免疫原性组合物用于制备预防或治疗A群链球菌感染的疫苗的用途。
实施方案30.如实施方案1-24中任一项所述的免疫原性组合物，其用于预防或治疗A群链球菌感染。
实施方案31.一种融合多肽，其包含：
(a)与SEQ ID NO:l所示的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列；
(b)与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列；
(c)与SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列；或
(d)与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列，
其中所述融合多肽诱导针对A群链球菌的免疫反应。
实施方案32.如实施方案31所述的融合多肽，其包含：
(a)与SEQ ID NO:l所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列；
(b)与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列；
(c)与SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列；或
(d)与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
实施方案33.如实施方案31所述的融合多肽，其包含：
(a)与SEQ ID NO:l所示的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列；
(b)与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列；
(c)与SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列；或
(d)与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
实施方案34.如实施方案31所述的融合多肽，其包含：
(a)与SEQ ID NO:l所示的氨基酸序列具有至少97％同一性的氨基酸序列；
(b)与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列具有至少97％同一性的氨基酸序列；
(c)与SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列具有至少97％同一性的氨基酸序列；或
(d)与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有至少97％同一性的氨基酸序列。
实施方案35.如实施方案31所述的融合多肽，其包含：
(a)SEQ ID NO:l所示的氨基酸序列；
(b)SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；
(c)SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；或
(d)SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。
实施方案36.分离的编码实施方案31-35中任一项所述的融合多肽的多核苷酸。
实施方案37.一种重组表达载体，其包含与至少一种表达控制区可操作地连接的实施方案36所述的分离的多核苷酸。
实施方案38.分离的宿主细胞，其为用实施方案37所述的重组表达载体转染、转导或转化的。
实施方案39.产生实施方案31-35中任一项所述的融合多肽的方法，所述方法包括：
(a)培养实施方案38所述的分离的宿主细胞；和
(b)从宿主细胞培养物中分离所述融合多肽。
实施方案40.检测疑似含有抗体的生物样品中的抗体的方法，所述抗体能特异性结合实施方案31-35中任一项所述的融合多肽，所述方法包括：
(a)使所述生物样品与以下物质接触：
(i)免疫原性肽，其包含M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸，其中所述M蛋白选自A群链球菌(GAS)血清型1、2、3、4、5、6、11、12、14、18、19、22、24、28、29、44、49、58、73、75、77、78、81、82、83、87、89、92、114和118的M蛋白，并且所述Spa蛋白来自GAS血清型18；
(ii)二聚肽，其中所述二聚肽的每种肽为不同的，并且包含不同的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸，其中每种不同的M蛋白独立选自A群链球菌(GAS)血清型1、2、3、4、5、6、11、12、14、18、19、22、24、28、29、44、49、58、73、75、77、78、81、82、83、87、89、92、114和118的M蛋白，并且所述Spa蛋白来自GAS血清型18；或
(iii)实施方案31-35中任一项所述的融合多肽；和
(b)检测所述免疫原性肽、二聚肽或融合多肽与所述生物样品的特异性结合，从而指示所述生物样品含有所述抗体。
如本文和所附的权利要求中所使用，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指代，除非上下文明确指出并非如此。因此，例如，提及“多肽”可以指一种或多种多肽或者多种此类多肽，并且提及“细胞”或“所述细胞”包括提及一种或多种细胞以及本领域技术人员已知的其等同表述(例如，多种细胞)等。类似地，提及“组合物”包括多种此类组合物并指一种或多种组合物，除非上下文明确指出并非如此。当描述或要求保护方法的步骤以及将步骤描述为以特定顺序发生时，第一步骤发生(或被进行)在第二步骤之前(即前)的描述与改写成陈述第二步骤发生(或被进行)在第一步骤之后具有相同的含义。当提及多个数字范围时，术语“约”表示所提及的数目或数字范围是实验变化内(或统计实验误差内)的近似值，因此该数目或数字范围可以在陈述的数目或数字范围的1％至15％间变化。术语“包括(comprising)”(及相关的术语，诸如“包括(comprise)”或“包括(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)并非意图排除，在其他某些实施方案中，例如，本文中描述的物质、组合物、方法或过程等的任何组成的实施方案可以“由描述的特征组成”或“基本上由描述的特征组成”。
如本文中所使用，术语“分离的”指材料被从其原始环境(例如，天然环境，如果其为天然存在的)中移出。例如，存在于活体动物中的天然存在的核酸或多肽是未分离的，但从天然系统中一些或所有共存的材料中分离的相同的核酸或多肽是分离的。此类核酸可以为载体的一部分，和/或此类核酸或多肽可以为组合物的一部分，但是其仍然是分离的，因为载体或组合物不是该核酸或多肽的天然环境的一部分。术语“基因”指参与产生多肽链的DNA节段；其包括编码区之前和之后的区域“前导序列和和尾随序列”以及个体编码节段(外显子)之间的间插序列(内含子)。可以按照单字母和三字母代码在本文中提及氨基酸，这可以根据本领域的普通教科书常识来理解，因此其为本领域技术人员所熟悉的。本文中使用的术语“融合多肽”还可以与“融合蛋白”互换使用，除非特别指出并非如此，这两个术语并不意指具有可区分的性能或特征的分子。
附图说明
图1展示了4种包含基于M蛋白的30价GAS免疫原性组合物的蛋白的示意图。
图2A-2H提供了4种合成的多核苷酸的核苷酸序列(图2A(SEQ ID NO:17)；2C(SEQID NO:18)；2E(SEQ ID NO:19)；及2G(SEQ ID NO:20))以及编码的组成型重组多肽各自的氨基酸序列(图2B(SEQ ID NO:9)；2D(SEQ ID NO:10)；2F(SEQ ID NO:11)；及2H(SEQ IDNO:12))。合成的每种多核苷酸都含有上游T7启动子、核糖体结合位点、起始密码子(粗体ATG，在图2A、2C、2E、2G各自的第108位起始)、3'多聚组氨酸基序和终止密码子。
图3描述了用本文中描述的30价免疫原性组合物免疫的动物体内的抗体效价水平在兔体内的剂量反应。
图4A-B阐述了用3种800μg剂量的30价GAS免疫原性组合物免疫后，3只兔体内所引发的几何平均数抗体水平(Log2)。固相结合的抗原为所使用的重组二聚肽或合成肽(M44、M78、M118、M83、M81、M87、M49)，其与30价GAS免疫原性组合物中所使用的各种肽具有一致的氨基酸序列。图4B提供了由基于M蛋白的30价GAS免疫原性组合物引发的杀菌抗体水平。来自一只用800μg剂量的免疫原性组合物免疫的兔的免疫血清被用于针对该免疫原性组合物中所存在的所有GAS血清型的杀菌分析中。如实施例中所描述，计算了％杀伤。
图5A-B阐述了由30价免疫原性组合物针对GAS血清型所引发的杀菌抗体的水平，所述GAS血清型并非由30价免疫原性组合物中的GAS肽表示。
图6展示了由30价免疫原性组合物与26价疫苗所引发的交叉调理性杀菌抗体的比较(参见，例如，Hu et al,同上；第7,270,827号美国专利)。由30价免疫原性组合物针对10种血清型(其没有存在于任何融合多肽构建体中)引起的杀菌水平显著大于使用26价抗血清观察到的杀菌水平(均值64.9％对23.6％，p＝0.0008，学生t检验，成对，双尾)。
发明的详细描述
本文中提供了免疫原性组合物，其能引发(即，诱导)针对A群链球菌(GAS)的多种菌株的免疫反应且相对于本领域先前描述的免疫原性组合物具有显著的改进。如本文中所描述，多价免疫原性组合物中来源于GAS菌株的免疫原性肽的组合不仅可引发针对免疫原性肽所来源于的GAS菌株的免疫反应，还可引发针对并非由组合物中的免疫原性肽所表示的多种其他GAS菌株的免疫反应。
A群链球菌(酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes))具有两种主要的、表面暴露的抗吞噬因子——荚膜和M蛋白，其允许这些生物体在宿主内定植和生存。A群链球菌(GAS)的细胞表面M蛋白为该病原体的主要毒力因子中的一种。由emm基因编码的M蛋白作为α-螺旋的双股超螺旋二聚体伸出细胞表面，作为GAS细菌表面上的纤丝而呈现。M蛋白形成了抗原性差异组群，并且GAS菌株根据M蛋白血清型被进行血清学归类。已经鉴定出超过120种M蛋白血清型，并且在一些血清型中，还鉴定出了亚型。举例来说，GAS血清型3的M蛋白包括相关的亚型，其被称为3.0、3.1、3.2等。M蛋白的抗体可以通过存在于血液中的吞噬细胞促进调理吞噬。
如本文中所描述以及举例来说，构建了30价免疫原性组合物(其在本文中及本领域中也可以称为疫苗)，其含有来源于北美、欧洲和发展中国家中流行的GAS血清型的M蛋白的免疫原性肽。组合物中存在的血清型的选择基于北美和欧洲(参见，例如，Shulman etal,Clin.Infect.Dis.39:325-32(2004))；Shulman et al,Clin.Infect.Dis.4P:78-84(2009)；O'Loughlin et al,Clin.Infect.Dis.45:853-62(2007)；Luca-Harari et al,J.Clin.Microbiol.47:1155-65(2009))以及一些发展中国家(参见，例如，Steer et al.,同上)中可利用的流行病和血清型流行的GAS感染。这些免疫原性组合物还含有来自本领域内称为Spa的蛋白的免疫原性肽，所述Spa引发与多于一种GAS血清型交叉反应的抗体。本文中描述的免疫原性组合物，诸如包含30种不同的M蛋白肽免疫原和一种Spa肽免疫原的组合物，更充分地代表了咽炎和侵袭性GAS感染的流行病。
另外，本文中描述的免疫原性组合物包含来源于GAS血清型4的M蛋白的免疫原性肽。GAS血清型4造成大部分的GAS疾病，北美约9％的单纯性咽炎和欧洲约5％的侵袭性GAS感染(参见，例如，Shulman et al,Clin.Infect.Dis.2009,同上；Luca-Harari et al,同上)。存在于GAS血清型4细菌的细胞表面上的称为Arp4的M蛋白家族的成员(参见，例如，Johnsson et al.,J.Immunol.153:3557-64(1994))最初被认为不是毒力或抗吞噬作用所需的，这与M蛋白家族的其他成员不同(参见，例如，Husmann et al.,Infect.Immun.63:345-48(1995))。根据进一步实验研究，鉴定出了可在免疫的宿主体内引发调理性抗体的来自Arp4(M4)蛋白的氨基末端的免疫原性肽(参见，例如，Courtney et al,同上)。将M4免疫原性肽加入到GAS免疫原性组合物中通过使此类多价免疫原性组合物对其诱导免疫反应的GAS菌株的数目从约78％增加到90％，提高了多价疫苗对单纯性感染和复杂性感染的功效。
与M蛋白不同，称为Spa(链球菌保护性抗原)的多肽含有诱导产生调理性、保护性抗体的表位。Spa多肽可以为血清型特异性的，诸如来自GAS血清型36的Spa多肽，而其它的Spa多肽，诸如从GAS血清型18分离的Spa多肽，引发能结合多种GAS血清型的抗体。GAS血清型18的Spa多肽诱导能结合血清型3和28以及血清型18并对其具有预防作用的的抗体(参见，例如，第7,063,850号美国专利；Ahmed et al,Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.29:51-57(2010)Epub 2009Oct 29；McLellan et al,Infect.Immun.69:2943-49(2001)；Daleet al,J.Clin.Invest.103:1261-68(1999))。
在一个实施方案中，提供了包含4种不同的融合蛋白的免疫原性组合物，所述4种不同的融合蛋白每一种均包含7种或8种串联连接的GAS M蛋白或GAS Spa蛋白免疫原性片段。示例性的组合物在兔体内为免疫原性的，并引发针对组合物中包含的免疫原性肽所表示的所有GAS血清型的杀菌抗体。另外，出乎意料地并且与本领域先前描述的26价免疫原性组合物形成对比的是，从用本文中描述的示例性的30价组合物免疫的动物获得的抗血清还包含显著水平的针对GAS血清型的杀菌抗体，其中来自所述GAS血清型的免疫原性肽片段没有包含在组合物中(即，非疫苗GAS血清型或非代表性的GAS血清型)。因此，本文中描述的免疫原性组合物(诸如30价免疫原性组合物)的潜在功效可以很好地延伸到亚单位M肽和Spa肽所表示的血清型。在本文中较详细地描述了该实施方案和其他实施方案及其用途。
免疫原性组合物
在一个实施方案中，提供了包含多种GAS免疫原性肽的免疫原性组合物。在具体的实施方案中，该免疫原性组合物包含至少31种不同的免疫原性肽。每种免疫原性肽都包含分别位于31种不同的GAS多肽之一的氨基(在本文和本领域中也称为NH2)末端部分的氨基酸序列。在具体的实施方案中，至少30种不同的免疫原性肽中的每种都分别来源于30种不同的GAS血清型的至少30种M蛋白的氨基酸序列。M蛋白的每种免疫原性肽都包含来自该M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸。本文中描述的组合物还包含免疫原性肽，该免疫原性肽包含来自Spa多肽的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸，在具体的实施方案中，该Spa多肽为表达并存在于GAS血清型Ml 8菌株的细胞表面上的Spa多肽。在另一个具体的实施方案中，提供了包含至少4种融合多肽的免疫原性组合物，所述融合多肽含有多个免疫原性肽(例如，来源于GAS M蛋白或GAS Spa蛋白的至少31种不同的免疫原性肽)。M蛋白的氨基末端区域已被证明可引发具有最大杀菌(保护)活性并最少可能与人组织交叉反应的抗体(参见，例如，Dale,Adv.Exp.Med.Biol.609:53-63(2008))。一种方法构建了合并入多价疫苗内的含有M蛋白肽的重组杂种蛋白，所述疫苗经设计用来引发针对A群链球菌的具有流行病学重要性的血清型的调理性抗体(参见，例如，Dale,Inf.Dis.Clin.N.Amer.13:227-43(1999)；Hu et al.,Infect.Immun.70:2171-77(2002))。
相比先前描述的疫苗组合物，本文中描述的抗GAS免疫原性组合物提供了显著的改进。在一个实施方案中，提供了包含M蛋白和Spa蛋白的免疫原性肽的30价免疫原性组合物，其不仅引发针对M蛋白免疫原性肽所表示的每种GAS血清型的免疫反应，还显著地，引发了针对更多非疫苗血清型(即，并非由免疫原性组合物中的M蛋白免疫原性肽或Spa免疫原性肽表示的GAS血清型)的免疫反应。另外，重要的是，本文中描述的免疫原性组合物包含来自GAS血清型4的M蛋白的免疫原性肽(参见，例如，Courtney et al,Molec.Microbiol.59:936-47(2006))。GAS血清型4在北美造成约9％的单纯性咽炎，并且在欧洲造成5％的侵袭性GAS疾病(参见，例如，Shulman et al,Clin.Infect.Dis.49:78-84(2009)；Luca-Harari etal,J.Clin.Microbiol.47:1155-65(2009)))；因此，包含M4免疫原性肽大大地提高了多价GAS疫苗的功效。
包含本文中描述的GAS免疫原性肽的免疫原性组合物可引发针对GAS，且更具体来说针对疫苗中代表性的且为免疫原性肽所来源的每种GAS血清型的免疫反应。另外，本文中描述的免疫原性组合物可引发针对并没有从其中获得免疫原性肽的GAS血清型的免疫反应，因此所述GAS血清的免疫原性肽没有包含在该免疫原性组合物中(本文中也称为非疫苗GAS血清型或非代表性的GAS血清型)。本文中使用的术语，诸如“30价”或“26价”指的是从其获得或衍生免疫原性肽的GAS血清型的数目。包含在免疫原性组合物中的免疫原性肽的数目可以大于指出的价数。例如，本文中描述的包含31种免疫原性肽的免疫原性组合物可以被称为30价组合物，因为包含在该组合物中的Spa免疫原性肽(本文中及本领域描述的)可以从GAS血清型M18获得，并且来自血清型M18的M蛋白的免疫原性肽也包含在该疫苗组合物中。
设计和构建了免疫原性组合物来提供可引发针对最大数目的临床相关GAS血清型(与地理位置无关)的免疫反应的组合物。因此，为了使临床应用和功效最大化，可以从本领域可得到的流行病学数据确定的在一个或多个地区流行的GAS血清型，可以用作M蛋白免疫原性片段或其他GAS多肽免疫原性片段(例如，Spa免疫原性片段)的来源。以本文中描述的免疫原性组合物中的免疫原性片段表示的GAS血清型包括造成非侵袭性感染(例如，咽炎、脓疱病、丹毒和蜂窝组织炎)的那些GAS血清型以及造成侵袭性感染(例如，血液(菌血症)、肌肉和肺(肺炎)的GAS感染、坏死性筋膜炎和链球菌中毒性休克综合症)和诸如急性风湿热、反应性关节炎和肾小球性肾炎的非化脓性后遗症的GAS血清型(参见，例如，Cunningham,Clin.Microbiol.Rev.13:470(2000))。
流行病学数据可以从公共和/或私人地区性、国家性和国际性组织和研究者获得。例如，GAS血清型(可以从中选择用于免疫原性组合物的M蛋白的免疫原性肽)基于以下的流行病：(1)非侵袭性感染，例如，北美小儿个体的咽炎(参见，例如，Shulman et al,Clin.Infect.Dis.2009,同上)；(2)侵袭性GAS感染(参见，例如，疾病预防和控制中心支持的Active Bacterial Core Surveillance of the Emerging Infections ProgramNetwork)(参见，例如，O'Loughlin et al,同上)；(3)欧洲的侵袭性感染(例如，如StrepEuro consortium所报导,参见Luca-Harari et al,同上)；和/或(4)发展中国家流行的GAS血清型(参见，例如，Steer et al,The Lancet Infectious Diseases 9:611-16(2006))。来自目前或历史上被认为“致风湿的”GAS的血清型的M肽也被包含在本文中描述的免疫原性组合物中(例如，30价疫苗组合物)(参见，例如，Shulman et al,Clin.Infect.Dis.42:441-47(2006))。另外，可以将Spa18的氨基末端肽片段包含在本文中描述的多价免疫原性组合物中，所述Spa18的氨基末端肽片段是由A群链球菌的至少几种血清型，诸如但不限于GAS血清型18、GAS血清型3和GAS血清型28表达的保护性抗原(参见，例如，Dale et al,J.Clin.Invest.103:1261-68(1999)；第7,063,850号美国专利；第WO 00/37648号国际专利申请公开)。
M蛋白和M蛋白亚型的氨基酸序列可从诸如GenBank、GenEMBL和Swiss Prot数据库的蛋白质数据库得到。M蛋白序列还可从疾病控制中心(CDC)emm分型中心网站得到，其可以通过cdc.gov/ncidod/biotech/strep/emmtypes登入因特网找到。Spa多肽的氨基酸序列还可从公共数据库得到，并被描述于Dale et al.,J.Clin.Invest.103:1261-68(1999)；第7,063,850号美国专利；以及第WO 00/37648号国际专利申请公开。本领域目前使用的GAS M血清型的亚型分型标准由Facklam et al,Emerg.Infect.Dis.5:247-53(1999)描述。
本领域也早已了解，M蛋白区域包含可诱导与宿主组织交叉反应的抗体的氨基酸序列，所述宿主组织例如，人心脏(参见，例如，Dale et al,J.Exp.Med.156:1165-76(1982)；Dale et al,J.Exp.Med.161:113-22(1985))、脑(参见，例如，Bronze et al,J.Immunol.151:2820-28(1993))、肌肉、肾和软骨。因此，本文中描述的多价免疫原性组合物的设计包括，分析M蛋白的氨基酸序列来确定是否每种M蛋白具有与一种或多种人蛋白一致的5个或更多个连续的氨基酸，并因此可能诱导能结合人组织的抗体。本文描述的免疫原性组合物中所包含的M蛋白的免疫原性肽和包含该免疫原性肽的融合多肽，缺少与已知人蛋白的5个或更多个连续氨基酸一致的5个或更多个连续氨基酸。
可以使用本领域技术人员可利用的几种比对程序中的一种或多种来完成M蛋白与人蛋白的氨基酸序列的比较。此类比对工具(其还可用于比较核苷酸序列，诸如编码M蛋白的那些核苷酸序列)包括但不限于：诸如BlastP、BLAST、tBLAST和MegAlign的软件程序。其他的软件程序被提供于Lasergene bioinformatics computing suite(
Madison,Wisconsin)；CLUSTALW程序(参见，例如，Thompson et al,Nucleic AcidsRes.22:4673-80(1991))；和"GeneDoc"(Nicholas et al,EMBNEW News 4:14(1991))中。诸如ALIGN或BLAST的算法的参考可以参见，例如，Altschul,J.Mol.Biol.219:555-565,1991；及Henikoff and Henikoff,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915-10919,1992。包括Align和BLAST算法在内的算法可从NCBI网站(参见[在线]ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST因特网)得到。可以使用默认参数。本领域可利用的用于比较核苷酸或氨基酸序列并确定最佳比对的其他方法包括，例如，Peruski and Peruski,The Internet and the New Biology:Tools for Genomic and Molecular Research(ASM Press,Inc.1997)；Wu et al.(eds.),"Information Superhighway and Computer Databases of Nucleic Acids andProteins,"Methods in Gene Biotechnology,第123-151页(CRC Press,Inc.1997)；以及Bishop(ed.),Guide to Human Genome Computing,2nd Ed.(Academic Press,Inc.1998)中描述的方法。
可以用于本文描述的多价疫苗组合物(即，多价免疫原性组合物)中的GAS免疫原性肽包含全长GAS多肽的免疫原性部分，并且可以包含成熟多肽(即，从中去除了信号肽序列的多肽)的氨基末端部分的至少25、30、35、40、45、50、55或60个或更多个连续的氨基酸(或25-30、30-35、35-40、40-45、45-50、40-55或55-60个连续氨基酸间任何数目的氨基酸，或多于60个连续的氨基酸)。在某些具体的实施方案中，免疫原性肽可以包含来自M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少25、30、35、40、45、50、55或60个或更多个连续的氨基酸(或来自M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的25-30、30-35、35-40、40-45、45-50、40-55或55-60个连续氨基酸间任何数目的氨基酸，或多于60个连续的氨基酸)。成熟或全长GAS多肽的免疫原性部分具有一个或多个可诱导免疫反应的表位，所述免疫反应包括产生能特异性结合以下的抗体：免疫原性肽、成熟和全长多肽内的免疫原性部分以及表达该多肽的GAS细菌。在更的具体的实施方案中，免疫原性肽包含来自M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少25个或至少50个连续的氨基酸。在某些具体的实施方案中，一种或多种免疫原性肽包含来自M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸，所述免疫原性肽存在两个拷贝，并且所述两个拷贝为直接串联连接的。换句话说以及举例来说，如果选出的免疫原性区域包含M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的氨基酸残基1-25，则两个拷贝的免疫原性肽包含串联连接到第二重复氨基酸1-25上的氨基酸残基1-25(即，第一拷贝的氨基酸残基25直接结合到第二拷贝的氨基酸残基1上)。
在一个实施方案中，多价免疫原性组合物包含代表(或获自、来源于)至少30种不同的GAS血清型的免疫原性肽。在更具体的实施方案中，本文描述的免疫原性组合物中存在的一种GAS血清型为M4，并且免疫原性肽包含来自M4蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的氨基酸序列。在其他的某些实施方案中，免疫原性组合物包含至少31种代表至少30种不同的GAS血清型的免疫原性肽。在更具体的实施方案中，31种免疫原性肽的每一种的氨基酸序列为不同的，并且均包含来自以下的至少25、30、35、40、45、50、55或60个或更多个连续的氨基酸(或25-30、30-35、35-40、40-45、45-50、40-55或55-60个连续氨基酸间任何数目的氨基酸，或多于60个连续的氨基酸)：GAS血清型(1)Ml；(2)M2；(3)M3；(4)M4；(5)M5；(6)M6；(7)M1l；(8)M12；(9)M14；(10)M18；(11)M19；(12)M22；(13)M24；(14)M28；(15)M29；(16)M44；(17)M49；(18)M58；(19)M73；(20)M75；(21)M77；(22)M78；(23)M81；(24)M82；(25)M83；(26)M87；(27)M89；(28)M92；(29)M114；(30)M118之一的M蛋白的氨基末端部分，以及(31)来自GAS血清型例如诸如GAS血清型M18的Spa蛋白的氨基末端部分。在另一更具体的实施方案中，一种或多种免疫原性肽包含至少25个连续氨基酸的两个拷贝。在另一具体的实施方案中，一种或多种免疫原性肽包含至少40个连续的氨基酸或至少45个连续的氨基酸。在又一具体的实施方案中，一种或多种免疫原性肽包含至少50个连续的氨基酸。如本文中所使用，当根据血清型提及GAS细菌时，该细菌可以被称为，例如，GAS血清型3、GAS M血清型3或GAS血清型M3。当提及特定血清型的M蛋白时，GAS血清型(从其衍生M蛋白)的名称，诸如M3，之后通常为单词蛋白或免疫原性肽，这取决于上下文(即，M3蛋白或M3免疫原性肽)。
因此，换句话说，以上描述的免疫原性组合物的实施方案至少包含以下免疫原性肽：包含来自GAS血清型1的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型2的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的疫原性肽；包含来自GAS血清型3的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型4的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型5的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型6的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型11的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型12的M蛋白的氨基末端部分的至少25连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型14的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型18的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型19的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型22的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型24的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型28的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型29的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型44的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型49的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型58的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型73的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型75的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型77的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型78的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型81的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型82的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型83的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型87的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型89的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型92的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型114的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；包含来自GAS血清型118的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽；以及包含来自GAS血清型，例如，诸如GAS血清型18的Spa蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽。在本文中描述的某些具体的实施方案中，每种前述免疫原性肽都可以包含来自各自的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少25、30、35、40、45、50、55或60个或更多个连续的氨基酸(或来自各自的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的25-30、30-35、35-40、40-45、45-50、40-55或55-60个连续的氨基酸间任何数目的氨基酸，或多于60个连续的氨基酸)。在另一个更具体的实施方案中，一种或多种免疫原性肽包含至少25个连续氨基酸的两个拷贝。在另一个具体的实施方案中，一种或多种免疫原性肽包含至少40个连续的氨基酸或至少45个连续的氨基酸。在又一具体的实施方案中，一种或多种免疫原性肽包含至少50个连续的氨基酸。
在其他的某些实施方案中，免疫原性组合物可以包含32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45种或更多种不同的免疫原性肽。所述不同的免疫原性肽可以包括来自GAS M血清型1；2；3；4；5；6；11；12；14；18；19；22；24；28；29；44；49；58；73；75；77；78；81；82；83；87；89；92；114；118的M蛋白的氨基末端部分的至少31种免疫原性肽，和来自GAS血清型18(如上所述)的Spa蛋白的氨基末端部分的至少31种免疫原性肽，并进一步包括来自至少一种其他的、不同的GAS血清型或亚型的M蛋白的氨基末端部分的免疫原性肽和/或来自Spa蛋白的氨基末端部分的一种或多种其他的、不同的免疫原性肽。可以通过以下信息获取关于其他免疫原性肽的选择：流行病学数据；缺少GAS蛋白与人蛋白的5个或更多个连续氨基酸的共享同一性；免疫原性、杀菌和/或保护数据，包括一种或多种其他的免疫原性肽增加抗体识别的非代表性GAS血清型的数目的能力，所述抗体是响应此类免疫原性组合物免疫而产生的。
如本文中所描述和如本领域技术人员所了解，M蛋白和Spa蛋白的氨基末端部分包含M蛋白和Spa蛋白的具有一个或多个免疫原性表位的区域，所述免疫原性表位可引发保护性免疫反应但不诱导与人细胞和组织表达的蛋白交叉反应的抗体。如本文中所使用，M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分是指成熟蛋白，其为表达的缺少信号肽序列的蛋白。如本领域所清楚理解的，被分泌的或作为膜结合蛋白的多肽通过与新生多肽的氨基末端的信号肽相互作用的运输装置被分别运输穿过膜或运输至膜。在细菌中，信号肽序列通常通过细菌蛋白酶从体内新翻译的多肽切除，以形成成熟多肽。因此，除非指出并非如此，在本文中将免疫原性肽描述为包含M蛋白(例如)的残基1-50的氨基酸序列的免疫原性肽，残基1位于缺少信号肽序列的M蛋白的氨基末端。在SEQ ID NOS:29-59(参见序列表和表1)中提供了免疫原性肽的示例性的氨基酸序列。
术语M蛋白或Spa蛋白的“氨基末端部分”容易为本领域技术人员理解为位于多肽的氨基末端半侧的多肽部分或区域。本文中描述的包含来自M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的氨基酸的免疫原性肽可以但不一定包含来自各自的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端的至少25个连续的氨基酸(即，成熟多肽的氨基酸1-25)。在其它的情形下，免疫原性肽可以包含来源于M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的缺少位于成熟蛋白的氨基末端的一个或多个氨基酸的至少25个连续的氨基酸(例如，成熟多肽的氨基酸2-26、3-27、4-28等)。在其他的实施方案中，以及例如，所述至少25个连续的氨基酸可以来源于M蛋白或Spa蛋白的从氨基酸第5位、第6位、第7位、第8位、第9位、第10位、第11位、第12位、第13位、第14位、第15位、第16位、第17位、第18位、第19位、第20位、第21位、第22位、第23位、第24位或第25位开始的氨基末端部分。如本文中所描述，每种免疫原性肽的氨基酸序列的选择，至少部分，基于至少一个免疫原性表位的存在以及与缺少与存在于已知人蛋白中的至少5个连续氨基酸一致的至少5个连续氨基酸。
在一个实施方案中，包含至少31种不同的免疫原性肽的免疫原性组合物含有的每种个体免疫原性肽为分离的肽。在某些实施方案中，免疫原性组合物可以包含31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45种或更多种不同的免疫原性肽，并且含有的每种个体免疫原性肽为分离的肽。这些免疫原性肽的每一种都可以各自为化学合成的或可以根据本文详述和本领域内所描述的技术和方法重组产生。随后将个体肽组合在一起并配制在免疫原性组合物中。同样如本文中所较详细描述的，免疫原性组合物可以包含一种或多种药学合适的赋形剂，并且可以进一步包含一种或多种药学合适的佐剂。在又一实施方案中，免疫原性组合物包含至少31种不同的免疫原性肽，其为个体免疫原性肽、二聚肽和/或三聚肽的组合。
在其他的实施方案，可以将至少4个不同的免疫原性肽串联连接在一起以形成用于包含在免疫原性组合物中的融合多肽。在某些实施方案中，包含至少31种不同的免疫原性肽(例如，31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45种或更多种不同的免疫原性肽)的免疫原性组合物可以包含至少1、2、3、4、5、6、7种或更多种融合多肽，其中每种融合多肽包含至少4种不同的串联连接在一起的免疫原性肽。在更具体的实施方案中，包含在免疫原性组合物中的一种或多种融合多肽可以包含4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15种或更多种串联连接的个体免疫原性肽。在更具体的实施方案中，包含不同的串联连接的免疫原性肽和用于本文描述的免疫原性组合物中的每种融合多肽包含至少6、7、8、9或10种不同的免疫原性肽。在本文描述的更具体的实施方案中，免疫原性组合物包含至少31种不同的免疫原性肽，每种均来自GAS M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分，并且以提供4种融合多肽的方式，将至少6、7、8或9种不同的免疫原性肽连接在一起。在又一个具体的实施方案中，免疫原性组合物包含至少31种不同的免疫原性肽，每种均来自GAS M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分，并且以提供4种融合多肽的方式，将7或8种不同的免疫原性肽串联连接在一起形成每种融合多肽。换句话说，所述至少31种不同的免疫原性肽的每一种都包含在这4种融合多肽的一种之内。
在更具体的实施方案中，免疫原性组合物包含至少31种不同的免疫原性肽(例如，来自GAS M血清型1；2；3；4；5；6；11；12；14；18；19；22；24；28；29；44；49；58；73；75；77；78；81；82；83；87；89；92；114；118的M蛋白的氨基末端部分的免疫原性肽，和来自GAS血清型18的Spa蛋白的氨基末端部分的免疫原性肽)，其中至少6、7、8或9种不同的免疫原性肽串联连接在一起形成至少4种融合多肽。在一个具体的实施方案中，所述4种融合多肽的每种都包含至少7或至少8种不同的免疫原性肽。在一个实施方案中，免疫原性组合物包含4种融合多肽(为方便起见可以将其称为第一融合多肽、第二融合多肽、第三融合多肽和第四融合多肽)，并且每种融合多肽包含7或8种独立选自所述至少31种不同的免疫原性肽的不同的免疫原性肽。本领域技术人员使用本文中描述的及本领域常规使用的方法和技术，并且不需要过多的实验、试验和误差分析来确保每种多肽的免疫原性的优化，可以容易地确定将哪些免疫原性肽包含在第一、第二、第三和第四融合多肽的每一种当中以及这些免疫原性肽连接的顺序。为了确保位于两种不同的免疫原性肽串联连接的结合处的氨基酸不引入连续的与人蛋白共享同一性的5-氨基酸序列，将每种融合多肽的氨基酸序列与本文中描述的和本领域技术人员已知的数据库中可得到的人蛋白序列进行比较。
构建了包含来自GAS血清型的M蛋白和Spa蛋白的氨基末端部分的3种或更多种不同的免疫原性肽的融合多肽，使得位于氨基末端的免疫原性肽在该融合多肽的羧基末端重复(即，2个拷贝的)。在融合多肽的羧基末端不存在两个拷贝的免疫原性肽的情况下，倒数第二个肽和羧基末端肽的免疫原性可能会被减弱或损害。不希望受到理论束缚，氨基末端肽在羧基末端的重复保护了包含在融合蛋白中的所有肽的免疫原性，并降低或消除对包含非GAS载体蛋白，诸如破伤风类毒素、钥孔戚血蓝素或本领域用来增强对目的抗原的免疫反应的其他蛋白或蛋白片段的需求。参见第6,716,433号和第7,402,316号美国专利。
如本文中所描述，M蛋白和Spa蛋白的氨基酸序列在本领域内是容易得到的。可以访问数据库，诸如CDC emm分型中心网站提供的数据库，来确定来自GAS血清型的M蛋白(本文和本领域中被称为GAS亚型)或来自GAS血清型的Spa蛋白内的氨基酸序列的变异性。可以将用于比较M蛋白(或Spa蛋白)的氨基末端部分的比对工具用来鉴定氨基末端部分内可能变异的氨基酸残基。本文中描述的免疫原性肽和融合多肽的氨基酸序列为示例性的，并且用于诱导针对GAS的免疫反应的免疫原性肽和融合多肽可以包含一个或多个氨基酸取代、插入和缺失，所述取代、插入和缺失没有不利地影响(以统计学显著的方式或者生物学或临床上显著的方式减少或降低)所述免疫原性肽或融合多肽的免疫原性。分别以统计学、生物学或临床上显著的方式与本文中描述的免疫原性肽或融合多肽的免疫原性基本上相似的变异肽或变异融合多肽的免疫原性是期望的。来自GAS M血清型1；2；3；4；5；6；11；12；14；18；19；22；24；28；29；44；49；58；73；75；77；78；81；82；83；87；89；92；114；118的M蛋白和来自GAS血清型18的Spa蛋白的氨基末端部分的免疫原性肽的示例性的氨基酸序列提供在表1中。
本文还在更具体的实施方案中提供了可以被用于特定地理区域的免疫原性组合物。例如，本文在某些实施方案中提供了包含至少23种不同的免疫原性肽(例如，来自GAS M血清型1；2；3；4；5；6；11；12；14；18；19；22；24；28；29；44；58；73；75；77；78；89；118的M蛋白和来自GAS血清型18的Spa蛋白的氨基末端部分的免疫原性肽)的免疫原性组合物，其中至少6、7、8或9种不同的免疫原性肽串联连接在一起形成至少3种或至少4种融合多肽。在一个具体的实施方案中，免疫原性组合物包含3种融合多肽中的每种，所述融合多肽均包含至少7种或至少8种不同的免疫原性肽。在一个实施方案中，免疫原性组合物包含3种融合多肽(为方便起见，其可以称为第一融合多肽、第二融合多肽和第三融合多肽)，并且每种融合多肽包含7或8种不同的免疫原性肽。该示例性的免疫原性组合物包含这样的GAS血清型，其在北美的GAS感染比在诸如欧洲的其他全球区域更为流行。作为GAS感染原因的GAS M血清型，诸如49、81、82、83、87、92和114，相比北美，更通常在欧洲鉴定到。
在某些实施方案中，本文中描述的免疫原性肽或融合多肽分别包括这样的免疫原性肽或融合多肽种类，其具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失(本文中也称为变体)。免疫原性肽种类或包含本文中描述的免疫原性肽的融合多肽种类分别包括这样的免疫原性肽种类和融合多肽种类，其具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失(本文中也称为变体)。免疫原性肽变体包括，包含与本文中描述的免疫原性肽的示例性氨基酸序列不同的氨基酸序列的变体以及包含相同的各种GAS血清型的不同亚型的氨基酸序列(Spa蛋白或M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸)的那些变体(参见，例如，Dale et al,Clin.Diagn.Lab.Immunol.12:833-36(2005)；Facklam et al,Emerg.Infect.Dis.5:247-53(1999))。融合多肽变体包括，包含至少1种免疫原性肽变体的种类。M蛋白亚型的氨基酸序列可在公共数据库，包括CDC emm分型中心网站(同上)获取。
免疫原性肽变体和融合多肽变体还包括具有氨基酸取代、缺失或插入的那些变体，所述取代、缺失或插入可以在化学合成或重组产生的过程中引入，任何方法都可以用来产生特定免疫原性肽或融合多肽。用于诱导针对GAS的免疫反应的免疫原性肽变体和融合多肽变体还可以包括本文中描述的氨基酸序列的一个或多个氨基酸的取代、插入和缺失，并且所述取代、插入和缺失不以统计学、生物学或临床上显著的方式不利地影响或改变(减少或降低)该免疫原性肽或融合多肽的免疫原性。换句话说，本文中描述的免疫原性肽或融合多肽的变体保留分别由该免疫原性肽或融合多肽展现的免疫原性。如本文中所描述，保留的免疫原性包括引发针对GAS的免疫反应的能力，诸如产生能特异性结合同源免疫原性肽和/或融合多肽、同源全长或成熟M蛋白或Spa蛋白(分离的或存在于GAS细菌的细胞表面上的)的抗体，并且所述抗体包括具有杀菌和吞噬活性的那些抗体。
通常，可以包含在免疫原性肽或融合多肽中的氨基酸取代为保守取代。氨基酸的保守取代为公知的，并且可以是M蛋白或Spa多肽中天然存在的，或者可以在重组产生肽或融合多肽时引入的。本领域技术人员理解的多个标准可指示免疫原性肽或融合多肽中在特定位置进行取代的氨基酸是否为保守的(或相似的)。例如，相似的氨基酸或保守的氨基酸取代为其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基取代。相似的氨基酸可以包括在以下分类中：具有碱性侧链的氨基酸(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)；具有酸性侧链的氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸)；具有不带电荷的极性侧链的氨基酸(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、组氨酸)；具有非极性侧链的氨基酸(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)；具有β-分支侧链的氨基酸(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和具有芳基侧链的氨基酸(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸)。被认为较难分类的脯氨酸与具有脂肪族侧链的氨基酸(例如，亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和丙氨酸)共享一些特性。在某些情况下，谷氨酰胺对谷氨酸的取代或天冬酰胺对天冬氨酸的取代可以被认为是相似的取代，因为谷氨酰胺和天冬酰胺分别为谷氨酸和天冬氨酸的酰胺衍生物。如本领域所理解，通过使用任何一种算法，诸如比对或BLAST算法，或本文中描述的和本领域实施的其他算法，将肽或多肽的氨基酸序列和对其的保守氨基酸取代分别与第二肽或多肽的序列比较，来测定两种多肽间的“相似性”。
可以在编码免疫原性肽或融合多肽的多核苷酸的化学合成过程中，将氨基酸取代、缺失和插入引入到该肽或融合多肽中。可选地，可以使用熟知的和常规实施的诱变方法，将氨基酸取代、缺失和插入重组地引入到免疫原性肽或融合多肽中(参见，例如，Sambrook et al.Molecular Cloning:A Laboratory Manual,3d ed.,Cold SpringHarbor Laboratory Press,NY 2001))。寡核苷酸指导的位点特异性(或节段特异性)诱变方案可以用来提供改变的多核苷酸，其具有根据期望的取代、缺失或插入而改变的特定密码子。可选地，随机诱变技术，诸如丙氨酸扫描诱变、易错聚合酶链式反应诱变和寡核苷酸指导的诱变可以用来制备免疫原性肽和融合多肽变体(参见，例如，Sambrook et al,同上)。免疫原性肽变体或融合多肽变体分别包括这样的免疫原性肽或融合多肽，其与本文提供的、包括在序列表中的示例性免疫原性肽和融合多肽氨基酸序列(例如，以SEQ ID NOS:l-12表示的融合多肽以及以SEQ ID NOS:29-59表示的免疫原性肽)的任何一个具有至少85％、90％、92％、95％、97％、98％或99％的氨基酸序列同一性。可以使用本文中描述的和本领域使用的比对工具中的任何一种测定一条氨基酸序列与一条或多条其他的序列的％同一性。
考虑到本领域和本文中关于M蛋白和Spa蛋白的展现免疫原性活性并缺少不需要的表位(其可诱导与人细胞上表达的蛋白交叉反应的抗体)的区域的描述，本领域技术人员可以容易地确定M蛋白和Spa蛋白的氨基末端部分中的哪些氨基酸可能较易被改变(即，取代、缺失或插入一个或多个氨基酸)，以及哪些氨基酸可能不易被改变。同样考虑到本文中的描述以及考虑到本领域常规实施的、用于在肽或多肽中引入突变、分离这些肽和多肽及其变体以及分析它们的许多分子生物学、蛋白表达和蛋白分离技术和方法，可以容易地产生望的免疫原性而不需要过多的实验研究。保留的免疫原性包括引发针对GAS的免疫反应的能力，诸如产生能特异性结合同源免疫原性肽和/或融合多肽、同源成熟M蛋白或Spa蛋白(分离的或存在于GAS细菌的细胞表面上)、或同源全长M蛋白或Spa蛋白的抗体，并且所述抗体包括具有杀菌和吞噬活性的那些抗体。
评估M蛋白或Spa蛋白的免疫原性肽的变体，或包含该免疫原性肽的融合多肽的变体是否折叠成与非变异肽或融合多肽相当的构形的方法包括，例如，该肽或融合多肽与对天然的或未折叠的表位具有特异性的单克隆或多克隆抗体反应的能力、配体结合功能的保留程度以及突变的肽或融合多肽对蛋白酶消化的敏感性或抗性(参见Sambrook et al，同上)。可以依据本文中描述的这些方法或本领域已知的本领域技术人员常规使用的其他方法鉴定、表征和/或制备本文中描述的免疫原性肽变体和融合多肽变体。
可以制备个体免疫原性肽的变体和包含免疫原性肽的融合多肽的变体，而不改变所产生的分子的生物活性(即，不以统计上显著的、临床上显著的或生物学上显著的方式改变一种或多种免疫原性活性)。如本文中较详细描述的，例如，通常通过将氨基酸与同组(诸如极性残基组、带电荷的残基组、疏水性残基组和/或小残基组等)内包括的另一个氨基酸交换进行此类取代。仅仅通过测试所产生的修饰的肽或融合多肽在生物测定中发挥功能或结合同源配体或诸如单克隆或多克隆抗体的靶分子的能力，即可以根据实验测定任何氨基酸取代的影响。
包含4种融合多肽的示例性的抗GAS免疫原性组合物
在一个具体的实施方案中，用于诱导针对GAS的免疫反应的免疫原性组合物包含31种不同的免疫原性肽，并且每种免疫原性肽都被并入到4种融合多肽的一种当中。每种免疫原性肽都来自GAS M血清型1；2；3；4；5；6；11；12；14；18；19；22；24；28；29；44；49；58；73；75；77；78；81；82；83；87；89；92；114；118中的一种的M蛋白的氨基末端部分，或来自GAS血清型18的Spa蛋白的氨基末端部分。3种融合多肽(为方便起见，分别称为第一、第二和第三融合多肽)每种都包含至少8种不同的串联连接的免疫原性肽，并且第四融合多肽包含至少7种不同的串联连接的免疫原性肽。在一个具体的实施方案中，第一融合多肽包含8种不同的免疫原性肽，并且每种免疫原性肽都包含来自GAS M血清型1、2、3、6、12、18、28中的一种的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸，以及来自GAS血清型18的Spa蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸。换句话说，第一融合多肽包含至少8种不同的串联连接的免疫原性肽，并且每种免疫原性肽都包含来自Ml蛋白、M2蛋白、M3蛋白、M6蛋白、M12蛋白、M18蛋白、M28蛋白和Spa 18蛋白中的一种的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸(即，该融合多肽因此包含来自M1蛋白的氨基末端部分的免疫原性肽、来自M2蛋白的氨基末端部分的免疫原性肽、来自M3蛋白的氨基末端部分的免疫原性肽，以此类推)。所述免疫原性肽中的一种在融合多肽的氨基末端和羧基末端的每一端重复。在更具体的实施方案中，第一融合多肽包含免疫原性肽的两个拷贝(重复)，所述免疫原性肽包含来自GAS血清型1的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸；一个拷贝位于融合多肽的氨基末端，第二个拷贝位于融合多肽的羧基末端。
第二融合多肽包含8种不同的免疫原性肽，并且每种免疫原性肽都包含来自GAS M血清型4、5、11、14、19、24、29和75中的一种的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸。换句话说并类似于第一融合多肽的描述，第二融合多肽包含至少8种不同的串联连接的免疫原性肽，并且每种免疫原性肽都包含来自M4蛋白、M5蛋白、M11蛋白、M14蛋白、M19蛋白、M24蛋白、M29蛋白和M75蛋白中的一种的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸。所述免疫原性肽中的一种在第二融合多肽的氨基末端和羧基末端的每一端重复。在更具体的实施方案中，第二融合多肽包含免疫原性肽的两个拷贝(重复)，所述免疫原性肽包含来自GAS血清型4的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸；一个拷贝位于融合多肽的氨基末端，第二个拷贝位于融合多肽的羧基末端。
在某些实施方案中，第三融合多肽包含8种不同的免疫原性肽，并且每种免疫原性肽都包含来自GAS M血清型22、44、58、73、77、78、89和118中的一种的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸。换句话说以及如上所述，第三融合多肽包含至少8种不同的串联连接的免疫原性肽，并且每种免疫原性肽都包含来自M22蛋白、M44蛋白、M58蛋白、M73蛋白、M77蛋白、M78蛋白、M89蛋白和M118蛋白中的一种的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸。所述免疫原性肽中的一种在第三融合多肽的氨基末端和羧基末端的每一端重复。在更具体的实施方案中，第三融合多肽包含免疫原性肽的两个拷贝(重复)，所述免疫原性肽包含来自GAS血清型77的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸；一个拷贝位于融合多肽的氨基末端，第二个拷贝位于融合多肽的羧基末端。
第四融合多肽包含7种不同的免疫原性肽，并且每种免疫原性肽都包含来自GAS M血清型49、81、82、83、87、92和114中的一种的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸。换句话说以及如上所述，第四融合多肽包含至少8种不同的串联连接的免疫原性肽，并且每种免疫原性肽都包含来自M49蛋白、M81蛋白、M82蛋白、M83蛋白、M87蛋白、M92蛋白和M114蛋白中的一种的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸。所述免疫原性肽中的一种在第四融合多肽的氨基末端和羧基末端的每一端重复。在更具体的实施方案中，第四融合多肽包含免疫原性肽的两个拷贝(重复)，所述免疫原性肽包含来自GAS血清型83的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸；一个拷贝位于融合多肽的氨基末端；第二个拷贝位于融合多肽的羧基末端。
第一、第二、第三和第四融合多肽的每一种当中的每种免疫原性肽可以独立包含来自各自的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少25、30、35、40、45、50、55或60个或更多个连续的氨基酸(或来自各自的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的25-30、30-35、35-40、40-45、45-50、40-55或55-60个连续氨基酸间任何数目的氨基酸，或多于60个连续的氨基酸)。在另一个更具体的实施方案中，一种或多种免疫原性肽包含两个拷贝的至少25个连续的氨基酸，并且每个拷贝为串联的(即，不被来自融合蛋白的不同的M或Spa蛋白的一个或多个免疫原性肽分离开来)。在另一个具体的实施方案中，一种或多种免疫原性肽包含来自各自的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少40个连续的氨基酸或至少45个连续的氨基酸。在又一个具体的实施方案中，一种或多种免疫原性肽包含来自各自的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少50个连续的氨基酸。
在某些具体的实施方案中，如本文中所论述，免疫原性肽可以来源于各自的M蛋白的亚型。例如，在某些具体的实施方案中，来自GAS血清型3的M蛋白的免疫原性肽来自GAS血清型3.1。在其他具体的实施方案中，来自GAS血清型6的M蛋白的免疫原性肽来自GAS血清型6.4。在又一个具体的实施方案中，来自GAS血清型5的M蛋白的免疫原性肽来自GAS血清型5.0(亲本亚型)。在某些具体的实施方案中，来自GAS血清型14的M蛋白的免疫原性肽来自GAS血清型14.3。在又一个具体的实施方案中，来自GAS血清型29的M蛋白的免疫原性肽来自GAS血清型29.2。在又一个具体的实施方案中，来自GAS血清型49的M蛋白的免疫原性肽来自GAS血清型49.1。在又一个具体的实施方案中，来自GAS血清型83的M蛋白的免疫原性肽来自GAS血清型83.1。如果未指定亚型，则M蛋白来源于本领域内被认为是“亲本”亚型的亚型，诸如，举例来说，M12.0、M18.0、M28.0等。
在更具体的实施方案中，包含8种免疫原性肽的第一融合多肽，以以下顺序从氨基末端至羧基末端串联连接：M1、M3.1、M6.4、M2、M18、M28、M12、Spa和M1，所述免疫原性肽独立来自GAS M血清型1、2、3、6、12、18、28中的一种的M蛋白的氨基末端部分以及来自GAS血清型18的Spa蛋白的氨基末端部分。M1、M18、M28、M12和Spa免疫原性肽的每一种都包含来自每种各自的成熟M蛋白或Spa蛋白的氨基酸残基1-50。表示GAS血清型3.1的免疫原性肽包含成熟M3.1蛋白的第22-71位的氨基酸残基。M3.1蛋白和M6.4蛋白的免疫原性肽的每一种都包含各自的成熟M蛋白的氨基酸残基1-25，其直接串联连接成两个拷贝(即，重复)的残基1-25。M2蛋白的免疫原性肽包含各自的成熟M蛋白的氨基酸残基2-26，其直接串联连接成两个拷贝(即，重复)的残基2-26。包含8种免疫原性肽的第二融合多肽，以以下顺序从氨基末端至羧基末端串联连接：M4、M5.0、M11、M75、M19、M29.2、M14.3、M24和M4，所述免疫原性肽独立来自GAS M血清型4、5、11、14、19、24、29和75中的一种的M蛋白的氨基末端部分。M4、M11、M75、M29.2、M14.3和M24免疫原性肽的每一种都包含来自各自的成熟M蛋白的氨基末端部分的氨基酸残基1-50。M5.0蛋白和M19蛋白的免疫原性肽的每一种都包含各自的成熟M蛋白的氨基酸残基1-25，其直接串联连接成两个拷贝(即，重复)的残基1-25。包含8种免疫原性肽的第三融合多肽，以以下顺序从氨基末端至羧基末端串联连接：M77、M22、M73、M89、M58、M44、M78、M118和M77，所述免疫原性肽独立来自GAS M血清型22、44、58、73、77、78、89和118中的一种的M蛋白的氨基末端部分。这些M蛋白免疫原性肽的每一种都包含各自的成熟M蛋白的氨基末端部分的氨基酸残基1-50。包含7种免疫原性肽的第四融合多肽，以以下顺序从氨基末端至羧基末端串联连接：M83.1、M82、M81、M87、M49.1、M92、M114和M83.1，所述免疫原性肽独立来自GAS M血清型49、81、82、83、87、92和114中的一种的M蛋白的氨基末端部分。这些M蛋白免疫原性肽的每一种都包含各自的成熟M蛋白的氨基末端部分的氨基酸残基1-50。还参见图1。
第一、第二、第三和第四融合多肽的每个具体实施方案的示例性的氨基酸序列分别提供在SEQ ID NOS:1、2、3和4中。任何免疫原性肽、二聚肽和融合多肽，包括本文中描述的示例性的融合多肽可以进一步在氨基末端或羧基末端或两端包含异源肽或多肽，以促进表达、溶解、稳定、分离和/或检测。例如，当免疫原性肽、二聚肽或融合多肽是依据重组方法产生时，通常包含处于氨基末端的起始甲硫氨酸残基(参见，例如，SEQ ID NOS:5、6、7和8，分别对应于第一、第二、第三和第四融合多肽)。可以添加在氨基末端或羧基末端来促进肽或融合多肽的分离、溶解、稳定和/或检测的氨基酸序列(也称为多肽标签)的实例包括多聚组氨酸标签(例如，6-His标签)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、
表位标签(DYKDDDDK,SEQ ID NO:60)、β-半乳糖苷酶、碱性磷酸酶、几丁质结合蛋白(CBP)、XPRESSTM表位标签(DLYDDDDK,SEQ ID NO:61；Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA)麦芽糖结合蛋白(MBP)、硫氧还蛋白(一种增溶标签)和聚(NANP)(一种增溶标签)(参见，例如，第5,011,912号美国专利；Hopp et al,(Bio/Technology 6:1204(1988))。如果肽、二聚肽或融合多肽为重组产生的，则可以通过诸如，例如，提供在pBAD/His(Invitrogen)中的六组氨酸标签的载体提供亲和序列。可选地，亲和序列可以通过合成添加或通过工程改造入用于重组产生核酸编码序列的引物来添加(例如，使用聚合酶链式反应)。使用多肽标签的其他方法和技术为本领域常规实施的，并且可从生产用于将标签添加至目的肽或多肽的系统和试剂盒的销售商购得。举例来说，第一、第二、第三和第四融合多肽可以并入多聚组氨酸标签来促进纯化(分别参见，例如，SEQ ID NOS:9-12)。
融合多肽变体包括这样的融合多肽，其与本文中提供的包含在序列表中的示例性的融合多肽氨基酸序列(例如，SEQ ID NOS:1-12)中的任何一种具有至少85％、90％、92％、95％、97％、98％或99％的氨基酸序列同一性。用于诱导针对GAS的免疫反应的融合多肽可以包括任何前述氨基酸序列中的一个或多个氨基酸的取代、插入和缺失，所述取代、插入和缺失不以统计学、生物学或临床上显著的方式不利地影响或改变(减少或降低)该融合多肽的免疫原性。换句话说，本文中描述的融合多肽的变体保留亲本或非变体融合多肽展现的免疫原性。如本文中所描述，保留的免疫原性包括引发针对GAS的免疫反应的能力，诸如产生能特异性结合同源免疫原性肽和/或融合多肽、同源成熟或全长M蛋白或Spa蛋白(分离的或存在于GAS细菌的细胞表面上的)的抗体，并且所述抗体包括具有杀菌和吞噬活性的那些抗体。
如实施例中所描述，用包含上述示例性的第一、第二、第三和第四融合多肽的每一种的免疫原性组合物免疫动物引发杀菌抗体的产生，所述杀菌抗体能特异性结合M蛋白免疫原性肽和Spa免疫原性肽表示的每种GAS血清型(即，GAS血清型1；2；3；4；5；6；11；12；14；18；19；22；24；28；29；44；49；58；73；75；77；78；81；82；83；87；89；92；114；118)。另外，来自免疫动物的抗血清对过半的GAS血清型具有杀菌活性，来自所述GAS血清型的M蛋白或Spa蛋白的免疫原性肽未存在于任何一种融合多肽中。该提高的功效大于本领域技术人员基于使用其他多价组合物的先前描述的结果可以预测的功效。相比先前描述的26价疫苗(参见，例如，第7,270,827号美国专利；Hu et al,同上)，本文中描述的免疫原性肽的特定组合可识别明显更多的非疫苗GAS血清型(参见实施例4)。存在于本文描述的30价免疫原性组合物中，但未包含在26价组合物中的血清型包括GAS M血清型4、29、58、44、49、73、78、81、82、83、87、118。未以本文描述的组合物中的免疫原性肽表示的、26价组合物中的血清型包括GAS M血清型1.2、13、33、43、59、76和101。
可以直接串联连接两个不同的免疫原性肽来形成二聚肽(也称为二肽)，在某些实施方案中，所述二聚肽在检测免疫原性肽特异性抗体的方法中有用。可以依据本领域常规使用和实施的方法和技术，如本文和本领域内所描述的，重组产生二聚肽(参见，例如，Huet al,同上)。可选地，可以依据本文和本领域内所描述的的方法化学合成二聚肽。二聚肽可以由本文中描述的任何两个不同的免疫原性肽组成。例如，二聚肽(其包括免疫原性二聚肽)由两个免疫原性肽组成，并且该二聚肽的每个肽为不同的并包含不同的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸，其中每种不同的M蛋白独立选自GAS血清型1、2、3、4、5、6、11、12、14、18、19、22、24、28、29、44、49、58、73、75、77、78、81、82、83、87、89、92、114和118的M蛋白，并且所述Spa蛋白来自GAS血清型18。
免疫原性肽和融合多肽的产生
本文中提供了包含来自A群链球菌的不同血清型的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分的至少25个连续氨基酸的免疫原性肽以及包含这些免疫原性肽的融合多肽。可以重组产生或可以化学合成免疫原性肽、免疫原性二聚肽(即，包含两个不同的免疫原性肽的多肽)和融合多肽的每一种。可选地，可以通过重组方法构建或化学合成编码个体免疫原性肽、免疫原性二聚肽和融合多肽的多核苷酸，并且可以将该构建的或合成的多核苷酸并入表达载体中，用于在引入表达载体的宿主细胞中产生肽、二聚肽或融合多肽。
可以通过手动技术或通过自动化程序护化学合成肽和多肽。用于多肽的自动化合成的设备可从诸如Perkin-Elmer,Inc.和Applied BioSystems Division(Foster City,CA)的供应商商购，并且可以根据制造商的说明书进行操作。例如，从二十世纪六十年代早期起就开始进行固相多肽合成(参见，例如，Merrifield,J.Am.Chem.Soc.85:2149-2154(1963))。已经开发出合成方法的多种改进，并且许多方法已经自动化，已经开发出化学成分来保护末端反应基团和其他反应基团(参见，例如，Geysen et al,J.Immun.Meth.102:259-274(1987)；Miranda et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA96:1181-86(1999)；Frank etal,Tetrahedron 44:6031-6040(1988)；Hyrup et al,Bioorg.Med.Chem.4:5-23(1996)；Perry-O'Keefe et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:14670-675(1996)；
etal.Int.J.Pept.Protein Res.40,180-193(1992)；Hackeng et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:7845-50(1997)；Creighton,T.E.Protein:Structures andMolecular Properties,pp.55-60,W.H.Freeman and Co.,New York,NY(1984))。进行自动化合成的设备可从多家制造商获得。可以从任何数目的不同的定制肽合成制造商获得合成的肽、二聚肽和融合多肽。如有需要，可以使用制备型反相层析、分配色谱、凝胶纯化、凝胶电泳或离子交换层析或本领域使用的其他方法纯化合成的肽或多肽。
还可以化学合成多核苷酸或可以通过本领域技术人员熟悉的重组方法构建多核苷酸。还可以使用自动合成仪合成多核苷酸。可以用期望的特定氨基酸序列合适的密码子设计核苷酸序列。通常，可以为核苷酸序列将在其中得到表达的预期的宿主选择优选的密码子。一种制备多核苷酸的重组方法包括从标准方法制备的重叠寡核苷酸组装来提供完整的编码序列(参见，例如，Au et al,Biochem.Biophys.Res.Commun.248:200-203(1998)；Stemmer et al,Gene 164:49-53(1995)；Ausubel et al.(eds.),Current Protocols inMolecular Biology,(Greene Publ.Assoc.Inc.&John Wiley&Sons,Inc.,1993))；Sambrook et al,et al.Molecular Cloning:A Laboratory Manual,3rd Ed.,(ColdSpring Harbor Laboratory 2001；以及其他地方)。化学合成或重组合成后纯化多核苷酸的方法为本领域技术人员已知(参见，例如，Ausubel et al,同上；Sambrook et al,同上)。
本领域早已实施用于引物和探针的寡核苷酸的化学合成(参见，例如，Letsingeret al,J.Am.Chem.Soc.98:3655-61(1976)；Matteucci et al,J.Am.Chem.Soc.103:3185-9(1981))。可提供更快速的结果、更高的产量和更长的多核苷酸的、改进的用于合成寡核苷酸和多核苷酸的方法已经被开发出来并自动化(参见，例如，Gao et al,Biopolymers 73:579-96(2004)；Mueller et al,Chem.Biol.16:337-47(2009)；Lee et al,Nucleic AcidsRes.38:2514-21(2010))。可以商业合成编码本文中描述的免疫原性肽、二聚肽和融合多肽的多核苷酸(参见，例如，GENSCRIPT,Piscataway,NJ)。
可以在多种不同的宿主细胞中重组表达编码本文中描述的免疫原性肽、二聚肽或融合多肽的多核苷酸。可以使用载体和/或表达构建体(例如，克隆载体、穿梭载体或表达构建体)通过遗传工程改造(转导、转化或转染)含有重组表达构建体的宿主细胞。载体或构建体可以为质粒、病毒颗粒、噬菌体等的形式。可以在经改性适合用于活化启动子、选择转化子或扩增特定基因或编码性核苷酸序列的常规营养介质中培养工程改造过的宿主细胞。特定宿主细胞的培养条件，诸如温度、pH等的选择和维持，将是本领域技术人员显而易见的。通常，期望的宿主细胞为这样的细胞，其能够适应在培养中持续增殖，从而产生可以表达足够量的肽、二聚肽或融合多肽的稳定的细胞系。在某些实施方案中，细胞系为永生细胞系，其指在对数期生长后可以在培养中重复传代(至少10次，同时保持活力)的细胞系。在其他的实施方案中，用来产生细胞系的宿主细胞为能失控生长的细胞，如癌细胞或转化细胞或恶性肿瘤细胞。
通过将编码期望的肽或多肽的结构性DNA序列以及合适的翻译起始和终止信号以与功能性启动子的可操作阅读相的方式插入到表达载体中，制备了有用的细菌表达构建体。构建体可以包含一个或多个表型可选的标志物和复制起点来确保维持该载体构建体，以及，如有需要，用来提供在宿主内的扩增。用于转化的合适的原核宿主包括大肠杆菌(E.coli)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)以及假单胞菌(Pseudomonas)属、链霉菌(Streptomyces)属和葡萄球菌(Staphylococcus)属中的多种物种，尽管也可以采用其它的物种来作为选择。可以使用任何其他的质粒或载体，只要该质粒或载体可在宿主内复制和存活。因此，例如，可以将本文中提供的多核苷酸包含在多种表达载体构建体中的任何一种中，作为用于表达肽、二聚肽或融合多肽的重组表达构建体。此类载体和构建体包括染色体DNA序列、非染色体DNA序列和合成的DNA序列，例如，细菌质粒；噬菌体DNA；杆状病毒；酵母质粒；来源于质粒和噬菌体DNA的组合的载体；病毒DNA，如牛痘、腺病毒、禽痘病毒和伪狂犬病病毒。
可以通过技术人员熟悉的多种方案将合适的DNA序列插入到载体中。在某些情形下，通过本领域已知的方案将DNA序列插入到合适的限制性核酸内切酶位点中。显而易见地，本文中描述的融合多肽在构成该融合多肽的任何一个免疫原性肽间缺少任何限制酶位点。限制位点及该限制位点编码的氨基酸序列的省略是为了去除这种可能性，即不利地改变期望的免疫原性表位或不经意地加入可能具有不需要的免疫原性(例如，诱导识别正常人蛋白的抗体)的表位。用于克隆、DNA分离、扩增和纯化、包括涉及DNA连接酶、DNA聚合酶、限制性核酸内切酶等的酶促反应的标准技术以及多种分离技术为本领域技术人员已知且常用的那些技术。多种标准技术描述于，例如，Ausubel et al.(Current Protocols inMolecular Biology(Greene Publ.Assoc.Inc.&John Wiley&Sons,Inc.,1993))和Sambrook et al.(Molecular Cloning:A Laboratory Manual,3rd Ed.,(Cold SpringHarbor Laboratory 2001))中。
将编码肽或多肽的DNA序列在表达载体中与至少一种合适的表达控制序列(例如，启动子或受调控的启动子)可操作地连接以指导mRNA合成。此类表达控制序列的代表性实例包括LTR或SV40启动子、大肠杆菌lac或trp、噬菌体λPL启动子以及原核和真核细胞或它们的病毒中的已知的控制基因表达的其他启动子。可以使用CAT(氯霉素转移酶)载体或带有可选标志物的其他载体从任何期望的基因中选择启动子区域。具体的细菌启动子包括lacI、lacZ、T3、T5、T7、gpt、λPR、PL和trp。真核启动子包括CMV极早期、HSV胸苷激酶、早期和晚期SV40、来自逆转录病毒的LTR和小鼠金属硫蛋白-I启动子。合适的载体和启动子的选择以及包含与本文中描述的多核苷酸可操作地连接的至少一种启动子或受调控的启动子的某些重组表达构建体的制备处于本领域技术人员的水平内。
可诱导的、受调控的启动子和/或受严格调控的启动子的设计和选择为本领域已知，并且取决于具体宿主细胞和表达系统。pBAD表达系统(Invitrogen LifeTechnologies,Carlsbad,CA)为使用大肠杆菌阿拉伯糖操纵子(PBAD或PARA)的受严格调控的表达系统的一个实例，所述阿拉伯糖操纵子控制阿拉伯糖代谢途径(参见Guzman et al,J.Bacteriology177:4121-30(1995)；Smith et al,J.Biol.Chem.253:6931-33(1978)；Hirsh et al,Cell 11:545-50(1977))。采用该系统的多种载体为可商购的。受严格调控的启动子驱动的表达系统的其他实例包括可从Stratagene(La Jolla,CA)购得的PET表达系统(参见第4,952,496号美国专利)或受tet调控的表达系统(Gossen et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:5547-51(1992)；Gossen et al,Science 268:1766-69(1995))。使用位点特异性Cre-lox重组系统设计了pLP-TRE2Acceptor载体(BDBiosciences Clontech,Palo Alto,CA)，用于与CLONTECH's CreatorTMCloning Kit一起使用以快速产生受四环素调控的表达构建体，该构建体用于目的基因的严格受控的、可诱导的表达(参见，例如，Sauer,Methods 14:381-92(1998)；Furth,J.Mamm.GlandBiol.Neoplas.2:373(1997))，其还可以用于宿主细胞永生化(参见，例如，Cascio,Artif.Organs 25:529(2001))。
编码4种示例性的融合多肽(SEQ ID NOS:l-4)的多核苷酸序列提供在SEQ IDNOS:13、17、21和25(编码包含SEQ ID NO:l的融合多肽)；SEQ ID NOS:14、18、22和26(编码包含SEQ ID NO:2的融合多肽)；SEQ ID NOS:15、19、23和27(编码包含SEQ ID NO:3的融合多肽)；以及SEQ ID NOS:16、20、24和28(编码包含SEQ ID NO:4的融合多肽)中。SEQ IDNOS:25、26、27和28中的每个都缺少表达控制序列、编码起始甲硫氨酸残基的密码子和编码多聚组氨酸标签的密码子。SEQ ID NOS:21、22、23和24中的每个都包含编码各自的融合多肽的起始甲硫氨酸残基的核苷酸序列，但缺少表达控制序列和多聚组氨酸标签编码序列。SEQ ID NOS:17、18、19和20中的每个包含表达控制序列、编码起始甲硫氨酸残基的密码子和编码多聚组氨酸标签的密码子(也参见图2A、2C、2E和2F)。SEQ ID NOS:13、14、15和16中的每个都包含表达控制序列和编码起始甲硫氨酸残基的密码子，但缺少编码多聚组氨酸标签的密码子。
编码M蛋白和Spa蛋白的示例性的核苷酸序列可以容易地按本文中所述从公共数据库得到(参见，例如，GenBank；GenEBML；可经由因特网cdc.gov/ncidod/biotech/strep/emmtypes进入的CDC emm分型中心网站)。可以通过使用本文中描述的和本领域使用的任何一种比对算法，将编码M蛋白变体或Spa蛋白变体(或M蛋白变体或Spa蛋白变体的氨基末端部分)的多核苷酸的核苷酸序列与本文中描述的或本领域已知的编码特定M蛋白或Spa蛋白的多核苷酸比较，确定和/或鉴定该变体的核苷酸序列。因此可以容易地确定两种多核苷酸间的％同一性。如果两条序列的核苷酸残基在进行最大一致性比对时为相同的，则多核苷酸具有100％的核苷酸序列同一性。在具体的实施方案中，M蛋白免疫原性肽变体编码多核苷酸或Spa蛋白免疫原性肽变体编码性多核苷酸的核苷酸序列，或者M蛋白或Spa蛋白的多核苷酸的编码M蛋白或Spa蛋白(从其衍生免疫原性肽)的氨基末端部分的区域的核苷酸序列，分别与编码本文中描述的每种M蛋白和Spa蛋白各自的免疫原性肽的一种或多种多核苷酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或98％的同一性。多核苷酸变体还包括这样的多核苷酸，其由于遗传密码的简并性而在核苷酸序列同一性上存在差异，并且编码具有本文中公开的或本领域已知的氨基酸序列的M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分。本领域技术人员可以容易地确定与编码多核苷酸互补的多核苷酸序列。还可以将编码任何免疫原性肽或其变体的某些多核苷酸用作探针、引物、短干扰RNA(siRNA)或反义寡核苷酸。多核苷酸可以为单链DNA或RNA(编码或反义的)或者双链RNA(例如，基因组的或合成的)或DNA(例如，cDNA或合成的)。
多核苷酸变体可以通过本文中描述的和本领域内的比对方案鉴定，并且还可以通过杂交方法鉴定。可以使用这样的方法进行两种多核苷酸的杂交，其包括使用合适的中度严紧的条件，例如，在5X SSC、0.5％SDS、1.0mM EDTA(pH 8.0)的溶液中预洗；在50℃-70℃下、5X SSC中杂交1-16小时；随后用含有0.05-0.1％SDS的2XSSC、0.5XSSC和0.2X SSC的一种或多种在22-65℃下洗涤一次或两次，每次洗涤20-40分钟。对于其他的严紧性，条件可以包括在0.1X SSC和0.1％SDS中，在50-60℃下洗涤15分钟。如本领域技术人员所理解的，通过改变时间、温度和/或用于预杂交、杂交和洗涤步骤的溶液的浓度，可以完成杂交条件严格性的改变。合适的条件还可以部分取决于使用的探针的具体核苷酸序列(即，例如，鸟嘌呤加胞嘧啶(G/C)对腺嘌呤加胸腺嘧啶(A/T)含量)。因此，本领域技术人员应当理解，当鉴定出探针的期望的选择性时，可以容易地选择合适的严紧条件，而不需要过多的实验研究。
如有需要，可以通过遗传工程和重组分子生物学方法和技术容易地制备免疫原性肽变体和融合多肽变体。免疫原性肽或融合多肽的初级氨基酸序列和二级结构分析以及用来分析该多肽的三级结构的计算机建模，可以帮助鉴定可以被取代、插入或缺失而不会改变该肽或多肽的结构并因此不会潜在地改变该肽或多肽的免疫原性的具体的氨基酸残基。可以通过多种方法进行诸如编码免疫原性肽或融合多肽变体的DNA的多核苷酸的修饰，包括DNA的位点特异性诱变或定点诱变，所述方法包括使用引物进行DNA扩增以在DNA模板中引入并扩增改变，如PCR重叠延伸拼接(SOE)。通过合成含有突变序列、侧翼为能连接至非变体序列片段上的限制位点的寡核苷酸，可以在特定位置引入突变。连接后，产生的重建序列编码具有期望的氨基酸插入、取代或缺失的变体。虽然可以在诱变程序中引入限制位点，如本文中所描述，避免包括由编码的肽或融合多肽中的限制位点的核苷酸序列编码的氨基酸，以降低引入不需要的表位的可能性。
可以依据本文中描述的和本领域实施的多种方法中的任何一种进行多核苷酸的定点诱变，以便其编码免疫原性肽的变体或融合多肽的变体(Kramer et al,NucleicAcids Res.12:9441(1984)；Kunkel Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:488-92(1985)；Kunkelet al,Methods Enzymol.154:367-82(1987))。用来鉴定当突变时(例如，取代或缺失)可改变免疫原性肽或融合多肽与配体(例如，单克隆或多克隆抗体)结合的残基的随机诱变法，还可以依据本领域技术人员常规实施的方案(例如，丙氨酸扫描诱变；易错聚合酶链式反应诱变；以及寡核苷酸指导的诱变(参见，例如，Sambrook et al.Molecular Cloning:ALaboratory Manual,3rd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,NY(2001))进行。当免疫原性肽或融合多肽的变体预期用于免疫原性组合物中，以诱导针对GAS的免疫反应时，该变体以基本上与非变体免疫原性肽或融合多肽类似的方式(即，以统计学、生物学或临床上显著的方式)令人满意地保留结合特异性抗体，以及引发能结合GAS细菌且具有杀菌活性的抗体的产生的能力。
免疫原性肽和融合多肽的表征
如本文中所详细描述，免疫原性肽和包含免疫原性肽的融合多肽目的是用作诱导针对造成人体内GAS感染的大多数GAS血清型的免疫反应，尤其是保护性免疫反应的免疫原。为了确定和表征免疫原性肽和融合多肽的免疫原性，可以依据本领域技术人员常规实施的方法进行多种免疫测定、吞噬和杀菌测定及动物研究。通常还进行用于评估待给予个体的免疫原性组合物的安全性的其他临床前研究。最后，通过临床研究确定包含本文中描述的免疫原性肽或融合多肽的免疫原性组合物的安全性和功效，所述研究得到监管机构的监控。
可以依据本文中描述的和本领域的免疫方案，通过给予宿主(或个体、患者)本文中描述的免疫原性组合物，确定免疫原性肽或融合多肽(或包含它们的免疫原性组合物)的免疫原性。通常，给予宿主初始剂量的免疫原性组合物(也称为初次免疫)后，给予1次、2次或更多次剂量的免疫原性组合物(也称为加强性或加强剂量)。
通常，为了在动物临床前研究期间监控免疫宿主的免疫反应，在第一次剂量前(即，免疫前血清)和最终加强剂量后从该动物获得血清。还可以在初次剂量和最终加强剂量间的任何一次或多次加强剂量后获得血清。为了在临床研究期间或上市后研究期间监控免疫宿主的免疫反应，还可以在第一次免疫前及在一次或多次给予免疫原性组合物后，从人体得到血清。
能特异性结合免疫原性肽(以及结合融合多肽、二聚肽、全长或成熟蛋白或表达该蛋白的GAS细菌)的抗体可以属于任何免疫球蛋白类别，例如IgG、IgE、IgM、IgD或IgA。为了表征本文中描述的免疫原性肽和融合多肽，使用多克隆和/或单克隆抗体可能是可取的。抗体可以从动物获得或来源于动物，例如，家禽(例如，鸡)和哺乳类，其包括但不限于：小鼠、大鼠、仓鼠、兔或其他的啮齿动物、奶牛、马、绵羊、山羊、骆驼、人或其他的灵长类。如本文中所描述，通过用包含免疫原性肽、多种免疫原性肽或融合多肽或多种融合多肽的免疫原性组合物免疫动物，从动物获得多克隆抗血清。
在免疫宿主(包括人宿主)体内产生的免疫原性肽特异性抗体可以包括产生的任何类别的免疫球蛋白，包括IgG、IgA、IgM和/或IgE和这些类别内的同种型。可以测定从免疫宿主得到的生物样品(例如，血清、鼻腔清洗液、肺灌洗液或其他组织)中的特异性IgG、IgM、IgE和IgA的存在(尤其是在粘膜分泌物中)。为了在免疫测定中检测免疫原性肽特异性抗体和GAS特异性抗体，可以允许生物样品与纯化的、分离的、部分分离的抗原或其片段相互作用或接触，或者允许其与固定的(诸如使用乙醇或甲醛)或未固定的或未变性的微生物相互作用或接触。粘膜分泌物包括从呼吸道，包括鼻咽和肺收集的那些粘膜分泌物。还可以进行功能分析，如免疫原特异性抗体促进GAS的吞噬或调理、抑制GAS的生长或杀伤该细菌，或预防GAS进入宿主细胞的能力。此类方法为本文所描述并且为本领域技术人员常规实施。
可以评估免疫血清(即，用一次或多次剂量的免疫原性组合物免疫后从宿主获得的血清)或其他的生物样品中是否存在能特异性结合免疫组合物中包含的任何一种或多种免疫原性肽(包括并入融合多肽中的那些免疫原性肽)的抗体(免疫球蛋白)的抗体。检测生物样品中是否存在特异性抗体的分析，诸如本文中描述的免疫测定，还可以使用成熟的或全长的M蛋白或Spa蛋白和/或整个GAS细菌。还可以测定免疫血清中能与免疫原性组合物中的免疫原性肽表示的GAS血清型结合的抗体的水平，以及该抗体与未用组合物中的免疫原性肽表示的GAS血清型(也称为非疫苗GAS血清型)结合的水平。可以使用本领域技术人员常规实施的任何一种或多种免疫测定方法方便地测定能与免疫原性肽、融合多肽、M蛋白、Spa蛋白或GAS细菌结合的抗体的水平(本领域通常称为效价)。通过非限制性的实例来说，免疫测定包括ELISA、免疫印迹、放射免疫测定、免疫组织化学法、荧光激活细胞分选法(FACS)、Ouchterlony等。可以使用包含在致敏性组合物中的一种或多种免疫原性肽进行免疫测定，这些免疫原性肽在分析中可以作为个体免疫原性肽、二聚肽或融合多肽使用。
在一个实施方案中，提供了检测抗体的方法，所述抗体可以为单克隆抗体或多克隆抗体，可以为任何类别或同种型，并且可以存在于或疑似存在于本文描述的生物样品中，所述抗体可结合免疫原性肽(包括，例如，包含SEQ ID NOS:29-59中任何一个的氨基酸序列的免疫原性肽)、二聚肽或融合多肽(包括本文中描述的示例性融合多肽中的任何一种，诸如包含SEQ ID NOS:l、2、3、4和SEQ ID NOS:5-12中任何一个的氨基酸序列的融合多肽)中的任何一种。所述方法包括使生物样品与以上和本文中描述的免疫原性肽、二聚肽或融合多肽的至少一种以这样的条件和时间接触，其足以使样品中的抗体与肽、二聚肽或融合多肽相互作用(即，混合、组合或以允许生物样品与免疫原性肽、融合多肽或二聚肽相互作用的一些方式)。可以使用本文中描述的和本领域内的用于检测抗体抗原结合的示例性的检测方法中的任何一种，检测存在于生物样品中的能肽、二聚肽或融合多肽特异性结合的抗体。通过非限制性的实例来说，可以使用对抗体的保守区(诸如抗体的Fc部分)具有特异性的试剂检测结合肽、二聚肽或融合多肽的抗体，所述试剂通常基于抗体的来源(即，抗体是否来自动物，诸如小鼠、大鼠、山羊或绵羊等，或者抗体是否来自人)选择。此类试剂通常包含可检测的标记物，诸如，例如酶、荧光标记物、发光标记物或放射性标记物。其他示例性的试剂包括检测抗体的具体同种型或类别的那些试剂。许多这样的试剂可以从商业来源获得。
维持免疫前血清和免疫血清中抗体的完整性以及分析中使用的抗原(其可以为免疫原性肽、二聚肽或融合多肽、M蛋白、Spa蛋白或细菌)的完整性的具体分析的条件，包括温度、缓冲剂(包括盐、阳离子、介质)和其他组分，为本领域技术人员熟悉，并且/或者可以容易地确定。使诸如血清的生物样品以这样的条件和时间与抗原接触(混合、组合或以允许相互作用的一些方式)，其足以允许抗原和存在于样品中的抗体之间发生相互作用。可以确定抗原与存在于免疫血清样品(或其他生物样品)中的抗体的相互作用或结合水平，并将其与各自的抗原与存在于免疫前样品(或其他方面适合的阴性对照)中的抗体的结合水平比较。相比免疫前血清样品，抗原与免疫血清样品的结合水平的增加指示免疫原性组合物引发特异性抗体的产生。如本文中所示，免疫原与来自免疫宿主的样品中所存在的抗体的结合水平在本领域中通常被称为效价。
抗体与特异性抗原的相互作用或结合通常包括静电相互作用、氢键结合、范德瓦尔斯相互作用(Van der Waals interactions)和疏水相互作用。这些作用的任何一种或其任何组合都可以在抗体与其抗原间的结合中起作用。如本文中所使用，当抗体与各自的免疫原以可检测的水平反应时，优选以大于或等于约104M-1或者大于或等于约105M-1、大于或等于约106M-1、大于或等于约107M-1或者大于或等于108M-1的亲和常数(Ka)，则抗体被认为是对免疫原性肽、包含免疫原性肽的融合多肽、M蛋白、Spa蛋白或GAS细菌“具有特异性(specific for)”或“特异性结合(specifically bind)”。还可以将抗体结合其同源配体(在此情形下，为免疫原性肽、融合多肽、M蛋白、Spa蛋白或细菌)结合的能力表示为解离常数KD，并且如果其以小于或等于10-4M、小于或等于约10-5M、小于或等于约10-6M、小于或等于10-7M或者小于或等于10-8M的KD结合，则抗体被认为特异性结合其同源配体。
可以使用常规技术，例如，Scatchard等(Ann.N.Y.Acad.Sci.USA 51:660(1949))描述的那些技术，以及通过表面等离子体共振(SPR；BIAcoreTM,Biosensor,Piscataway,NJ)，容易地确定抗体对免疫原性肽或包含免疫原性肽的多肽(诸如本文中描述的融合多肽)的亲和力。对于表面等离子体共振，将靶分子固定在固相上，并暴露于沿流通池流动的流动相中的配体。如果配体结合固定化的靶标发生，则局部折光率发生改变，从而导致SPR角度发生改变，其可以通过检测反射光强度的变化进行实时监测。可以分析表面等离子体共振信号变化的速率来产生结合反应的结合相和解离相的表观速率常数。这些值的比值给出了表观平衡常数(亲和性)(参见，例如，Wolff et al,Cancer Res.53:2560-65(1993))。
可以将本文中描述的以及本领域常规实施的几种体外测定方法用来确定由本文中描述的免疫原性多肽和融合多肽引发的特异性抗体的活性。示例性的测定为调理吞噬分析，其检测由测试抗血清中的调理性抗体的存在而促进的吞噬作用。简单地说，该测定测量在存在免疫血清的情况下预孵育细菌后中性粒细胞吞噬细菌的水平。免疫前对照或其他合适的阴性对照也包括在此类测定中。随后将预孵育的细菌与来自合适宿主(诸如寻求调理性保护的宿主，例如，人)的全血混合，来测定与细菌细胞关联的中性粒细胞的百分比，其为由调理性抗体促进吞噬活性的度量。可以将与用免疫血清预孵育的细菌关联的中性粒细胞的百分比与用免疫前血清(认为或已知不含有抗GAS抗体的其他合适的血清)预孵育的细菌关联的中性粒细胞的百分比比较。相比与用免疫前血清预孵育的细菌关联的中性粒细胞的百分比，较大的(即，统计学、生物学或临床上显著增加的百分比)与用免疫血清预孵育的细菌关联的中性粒细胞的百分比指示该测试免疫血清含有调理性抗体。
测定存在于样品中的抗体的杀菌活性的另一个示例性的体外测定为杀菌测定(参见，例如，Hu et al,同上；本文中的实施例)。用免疫血清或合适的对照血清(例如，免疫前血清)孵育GAS细菌，随后涂布在允许GAS生长的介质上(例如，羊血琼脂)。通常在过夜孵育后，定量存活细菌的数目，并且将结果表示为％杀伤。一种用于间接杀菌测定的通常使用的表示％杀伤的公式为：[(用免疫前血清预孵育的细菌样品的CFU(菌落形成单位))–(用免疫血清预孵育的细菌样品的CFU)÷用免疫前血清预孵育的细菌样品的CFU]x 100。
调理、吞噬和杀菌测定为表征潜在的抗GAS预防性和治疗性治疗的领域公认的体外动物模型。在这些测定的一种或多种中获得的提示本领域技术人员疫苗用于预防性或治疗性用途的有效性的结果得到了临床研究发现的支持(参见，例如，第7,270,827号美国专利；Kotloff et al,同上；McNeil et al,同上)。可以用于表征免疫原性肽、融合多肽和包含它们的免疫原性组合物的免疫原性的动物模型包括，被认为是直接的免疫治疗模型的那些模型(即，用潜在的候选免疫原性组合物免疫动物，随后用GAS激发)，以及为间接的或被动的免疫治疗模型的那些模型(即，从用候选免疫原性组合物免疫的动物得到的抗血清、或从抗血清纯化或分离的抗体、或在GAS激发细菌之前或与其同时给予的GAS抗原特异的单克隆抗体)。
模仿诸如咽炎的非侵袭性GAS疾病的动物模型难以在啮齿类模型中建立。Scaramuzzino等(Infect.Immun.68:2880-87(2000))描述了用于研究GAS脓疱病的小鼠模型。已经成功建立的用于研究咽炎的非人的灵长类模型包括模仿人类疾病的急性咽炎的猕猴模型(参见，例如，Ashbaugh et al,Cellular Microbiol.2:283-92(2000)；Sumby etal,Meth.Molec.Biol.431:255-67(DeLeo et al.(ed.)Humana Press,Totowa NJ(2008)))。已经开发出本领域可利用的其他动物模型来评估侵袭性疾病的治疗和预防，诸如侵袭性软组织感染(参见，例如，Ashbaugh et al,J.Clin.Investig.102:550-60(1998)；Boyle et al,J.Infect.Dis.177:991-97(1998))；败血症(参见，例如，Goldmann et al,J.Inf.Dis.187:854-61(2003)；Kapur et al,Microbiol.Pathogenesis 16:443-50(1994)；Medina et al,J.Infect.Dis.184:846-52(2001))；以及坏死性筋膜炎(Patel etal,J.Inf.Dis.181:230-34(2000))。
可以使用本文中描述的和本领域技术人员实施的方法制备能特异性结合免疫原性肽的多克隆抗体(和包含此类多克隆抗体的免疫血清)(参见，例如，Green et al.,"Production of Polyclonal Antisera,"Immunochemical Protocols(Manson,ed.),1-5页(Humana Press 1992)；Harlow et al,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold SpringHarbor Laboratory(1988)；Williams et al,"Expression of foreign proteins inE.coli using plasmid vectors and purification of specific polyclonalantibodies,"DNA Cloning 2:Expression Systems,2nd Edition,Glover et al.(eds.),第15页(Oxford University Press 1995))。也参见，例如，第7,270,827号；第6,716,433号；第7,402,316号；第7,063,850号美国专利。尽管通常在诸如大鼠、小鼠、兔、山羊、牛或绵羊的动物体内产生多克隆抗体，还可以从类人的灵长类获得抗体。免疫狒狒的通用技术可以参见，例如，第WO 91/11465号国际专利申请公开(1991)和Losman et al,Int.J.Cancer46:10,1990。
可以用免疫原性肽、二聚肽、融合多肽或包含它们的免疫原性组合物中的任何一种免疫的非人的动物，通过非限制性实例来说包括，小鼠、大鼠、兔、仓鼠、雪貂、狗、猫、骆驼、绵羊、牛、猪、马、山羊、鸡和非人的灵长类(例如，猕猴、黑猩猩、恒河猴、猩猩和狒狒)。可以通过肠道外(例如，静脉内的)、腹膜内、肌肉内、皮肤内、眼内或皮下途径给予本文中描述的任何一种免疫原性组合物来免疫动物。免疫原性组合物可以进一步包含合适的佐剂来增加对免疫原的免疫反应。参见，例如，Harlow et al,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory(1988)。通常用于免疫非人动物的佐剂包括但不限于：弗氏完全佐剂、弗氏不完全佐剂、montanide ISA、Ribi Adjuvant System(RAS)(GlaxoSmithKline,Hamilton,MT)和硝化纤维吸收的抗原。通常，在第一次注射后，动物会根据优选的方案接受一次或多次加强免疫，所述方案可以尤其根据免疫原、佐剂(如果有)和/或具体的动物物种而不同。可以通过定期对动物采血、从收集的血液分离血清和在诸如ELISA或Ouchterlony扩散分析等的免疫测定中分析血清来监控免疫反应，从而测定具体的抗体效价。当建立了足够的抗体效价时，可以定期对动物采血来累积多克隆抗血清。
随后，可以例如使用固定在合适的固相支持物上的蛋白A或蛋白G，通过亲和层析，从免疫抗血清中纯化能特异性结合免疫原的多克隆抗体(参见，例如，Coligan,同上,p.2.7.1-2.7.12；2.9.1-2.9.3；Baines et al,Purification of Immunoglobulin G(IgG),Methods in Molecular Biology,10:9-104(The Humana Press,Inc.(1992))。可选地，可以进行这样的亲和层析，其中将对特定免疫动物物种的Ig恒定区具有特异性的抗体固定在合适的固相支持物上。亲和层析还可以包括使用免疫原性肽、二聚肽或融合蛋白的一种或多种，这可以用于通过多克隆抗体对特定免疫原性肽的结合活性分离多克隆抗体。
例如，还可以使用Kohler和Milstein的技术(Nature,25(5:495-97(1976),Eur.J.Immunol.6:511-19(1975))和其改进(参见，例如，Coligan et al.(eds.),CurrentProtocols in Immunology,1:2.5.1-2.6.7(John Wiley&Sons1991)；第4,902,614号、第4,543,439号和第4,411,993号美国专利；Monoclonal Antibodies,Hybridomas:A NewDimension in Biological Analyses,Plenum Press,Kennett et al.(eds.)(1980)；以及Antibodies:A Laboratory Manual,Harlow and Lane(eds.),Cold Spring HarborLaboratory Press(1988)；还参见,例如，Brand et al,Planta Med.70:986-92(2004)；Pasqualini et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101:257-59(2004))，来制备能够特异性结合免疫原性肽的单克隆抗体和可产生具有期望的结合特异性的单克隆抗体的永生真核细胞系(例如，杂交瘤)。可以将单克隆抗体用作试剂来测定和监测免疫原性肽、融合多肽和包含多种免疫原性肽或融合多肽的免疫原性组合物的免疫原性。
可以从诸如杂交瘤培养物的真核细胞培养物的上清液中分离单克隆抗体。用于产生鼠单克隆抗体的可选的方法为将杂交瘤细胞注射入同系小鼠，例如，被处理过的(例如，姥鲛烷引发的)小鼠的腹腔内，用来促进含有单克隆抗体的腹水的形成。可以通过常规技术，诸如层析技术(例如，体积排阻层析、离子交换层析)、凝胶过滤、沉淀、抽提等(参见，例如，Coligan,同上,p.2.7.1-2.7.12；2.9.1-2.9.3；Baines et al,Purification ofImmunoglobulin G(IgG),Methods in Molecular Biology,10:9-104(The Humana Press,Inc.(1992))，从随后收获的腹水(通常在1-3周内)中去除污染物。可以使用基于单克隆抗体的具体性质(例如，重链或轻链同种型、结合特异性等)选择的合适的配体，通过亲和层析，纯化单克隆抗体。固定在固相支持物上的合适的配体的实例包括蛋白A、蛋白G、抗恒定区(轻链或重链)抗体、抗个体基因型抗体或者用于免疫为B细胞的来源的动物的肽或多肽。
如有需要，可以通过本领域技术人员熟悉的多种技术产生人单克隆抗体。此类方法包括但不限于：人外周血细胞(例如，含有B淋巴细胞的)的爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)转化(参见，例如，第4,464,456号美国专利；Glasky et al,Hybridoma 8:377-89(1989))、人B细胞的体外免疫、来自免疫的携带插入的人免疫球蛋白基因的转基因小鼠的脾细胞的融合、从人免疫球蛋白V区噬菌体文库分离或如本领域所了解的和基于本文公开的其他方案。例如，从转基因小鼠获得人抗体的方法描述于，例如Green et al，Nature Genet.7:13(1994)；Lonberg et al,Nature 368:856(1994)；Taylor et al,Int.Immun.6:579(1994)；第5,877,397号美国专利；Bruggemann et al，Curr.Opin.Biotechnol.8:455-58(1997)；Jakobovits et al，Ann.N.Y.Acad.Sci.764:525-35(1995)中。在某些实施方案中，选择产生期望抗体的B细胞，并依据本领域已知的(WO 92/02551；第5,627,052号美国专利；Babcook et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:7843-48(1996))和本文中描述的分子生物学技术从该B细胞克隆轻链可变区和重链可变区。还可以产生嵌合抗体，包括人源化抗体。嵌合抗体具有来源于第一哺乳动物物种的至少一个恒定区结构域以及来源于第二不同的哺乳动物物种的至少一个可变区结构域(参见，例如，Morrison et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-55(1984)；Shin et al,Methods Enzymol.178:459-76(1989)；Walls et al,Nucleic Acids Res.21:2921-29(1993)；第5,482,856号美国专利)。可以对非人的/人的嵌合抗体进一步进行遗传改造来产生“人源化的”抗体(参见，例如，Jones et al,Nature 321:522-25(1986)；Riechmann et al,Nature 332:323-27(1988))。设计人源化的抗体可以包括，例如，通过计算机建模确定非人可变区的CDR环构造和结构决定因素，然后将该CDR环和决定因素与已知的人CDR环结构和决定因素比较(参见，例如，Padlan et al,FASEB 9:133-39(1995)；Chothia et al,Nature,342:377-83(1989)；Bajorath et al.,Ther.Immunol.2:95-103(1995)；Davies et al,Ann.Rev.Biochem.59:439-73,(1990)；EP-0578515-A3)。
对于特定的应用，抗体的抗原结合片段是可取的。例如，通过抗体的蛋白水解，例如，依据常规方法用胃蛋白酶或木瓜蛋白酶消化整个抗体，可以获得抗体片段——F(ab')2、Fab、Fab'、Fv和Fd。抗体片段还可以为依据本领域描述的多种方法合成的或遗传改造的如同抗体一样发挥作用的蛋白，因为其能够结合特异性抗原从而形成复合物(参见，例如，Larrick et al,Methods:A Companion to Methods in Enzymology 2:106,(1991)；Courtenay-Luck,"Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies,"MonoclonalAntibodies:Production,Engineering and Clinical Application,Ritter et al.(eds.),166页(Cambridge University Press 1995)；以及Ward et al.,"GeneticManipulation and Expression of Antibodies,"Monoclonal Antibodies:Principlesand Applications,Birch et al,(eds.),137页(Wiley-Liss,Inc.1995))。
还可以从人免疫球蛋白噬菌体文库、兔免疫球蛋白噬菌体文库、小鼠免疫球蛋白噬菌体文库和/或鸡免疫球蛋白噬菌体文库鉴定和分离抗体(参见，例如，Winter et al,Annu.Rev.Immunol.12:433-55(1994)；Burton et al,Adv.Immunol.57:191-280(1994)；第5,223,409号美国专利；Huse et al,Science 246:1275-81(1989)；Schlebusch et al,Hybridoma 16:47-52(1997)以及其中引用的参考文献；Rader et al,J.Biol.Chem.275:13668-76(2000)；Popkov et al,J.Mol.Biol.325:325-35(2003)；Andris-Widhopf et al,J.Immunol.Methods 242:159-31(2000))。可以依据本文中描述的和本领域已知的方法遗传改造从非人的物种或非人的免疫球蛋白文库中分离的抗体，以“人源化”所述抗体或其片段。可以在噬菌体载体中产生免疫球蛋白可变区基因组合文库，所述噬菌体载体可以被筛选以选择可特异性结合本文中描述的免疫原性肽的Ig片段(Fab、Fv、scFv或以上的多聚体)(参见，例如，第5,223,409号美国专利；Huse et al,Science 246:1275-81(1989)；Sastryet al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:5728-32(1989)；Alting-Mees et al,Strategies inMolecular Biology 3:1-9(1990)；Kang et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:4363-66(1991)；Hoogenboom et al,J.Molec.Biol.227:381-388(1992)；Schlebusch et al,Hybridoma 16:47-52(1997)和其中引用的参考文献；第6,703,015号美国专利)。
免疫原性组合物的制备
可以将本文中描述的免疫原性组合物用于免疫个体(人或非人动物)来诱导针对GAS的免疫反应。可以配制免疫原性组合物，使得该组合物是适合给予人或非人动物的药学或生理学可接受的或合适的组合物、制备物或制剂。可以将免疫原性组合物与药学可接受的(即，生理学合适的或可接受的)赋形剂组合，所述赋形剂在本文中有较为详细的描述。本领域普通技术人员已知的用于药物组合物中的任何生理学或药学合适的赋形剂或载体(即，不干扰活性成分的活性的无毒的物质)都可以用于本文描述的组合物中。示例性的赋形剂包括可维持组合物组分的稳定性和完整性的稀释剂和载体。示例性的赋形剂包括可维持蛋白的稳定性和完整性的稀释剂和载体。用于治疗的赋形剂为公知的并且被描述于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21s Ed.MackPub.Co.,Easton,PA(2005))，其在本文中有较为详细的描述。赋形剂的选择取决于几种因素，包括：免疫原性肽或融合多肽的稳定性；给予途径；以及剂量给予方案。例如，可以使用生理pH的盐和磷酸盐缓冲盐水。可以将防腐剂、稳定剂、染料、甚至是调味剂(如果经口给予)提供在组合物中。
本文中描述的免疫原性组合物还可以包含合适的佐剂。佐剂意图增加(或提高、增大)对免疫原性肽和包含该肽的融合多肽的免疫反应(即，相比没有给予佐剂的特异性免疫反应的水平，以统计学、生物学或临床上显著的方式增加对免疫原性肽的特异性免疫反应的水平)。
为了在人体内给予，药学可接受的佐剂为已被相关监管机构批准或可被相关监管机构批准用于人体给予的佐剂。例如，如本文中所论述以及如本领域已知，完全弗氏佐剂不适合人体给予。期望的佐剂可增加对免疫原性肽或融合多肽的反应，但不会造成免疫原的构象变化，这可能会对定性的免疫反应造成不利地影响。合适的佐剂包括铝盐，诸如明矾(硫酸铝钾)或其他的含有铝的佐剂，如氢氧化铝、磷酸铝或硫酸铝。其他药学合适的佐剂包括无毒的脂质A相关的佐剂，通过非限制性的实例来说，例如无毒的单磷酰脂质A(参见，例如，Persing et al,Trends Microbiol.10:s32-s37(2002))，例如，3脱氧酰化的单磷酰脂质A(MPL)(参见，例如，第GB 2220211号英国专利申请)。其他有用的佐剂包括QS21和QuilA，其包含从南美洲发现的Quillaja saponaria Molina树的树皮分离的三萜皂苷或皂素(参见，例如，Kensil et al.,Vaccine Design:The Subunit and Adjuvant Approach(eds.Powell and Newman,Plenum Press,NY,1995)；第5,057,540号美国专利)。其他合适的佐剂包括任选与免疫刺激剂组合的水包油乳剂，诸如单磷酰脂质A(参见，例如，Stouteet al,N.Engl.J.Med.336,86-91(1997))。其他合适的佐剂包括多聚氨基酸或单体氨基酸，诸如多聚谷氨酸或多聚赖氨酸、脂质体和CpG(参见，例如，Klinman,Int.Rev.Immunol.25(3-4):135-54(2006)；第7,402,572号美国专利；第772 619号欧洲专利)。
可以通过将多种免疫原性肽或多种融合多肽与至少一种药学可接受的赋形剂组合来配制本文中描述的免疫原性组合物。如本文中所描述，免疫原性组合物可以进一步包含药学合适的佐剂。通常，将意图给予宿主的所有免疫原性肽或所有融合多肽组合在单一的免疫原性组合物中，其可以包含至少一种药学可接受的赋形剂，并且其可以进一步包含药学合适的佐剂。可选地，例如，可以单独配制多种免疫原性组合物用于单独给予，所述给予可以通过本文中描述的或本领域内的任何途径完成，并且其可以为相继的或同时的。
可以将本文中描述的免疫原性组合物配制为无菌水溶液或无水溶液、悬浮液或乳剂，其如本文中所描述可以另外包含药学可接受的赋形剂(其也可以被称为载体)和/或稀释剂。免疫原性组合物可以为固体、液体或气体(气溶胶)形式。可选地，可以将本文中描述的免疫原性组合物配制为冻干物(即，冻干组合物)，或可以使用本领域已知的技术将其封装在脂质体内。免疫原性组合物还可以含有其他组分，其可以为具有生物活性的或无生物活性的。此类组分包括但不限于：缓冲剂(例如，中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、糖类(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖、蛋白(如白蛋白)、多肽或诸如甘氨酸的氨基酸、抗氧化剂、诸如EDTA或谷胱甘肽的螯合剂、稳定剂、染料、调味剂和悬浮剂和/或防腐剂。
通常，如本文中所论述，基于给予模式选择赋形剂的类型。可以将本文中描述的组合物和制备物配制用于任何合适方式的给予，包括，例如，局部、口腔、舌、经口、鼻内、囊内、直肠、阴道、眼内、结膜下、经皮、舌下或肠胃外给予，包括皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内、海绵窦内、耳道内或尿道内注射或输注。
对于肠胃外给予，诸如皮下注射或肌肉内注射，载体或赋形剂优选包含水、盐水、乙醇、脂肪、蜡或缓冲剂，并且免疫原性组合物为无菌的。对于经口给予，可以采用上述赋形剂或固体载体的任何一种，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。还可以将可生物降解的微球体(例如，polylactic galactide)以及纳米粒子用作本文中描述的组合物的载体。合适的可生物降解的微球体描述于，例如，第4,897,268号和第5,075,109号美国专利中。在组合物或制备物组合有微球体的具体的实施方案中，微球体大于约25微米。可以使用一种或多种合适的赋形剂溶剂(例如，蔗糖、生理盐水)作为给予时的稀释剂，将本文中描述的免疫原性组合物冻干或以其他方式配制为冻干产品。可以将纳米粒子用来递送冻干的产品和合适的赋形剂。
本文中公开的免疫原性组合物可以意图用于局部给予，诸如直接给予粘膜组织，在此情形下，载体可以适当地包括溶液、乳剂、药膏或胶状基质。例如，基质可以包括以下物质的一种或多种：矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂诸如水和乙醇、以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于用于局部给予(例如，经口或阴道)的药物组合物中。通过使用本文中描述的和本领域使用的几种递送媒介的任何一种，包括但不限于，海绵、胶帽、栓剂、纱布(或其他合适的适用于待治疗的组织的织物)、纳米粒子和锭剂，可以局部给予本文中描述的免疫原性组合物。关于某些递送媒介，如海绵、织物或纱布，组合物或制备物附着、被吸附于、吸附到或以一些方式施加到该媒介上，这允许与待治疗的组织接触时释放所述组合物或制备物。
本文中公开的免疫原性组合物可以意图以例如栓剂或锭剂的形式，用于直肠、经口或阴道给予，所述栓剂或锭剂会分别在直肠、口或阴道间隙内溶解并释放药物或组合物组分。本文中描述的经口给予的组合物或制备物还可以为液体形式。用于直肠给予的组合物或制备物可以含有油性基质作为合适的无刺激性的赋形剂。此类基质包括但不限于：羊毛脂、可可油和聚乙二醇。
本文中描述的免疫原性组合物优选为无内毒素的，尤其是当肠胃外给予时。无内毒素的组合物基本上没有内毒素和/或相关的热原物质(即，通过监管机构接受的、不论内毒素存在与否都能以足够的灵敏性证明的方法，检测不到内毒素)。内毒素包括存在于活微生物中的毒素，并且包括仅在微生物缺少细胞完整性或死亡时释放的毒素。热原物质包括位于细菌和其他微生物的外膜内的、引起发烧的、热稳定物质(脂多糖和糖蛋白)。这些物质当给予人时可以引起发烧、低血压和休克。生产无内毒素的组合物可能需要特殊设备、专业技术人员，并且可能比制备并非是无内毒素的制剂明显更昂贵。
在另一个实施方案中，提供了制备本文中描述的免疫原性组合物的方法。制备方法包括将期望的多种免疫原性肽或期望的融合多肽组合或混合在一起，来提供本文中描述的免疫原性组合物。制备方法可以进一步包括组合或混合一种或多种如本文中描述的生理学合适的(或药学合适的)赋形剂。该方法可以进一步包括将包含期望的免疫原性肽或期望的融合多肽的免疫原性组合物与药学合适的佐剂组合或混合；还可以将至少一种药学合适的赋形剂与包含佐剂的免疫原性组合物组合或混合。在另外的实施方案中，制备方法包括化学合成或重组产生期望的免疫原性肽或期望的融合多肽。免疫原性肽和融合多肽的化学合成和重组产生在本文中有详细描述。在制备每种免疫原性肽和融合蛋白期间，采用了监管机构要求的合适的制备工艺(如良好生产规范(GMP))。另外，本领域技术人员熟悉制备免疫原性组合物期间采用的维持肽或融合多肽的稳定性和完整性的技术和步骤。
使用免疫原性肽、融合多肽和免疫原性组合物的方法
本文中描述的包含多种GAS免疫原性肽(例如，至少31种不同的来源于GAS M蛋白或GAS Spa蛋白的免疫原性肽)的免疫原性组合物，和本文中描述的包含至少4种融合多肽的免疫原性组合物，可以用于诱导针对GAS的免疫反应，所述融合多肽含有多种免疫原性肽(例如，至少31种不同的免疫原性肽，每种均独立包含来自GAS M血清型1；2；3；4；5；6；11；12；14；18；19；22；24；28；29；44；49；58；73；75；77；78；81；82；83；87；89；92；114；118的一种的M蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸，或来自GAS血清型18的Spa蛋白的氨基末端部分的至少25个连续的氨基酸)。因此，在某些实施方案中，本文中提供了这样的方法，其包括以适合引发针对GAS细菌的免疫反应(包括体液反应)的方式免疫宿主(或个体)，所述宿主可以为人宿主。因此，本文中描述的这些组合物可用于有需要的宿主的预防性和/或治疗性治疗，所述有需要的宿主对GAS的免疫性不足且容易感染。
本文中描述的用于诱导针对GAS的免疫反应以及用于预防(即，减少发生的可能性)和/或治疗GAS感染的方法包括，以合适的时间间隔，一次、两次、三次、四次或更多次给予宿主本文中描述的免疫原性组合物，来引发和维持期望的抗GAS疫苗免疫反应。本领域早已了解，保护宿主免受GAS感染通常与针对GAS血清型特异性M蛋白的调理性抗体的产生相关(参见，例如，Lancefield,J.Immunol.89:307,1962)。另外，宿主体内分泌性或粘膜抗GAS抗体的存在可以阻止(减少或降低发生的可能性)链球菌的初始定植(colonization)。因为本文中描述的包含多种免疫原性肽或包含融合多肽(其包含多种免疫原性肽的)的免疫原性组合物可以用于预防、改善或治疗GAS感染，所以该免疫原性组合物还可以被本领域技术人员称为疫苗。
医学领域技术人员可以确定每种免疫原性组合物的剂量、给予宿主的剂量数以及组合物的两次剂量之间的时间间隔。给予宿主的免疫原性组合物中的每种免疫原性肽的合适的量或每种融合多肽的量可以取决于宿主或患者的(例如，人的)状况，即，疾病阶段、一般健康状态以及年龄和体重，以及医学领域技术人员熟悉的其他因素。可以用本文中描述的免疫原性组合物免疫的宿主或个体包括人和非人宿主和个体。人宿主/个体包括婴儿、儿童或成年人。可以进一步基于成年人是年轻人、中年人还是老人来制备适合给予成年人的免疫原性组合物。
可以以如医学领域技术人员确定的适合待治疗(或预防)的疾病的方式给予免疫原性组合物。通过诸如患者状况、患者年龄、待治疗或预防的患者疾病的类型和严重性、活性成分的具体形式和给予方法的因素确定合适剂量和合适疗程以及给予频率。通常，合适剂量和治疗方案以足以提供治疗性和/或预防性疗效(例如，改善的临床结果、整体存活或减轻症状严重性)的量提供免疫原性组合物。对于预防性使用，剂量应当足以以统计学、生物学或临床上显著的方式预防或延缓感染侵袭，和/或足以降低感染的严重性。
通常可以使用实验性体外、体内动物模型，和/或人临床试验确定最佳剂量。最佳剂量可以基于宿主的身体质量、体重或血量。通常，本文中描述的免疫原性肽或融合多肽的量以约10μg至约10mg、约100μg至1mg、约150μg至500μg或约200μg至约400μg的剂量存在。足以提供有效的治疗和/或预防的最小剂量的使用通常是优选的。通常可以使用适合待治疗或预防的病症的测定监视对患者的治疗或预防效力，所述测定为本领域技术人员所熟悉。当以液体形式给予时，合适的剂量大小随患者大小而不同，但通常是10-60kg个体约1ml至约500ml(包含合适剂量)。
可以以约2周至约26周，诸如2、4、8、12、16或26周间隔的期望的时间间隔，给予加强免疫多次(例如，两次或三次或四次或更多次)。不同剂量间(例如，初次剂量和第二次剂量间，或第二次剂量和第三次剂量间)的时间间隔可以不同，并且可以独立地确定每两次剂量间的时间间隔。
可以以这样的途径给予本文中描述的免疫原性组合物，其包括经口、肠内、肠胃外、经皮/经粘膜和吸入。本文中所使用的术语肠内为这样的给予途径，其中药剂通过胃肠道或口腔粘膜被吸收，包括经口给予、直肠给予和舌下给予。本文中所使用的术语肠胃外描述了绕开胃肠道的给予途径，并且通常通过注射或输注给予，包括动脉内、皮肤内、皮下(subdermal)、肌肉内、鼻内、眼内、腹膜内、静脉内、皮下(subcutaneous)、粘膜下、阴道内、胸骨内、海绵窦内、囊内、耳道内和尿道内注射。本文中所使用的术语经皮/经粘膜为这样的给予途径，其中药剂通过或经由皮肤给予，包括局部给予。术语吸入包括这样的给予技术，其中药剂被引入到肺树中，包括肺内或经肺给予，并且包括鼻内给予。在更具体的实施方案中，本文中描述的免疫原性组合物可以经口、肌肉内或鼻内给予。免疫原性组合物的所有剂量可以不是通过相同的途径给予。在某些实施方案中，可以通过不同的途径递送免疫原性组合物的不同的剂量，诸如通过口、肌肉内和鼻内途径的两种或更多种。
可以将本文中描述的免疫原性组合物用来减少GAS感染发生的可能性或治疗GAS感染，所述GAS感染可造成以下病症中的任何一种：咽炎、猩红热、坏死性筋膜炎、蜂窝组织炎、脑膜炎、肺炎、链球菌中毒性休克综合症、菌血症、败血症、化脓性关节炎、脓皮病、皮肤感染(侵袭性的和非侵袭性的)、脓疱病、丹毒、软组织感染、肾炎和GAS发热反应。本文中描述的用于诱导针对GAS的免疫反应并减少GAS感染发生的可能性或治疗GAS感染的方法还可以有效地减少诸如急性风湿热、风湿性心脏病、反应性关节炎和肾小球性肾炎的非化脓性后遗症的发生可能性或严重性。
通常可以使用适合待治疗或预防的感染或病症的测定监测对免疫个体的治疗或预防效力，所述测定为本领域技术人员所熟悉，并且在本文中描述。依据上述方法给予本文中描述的免疫原性组合物所引发的免疫反应包括适应性免疫反应，其包括体液反应，并且还可以包括对免疫原性组合物中所存在的每种免疫原肽都具有特异性的细胞反应(包括CD4免疫反应和CD8免疫反应)。可以使用免疫测定(例如，ELISA、免疫印迹)、体外功能分析(例如，调理性、吞噬和杀伤测定、间接杀菌测定)等当中的任何一种，监测整个免疫方案中的体液免疫反应(即，抗体反应)。此类方法可用于监测和测定来自免疫宿主的生物样品(例如，血清)中所存在的特异性抗体的结合水平(即，效价)。基于这些测定的一种或多种的结果，可以确定下一剂量的剂量或进程或其他剂量的必要性。
细胞介导的免疫反应涉及多种类型的T细胞(即，T淋巴细胞)。在细胞介导的反应中，T细胞通过多种机制起到消除抗原的作用。例如，能识别特异性抗原的辅助T细胞可以通过释放诸如细胞因子的可溶性介质来征募免疫系统的其他细胞参与免疫反应来作出反应。另外，细胞毒性T细胞能特异性识别抗原，并且可以通过结合和摧毁或破坏诸如GAS细菌细胞的携带抗原的细胞而作出反应。
本领域常规实施的用来检测细胞免疫反应的测定包括确定诸如细胞因子、淋巴因子、趋化因子、激素、生长因子以及其他介质的可溶性介质的存在和水平。免疫测定还包括通过分析免疫细胞的改变的功能或结构性质来确定免疫细胞的细胞活化状态的改变，所述改变的功能或结构性质例如，细胞增殖、改变的运动性、特殊活性的诱导，诸如特异性基因表达或细胞溶解行为；细胞成熟和Th1反应和Th2反应间关系的改变。进行这些和类似测定的方案可以参见，例如，Lefkovits(Immunology Methods Manual:The ComprehensiveSourcebook of Techniques,1998)。还参见Current Protocols in Immunology；Weir,Handbook of Experimental Immunology,Blackwell Scientific,Boston,MA(1986)；Mishell and Shigii(eds.)Selected Methods in Cellular Immunology,FreemanPublishing,San Francisco,CA(1979)；Green and Reed,Science 281:1309(1998)和其中引用的文献)。
如本文中所简略描述的，可以从个体获得生物样品，用于确定接受了本文中描述的免疫原性组合物的个体内对免疫原性肽、对包含该免疫原性肽的融合多肽和/或对全长或成熟蛋白或GAS细菌的免疫反应的存在和水平。如本文中使用的“生物样品”可以为血液样品(可以从其制备血清或血浆)、活检样本、体液(例如，肺灌洗液、腹水、粘膜洗涤液、滑液)、骨髓、淋巴结、组织外植体、器官培养物或来自个体或生物来源的任何其他组织或细胞制备物。生物样品还可以从接受任何免疫原性组合物前的个体获得，所述生物样品可用作建立基线(即，免疫前)数据的对照。
确定用本文中描述的免疫原性组合物免疫的效力还可以包括临床评估。例如，可以通过进行临床医师可利用的常规测定(细菌细胞培养；免疫荧光测定)来确定GAS感染的存在，从而快速确定GAS是否存在于体液中或位于身体的部位，诸如喉咙、粘膜组织或皮肤上。临床领域技术人员可以监测GAS感染的总症状，诸如发烧、炎症、疼痛和多种其他的症状。
可以将本文中描述的免疫原性肽、二聚肽和融合多肽用作检测样品中特异性抗体的存在和水平的试剂。获得生物样品，通过非限制实例来说，例如本文中描述的来自免疫宿主的生物样品，或来自已知或疑似可产生特异性单克隆抗体的细胞系的细胞上清液或细胞裂解物。以这样的时间和条件将该生物样品与免疫原性肽(或二聚肽、融合多肽、成熟或全长蛋白或GAS细菌，其每种都可以包含免疫原性肽)接触(即，混合、组合或以允许相互作用的一些方式)：其适合允许生物样品中的抗体和免疫原性肽(单独或作为较大分子的一部分)相互作用。测定生物样品和免疫原性肽之间相互作用的水平，并与免疫原性肽与用作基线或阴性对照的对照生物样品的相互作用水平比较。可以通过本文中描述的和本领域内的以及本领域技术人员熟悉的众多免疫测定方法中的任何一种测定相互作用(即，抗体和免疫原性肽的结合)水平。
还可以将本文描述的免疫原性肽、二聚肽和融合多肽用于产生能特异性结合免疫原性肽的多克隆抗体或单克隆抗体的方法中。示例性的方法在本文中有详细描述。
实施例
实施例1
来自GAS血清型4的M蛋白
该实施例描述了由GAS血清型4表达的并存在于GAS血清型4细胞表面上的GAS抗原的表征。
蛋白Arp4的N末端内的调理性表位的发现增加了以下和本文中描述的30价疫苗的潜在保护性功效，所述蛋白Arp4为蛋白2的组分。先前表明Arp4结合IgA，但不为毒力或抗吞噬作用所需(参见，例如，Husmann et al,Infect.Immun.63:345-348(1995))。最新的流行病学研究发现，4型链球菌感染占据了所有GAS感染的多达9％。为了检测Arp4(M4)的N末端内的调理性表位，针对以下产生了兔抗血清：(1)代表该蛋白N末端30个氨基酸的合成肽，(2)含有Arp4以及5种其他的M肽的50个氨基末端残基的重组融合蛋白，或(3)完整的重组Arp4蛋白。当使用体外杀菌分析(实验方案见实施例3)测试时，所有3种抗血清都提供了显著的杀菌活性：抗sM4(l-30)抗血清造成52％杀伤；从用作为六价融合蛋白组分的重组50aaArp4肽免疫的兔获得的抗血清具有82％杀伤；并且来自用完整的重组Arp4免疫的动物的抗血清提供了85％的杀伤。该功能性杀伤分析的结果表明Arp4(M4)的N末端肽为包含在30价疫苗中的合适候选者。
实施例2
多价GAS肽组合物的设计和构建
该实施例描述了GAS血清型的选择(将从其选择M蛋白免疫原性片段)，并描述了包含这些免疫原性片段的融合多肽的构建。
基于以下病症的流行病学从GAS的血清型选择M肽：1)北美小儿个体的咽炎(参见，例如，Shulman et al,Clin.Infect.Dis.2009,同上)；(2)侵袭性的GAS感染(参见，例如，疾病预防和控制中心支持的Active Bacterial Core Surveillance of the EmergingInfections Program Network)(参见，例如，O'Loughlin et al,同上)；和(3)欧洲的侵袭性感染(例如，如StrepEuro consortium所报导,参见Luca-Harari et al,同上)。30价疫苗组合物中还包含来自当前或历史上被认为“致风湿的”GAS血清型的M肽(参见，例如，Shulman et al,Clin.Infect.Dis.42:441-47(2006))以及Spa 18的氨基末端肽片段(也称为来自GAS血清型18的Spa蛋白，其为A群链球菌的至少几种血清型表达的一种保护性抗原(参见，例如，Dale et al,J.Clin.Invest.103:1261-68(1999)；第7,063,850号美国专利；第WO 00/37648号国际专利申请公开))。
从疾病控制中心(CDC)emm分型中心网站获得了选择包含在免疫原性组合物中的M蛋白的氨基酸序列，所述网站可以通过访问互联网cdc.gov/ncidod/biotech/strep/emmtypes找到。当存在亚型时，在多数情形下，选择了来自优势亚型的M蛋白的序列。通过GenBank数据库中的BlastP搜索了成熟M蛋白和Spa的氨基末端区域，来鉴定与人蛋白同源的区域。与人蛋白具有5个或更多个相同的连续氨基酸的氨基末端区域没有包含在疫苗设计中。
重组多价融合蛋白的构建和表达。将每种emm基因的具体5'序列用来设计4种杂种DNA分子。化学合成了每种基因(
Piscataway,NJ)，使其含有7或8个串联连接的emm基因片段、上游T7启动子和3'多聚组氨酸基序，随后为终止密码子。与26价疫苗不同(参见Hu et al,同上；第7,270,827号美国专利)，在emm序列间没有插入连接密码子。在合成期间而不是通过后续的点突变完成大肠杆菌的密码子的优化。将DNA链退火并连接入pUC57中；通过使用ABI染料终止方法测序验证合成的基因序列的完整性。使用IPTG诱导之前和之后的全细胞裂解物，通过SDS-PAGE分析检测每种多价融合蛋白的表达。依据本领域常规实施的方法，为便于通过镍亲和层析纯化，在羧基(本文和本领域中也称为COOH)末端加入了6个组氨酸残基的多肽标签(即，His标签)。
图1提供了4种融合蛋白中每种的编码的M蛋白免疫原性肽的示意图。其M蛋白包含在疫苗组合物中的血清型包括这样的GAS血清型，其占美国和加拿大的所有咽炎病例的98％、美国的侵袭性疾病的90％，以及欧洲的侵袭性疾病的78％。在图1中，描述的每种免疫原性肽下面的数字是指氨基酸在M蛋白或Spa蛋白的氨基末端部分中的位置。通过说明和解释的方式来说，在蛋白1中，M1免疫原性肽含有来自GAS血清型1的M蛋白的氨基末端的第1-50位氨基酸；M3.1免疫原性肽含有来自GAS血清型3.1的M蛋白的氨基末端部分的第22-71位氨基酸；M6.4含有来自GAS血清型6.4的氨基末端部分的第1-25位氨基酸的串联重复等。在蛋白1的羧基末端，M1免疫原性肽(氨基酸1-50)被重复。每种融合蛋白中氨基酸的总数提供在每种蛋白的示意图的右端；氨基末端的起始甲硫氨酸残基包括在总氨基酸数目中。
免疫原性肽的氨基酸序列展示在表1中。未将全长M蛋白的起始氨基酸(通常为甲硫氨酸)包含在融合蛋白的每种肽的免疫原性片段肽序列中(参见表1)。编码4种融合蛋白的多核苷酸的核苷酸序列和编码的多肽的氨基酸序列展示在图2A-2H中。图2中提供的核苷酸序列包括编码区上游的表达控制序列和羧基末端的编码His标签的核苷酸(还分别参见SEQ ID NOS:17-20、编码融合蛋白1-4的多核苷酸)。编码融合蛋白1-4的、包括表达控制序列但排除了His标签编码核苷酸的核苷酸序列分别提供在SEQ ID NOS:13-16中。编码融合蛋白1-4的、排除了表达控制序列、排除了His标签编码核苷酸、但包括编码氨基末端甲硫氨酸(ATG)的核苷酸的核苷酸序列分别提供在SEQ ID NOS:17-20中。编码融合蛋白1-4的、排除了表达控制序列、排除了His标签编码核苷酸以及排除了编码氨基末端甲硫氨酸的核苷酸的核苷酸序列分别提供在SEQ ID NOS:21-24中。
重组多价疫苗组分融合蛋白的纯化。依据先前报导的方案(参见，例如，Hu et al,同上)单独纯化了每种融合蛋白。使用SDS-PAGE检测纯度，并且将含有纯的重组蛋白的部分合并并储存在-20℃直到使用。
个体重组二聚M肽的构建和表达。表达并纯化了包含疫苗组分肽的个体重组二聚肽来用作血清学试剂，如先前所描述的(参见，例如，Hu et al,同上)。另外，化学合成了7种新的M肽用于这些研究(
Piscataway,NJ)。
表1：M蛋白免疫原性肽的氨基酸序列
实施例3
多价GAS肽组合物的免疫原性
该实施例描述了进行的表征多价免疫原性组合物的免疫性质的研究。
疫苗配制和对兔的免疫。将所述4种疫苗融合多肽以等摩尔的量混合，并将其吸附到明矾(
低粘度，Reheis,Inc.,Berkeley Heights,NJ)上。配制了疫苗以便每0.5ml剂量含有200μg、400μg、800μg或1000μg的蛋白和按重量比约等量的明矾。依据描述的方案(参见，例如，Dale,Vaccine 17:193-200(1999))，在0、4和8周时用所述4种疫苗剂量经由肌肉内途径免疫3只新西兰白兔的组。在第一次注射前和最终注射后两周获得血清。
类型特异性抗体的检测。通过先前描述过的方法(参见，例如，Dale,Vaccine 17:193-200(1999))，使用免疫前和免疫兔血清进行ELISA。将包含疫苗肽的纯化的重组二聚M肽或合成肽用作固相抗原。
组织交叉反应抗体的测定。通过先前描述过的方法(参见，例如，McNeil et al,同上)，使用人心脏、脑和肾的冷冻切片，通过间接免疫荧光测定测试了免疫血清中组织交叉反应抗体的存在。
纯化了包含30价疫苗的4种重组疫苗蛋白，并将其配制在4种不同浓度的明矾上。使用在0周、4周和8周时接受了200μg、400μg、800μg或1000μg的3次注射的3只兔的组进行剂量反应研究。使用疫苗亚单位肽作为测试抗原，通过ELISA分析了在最终注射后2周获得的血清。使用重组二聚肽或合成肽作为结合在板上的抗原的来源。用于分析中的合成肽为M44、M78、M118、M83、M81、M87和M49肽。通过计算3种针对疫苗亚单位肽的抗血清的平均几何平均数抗体效价来确定剂量反应：200μg剂量组＝5651平均抗体效价；400μg＝8868；800μg＝9619以及1000μg＝8071。描述这些数据的图提供在图3中。没有免疫血清含有与人脑、肾或心脏交叉反应的抗体，如通过间接免疫荧光测定所测定。基于剂量反应曲线，使用来自接受了800μg剂量疫苗的兔的抗血清进行了所有后续实验，所述疫苗为高免疫原性的，并且引发显著水平的针对疫苗中含有的每种亚单位肽的抗体，如图4A中所显示。
间接杀菌测试。按先前所述进行杀菌测定(参见，例如，Hu et al,同上)。简单地说，将0.05ml的含有细菌的Todd-Hewitt肉汤加入到0.1ml测试血清和0.35ml血液中，并在37℃下旋转混合物3小时。接着将该混合物的0.1ml等分试样添加到融化的羊血琼脂中，制备倾注平板，并在37℃过夜孵育后对存活生物体(CFU)计数。对于测试的每种血清型，使用了3份不同的接种物来确保在含有免疫前血清的血液中的生长为最佳且可计量的。结果被表示为％杀伤，其使用以下公式计算：[(使用免疫前血清生长3小时后的CFU)-(使用免疫血清生长3小时后的CFU)÷使用免疫前血清生长3小时后的CFU]x 100。仅将在免疫前血清存在下引起测试菌株的生长到达至少7代的那些测定用来表示免疫血清存在下的％杀伤。
800μg剂量的疫苗引发显著水平的针对GAS的疫苗血清型的杀菌抗体，如通过人全血中的体外调理吞噬杀伤分析所测定。结果展示在图4B中。使用来自一只免疫的兔的血清，观察到对30种GAS疫苗血清型的28种杀菌杀伤>50％。关于小于50％杀伤的两种疫苗血清型，杀菌杀伤为35-40％(参见图4B，GAS M血清型77和44)。观察到的针对所有疫苗血清型的平均杀伤为83％。
实施例4
免疫血清针对非疫苗血清型的杀菌活性
该实施例描述了来自用30价疫苗组合物免疫的动物的免疫血清展现出针对疫苗中不存在的GAS血清型的杀菌活性。这些数据与使用从用先前描述过的26价疫苗免疫的动物获得的免疫血清得到的数据形成对比。
30价疫苗中存在的、但未包含在26价疫苗中的GAS M血清型为M4、M29、M73、M58、M44、M78、M118、M82、M83、M81、M87和M49。26价疫苗中存在的、但不是30价疫苗组分的血清型为M1.2、M43、M13、M59、M33、M101和M76。参见Hu et al，同上；第7,270,827号美国专利。某些血清型，诸如M1血清型，在当前使用的emm分型系统前被分成了亚型(参见Facklam et al,Emerg.Infect.Dis.5:247-53(1999))。称为M1.2的血清型与血清型M1.0具有明显的氨基酸差异，并且在较新的分型标准下可能不会被认为是M1血清型(参见，例如，Dale et al,Clin.Diagn.Lab.Immunol.12:833-36(2005))。
抗血清针对非疫苗血清型的杀菌活性。按实施例3中所述进行杀菌测定。针对30价疫苗的免疫血清(参见实施例3)还被用于针对疫苗中不存在的一组GAS血清型的间接杀菌测定中。在如图5A中所显示的第一个实验中，观察到针对从内部实验室收集随机选择出的21种血清型的11种杀菌活性>50％。观察到的展现>50％杀伤的11种血清型的平均值为80％杀伤，并且测试的所有21种血清型的平均值为50％。免疫血清仅针对测试的21种非疫苗血清型中的4种缺少杀菌活性。
在第二个实验中，将较大数目的疫苗中不存在的GAS血清型包含在杀菌活性测定中。如图5B中所显示，观察到针对从实验室收集中选择的47种血清型的33种的杀菌活性>50％。观察到展现>50％杀伤的33种血清型的平均值为80％杀伤，并且测试的所有47种血清型的平均值为63％。免疫血清仅针对测试的47种非疫苗血清型中的4种缺少杀菌活性。
由30价对26价疫苗引发的针对非疫苗血清型的杀菌抗体活性的比较。为了测定由30价疫苗引发的交叉调理性抗体是否可能比先前报导的26价疫苗(参见Hu et al,同上；第7,270,827号美国专利)提供更广泛的针对感染的保护作用，在相同的实验中使用两种抗血清进行了杀菌测定。随机选择了未包含在30价或26价疫苗中的21种GAS血清型，用于包含在该实验中。结果展示在图6中。由30价疫苗促进的、针对两种疫苗构建体中都不存在的10种血清型的杀菌杀伤的水平显著大于使用26价抗血清观察到的水平(均值64.9％对23.6％，p＝0.0008，学生t检验，成对，双尾)。
可以将以上描述的不同实施方案组合来提供其他的实施方案。本说明书中提及的和/或申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物都通过引用被全文并入本文。如果需要采用不同专利、申请和出版物的概念，可以修改实施方案的方面来提供另外的实施方案。
可以根据以上详细描述对实施方案进行这些和其他改变。通常，在随后的权利要求中，不应当将使用的术语解释为将权利要求限制到本说明书和权利要求中公开的具体的实施方案，而是应当解释为包括所有可能的实施方案连同这些权利要求赋予的等同项的完整范围。因此，权利要求不受本公开限制。
序列表
<110> 詹姆士·B·戴尔
<110> 田纳西大学研究基金会
<120> A群链球菌多价疫苗
<130> 920098.414PC
<150> 61/498,397
<151> 2011-06-17
<150> 61/641,448
<151> 2012-05-02
<160> 61
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> A群链球菌M蛋白的融合蛋白
<400> 1
Asn Gly Asp Gly Asn Pro Arg Glu Val Ile Glu Asp Leu Ala Ala Asn
1 5 10 15
Asn Pro Ala Ile Gln Asn Ile Arg Leu Arg His Glu Asn Lys Asp Leu
20 25 30
Lys Ala Arg Leu Glu Asn Ala Met Glu Val Ala Gly Arg Asp Phe Lys
35 40 45
Arg Ala Leu Leu Asp Gln Val Thr Gln Leu Tyr Thr Lys His Asn Ser
50 55 60
Asn Tyr Gln Gln Tyr Asn Ala Gln Ala Gly Arg Leu Asp Leu Arg Gln
65 70 75 80
Lys Ala Glu Tyr Leu Lys Gly Leu Asn Asp Trp Ala Glu Arg Leu Leu
85 90 95
Gln Glu Leu Asn Arg Val Phe Pro Arg Gly Thr Val Glu Asn Pro Asp
100 105 110
Lys Ala Arg Glu Leu Leu Asn Lys Tyr Asp Val Glu Asn Arg Val Phe
115 120 125
Pro Arg Gly Thr Val Glu Asn Pro Asp Lys Ala Arg Glu Leu Leu Asn
130 135 140
Lys Tyr Asp Val Glu Asn Ser Lys Asn Pro Val Pro Val Lys Lys Glu
145 150 155 160
Ala Lys Leu Ser Glu Ala Glu Leu His Asp Lys Ile Lys Asn Leu Ser
165 170 175
Lys Asn Pro Val Pro Val Lys Lys Glu Ala Lys Leu Ser Glu Ala Glu
180 185 190
Leu His Asp Lys Ile Lys Asn Leu Ala Pro Leu Thr Arg Ala Thr Ala
195 200 205
Asp Asn Lys Asp Glu Leu Ile Lys Arg Ala Asn Asp Tyr Glu Ile Gln
210 215 220
Asn His Gln Leu Thr Val Glu Asn Lys Lys Leu Lys Thr Asp Lys Glu
225 230 235 240
Gln Leu Thr Lys Glu Asn Asp Asp Leu Lys Ala Glu Ser Pro Lys Ser
245 250 255
Thr Glu Thr Ser Ala Asn Gly Ala Asp Lys Leu Ala Asp Ala Tyr Asn
260 265 270
Thr Leu Leu Thr Glu His Glu Lys Leu Arg Asp Glu Tyr Tyr Thr Leu
275 280 285
Ile Asp Ala Lys Glu Glu Glu Pro Arg Tyr Lys Ala Asp His Ser Asp
290 295 300
Leu Val Ala Glu Lys Gln Arg Leu Glu Asp Leu Gly Gln Lys Phe Glu
305 310 315 320
Arg Leu Lys Gln Arg Ser Glu Leu Tyr Leu Gln Gln Tyr Tyr Asp Asn
325 330 335
Lys Ser Asn Gly Tyr Lys Gly Asp Trp Tyr Val Gln Gln Leu Asp Ser
340 345 350
Val Ser Gly Leu Glu Val Ala Asp Pro Ser Asp Ser Lys Lys Leu Ile
355 360 365
Glu Leu Gly Leu Ala Lys Tyr Leu Asn Asp Lys Leu Pro Phe Lys Thr
370 375 380
Lys Glu Asp Ser Glu Ile Leu Ser Glu Leu Arg Asp Val Leu Lys Asn
385 390 395 400
Asn Gly Asp Gly Asn Pro Arg Glu Val Ile Glu Asp Leu Ala Ala Asn
405 410 415
Asn Pro Ala Ile Gln Asn Ile Arg Leu Arg His Glu Asn Lys Asp Leu
420 425 430
Lys Ala Arg Leu Glu Asn Ala Met Glu Val Ala Gly Arg Asp Phe Lys
435 440 445
Arg Ala
450
<210> 2
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> A群链球菌M蛋白的融合蛋白
<400> 2
Ala Glu Ile Lys Lys Pro Gln Ala Asp Ser Ala Trp Asn Trp Pro Lys
1 5 10 15
Glu Tyr Asn Ala Leu Leu Lys Glu Asn Glu Glu Leu Lys Val Glu Arg
20 25 30
Glu Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Asp Asp Lys Glu Lys Asp Pro Gln Tyr
35 40 45
Arg Ala Ala Val Thr Arg Gly Thr Ile Asn Asp Pro Gln Arg Ala Lys
50 55 60
Glu Ala Leu Asp Lys Tyr Glu Leu Glu Asn His Ala Val Thr Arg Gly
65 70 75 80
Thr Ile Asn Asp Pro Gln Arg Ala Lys Glu Ala Leu Asp Lys Tyr Glu
85 90 95
Leu Glu Asn His Thr Glu Val Lys Ala Ala Gly Gln Ser Ala Pro Lys
100 105 110
Gly Thr Asn Val Ser Ala Asp Leu Tyr Asn Ser Leu Trp Asp Glu Asn
115 120 125
Lys Thr Leu Arg Glu Lys Gln Glu Glu Tyr Ile Thr Lys Ile Gln Asn
130 135 140
Glu Glu Thr Lys Asn Lys Glu Glu Glu Arg Thr Phe Thr Glu Leu Pro
145 150 155 160
Tyr Glu Ala Arg Tyr Lys Ala Trp Lys Ser Glu Asn Asp Glu Leu Arg
165 170 175
Glu Asn Tyr Arg Arg Thr Leu Asp Lys Phe Asn Thr Glu Gln Gly Lys
180 185 190
Thr Thr Arg Leu Glu Glu Gln Asn Arg Val Arg Tyr Thr Arg His Thr
195 200 205
Pro Glu Asp Lys Leu Lys Lys Ile Ile Asp Asp Leu Asp Ala Lys Glu
210 215 220
His Arg Val Arg Tyr Thr Arg His Thr Pro Glu Asp Lys Leu Lys Lys
225 230 235 240
Ile Ile Asp Asp Leu Asp Ala Lys Glu His Arg Val Tyr Ile Thr Arg
245 250 255
Arg Met Thr Lys Glu Asp Val Glu Lys Ile Ala Asn Asp Leu Asp Thr
260 265 270
Glu Asn His Gly Leu Lys Gln Gln Asn Glu Gln Leu Ser Thr Glu Lys
275 280 285
Gln Gly Leu Glu Glu Gln Asn Lys Gln Leu Ser Thr Asp Arg Val Ser
290 295 300
Arg Ser Met Ser Arg Asp Asp Leu Leu Asn Arg Ala Gln Asp Leu Glu
305 310 315 320
Ala Lys Asn His Gly Leu Glu His Gln Asn Thr Lys Leu Ser Thr Glu
325 330 335
Asn Lys Thr Leu Gln Glu Gln Ala Glu Ala Arg Gln Lys Glu Val Ala
340 345 350
Thr Arg Ser Gln Thr Asp Thr Leu Glu Lys Val Gln Glu Arg Ala Asp
355 360 365
Lys Phe Glu Ile Glu Asn Asn Thr Leu Lys Leu Lys Asn Ser Asp Leu
370 375 380
Ser Phe Asn Asn Lys Ala Leu Lys Asp His Asn Asp Glu Leu Thr Glu
385 390 395 400
Ala Glu Ile Lys Lys Pro Gln Ala Asp Ser Ala Trp Asn Trp Pro Lys
405 410 415
Glu Tyr Asn Ala Leu Leu Lys Glu Asn Glu Glu Leu Lys Val Glu Arg
420 425 430
Glu Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Asp Asp Lys Glu Lys Asp Pro Gln Tyr
435 440 445
Arg Ala
450
<210> 3
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> A群链球菌M蛋白的融合蛋白
<400> 3
Glu Gly Val Ser Val Gly Ser Asp Ala Ser Leu His Asn Arg Ile Thr
1 5 10 15
Asp Leu Glu Glu Glu Arg Glu Lys Leu Leu Asn Lys Leu Asp Lys Val
20 25 30
Glu Glu Glu His Lys Lys Asp His Glu Gln Leu Glu Lys Lys Ser Glu
35 40 45
Asp Val Glu Ser Ser Asn Asn Ala Glu Ser Ser Asn Ile Ser Gln Glu
50 55 60
Ser Lys Leu Ile Asn Thr Leu Thr Asp Glu Asn Glu Lys Leu Arg Glu
65 70 75 80
Glu Leu Gln Gln Tyr Tyr Ala Leu Ser Asp Ala Lys Glu Glu Glu Pro
85 90 95
Arg Tyr Lys Ala Asp Asn Gln Ser Pro Ala Pro Val Lys Lys Glu Ala
100 105 110
Lys Lys Leu Asn Glu Ala Glu Leu Tyr Asn Lys Ile Gln Glu Leu Glu
115 120 125
Glu Gly Lys Ala Glu Leu Phe Asp Lys Leu Glu Lys Val Glu Glu Glu
130 135 140
Asn Lys Lys Val Lys Glu Asp Ser Asp Asn Ile Asn Arg Ser Val Ser
145 150 155 160
Val Lys Asp Asn Glu Lys Glu Leu His Asn Lys Ile Ala Asp Leu Glu
165 170 175
Glu Glu Arg Gly Glu His Leu Asp Lys Ile Asp Glu Leu Lys Glu Glu
180 185 190
Leu Lys Ala Lys Glu Lys Ser Ser Asp Ser Ser Arg Glu Val Thr Asn
195 200 205
Glu Leu Thr Ala Ser Met Trp Lys Ala Gln Ala Asp Ser Ala Lys Ala
210 215 220
Lys Ala Lys Glu Leu Glu Lys Gln Val Glu Glu Tyr Lys Lys Asn Tyr
225 230 235 240
Glu Thr Leu Glu Lys Gly Tyr Asp Asp Leu Ala Glu Ser Arg Ser Val
245 250 255
Ser Gln Gly Ser Val Ser Leu Glu Leu Tyr Asp Lys Leu Ser Asp Glu
260 265 270
Asn Asp Ile Leu Arg Glu Lys Gln Asp Glu Tyr Leu Thr Lys Ile Asp
275 280 285
Gly Leu Asp Lys Glu Asn Lys Glu Tyr Ala Ser Gln Glu Ser Gln Asn
290 295 300
Ser Arg Ser Ile Thr Asn Glu Gln Leu Ile Asp Lys Leu Val Glu Glu
305 310 315 320
Asn Asn Asp Leu Lys Glu Glu Arg Ala Lys Tyr Leu Asp Leu Leu Asp
325 330 335
Asn Arg Glu Lys Asp Pro Gln Tyr Arg Ala Leu Met Gly Glu Ala Glu
340 345 350
Lys Lys Val Glu Val Ala Asp Ser Asn Ala Ser Ser Val Ala Lys Leu
355 360 365
Tyr Asn Gln Ile Ala Asp Leu Thr Asp Lys Asn Gly Glu Tyr Leu Glu
370 375 380
Arg Ile Glu Glu Leu Glu Glu Arg Gln Lys Asn Leu Glu Lys Leu Glu
385 390 395 400
Glu Gly Val Ser Val Gly Ser Asp Ala Ser Leu His Asn Arg Ile Thr
405 410 415
Asp Leu Glu Glu Glu Arg Glu Lys Leu Leu Asn Lys Leu Asp Lys Val
420 425 430
Glu Glu Glu His Lys Lys Asp His Glu Gln Leu Glu Lys Lys Ser Glu
435 440 445
Asp Val
450
<210> 4
<211> 400
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> A群链球菌M蛋白的融合蛋白
<400> 4
Asp Asn Pro Arg Tyr Thr Asp Ala His Asn Ala Val Thr Gln Gly Arg
1 5 10 15
Thr Val Pro Leu Gln Asn Leu Leu His Glu Met Asp Lys Asn Gly Lys
20 25 30
Leu Arg Ser Glu Asn Glu Glu Leu Lys Ala Asp Leu Gln Lys Lys Glu
35 40 45
Gln Glu Asp Ser Ser Ser Arg Asp Ile Thr Glu Ala Gly Val Ser Lys
50 55 60
Phe Trp Lys Ser Lys Phe Asp Ala Glu Gln Asn Arg Ala Asn Glu Leu
65 70 75 80
Glu Lys Lys Leu Ser Gly Tyr Glu Lys Asp Tyr Lys Thr Leu Glu Gln
85 90 95
Glu Tyr Glu Asn Ala Gly Ser Glu Glu Asn Val Pro Lys Gln Gln Tyr
100 105 110
Asn Ala Leu Trp Glu Glu Asn Glu Asp Leu Arg Gly Arg Glu Arg Lys
115 120 125
Tyr Ile Ala Lys Leu Glu Lys Glu Glu Ile Gln Asn Gly Glu Leu Asn
130 135 140
Glu Lys Asn Arg Lys Leu Glu Ser Pro Arg Glu Val Thr Asn Glu Leu
145 150 155 160
Ala Ala Ser Val Trp Lys Lys Lys Val Glu Glu Ala Lys Glu Lys Ala
165 170 175
Ser Lys Leu Glu Lys Gln Leu Glu Glu Ala Gln Lys Asp Tyr Ser Glu
180 185 190
Ile Glu Gly Lys Leu Glu Gln Phe Val Glu Lys Lys Val Glu Ala Ala
195 200 205
Glu Asn Asn Val Ser Ser Val Ala Arg Arg Glu Lys Glu Leu Tyr Asp
210 215 220
Gln Ile Ala Asp Leu Thr Asp Lys Asn Gly Glu Tyr Leu Glu Arg Ile
225 230 235 240
Gly Glu Leu Glu Glu Arg Gln Lys Asn Leu Asp Asp Arg Ser Val Ser
245 250 255
Thr Asn Ser Gly Ser Val Ser Thr Pro Tyr Asn Asn Leu Leu Asn Glu
260 265 270
Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys His Gly Glu Leu Leu Ser Glu Tyr Asp
275 280 285
Ala Leu Lys Glu Lys Gln Asp Lys Asn Gln Glu Glu Asn Ser Lys Asn
290 295 300
Pro Ala Pro Ala Pro Ala Ser Ala Val Pro Val Lys Lys Glu Ala Thr
305 310 315 320
Lys Leu Ser Glu Ala Glu Leu Tyr Asn Lys Ile Gln Glu Leu Glu Glu
325 330 335
Gly Lys Ala Glu Leu Phe Asp Lys Leu Glu Lys Val Glu Glu Asp Asn
340 345 350
Pro Arg Tyr Thr Asp Ala His Asn Ala Val Thr Gln Gly Arg Thr Val
355 360 365
Pro Leu Gln Asn Leu Leu His Glu Met Asp Lys Asn Gly Lys Leu Arg
370 375 380
Ser Glu Asn Glu Glu Leu Lys Ala Asp Leu Gln Lys Lys Glu Gln Glu
385 390 395 400
<210> 5
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> A群链球菌M蛋白的融合蛋白
<400> 5
Met Asn Gly Asp Gly Asn Pro Arg Glu Val Ile Glu Asp Leu Ala Ala
1 5 10 15
Asn Asn Pro Ala Ile Gln Asn Ile Arg Leu Arg His Glu Asn Lys Asp
20 25 30
Leu Lys Ala Arg Leu Glu Asn Ala Met Glu Val Ala Gly Arg Asp Phe
35 40 45
Lys Arg Ala Leu Leu Asp Gln Val Thr Gln Leu Tyr Thr Lys His Asn
50 55 60
Ser Asn Tyr Gln Gln Tyr Asn Ala Gln Ala Gly Arg Leu Asp Leu Arg
65 70 75 80
Gln Lys Ala Glu Tyr Leu Lys Gly Leu Asn Asp Trp Ala Glu Arg Leu
85 90 95
Leu Gln Glu Leu Asn Arg Val Phe Pro Arg Gly Thr Val Glu Asn Pro
100 105 110
Asp Lys Ala Arg Glu Leu Leu Asn Lys Tyr Asp Val Glu Asn Arg Val
115 120 125
Phe Pro Arg Gly Thr Val Glu Asn Pro Asp Lys Ala Arg Glu Leu Leu
130 135 140
Asn Lys Tyr Asp Val Glu Asn Ser Lys Asn Pro Val Pro Val Lys Lys
145 150 155 160
Glu Ala Lys Leu Ser Glu Ala Glu Leu His Asp Lys Ile Lys Asn Leu
165 170 175
Ser Lys Asn Pro Val Pro Val Lys Lys Glu Ala Lys Leu Ser Glu Ala
180 185 190
Glu Leu His Asp Lys Ile Lys Asn Leu Ala Pro Leu Thr Arg Ala Thr
195 200 205
Ala Asp Asn Lys Asp Glu Leu Ile Lys Arg Ala Asn Asp Tyr Glu Ile
210 215 220
Gln Asn His Gln Leu Thr Val Glu Asn Lys Lys Leu Lys Thr Asp Lys
225 230 235 240
Glu Gln Leu Thr Lys Glu Asn Asp Asp Leu Lys Ala Glu Ser Pro Lys
245 250 255
Ser Thr Glu Thr Ser Ala Asn Gly Ala Asp Lys Leu Ala Asp Ala Tyr
260 265 270
Asn Thr Leu Leu Thr Glu His Glu Lys Leu Arg Asp Glu Tyr Tyr Thr
275 280 285
Leu Ile Asp Ala Lys Glu Glu Glu Pro Arg Tyr Lys Ala Asp His Ser
290 295 300
Asp Leu Val Ala Glu Lys Gln Arg Leu Glu Asp Leu Gly Gln Lys Phe
305 310 315 320
Glu Arg Leu Lys Gln Arg Ser Glu Leu Tyr Leu Gln Gln Tyr Tyr Asp
325 330 335
Asn Lys Ser Asn Gly Tyr Lys Gly Asp Trp Tyr Val Gln Gln Leu Asp
340 345 350
Ser Val Ser Gly Leu Glu Val Ala Asp Pro Ser Asp Ser Lys Lys Leu
355 360 365
Ile Glu Leu Gly Leu Ala Lys Tyr Leu Asn Asp Lys Leu Pro Phe Lys
370 375 380
Thr Lys Glu Asp Ser Glu Ile Leu Ser Glu Leu Arg Asp Val Leu Lys
385 390 395 400
Asn Asn Gly Asp Gly Asn Pro Arg Glu Val Ile Glu Asp Leu Ala Ala
405 410 415
Asn Asn Pro Ala Ile Gln Asn Ile Arg Leu Arg His Glu Asn Lys Asp
420 425 430
Leu Lys Ala Arg Leu Glu Asn Ala Met Glu Val Ala Gly Arg Asp Phe
435 440 445
Lys Arg Ala
450
<210> 6
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> A群链球菌M蛋白的融合蛋白
<400> 6
Met Ala Glu Ile Lys Lys Pro Gln Ala Asp Ser Ala Trp Asn Trp Pro
1 5 10 15
Lys Glu Tyr Asn Ala Leu Leu Lys Glu Asn Glu Glu Leu Lys Val Glu
20 25 30
Arg Glu Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Asp Asp Lys Glu Lys Asp Pro Gln
35 40 45
Tyr Arg Ala Ala Val Thr Arg Gly Thr Ile Asn Asp Pro Gln Arg Ala
50 55 60
Lys Glu Ala Leu Asp Lys Tyr Glu Leu Glu Asn His Ala Val Thr Arg
65 70 75 80
Gly Thr Ile Asn Asp Pro Gln Arg Ala Lys Glu Ala Leu Asp Lys Tyr
85 90 95
Glu Leu Glu Asn His Thr Glu Val Lys Ala Ala Gly Gln Ser Ala Pro
100 105 110
Lys Gly Thr Asn Val Ser Ala Asp Leu Tyr Asn Ser Leu Trp Asp Glu
115 120 125
Asn Lys Thr Leu Arg Glu Lys Gln Glu Glu Tyr Ile Thr Lys Ile Gln
130 135 140
Asn Glu Glu Thr Lys Asn Lys Glu Glu Glu Arg Thr Phe Thr Glu Leu
145 150 155 160
Pro Tyr Glu Ala Arg Tyr Lys Ala Trp Lys Ser Glu Asn Asp Glu Leu
165 170 175
Arg Glu Asn Tyr Arg Arg Thr Leu Asp Lys Phe Asn Thr Glu Gln Gly
180 185 190
Lys Thr Thr Arg Leu Glu Glu Gln Asn Arg Val Arg Tyr Thr Arg His
195 200 205
Thr Pro Glu Asp Lys Leu Lys Lys Ile Ile Asp Asp Leu Asp Ala Lys
210 215 220
Glu His Arg Val Arg Tyr Thr Arg His Thr Pro Glu Asp Lys Leu Lys
225 230 235 240
Lys Ile Ile Asp Asp Leu Asp Ala Lys Glu His Arg Val Tyr Ile Thr
245 250 255
Arg Arg Met Thr Lys Glu Asp Val Glu Lys Ile Ala Asn Asp Leu Asp
260 265 270
Thr Glu Asn His Gly Leu Lys Gln Gln Asn Glu Gln Leu Ser Thr Glu
275 280 285
Lys Gln Gly Leu Glu Glu Gln Asn Lys Gln Leu Ser Thr Asp Arg Val
290 295 300
Ser Arg Ser Met Ser Arg Asp Asp Leu Leu Asn Arg Ala Gln Asp Leu
305 310 315 320
Glu Ala Lys Asn His Gly Leu Glu His Gln Asn Thr Lys Leu Ser Thr
325 330 335
Glu Asn Lys Thr Leu Gln Glu Gln Ala Glu Ala Arg Gln Lys Glu Val
340 345 350
Ala Thr Arg Ser Gln Thr Asp Thr Leu Glu Lys Val Gln Glu Arg Ala
355 360 365
Asp Lys Phe Glu Ile Glu Asn Asn Thr Leu Lys Leu Lys Asn Ser Asp
370 375 380
Leu Ser Phe Asn Asn Lys Ala Leu Lys Asp His Asn Asp Glu Leu Thr
385 390 395 400
Glu Ala Glu Ile Lys Lys Pro Gln Ala Asp Ser Ala Trp Asn Trp Pro
405 410 415
Lys Glu Tyr Asn Ala Leu Leu Lys Glu Asn Glu Glu Leu Lys Val Glu
420 425 430
Arg Glu Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Asp Asp Lys Glu Lys Asp Pro Gln
435 440 445
Tyr Arg Ala
450
<210> 7
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> A群链球菌M蛋白的融合蛋白
<400> 7
Met Glu Gly Val Ser Val Gly Ser Asp Ala Ser Leu His Asn Arg Ile
1 5 10 15
Thr Asp Leu Glu Glu Glu Arg Glu Lys Leu Leu Asn Lys Leu Asp Lys
20 25 30
Val Glu Glu Glu His Lys Lys Asp His Glu Gln Leu Glu Lys Lys Ser
35 40 45
Glu Asp Val Glu Ser Ser Asn Asn Ala Glu Ser Ser Asn Ile Ser Gln
50 55 60
Glu Ser Lys Leu Ile Asn Thr Leu Thr Asp Glu Asn Glu Lys Leu Arg
65 70 75 80
Glu Glu Leu Gln Gln Tyr Tyr Ala Leu Ser Asp Ala Lys Glu Glu Glu
85 90 95
Pro Arg Tyr Lys Ala Asp Asn Gln Ser Pro Ala Pro Val Lys Lys Glu
100 105 110
Ala Lys Lys Leu Asn Glu Ala Glu Leu Tyr Asn Lys Ile Gln Glu Leu
115 120 125
Glu Glu Gly Lys Ala Glu Leu Phe Asp Lys Leu Glu Lys Val Glu Glu
130 135 140
Glu Asn Lys Lys Val Lys Glu Asp Ser Asp Asn Ile Asn Arg Ser Val
145 150 155 160
Ser Val Lys Asp Asn Glu Lys Glu Leu His Asn Lys Ile Ala Asp Leu
165 170 175
Glu Glu Glu Arg Gly Glu His Leu Asp Lys Ile Asp Glu Leu Lys Glu
180 185 190
Glu Leu Lys Ala Lys Glu Lys Ser Ser Asp Ser Ser Arg Glu Val Thr
195 200 205
Asn Glu Leu Thr Ala Ser Met Trp Lys Ala Gln Ala Asp Ser Ala Lys
210 215 220
Ala Lys Ala Lys Glu Leu Glu Lys Gln Val Glu Glu Tyr Lys Lys Asn
225 230 235 240
Tyr Glu Thr Leu Glu Lys Gly Tyr Asp Asp Leu Ala Glu Ser Arg Ser
245 250 255
Val Ser Gln Gly Ser Val Ser Leu Glu Leu Tyr Asp Lys Leu Ser Asp
260 265 270
Glu Asn Asp Ile Leu Arg Glu Lys Gln Asp Glu Tyr Leu Thr Lys Ile
275 280 285
Asp Gly Leu Asp Lys Glu Asn Lys Glu Tyr Ala Ser Gln Glu Ser Gln
290 295 300
Asn Ser Arg Ser Ile Thr Asn Glu Gln Leu Ile Asp Lys Leu Val Glu
305 310 315 320
Glu Asn Asn Asp Leu Lys Glu Glu Arg Ala Lys Tyr Leu Asp Leu Leu
325 330 335
Asp Asn Arg Glu Lys Asp Pro Gln Tyr Arg Ala Leu Met Gly Glu Ala
340 345 350
Glu Lys Lys Val Glu Val Ala Asp Ser Asn Ala Ser Ser Val Ala Lys
355 360 365
Leu Tyr Asn Gln Ile Ala Asp Leu Thr Asp Lys Asn Gly Glu Tyr Leu
370 375 380
Glu Arg Ile Glu Glu Leu Glu Glu Arg Gln Lys Asn Leu Glu Lys Leu
385 390 395 400
Glu Glu Gly Val Ser Val Gly Ser Asp Ala Ser Leu His Asn Arg Ile
405 410 415
Thr Asp Leu Glu Glu Glu Arg Glu Lys Leu Leu Asn Lys Leu Asp Lys
420 425 430
Val Glu Glu Glu His Lys Lys Asp His Glu Gln Leu Glu Lys Lys Ser
435 440 445
Glu Asp Val
450
<210> 8
<211> 401
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> A群链球菌M蛋白的融合蛋白
<400> 8
Met Asp Asn Pro Arg Tyr Thr Asp Ala His Asn Ala Val Thr Gln Gly
1 5 10 15
Arg Thr Val Pro Leu Gln Asn Leu Leu His Glu Met Asp Lys Asn Gly
20 25 30
Lys Leu Arg Ser Glu Asn Glu Glu Leu Lys Ala Asp Leu Gln Lys Lys
35 40 45
Glu Gln Glu Asp Ser Ser Ser Arg Asp Ile Thr Glu Ala Gly Val Ser
50 55 60
Lys Phe Trp Lys Ser Lys Phe Asp Ala Glu Gln Asn Arg Ala Asn Glu
65 70 75 80
Leu Glu Lys Lys Leu Ser Gly Tyr Glu Lys Asp Tyr Lys Thr Leu Glu
85 90 95
Gln Glu Tyr Glu Asn Ala Gly Ser Glu Glu Asn Val Pro Lys Gln Gln
100 105 110
Tyr Asn Ala Leu Trp Glu Glu Asn Glu Asp Leu Arg Gly Arg Glu Arg
115 120 125
Lys Tyr Ile Ala Lys Leu Glu Lys Glu Glu Ile Gln Asn Gly Glu Leu
130 135 140
Asn Glu Lys Asn Arg Lys Leu Glu Ser Pro Arg Glu Val Thr Asn Glu
145 150 155 160
Leu Ala Ala Ser Val Trp Lys Lys Lys Val Glu Glu Ala Lys Glu Lys
165 170 175
Ala Ser Lys Leu Glu Lys Gln Leu Glu Glu Ala Gln Lys Asp Tyr Ser
180 185 190
Glu Ile Glu Gly Lys Leu Glu Gln Phe Val Glu Lys Lys Val Glu Ala
195 200 205
Ala Glu Asn Asn Val Ser Ser Val Ala Arg Arg Glu Lys Glu Leu Tyr
210 215 220
Asp Gln Ile Ala Asp Leu Thr Asp Lys Asn Gly Glu Tyr Leu Glu Arg
225 230 235 240
Ile Gly Glu Leu Glu Glu Arg Gln Lys Asn Leu Asp Asp Arg Ser Val
245 250 255
Ser Thr Asn Ser Gly Ser Val Ser Thr Pro Tyr Asn Asn Leu Leu Asn
260 265 270
Glu Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys His Gly Glu Leu Leu Ser Glu Tyr
275 280 285
Asp Ala Leu Lys Glu Lys Gln Asp Lys Asn Gln Glu Glu Asn Ser Lys
290 295 300
Asn Pro Ala Pro Ala Pro Ala Ser Ala Val Pro Val Lys Lys Glu Ala
305 310 315 320
Thr Lys Leu Ser Glu Ala Glu Leu Tyr Asn Lys Ile Gln Glu Leu Glu
325 330 335
Glu Gly Lys Ala Glu Leu Phe Asp Lys Leu Glu Lys Val Glu Glu Asp
340 345 350
Asn Pro Arg Tyr Thr Asp Ala His Asn Ala Val Thr Gln Gly Arg Thr
355 360 365
Val Pro Leu Gln Asn Leu Leu His Glu Met Asp Lys Asn Gly Lys Leu
370 375 380
Arg Ser Glu Asn Glu Glu Leu Lys Ala Asp Leu Gln Lys Lys Glu Gln
385 390 395 400
Glu
<210> 9
<211> 457
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> A群链球菌M蛋白的融合蛋白
<400> 9
Met Asn Gly Asp Gly Asn Pro Arg Glu Val Ile Glu Asp Leu Ala Ala
1 5 10 15
Asn Asn Pro Ala Ile Gln Asn Ile Arg Leu Arg His Glu Asn Lys Asp
20 25 30
Leu Lys Ala Arg Leu Glu Asn Ala Met Glu Val Ala Gly Arg Asp Phe
35 40 45
Lys Arg Ala Leu Leu Asp Gln Val Thr Gln Leu Tyr Thr Lys His Asn
50 55 60
Ser Asn Tyr Gln Gln Tyr Asn Ala Gln Ala Gly Arg Leu Asp Leu Arg
65 70 75 80
Gln Lys Ala Glu Tyr Leu Lys Gly Leu Asn Asp Trp Ala Glu Arg Leu
85 90 95
Leu Gln Glu Leu Asn Arg Val Phe Pro Arg Gly Thr Val Glu Asn Pro
100 105 110
Asp Lys Ala Arg Glu Leu Leu Asn Lys Tyr Asp Val Glu Asn Arg Val
115 120 125
Phe Pro Arg Gly Thr Val Glu Asn Pro Asp Lys Ala Arg Glu Leu Leu
130 135 140
Asn Lys Tyr Asp Val Glu Asn Ser Lys Asn Pro Val Pro Val Lys Lys
145 150 155 160
Glu Ala Lys Leu Ser Glu Ala Glu Leu His Asp Lys Ile Lys Asn Leu
165 170 175
Ser Lys Asn Pro Val Pro Val Lys Lys Glu Ala Lys Leu Ser Glu Ala
180 185 190
Glu Leu His Asp Lys Ile Lys Asn Leu Ala Pro Leu Thr Arg Ala Thr
195 200 205
Ala Asp Asn Lys Asp Glu Leu Ile Lys Arg Ala Asn Asp Tyr Glu Ile
210 215 220
Gln Asn His Gln Leu Thr Val Glu Asn Lys Lys Leu Lys Thr Asp Lys
225 230 235 240
Glu Gln Leu Thr Lys Glu Asn Asp Asp Leu Lys Ala Glu Ser Pro Lys
245 250 255
Ser Thr Glu Thr Ser Ala Asn Gly Ala Asp Lys Leu Ala Asp Ala Tyr
260 265 270
Asn Thr Leu Leu Thr Glu His Glu Lys Leu Arg Asp Glu Tyr Tyr Thr
275 280 285
Leu Ile Asp Ala Lys Glu Glu Glu Pro Arg Tyr Lys Ala Asp His Ser
290 295 300
Asp Leu Val Ala Glu Lys Gln Arg Leu Glu Asp Leu Gly Gln Lys Phe
305 310 315 320
Glu Arg Leu Lys Gln Arg Ser Glu Leu Tyr Leu Gln Gln Tyr Tyr Asp
325 330 335
Asn Lys Ser Asn Gly Tyr Lys Gly Asp Trp Tyr Val Gln Gln Leu Asp
340 345 350
Ser Val Ser Gly Leu Glu Val Ala Asp Pro Ser Asp Ser Lys Lys Leu
355 360 365
Ile Glu Leu Gly Leu Ala Lys Tyr Leu Asn Asp Lys Leu Pro Phe Lys
370 375 380
Thr Lys Glu Asp Ser Glu Ile Leu Ser Glu Leu Arg Asp Val Leu Lys
385 390 395 400
Asn Asn Gly Asp Gly Asn Pro Arg Glu Val Ile Glu Asp Leu Ala Ala
405 410 415
Asn Asn Pro Ala Ile Gln Asn Ile Arg Leu Arg His Glu Asn Lys Asp
420 425 430
Leu Lys Ala Arg Leu Glu Asn Ala Met Glu Val Ala Gly Arg Asp Phe
435 440 445
Lys Arg Ala His His His His His His
450 455
<210> 10
<211> 457
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> A群链球菌M蛋白的融合蛋白
<400> 10
Met Ala Glu Ile Lys Lys Pro Gln Ala Asp Ser Ala Trp Asn Trp Pro
1 5 10 15
Lys Glu Tyr Asn Ala Leu Leu Lys Glu Asn Glu Glu Leu Lys Val Glu
20 25 30
Arg Glu Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Asp Asp Lys Glu Lys Asp Pro Gln
35 40 45
Tyr Arg Ala Ala Val Thr Arg Gly Thr Ile Asn Asp Pro Gln Arg Ala
50 55 60
Lys Glu Ala Leu Asp Lys Tyr Glu Leu Glu Asn His Ala Val Thr Arg
65 70 75 80
Gly Thr Ile Asn Asp Pro Gln Arg Ala Lys Glu Ala Leu Asp Lys Tyr
85 90 95
Glu Leu Glu Asn His Thr Glu Val Lys Ala Ala Gly Gln Ser Ala Pro
100 105 110
Lys Gly Thr Asn Val Ser Ala Asp Leu Tyr Asn Ser Leu Trp Asp Glu
115 120 125
Asn Lys Thr Leu Arg Glu Lys Gln Glu Glu Tyr Ile Thr Lys Ile Gln
130 135 140
Asn Glu Glu Thr Lys Asn Lys Glu Glu Glu Arg Thr Phe Thr Glu Leu
145 150 155 160
Pro Tyr Glu Ala Arg Tyr Lys Ala Trp Lys Ser Glu Asn Asp Glu Leu
165 170 175
Arg Glu Asn Tyr Arg Arg Thr Leu Asp Lys Phe Asn Thr Glu Gln Gly
180 185 190
Lys Thr Thr Arg Leu Glu Glu Gln Asn Arg Val Arg Tyr Thr Arg His
195 200 205
Thr Pro Glu Asp Lys Leu Lys Lys Ile Ile Asp Asp Leu Asp Ala Lys
210 215 220
Glu His Arg Val Arg Tyr Thr Arg His Thr Pro Glu Asp Lys Leu Lys
225 230 235 240
Lys Ile Ile Asp Asp Leu Asp Ala Lys Glu His Arg Val Tyr Ile Thr
245 250 255
Arg Arg Met Thr Lys Glu Asp Val Glu Lys Ile Ala Asn Asp Leu Asp
260 265 270
Thr Glu Asn His Gly Leu Lys Gln Gln Asn Glu Gln Leu Ser Thr Glu
275 280 285
Lys Gln Gly Leu Glu Glu Gln Asn Lys Gln Leu Ser Thr Asp Arg Val
290 295 300
Ser Arg Ser Met Ser Arg Asp Asp Leu Leu Asn Arg Ala Gln Asp Leu
305 310 315 320
Glu Ala Lys Asn His Gly Leu Glu His Gln Asn Thr Lys Leu Ser Thr
325 330 335
Glu Asn Lys Thr Leu Gln Glu Gln Ala Glu Ala Arg Gln Lys Glu Val
340 345 350
Ala Thr Arg Ser Gln Thr Asp Thr Leu Glu Lys Val Gln Glu Arg Ala
355 360 365
Asp Lys Phe Glu Ile Glu Asn Asn Thr Leu Lys Leu Lys Asn Ser Asp
370 375 380
Leu Ser Phe Asn Asn Lys Ala Leu Lys Asp His Asn Asp Glu Leu Thr
385 390 395 400
Glu Ala Glu Ile Lys Lys Pro Gln Ala Asp Ser Ala Trp Asn Trp Pro
405 410 415
Lys Glu Tyr Asn Ala Leu Leu Lys Glu Asn Glu Glu Leu Lys Val Glu
420 425 430
Arg Glu Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Asp Asp Lys Glu Lys Asp Pro Gln
435 440 445
Tyr Arg Ala His His His His His His
450 455
<210> 11
<211> 457
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> A群链球菌M蛋白的融合蛋白
<400> 11
Met Glu Gly Val Ser Val Gly Ser Asp Ala Ser Leu His Asn Arg Ile
1 5 10 15
Thr Asp Leu Glu Glu Glu Arg Glu Lys Leu Leu Asn Lys Leu Asp Lys
20 25 30
Val Glu Glu Glu His Lys Lys Asp His Glu Gln Leu Glu Lys Lys Ser
35 40 45
Glu Asp Val Glu Ser Ser Asn Asn Ala Glu Ser Ser Asn Ile Ser Gln
50 55 60
Glu Ser Lys Leu Ile Asn Thr Leu Thr Asp Glu Asn Glu Lys Leu Arg
65 70 75 80
Glu Glu Leu Gln Gln Tyr Tyr Ala Leu Ser Asp Ala Lys Glu Glu Glu
85 90 95
Pro Arg Tyr Lys Ala Asp Asn Gln Ser Pro Ala Pro Val Lys Lys Glu
100 105 110
Ala Lys Lys Leu Asn Glu Ala Glu Leu Tyr Asn Lys Ile Gln Glu Leu
115 120 125
Glu Glu Gly Lys Ala Glu Leu Phe Asp Lys Leu Glu Lys Val Glu Glu
130 135 140
Glu Asn Lys Lys Val Lys Glu Asp Ser Asp Asn Ile Asn Arg Ser Val
145 150 155 160
Ser Val Lys Asp Asn Glu Lys Glu Leu His Asn Lys Ile Ala Asp Leu
165 170 175
Glu Glu Glu Arg Gly Glu His Leu Asp Lys Ile Asp Glu Leu Lys Glu
180 185 190
Glu Leu Lys Ala Lys Glu Lys Ser Ser Asp Ser Ser Arg Glu Val Thr
195 200 205
Asn Glu Leu Thr Ala Ser Met Trp Lys Ala Gln Ala Asp Ser Ala Lys
210 215 220
Ala Lys Ala Lys Glu Leu Glu Lys Gln Val Glu Glu Tyr Lys Lys Asn
225 230 235 240
Tyr Glu Thr Leu Glu Lys Gly Tyr Asp Asp Leu Ala Glu Ser Arg Ser
245 250 255
Val Ser Gln Gly Ser Val Ser Leu Glu Leu Tyr Asp Lys Leu Ser Asp
260 265 270
Glu Asn Asp Ile Leu Arg Glu Lys Gln Asp Glu Tyr Leu Thr Lys Ile
275 280 285
Asp Gly Leu Asp Lys Glu Asn Lys Glu Tyr Ala Ser Gln Glu Ser Gln
290 295 300
Asn Ser Arg Ser Ile Thr Asn Glu Gln Leu Ile Asp Lys Leu Val Glu
305 310 315 320
Glu Asn Asn Asp Leu Lys Glu Glu Arg Ala Lys Tyr Leu Asp Leu Leu
325 330 335
Asp Asn Arg Glu Lys Asp Pro Gln Tyr Arg Ala Leu Met Gly Glu Ala
340 345 350
Glu Lys Lys Val Glu Val Ala Asp Ser Asn Ala Ser Ser Val Ala Lys
355 360 365
Leu Tyr Asn Gln Ile Ala Asp Leu Thr Asp Lys Asn Gly Glu Tyr Leu
370 375 380
Glu Arg Ile Glu Glu Leu Glu Glu Arg Gln Lys Asn Leu Glu Lys Leu
385 390 395 400
Glu Glu Gly Val Ser Val Gly Ser Asp Ala Ser Leu His Asn Arg Ile
405 410 415
Thr Asp Leu Glu Glu Glu Arg Glu Lys Leu Leu Asn Lys Leu Asp Lys
420 425 430
Val Glu Glu Glu His Lys Lys Asp His Glu Gln Leu Glu Lys Lys Ser
435 440 445
Glu Asp Val His His His His His His
450 455
<210> 12
<211> 407
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> A群链球菌M蛋白的融合蛋白
<400> 12
Met Asp Asn Pro Arg Tyr Thr Asp Ala His Asn Ala Val Thr Gln Gly
1 5 10 15
Arg Thr Val Pro Leu Gln Asn Leu Leu His Glu Met Asp Lys Asn Gly
20 25 30
Lys Leu Arg Ser Glu Asn Glu Glu Leu Lys Ala Asp Leu Gln Lys Lys
35 40 45
Glu Gln Glu Asp Ser Ser Ser Arg Asp Ile Thr Glu Ala Gly Val Ser
50 55 60
Lys Phe Trp Lys Ser Lys Phe Asp Ala Glu Gln Asn Arg Ala Asn Glu
65 70 75 80
Leu Glu Lys Lys Leu Ser Gly Tyr Glu Lys Asp Tyr Lys Thr Leu Glu
85 90 95
Gln Glu Tyr Glu Asn Ala Gly Ser Glu Glu Asn Val Pro Lys Gln Gln
100 105 110
Tyr Asn Ala Leu Trp Glu Glu Asn Glu Asp Leu Arg Gly Arg Glu Arg
115 120 125
Lys Tyr Ile Ala Lys Leu Glu Lys Glu Glu Ile Gln Asn Gly Glu Leu
130 135 140
Asn Glu Lys Asn Arg Lys Leu Glu Ser Pro Arg Glu Val Thr Asn Glu
145 150 155 160
Leu Ala Ala Ser Val Trp Lys Lys Lys Val Glu Glu Ala Lys Glu Lys
165 170 175
Ala Ser Lys Leu Glu Lys Gln Leu Glu Glu Ala Gln Lys Asp Tyr Ser
180 185 190
Glu Ile Glu Gly Lys Leu Glu Gln Phe Val Glu Lys Lys Val Glu Ala
195 200 205
Ala Glu Asn Asn Val Ser Ser Val Ala Arg Arg Glu Lys Glu Leu Tyr
210 215 220
Asp Gln Ile Ala Asp Leu Thr Asp Lys Asn Gly Glu Tyr Leu Glu Arg
225 230 235 240
Ile Gly Glu Leu Glu Glu Arg Gln Lys Asn Leu Asp Asp Arg Ser Val
245 250 255
Ser Thr Asn Ser Gly Ser Val Ser Thr Pro Tyr Asn Asn Leu Leu Asn
260 265 270
Glu Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys His Gly Glu Leu Leu Ser Glu Tyr
275 280 285
Asp Ala Leu Lys Glu Lys Gln Asp Lys Asn Gln Glu Glu Asn Ser Lys
290 295 300
Asn Pro Ala Pro Ala Pro Ala Ser Ala Val Pro Val Lys Lys Glu Ala
305 310 315 320
Thr Lys Leu Ser Glu Ala Glu Leu Tyr Asn Lys Ile Gln Glu Leu Glu
325 330 335
Glu Gly Lys Ala Glu Leu Phe Asp Lys Leu Glu Lys Val Glu Glu Asp
340 345 350
Asn Pro Arg Tyr Thr Asp Ala His Asn Ala Val Thr Gln Gly Arg Thr
355 360 365
Val Pro Leu Gln Asn Leu Leu His Glu Met Asp Lys Asn Gly Lys Leu
370 375 380
Arg Ser Glu Asn Glu Glu Leu Lys Ala Asp Leu Gln Lys Lys Glu Gln
385 390 395 400
Glu His His His His His His
405
<210> 13
<211> 1463
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 13
agatctcgat cccgcgaaat taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa 60
ttcccctcta gaaataattt tgtttaactt taagaaggag atatcatatg aacggtgacg 120
gtaacccgcg tgaagttatc gaagacctgg ctgctaacaa cccggctatc cagaacatcc 180
gtctgcgtca cgaaaacaaa gacctgaaag ctcgtctgga aaacgctatg gaagttgctg 240
gtcgtgactt caaacgtgct ctgctggacc aggttaccca gctgtacacc aaacacaact 300
ccaactacca gcagtacaac gctcaggctg gtcgtctgga cctgcgtcag aaagctgaat 360
acctgaaagg tctgaacgac tgggctgaac gtctgctgca ggaactgaac cgtgttttcc 420
cgcgtggtac cgttgaaaac ccggacaaag ctcgtgaact gctgaacaaa tacgacgttg 480
aaaaccgtgt tttcccgcgt ggtaccgttg aaaacccgga caaagctcgt gaactgctga 540
acaaatacga cgttgaaaac tccaaaaacc cggttccggt taaaaaagaa gctaaactgt 600
ccgaagctga actgcacgac aaaatcaaaa acctgtccaa aaacccggtt ccggttaaaa 660
aagaagctaa actgtccgaa gctgaactgc acgacaaaat caaaaacctg gctccgctga 720
cccgtgctac cgctgacaac aaagacgaac tgatcaaacg tgctaacgac tacgaaatcc 780
agaaccacca gctgaccgtt gaaaacaaaa aactgaaaac cgacaaagaa cagctgacca 840
aagaaaacga cgacctgaaa gctgaatccc cgaaatccac cgaaacctcc gctaacggtg 900
ctgacaaact ggctgacgct tacaacaccc tgctgaccga acacgaaaaa ctgcgtgacg 960
aatactacac cctgatcgac gctaaagaag aagaaccgcg ttacaaagct gaccactccg 1020
acctggttgc tgaaaaacag cgtctggaag acctgggtca gaaattcgaa cgtctgaaac 1080
agcgttccga actgtacctg cagcagtact acgacaacaa atccaacggt tacaaaggtg 1140
actggtacgt tcagcagctg gactccgttt ccggtctgga agttgctgac ccgtccgact 1200
ccaaaaaact gatcgaactg ggtctggcta aatacctgaa cgacaaactg ccgttcaaaa 1260
ccaaagaaga ctccgaaatc ctgtccgaac tgcgtgacgt tctgaaaaac aacggtgacg 1320
gtaacccgcg tgaagttatc gaagacctgg ctgctaacaa cccggctatc cagaacatcc 1380
gtctgcgtca cgaaaacaaa gacctgaaag ctcgtctgga aaacgctatg gaagttgctg 1440
gtcgtgactt caaacgtgct tag 1463
<210> 14
<211> 1463
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 14
agatctcgat cccgcgaaat taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa 60
ttcccctcta gaaataattt tgtttaactt taagaaggag atataccatg gctgaaatca 120
aaaaaccgca ggctgactcc gcttggaact ggccgaaaga atacaacgct ctgctgaaag 180
aaaacgaaga actgaaagtt gaacgtgaaa aatacctgtc ctacgctgac gacaaagaaa 240
aagacccgca gtaccgtgct gctgttaccc gtggtaccat caacgacccg cagcgtgcta 300
aagaagctct ggacaaatac gaactggaaa accacgctgt tacccgtggt accatcaacg 360
acccgcagcg tgctaaagaa gctctggaca aatacgaact ggaaaaccac accgaagtta 420
aagctgctgg tcagtccgct ccgaaaggta ccaacgtttc cgctgacctg tacaactccc 480
tgtgggacga aaacaaaacc ctgcgtgaaa aacaggaaga atacatcacc aaaatccaga 540
acgaagaaac caaaaacaaa gaagaagaac gtaccttcac cgaactgccg tacgaagctc 600
gttacaaagc ttggaaatcc gaaaacgacg aactgcgtga aaactaccgt cgtaccctgg 660
acaaattcaa caccgaacag ggtaaaacca cccgtctgga agaacagaac cgtgttcgtt 720
acacccgtca caccccggaa gacaaactga aaaaaatcat cgacgacctg gacgctaaag 780
aacaccgtgt tcgttacacc cgtcacaccc cggaagacaa actgaaaaaa atcatcgacg 840
acctggacgc taaagaacac cgtgtttaca tcacccgtcg tatgaccaaa gaagacgttg 900
aaaaaatcgc taacgacctg gacaccgaaa accacggtct gaaacagcag aacgaacagc 960
tgtccaccga aaaacagggt ctggaagaac agaacaaaca gctgtccacc gaccgtgttt 1020
cccgttccat gtcccgtgac gacctgctga accgtgctca ggacctggaa gctaaaaacc 1080
acggtctgga acaccagaac accaaactgt ccaccgaaaa caaaaccctg caggaacagg 1140
ctgaagctcg tcagaaagaa gttgctaccc gttcccagac cgacaccctg gaaaaagttc 1200
aggaacgtgc tgacaaattc gaaatcgaaa acaacaccct gaaactgaaa aactccgacc 1260
tgtccttcaa caacaaagct ctgaaagacc acaacgacga actgaccgaa gctgaaatca 1320
aaaaaccgca ggctgactcc gcttggaact ggccgaaaga atacaacgct ctgctgaaag 1380
aaaacgaaga actgaaagtt gaacgtgaaa aatacctgtc ctacgctgac gacaaagaaa 1440
aagacccgca gtaccgtgct tag 1463
<210> 15
<211> 1463
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 15
agatctcgat cccgcgaaat taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa 60
ttcccctcta gaaataattt tgtttaactt taagaaggag atataccatg gaaggtgttt 120
ccgttggttc cgacgcttcc ctgcacaacc gtatcaccga cctggaagaa gaacgtgaaa 180
aactgctgaa caaactggac aaagttgaag aagaacacaa aaaagaccac gaacagctgg 240
aaaaaaaatc cgaagacgtt gaatcctcca acaacgctga atcctccaac atctcccagg 300
aatccaaact gatcaacacc ctgaccgacg aaaacgaaaa actgcgtgaa gaactgcagc 360
agtactacgc tctgtccgac gctaaagaag aagaaccgcg ttacaaagct gacaaccagt 420
ccccggctcc ggttaaaaaa gaagctaaaa aactgaacga agctgaactg tacaacaaaa 480
tccaggaact ggaagaaggt aaagctgaac tgttcgacaa actggaaaaa gttgaagaag 540
aaaacaaaaa agttaaagaa gactccgaca acatcaaccg ttccgtttcc gttaaagaca 600
acgaaaaaga actgcacaac aaaatcgctg acctggaaga agaacgtggt gaacacctgg 660
acaaaatcga cgaactgaaa gaagaactga aagctaaaga aaaatcctcc gactcctccc 720
gtgaagttac caacgaactg accgcttcca tgtggaaagc tcaggctgac tccgctaaag 780
ctaaagctaa agaactggaa aaacaggttg aagaatacaa aaaaaactac gaaaccctgg 840
aaaaaggtta cgacgacctg gctgaatccc gttccgtttc ccagggttcc gtttccctgg 900
aactgtacga caaactgtcc gacgaaaacg acatcctgcg tgaaaaacag gacgaatacc 960
tgaccaaaat cgacggtctg gacaaagaaa acaaagaata cgcttcccag gaatcccaga 1020
actcccgttc catcaccaac gaacagctga tcgacaaact ggttgaagaa aacaacgacc 1080
tgaaagaaga acgtgctaaa tacctggacc tgctggacaa ccgtgaaaaa gacccgcagt 1140
accgtgctct gatgggtgaa gctgaaaaaa aagttgaagt tgctgactcc aacgcttcct 1200
ccgttgctaa actgtacaac cagatcgctg acctgaccga caaaaacggt gaatacctgg 1260
aacgtatcga agaactggaa gaacgtcaga aaaacctgga aaaactggaa gaaggtgttt 1320
ccgttggttc cgacgcttcc ctgcacaacc gtatcaccga cctggaagaa gaacgtgaaa 1380
aactgctgaa caaactggac aaagttgaag aagaacacaa aaaagaccac gaacagctgg 1440
aaaaaaaatc cgaagacgtt tag 1463
<210> 16
<211> 1313
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 16
agatctcgat cccgcgaaat taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa 60
ttcccctcta gaaataattt tgtttaactt taagaaggag atataccatg gacaacccgc 120
gttacaccga cgctcacaac gctgttaccc agggtcgtac cgttccgctg cagaacctgc 180
tgcacgaaat ggacaaaaac ggtaaactgc gttccgaaaa cgaagaactg aaagctgacc 240
tgcagaaaaa agaacaggaa gactcctcct cccgtgacat caccgaagct ggtgtttcca 300
aattctggaa atccaaattc gacgctgaac agaaccgtgc taacgaactg gaaaaaaaac 360
tgtccggtta cgaaaaagac tacaaaaccc tggaacagga atacgaaaac gctggttccg 420
aagaaaacgt tccgaaacag cagtacaacg ctctgtggga agaaaacgaa gacctgcgtg 480
gtcgtgaacg taaatacatc gctaaactgg aaaaagaaga aatccagaac ggtgaactga 540
acgaaaaaaa ccgtaaactg gaatccccgc gtgaagttac caacgaactg gctgcttccg 600
tttggaaaaa aaaagttgaa gaagctaaag aaaaagcttc caaactggaa aaacagctgg 660
aagaagctca gaaagactac tccgaaatcg aaggtaaact ggaacagttc gttgaaaaaa 720
aagttgaagc tgctgaaaac aacgtttcct ccgttgctcg tcgtgaaaaa gaactgtacg 780
accagatcgc tgacctgacc gacaaaaacg gtgaatacct ggaacgtatc ggtgaactgg 840
aagaacgtca gaaaaacctg gacgaccgtt ccgtttccac caactccggt tccgtttcca 900
ccccgtacaa caacctgctg aacgaatacg acgacctgct ggctaaacac ggtgaactgc 960
tgtccgaata cgacgctctg aaagaaaaac aggacaaaaa ccaggaagaa aactccaaaa 1020
acccggctcc ggctccggct tccgctgttc cggttaaaaa agaagctacc aaactgtccg 1080
aagctgaact gtacaacaaa atccaggaac tggaagaagg taaagctgaa ctgttcgaca 1140
aactggaaaa agttgaagaa gacaacccgc gttacaccga cgctcacaac gctgttaccc 1200
agggtcgtac cgttccgctg cagaacctgc tgcacgaaat ggacaaaaac ggtaaactgc 1260
gttccgaaaa cgaagaactg aaagctgacc tgcagaaaaa agaacaggaa tag 1313
<210> 17
<211> 1481
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 17
agatctcgat cccgcgaaat taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa 60
ttcccctcta gaaataattt tgtttaactt taagaaggag atatcatatg aacggtgacg 120
gtaacccgcg tgaagttatc gaagacctgg ctgctaacaa cccggctatc cagaacatcc 180
gtctgcgtca cgaaaacaaa gacctgaaag ctcgtctgga aaacgctatg gaagttgctg 240
gtcgtgactt caaacgtgct ctgctggacc aggttaccca gctgtacacc aaacacaact 300
ccaactacca gcagtacaac gctcaggctg gtcgtctgga cctgcgtcag aaagctgaat 360
acctgaaagg tctgaacgac tgggctgaac gtctgctgca ggaactgaac cgtgttttcc 420
cgcgtggtac cgttgaaaac ccggacaaag ctcgtgaact gctgaacaaa tacgacgttg 480
aaaaccgtgt tttcccgcgt ggtaccgttg aaaacccgga caaagctcgt gaactgctga 540
acaaatacga cgttgaaaac tccaaaaacc cggttccggt taaaaaagaa gctaaactgt 600
ccgaagctga actgcacgac aaaatcaaaa acctgtccaa aaacccggtt ccggttaaaa 660
aagaagctaa actgtccgaa gctgaactgc acgacaaaat caaaaacctg gctccgctga 720
cccgtgctac cgctgacaac aaagacgaac tgatcaaacg tgctaacgac tacgaaatcc 780
agaaccacca gctgaccgtt gaaaacaaaa aactgaaaac cgacaaagaa cagctgacca 840
aagaaaacga cgacctgaaa gctgaatccc cgaaatccac cgaaacctcc gctaacggtg 900
ctgacaaact ggctgacgct tacaacaccc tgctgaccga acacgaaaaa ctgcgtgacg 960
aatactacac cctgatcgac gctaaagaag aagaaccgcg ttacaaagct gaccactccg 1020
acctggttgc tgaaaaacag cgtctggaag acctgggtca gaaattcgaa cgtctgaaac 1080
agcgttccga actgtacctg cagcagtact acgacaacaa atccaacggt tacaaaggtg 1140
actggtacgt tcagcagctg gactccgttt ccggtctgga agttgctgac ccgtccgact 1200
ccaaaaaact gatcgaactg ggtctggcta aatacctgaa cgacaaactg ccgttcaaaa 1260
ccaaagaaga ctccgaaatc ctgtccgaac tgcgtgacgt tctgaaaaac aacggtgacg 1320
gtaacccgcg tgaagttatc gaagacctgg ctgctaacaa cccggctatc cagaacatcc 1380
gtctgcgtca cgaaaacaaa gacctgaaag ctcgtctgga aaacgctatg gaagttgctg 1440
gtcgtgactt caaacgtgct caccaccacc accaccacta g 1481
<210> 18
<211> 1481
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 18
agatctcgat cccgcgaaat taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa 60
ttcccctcta gaaataattt tgtttaactt taagaaggag atataccatg gctgaaatca 120
aaaaaccgca ggctgactcc gcttggaact ggccgaaaga atacaacgct ctgctgaaag 180
aaaacgaaga actgaaagtt gaacgtgaaa aatacctgtc ctacgctgac gacaaagaaa 240
aagacccgca gtaccgtgct gctgttaccc gtggtaccat caacgacccg cagcgtgcta 300
aagaagctct ggacaaatac gaactggaaa accacgctgt tacccgtggt accatcaacg 360
acccgcagcg tgctaaagaa gctctggaca aatacgaact ggaaaaccac accgaagtta 420
aagctgctgg tcagtccgct ccgaaaggta ccaacgtttc cgctgacctg tacaactccc 480
tgtgggacga aaacaaaacc ctgcgtgaaa aacaggaaga atacatcacc aaaatccaga 540
acgaagaaac caaaaacaaa gaagaagaac gtaccttcac cgaactgccg tacgaagctc 600
gttacaaagc ttggaaatcc gaaaacgacg aactgcgtga aaactaccgt cgtaccctgg 660
acaaattcaa caccgaacag ggtaaaacca cccgtctgga agaacagaac cgtgttcgtt 720
acacccgtca caccccggaa gacaaactga aaaaaatcat cgacgacctg gacgctaaag 780
aacaccgtgt tcgttacacc cgtcacaccc cggaagacaa actgaaaaaa atcatcgacg 840
acctggacgc taaagaacac cgtgtttaca tcacccgtcg tatgaccaaa gaagacgttg 900
aaaaaatcgc taacgacctg gacaccgaaa accacggtct gaaacagcag aacgaacagc 960
tgtccaccga aaaacagggt ctggaagaac agaacaaaca gctgtccacc gaccgtgttt 1020
cccgttccat gtcccgtgac gacctgctga accgtgctca ggacctggaa gctaaaaacc 1080
acggtctgga acaccagaac accaaactgt ccaccgaaaa caaaaccctg caggaacagg 1140
ctgaagctcg tcagaaagaa gttgctaccc gttcccagac cgacaccctg gaaaaagttc 1200
aggaacgtgc tgacaaattc gaaatcgaaa acaacaccct gaaactgaaa aactccgacc 1260
tgtccttcaa caacaaagct ctgaaagacc acaacgacga actgaccgaa gctgaaatca 1320
aaaaaccgca ggctgactcc gcttggaact ggccgaaaga atacaacgct ctgctgaaag 1380
aaaacgaaga actgaaagtt gaacgtgaaa aatacctgtc ctacgctgac gacaaagaaa 1440
aagacccgca gtaccgtgct caccaccacc accaccacta g 1481
<210> 19
<211> 1481
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 19
agatctcgat cccgcgaaat taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa 60
ttcccctcta gaaataattt tgtttaactt taagaaggag atataccatg gaaggtgttt 120
ccgttggttc cgacgcttcc ctgcacaacc gtatcaccga cctggaagaa gaacgtgaaa 180
aactgctgaa caaactggac aaagttgaag aagaacacaa aaaagaccac gaacagctgg 240
aaaaaaaatc cgaagacgtt gaatcctcca acaacgctga atcctccaac atctcccagg 300
aatccaaact gatcaacacc ctgaccgacg aaaacgaaaa actgcgtgaa gaactgcagc 360
agtactacgc tctgtccgac gctaaagaag aagaaccgcg ttacaaagct gacaaccagt 420
ccccggctcc ggttaaaaaa gaagctaaaa aactgaacga agctgaactg tacaacaaaa 480
tccaggaact ggaagaaggt aaagctgaac tgttcgacaa actggaaaaa gttgaagaag 540
aaaacaaaaa agttaaagaa gactccgaca acatcaaccg ttccgtttcc gttaaagaca 600
acgaaaaaga actgcacaac aaaatcgctg acctggaaga agaacgtggt gaacacctgg 660
acaaaatcga cgaactgaaa gaagaactga aagctaaaga aaaatcctcc gactcctccc 720
gtgaagttac caacgaactg accgcttcca tgtggaaagc tcaggctgac tccgctaaag 780
ctaaagctaa agaactggaa aaacaggttg aagaatacaa aaaaaactac gaaaccctgg 840
aaaaaggtta cgacgacctg gctgaatccc gttccgtttc ccagggttcc gtttccctgg 900
aactgtacga caaactgtcc gacgaaaacg acatcctgcg tgaaaaacag gacgaatacc 960
tgaccaaaat cgacggtctg gacaaagaaa acaaagaata cgcttcccag gaatcccaga 1020
actcccgttc catcaccaac gaacagctga tcgacaaact ggttgaagaa aacaacgacc 1080
tgaaagaaga acgtgctaaa tacctggacc tgctggacaa ccgtgaaaaa gacccgcagt 1140
accgtgctct gatgggtgaa gctgaaaaaa aagttgaagt tgctgactcc aacgcttcct 1200
ccgttgctaa actgtacaac cagatcgctg acctgaccga caaaaacggt gaatacctgg 1260
aacgtatcga agaactggaa gaacgtcaga aaaacctgga aaaactggaa gaaggtgttt 1320
ccgttggttc cgacgcttcc ctgcacaacc gtatcaccga cctggaagaa gaacgtgaaa 1380
aactgctgaa caaactggac aaagttgaag aagaacacaa aaaagaccac gaacagctgg 1440
aaaaaaaatc cgaagacgtt caccaccacc accaccacta g 1481
<210> 20
<211> 1331
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 20
agatctcgat cccgcgaaat taatacgact cactataggg gaattgtgag cggataacaa 60
ttcccctcta gaaataattt tgtttaactt taagaaggag atataccatg gacaacccgc 120
gttacaccga cgctcacaac gctgttaccc agggtcgtac cgttccgctg cagaacctgc 180
tgcacgaaat ggacaaaaac ggtaaactgc gttccgaaaa cgaagaactg aaagctgacc 240
tgcagaaaaa agaacaggaa gactcctcct cccgtgacat caccgaagct ggtgtttcca 300
aattctggaa atccaaattc gacgctgaac agaaccgtgc taacgaactg gaaaaaaaac 360
tgtccggtta cgaaaaagac tacaaaaccc tggaacagga atacgaaaac gctggttccg 420
aagaaaacgt tccgaaacag cagtacaacg ctctgtggga agaaaacgaa gacctgcgtg 480
gtcgtgaacg taaatacatc gctaaactgg aaaaagaaga aatccagaac ggtgaactga 540
acgaaaaaaa ccgtaaactg gaatccccgc gtgaagttac caacgaactg gctgcttccg 600
tttggaaaaa aaaagttgaa gaagctaaag aaaaagcttc caaactggaa aaacagctgg 660
aagaagctca gaaagactac tccgaaatcg aaggtaaact ggaacagttc gttgaaaaaa 720
aagttgaagc tgctgaaaac aacgtttcct ccgttgctcg tcgtgaaaaa gaactgtacg 780
accagatcgc tgacctgacc gacaaaaacg gtgaatacct ggaacgtatc ggtgaactgg 840
aagaacgtca gaaaaacctg gacgaccgtt ccgtttccac caactccggt tccgtttcca 900
ccccgtacaa caacctgctg aacgaatacg acgacctgct ggctaaacac ggtgaactgc 960
tgtccgaata cgacgctctg aaagaaaaac aggacaaaaa ccaggaagaa aactccaaaa 1020
acccggctcc ggctccggct tccgctgttc cggttaaaaa agaagctacc aaactgtccg 1080
aagctgaact gtacaacaaa atccaggaac tggaagaagg taaagctgaa ctgttcgaca 1140
aactggaaaa agttgaagaa gacaacccgc gttacaccga cgctcacaac gctgttaccc 1200
agggtcgtac cgttccgctg cagaacctgc tgcacgaaat ggacaaaaac ggtaaactgc 1260
gttccgaaaa cgaagaactg aaagctgacc tgcagaaaaa agaacaggaa caccaccacc 1320
accaccacta g 1331
<210> 21
<211> 1356
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 21
atgaacggtg acggtaaccc gcgtgaagtt atcgaagacc tggctgctaa caacccggct 60
atccagaaca tccgtctgcg tcacgaaaac aaagacctga aagctcgtct ggaaaacgct 120
atggaagttg ctggtcgtga cttcaaacgt gctctgctgg accaggttac ccagctgtac 180
accaaacaca actccaacta ccagcagtac aacgctcagg ctggtcgtct ggacctgcgt 240
cagaaagctg aatacctgaa aggtctgaac gactgggctg aacgtctgct gcaggaactg 300
aaccgtgttt tcccgcgtgg taccgttgaa aacccggaca aagctcgtga actgctgaac 360
aaatacgacg ttgaaaaccg tgttttcccg cgtggtaccg ttgaaaaccc ggacaaagct 420
cgtgaactgc tgaacaaata cgacgttgaa aactccaaaa acccggttcc ggttaaaaaa 480
gaagctaaac tgtccgaagc tgaactgcac gacaaaatca aaaacctgtc caaaaacccg 540
gttccggtta aaaaagaagc taaactgtcc gaagctgaac tgcacgacaa aatcaaaaac 600
ctggctccgc tgacccgtgc taccgctgac aacaaagacg aactgatcaa acgtgctaac 660
gactacgaaa tccagaacca ccagctgacc gttgaaaaca aaaaactgaa aaccgacaaa 720
gaacagctga ccaaagaaaa cgacgacctg aaagctgaat ccccgaaatc caccgaaacc 780
tccgctaacg gtgctgacaa actggctgac gcttacaaca ccctgctgac cgaacacgaa 840
aaactgcgtg acgaatacta caccctgatc gacgctaaag aagaagaacc gcgttacaaa 900
gctgaccact ccgacctggt tgctgaaaaa cagcgtctgg aagacctggg tcagaaattc 960
gaacgtctga aacagcgttc cgaactgtac ctgcagcagt actacgacaa caaatccaac 1020
ggttacaaag gtgactggta cgttcagcag ctggactccg tttccggtct ggaagttgct 1080
gacccgtccg actccaaaaa actgatcgaa ctgggtctgg ctaaatacct gaacgacaaa 1140
ctgccgttca aaaccaaaga agactccgaa atcctgtccg aactgcgtga cgttctgaaa 1200
aacaacggtg acggtaaccc gcgtgaagtt atcgaagacc tggctgctaa caacccggct 1260
atccagaaca tccgtctgcg tcacgaaaac aaagacctga aagctcgtct ggaaaacgct 1320
atggaagttg ctggtcgtga cttcaaacgt gcttag 1356
<210> 22
<211> 1356
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 22
atggctgaaa tcaaaaaacc gcaggctgac tccgcttgga actggccgaa agaatacaac 60
gctctgctga aagaaaacga agaactgaaa gttgaacgtg aaaaatacct gtcctacgct 120
gacgacaaag aaaaagaccc gcagtaccgt gctgctgtta cccgtggtac catcaacgac 180
ccgcagcgtg ctaaagaagc tctggacaaa tacgaactgg aaaaccacgc tgttacccgt 240
ggtaccatca acgacccgca gcgtgctaaa gaagctctgg acaaatacga actggaaaac 300
cacaccgaag ttaaagctgc tggtcagtcc gctccgaaag gtaccaacgt ttccgctgac 360
ctgtacaact ccctgtggga cgaaaacaaa accctgcgtg aaaaacagga agaatacatc 420
accaaaatcc agaacgaaga aaccaaaaac aaagaagaag aacgtacctt caccgaactg 480
ccgtacgaag ctcgttacaa agcttggaaa tccgaaaacg acgaactgcg tgaaaactac 540
cgtcgtaccc tggacaaatt caacaccgaa cagggtaaaa ccacccgtct ggaagaacag 600
aaccgtgttc gttacacccg tcacaccccg gaagacaaac tgaaaaaaat catcgacgac 660
ctggacgcta aagaacaccg tgttcgttac acccgtcaca ccccggaaga caaactgaaa 720
aaaatcatcg acgacctgga cgctaaagaa caccgtgttt acatcacccg tcgtatgacc 780
aaagaagacg ttgaaaaaat cgctaacgac ctggacaccg aaaaccacgg tctgaaacag 840
cagaacgaac agctgtccac cgaaaaacag ggtctggaag aacagaacaa acagctgtcc 900
accgaccgtg tttcccgttc catgtcccgt gacgacctgc tgaaccgtgc tcaggacctg 960
gaagctaaaa accacggtct ggaacaccag aacaccaaac tgtccaccga aaacaaaacc 1020
ctgcaggaac aggctgaagc tcgtcagaaa gaagttgcta cccgttccca gaccgacacc 1080
ctggaaaaag ttcaggaacg tgctgacaaa ttcgaaatcg aaaacaacac cctgaaactg 1140
aaaaactccg acctgtcctt caacaacaaa gctctgaaag accacaacga cgaactgacc 1200
gaagctgaaa tcaaaaaacc gcaggctgac tccgcttgga actggccgaa agaatacaac 1260
gctctgctga aagaaaacga agaactgaaa gttgaacgtg aaaaatacct gtcctacgct 1320
gacgacaaag aaaaagaccc gcagtaccgt gcttag 1356
<210> 23
<211> 1356
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 23
atggaaggtg tttccgttgg ttccgacgct tccctgcaca accgtatcac cgacctggaa 60
gaagaacgtg aaaaactgct gaacaaactg gacaaagttg aagaagaaca caaaaaagac 120
cacgaacagc tggaaaaaaa atccgaagac gttgaatcct ccaacaacgc tgaatcctcc 180
aacatctccc aggaatccaa actgatcaac accctgaccg acgaaaacga aaaactgcgt 240
gaagaactgc agcagtacta cgctctgtcc gacgctaaag aagaagaacc gcgttacaaa 300
gctgacaacc agtccccggc tccggttaaa aaagaagcta aaaaactgaa cgaagctgaa 360
ctgtacaaca aaatccagga actggaagaa ggtaaagctg aactgttcga caaactggaa 420
aaagttgaag aagaaaacaa aaaagttaaa gaagactccg acaacatcaa ccgttccgtt 480
tccgttaaag acaacgaaaa agaactgcac aacaaaatcg ctgacctgga agaagaacgt 540
ggtgaacacc tggacaaaat cgacgaactg aaagaagaac tgaaagctaa agaaaaatcc 600
tccgactcct cccgtgaagt taccaacgaa ctgaccgctt ccatgtggaa agctcaggct 660
gactccgcta aagctaaagc taaagaactg gaaaaacagg ttgaagaata caaaaaaaac 720
tacgaaaccc tggaaaaagg ttacgacgac ctggctgaat cccgttccgt ttcccagggt 780
tccgtttccc tggaactgta cgacaaactg tccgacgaaa acgacatcct gcgtgaaaaa 840
caggacgaat acctgaccaa aatcgacggt ctggacaaag aaaacaaaga atacgcttcc 900
caggaatccc agaactcccg ttccatcacc aacgaacagc tgatcgacaa actggttgaa 960
gaaaacaacg acctgaaaga agaacgtgct aaatacctgg acctgctgga caaccgtgaa 1020
aaagacccgc agtaccgtgc tctgatgggt gaagctgaaa aaaaagttga agttgctgac 1080
tccaacgctt cctccgttgc taaactgtac aaccagatcg ctgacctgac cgacaaaaac 1140
ggtgaatacc tggaacgtat cgaagaactg gaagaacgtc agaaaaacct ggaaaaactg 1200
gaagaaggtg tttccgttgg ttccgacgct tccctgcaca accgtatcac cgacctggaa 1260
gaagaacgtg aaaaactgct gaacaaactg gacaaagttg aagaagaaca caaaaaagac 1320
cacgaacagc tggaaaaaaa atccgaagac gtttag 1356
<210> 24
<211> 1206
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 24
atggacaacc cgcgttacac cgacgctcac aacgctgtta cccagggtcg taccgttccg 60
ctgcagaacc tgctgcacga aatggacaaa aacggtaaac tgcgttccga aaacgaagaa 120
ctgaaagctg acctgcagaa aaaagaacag gaagactcct cctcccgtga catcaccgaa 180
gctggtgttt ccaaattctg gaaatccaaa ttcgacgctg aacagaaccg tgctaacgaa 240
ctggaaaaaa aactgtccgg ttacgaaaaa gactacaaaa ccctggaaca ggaatacgaa 300
aacgctggtt ccgaagaaaa cgttccgaaa cagcagtaca acgctctgtg ggaagaaaac 360
gaagacctgc gtggtcgtga acgtaaatac atcgctaaac tggaaaaaga agaaatccag 420
aacggtgaac tgaacgaaaa aaaccgtaaa ctggaatccc cgcgtgaagt taccaacgaa 480
ctggctgctt ccgtttggaa aaaaaaagtt gaagaagcta aagaaaaagc ttccaaactg 540
gaaaaacagc tggaagaagc tcagaaagac tactccgaaa tcgaaggtaa actggaacag 600
ttcgttgaaa aaaaagttga agctgctgaa aacaacgttt cctccgttgc tcgtcgtgaa 660
aaagaactgt acgaccagat cgctgacctg accgacaaaa acggtgaata cctggaacgt 720
atcggtgaac tggaagaacg tcagaaaaac ctggacgacc gttccgtttc caccaactcc 780
ggttccgttt ccaccccgta caacaacctg ctgaacgaat acgacgacct gctggctaaa 840
cacggtgaac tgctgtccga atacgacgct ctgaaagaaa aacaggacaa aaaccaggaa 900
gaaaactcca aaaacccggc tccggctccg gcttccgctg ttccggttaa aaaagaagct 960
accaaactgt ccgaagctga actgtacaac aaaatccagg aactggaaga aggtaaagct 1020
gaactgttcg acaaactgga aaaagttgaa gaagacaacc cgcgttacac cgacgctcac 1080
aacgctgtta cccagggtcg taccgttccg ctgcagaacc tgctgcacga aatggacaaa 1140
aacggtaaac tgcgttccga aaacgaagaa ctgaaagctg acctgcagaa aaaagaacag 1200
gaatag 1206
<210> 25
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 25
aacggtgacg gtaacccgcg tgaagttatc gaagacctgg ctgctaacaa cccggctatc 60
cagaacatcc gtctgcgtca cgaaaacaaa gacctgaaag ctcgtctgga aaacgctatg 120
gaagttgctg gtcgtgactt caaacgtgct ctgctggacc aggttaccca gctgtacacc 180
aaacacaact ccaactacca gcagtacaac gctcaggctg gtcgtctgga cctgcgtcag 240
aaagctgaat acctgaaagg tctgaacgac tgggctgaac gtctgctgca ggaactgaac 300
cgtgttttcc cgcgtggtac cgttgaaaac ccggacaaag ctcgtgaact gctgaacaaa 360
tacgacgttg aaaaccgtgt tttcccgcgt ggtaccgttg aaaacccgga caaagctcgt 420
gaactgctga acaaatacga cgttgaaaac tccaaaaacc cggttccggt taaaaaagaa 480
gctaaactgt ccgaagctga actgcacgac aaaatcaaaa acctgtccaa aaacccggtt 540
ccggttaaaa aagaagctaa actgtccgaa gctgaactgc acgacaaaat caaaaacctg 600
gctccgctga cccgtgctac cgctgacaac aaagacgaac tgatcaaacg tgctaacgac 660
tacgaaatcc agaaccacca gctgaccgtt gaaaacaaaa aactgaaaac cgacaaagaa 720
cagctgacca aagaaaacga cgacctgaaa gctgaatccc cgaaatccac cgaaacctcc 780
gctaacggtg ctgacaaact ggctgacgct tacaacaccc tgctgaccga acacgaaaaa 840
ctgcgtgacg aatactacac cctgatcgac gctaaagaag aagaaccgcg ttacaaagct 900
gaccactccg acctggttgc tgaaaaacag cgtctggaag acctgggtca gaaattcgaa 960
cgtctgaaac agcgttccga actgtacctg cagcagtact acgacaacaa atccaacggt 1020
tacaaaggtg actggtacgt tcagcagctg gactccgttt ccggtctgga agttgctgac 1080
ccgtccgact ccaaaaaact gatcgaactg ggtctggcta aatacctgaa cgacaaactg 1140
ccgttcaaaa ccaaagaaga ctccgaaatc ctgtccgaac tgcgtgacgt tctgaaaaac 1200
aacggtgacg gtaacccgcg tgaagttatc gaagacctgg ctgctaacaa cccggctatc 1260
cagaacatcc gtctgcgtca cgaaaacaaa gacctgaaag ctcgtctgga aaacgctatg 1320
gaagttgctg gtcgtgactt caaacgtgct tag 1353
<210> 26
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 26
gctgaaatca aaaaaccgca ggctgactcc gcttggaact ggccgaaaga atacaacgct 60
ctgctgaaag aaaacgaaga actgaaagtt gaacgtgaaa aatacctgtc ctacgctgac 120
gacaaagaaa aagacccgca gtaccgtgct gctgttaccc gtggtaccat caacgacccg 180
cagcgtgcta aagaagctct ggacaaatac gaactggaaa accacgctgt tacccgtggt 240
accatcaacg acccgcagcg tgctaaagaa gctctggaca aatacgaact ggaaaaccac 300
accgaagtta aagctgctgg tcagtccgct ccgaaaggta ccaacgtttc cgctgacctg 360
tacaactccc tgtgggacga aaacaaaacc ctgcgtgaaa aacaggaaga atacatcacc 420
aaaatccaga acgaagaaac caaaaacaaa gaagaagaac gtaccttcac cgaactgccg 480
tacgaagctc gttacaaagc ttggaaatcc gaaaacgacg aactgcgtga aaactaccgt 540
cgtaccctgg acaaattcaa caccgaacag ggtaaaacca cccgtctgga agaacagaac 600
cgtgttcgtt acacccgtca caccccggaa gacaaactga aaaaaatcat cgacgacctg 660
gacgctaaag aacaccgtgt tcgttacacc cgtcacaccc cggaagacaa actgaaaaaa 720
atcatcgacg acctggacgc taaagaacac cgtgtttaca tcacccgtcg tatgaccaaa 780
gaagacgttg aaaaaatcgc taacgacctg gacaccgaaa accacggtct gaaacagcag 840
aacgaacagc tgtccaccga aaaacagggt ctggaagaac agaacaaaca gctgtccacc 900
gaccgtgttt cccgttccat gtcccgtgac gacctgctga accgtgctca ggacctggaa 960
gctaaaaacc acggtctgga acaccagaac accaaactgt ccaccgaaaa caaaaccctg 1020
caggaacagg ctgaagctcg tcagaaagaa gttgctaccc gttcccagac cgacaccctg 1080
gaaaaagttc aggaacgtgc tgacaaattc gaaatcgaaa acaacaccct gaaactgaaa 1140
aactccgacc tgtccttcaa caacaaagct ctgaaagacc acaacgacga actgaccgaa 1200
gctgaaatca aaaaaccgca ggctgactcc gcttggaact ggccgaaaga atacaacgct 1260
ctgctgaaag aaaacgaaga actgaaagtt gaacgtgaaa aatacctgtc ctacgctgac 1320
gacaaagaaa aagacccgca gtaccgtgct tag 1353
<210> 27
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 27
gaaggtgttt ccgttggttc cgacgcttcc ctgcacaacc gtatcaccga cctggaagaa 60
gaacgtgaaa aactgctgaa caaactggac aaagttgaag aagaacacaa aaaagaccac 120
gaacagctgg aaaaaaaatc cgaagacgtt gaatcctcca acaacgctga atcctccaac 180
atctcccagg aatccaaact gatcaacacc ctgaccgacg aaaacgaaaa actgcgtgaa 240
gaactgcagc agtactacgc tctgtccgac gctaaagaag aagaaccgcg ttacaaagct 300
gacaaccagt ccccggctcc ggttaaaaaa gaagctaaaa aactgaacga agctgaactg 360
tacaacaaaa tccaggaact ggaagaaggt aaagctgaac tgttcgacaa actggaaaaa 420
gttgaagaag aaaacaaaaa agttaaagaa gactccgaca acatcaaccg ttccgtttcc 480
gttaaagaca acgaaaaaga actgcacaac aaaatcgctg acctggaaga agaacgtggt 540
gaacacctgg acaaaatcga cgaactgaaa gaagaactga aagctaaaga aaaatcctcc 600
gactcctccc gtgaagttac caacgaactg accgcttcca tgtggaaagc tcaggctgac 660
tccgctaaag ctaaagctaa agaactggaa aaacaggttg aagaatacaa aaaaaactac 720
gaaaccctgg aaaaaggtta cgacgacctg gctgaatccc gttccgtttc ccagggttcc 780
gtttccctgg aactgtacga caaactgtcc gacgaaaacg acatcctgcg tgaaaaacag 840
gacgaatacc tgaccaaaat cgacggtctg gacaaagaaa acaaagaata cgcttcccag 900
gaatcccaga actcccgttc catcaccaac gaacagctga tcgacaaact ggttgaagaa 960
aacaacgacc tgaaagaaga acgtgctaaa tacctggacc tgctggacaa ccgtgaaaaa 1020
gacccgcagt accgtgctct gatgggtgaa gctgaaaaaa aagttgaagt tgctgactcc 1080
aacgcttcct ccgttgctaa actgtacaac cagatcgctg acctgaccga caaaaacggt 1140
gaatacctgg aacgtatcga agaactggaa gaacgtcaga aaaacctgga aaaactggaa 1200
gaaggtgttt ccgttggttc cgacgcttcc ctgcacaacc gtatcaccga cctggaagaa 1260
gaacgtgaaa aactgctgaa caaactggac aaagttgaag aagaacacaa aaaagaccac 1320
gaacagctgg aaaaaaaatc cgaagacgtt tag 1353
<210> 28
<211> 1203
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 编码A群链球菌M蛋白的融合蛋白的多核苷酸
<400> 28
gacaacccgc gttacaccga cgctcacaac gctgttaccc agggtcgtac cgttccgctg 60
cagaacctgc tgcacgaaat ggacaaaaac ggtaaactgc gttccgaaaa cgaagaactg 120
aaagctgacc tgcagaaaaa agaacaggaa gactcctcct cccgtgacat caccgaagct 180
ggtgtttcca aattctggaa atccaaattc gacgctgaac agaaccgtgc taacgaactg 240
gaaaaaaaac tgtccggtta cgaaaaagac tacaaaaccc tggaacagga atacgaaaac 300
gctggttccg aagaaaacgt tccgaaacag cagtacaacg ctctgtggga agaaaacgaa 360
gacctgcgtg gtcgtgaacg taaatacatc gctaaactgg aaaaagaaga aatccagaac 420
ggtgaactga acgaaaaaaa ccgtaaactg gaatccccgc gtgaagttac caacgaactg 480
gctgcttccg tttggaaaaa aaaagttgaa gaagctaaag aaaaagcttc caaactggaa 540
aaacagctgg aagaagctca gaaagactac tccgaaatcg aaggtaaact ggaacagttc 600
gttgaaaaaa aagttgaagc tgctgaaaac aacgtttcct ccgttgctcg tcgtgaaaaa 660
gaactgtacg accagatcgc tgacctgacc gacaaaaacg gtgaatacct ggaacgtatc 720
ggtgaactgg aagaacgtca gaaaaacctg gacgaccgtt ccgtttccac caactccggt 780
tccgtttcca ccccgtacaa caacctgctg aacgaatacg acgacctgct ggctaaacac 840
ggtgaactgc tgtccgaata cgacgctctg aaagaaaaac aggacaaaaa ccaggaagaa 900
aactccaaaa acccggctcc ggctccggct tccgctgttc cggttaaaaa agaagctacc 960
aaactgtccg aagctgaact gtacaacaaa atccaggaac tggaagaagg taaagctgaa 1020
ctgttcgaca aactggaaaa agttgaagaa gacaacccgc gttacaccga cgctcacaac 1080
gctgttaccc agggtcgtac cgttccgctg cagaacctgc tgcacgaaat ggacaaaaac 1140
ggtaaactgc gttccgaaaa cgaagaactg aaagctgacc tgcagaaaaa agaacaggaa 1200
tag 1203
<210> 29
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)
<400> 29
Asn Gly Asp Gly Asn Pro Arg Glu Val Ile Glu Asp Leu Ala Ala Asn
1 5 10 15
Asn Pro Ala Ile Gln Asn Ile Arg Leu Arg His Glu Asn Lys Asp Leu
20 25 30
Lys Ala Arg Leu Glu Asn Ala Met Glu Val Ala Gly Arg Asp Phe Lys
35 40 45
Arg Ala
50
<210> 30
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 30
Leu Leu Asp Gln Val Thr Gln Leu Tyr Thr Lys His Asn Ser Asn Tyr
1 5 10 15
Gln Gln Tyr Asn Ala Gln Ala Gly Arg Leu Asp Leu Arg Gln Lys Ala
20 25 30
Glu Tyr Leu Lys Gly Leu Asn Asp Trp Ala Glu Arg Leu Leu Gln Glu
35 40 45
Leu Asn
50
<210> 31
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 31
Arg Val Phe Pro Arg Gly Thr Val Glu Asn Pro Asp Lys Ala Arg Glu
1 5 10 15
Leu Leu Asn Lys Tyr Asp Val Glu Asn Arg Val Phe Pro Arg Gly Thr
20 25 30
Val Glu Asn Pro Asp Lys Ala Arg Glu Leu Leu Asn Lys Tyr Asp Val
35 40 45
Glu Asn
50
<210> 32
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 32
Ser Lys Asn Pro Val Pro Val Lys Lys Glu Ala Lys Leu Ser Glu Ala
1 5 10 15
Glu Leu His Asp Lys Ile Lys Asn Leu Ser Lys Asn Pro Val Pro Val
20 25 30
Lys Lys Glu Ala Lys Leu Ser Glu Ala Glu Leu His Asp Lys Ile Lys
35 40 45
Asn Leu
50
<210> 33
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 33
Ala Pro Leu Thr Arg Ala Thr Ala Asp Asn Lys Asp Glu Leu Ile Lys
1 5 10 15
Arg Ala Asn Asp Tyr Glu Ile Gln Asn His Gln Leu Thr Val Glu Asn
20 25 30
Lys Lys Leu Lys Thr Asp Lys Glu Gln Leu Thr Lys Glu Asn Asp Asp
35 40 45
Leu Lys
50
<210> 34
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 34
Ala Glu Ser Pro Lys Ser Thr Glu Thr Ser Ala Asn Gly Ala Asp Lys
1 5 10 15
Leu Ala Asp Ala Tyr Asn Thr Leu Leu Thr Glu His Glu Lys Leu Arg
20 25 30
Asp Glu Tyr Tyr Thr Leu Ile Asp Ala Lys Glu Glu Glu Pro Arg Tyr
35 40 45
Lys Ala
50
<210> 35
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 35
Asp His Ser Asp Leu Val Ala Glu Lys Gln Arg Leu Glu Asp Leu Gly
1 5 10 15
Gln Lys Phe Glu Arg Leu Lys Gln Arg Ser Glu Leu Tyr Leu Gln Gln
20 25 30
Tyr Tyr Asp Asn Lys Ser Asn Gly Tyr Lys Gly Asp Trp Tyr Val Gln
35 40 45
Gln Leu
50
<210> 36
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 36
Asp Ser Val Ser Gly Leu Glu Val Ala Asp Pro Ser Asp Ser Lys Lys
1 5 10 15
Leu Ile Glu Leu Gly Leu Ala Lys Tyr Leu Asn Asp Lys Leu Pro Phe
20 25 30
Lys Thr Lys Glu Asp Ser Glu Ile Leu Ser Glu Leu Arg Asp Val Leu
35 40 45
Lys Asn
50
<210> 37
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 37
Ala Glu Ile Lys Lys Pro Gln Ala Asp Ser Ala Trp Asn Trp Pro Lys
1 5 10 15
Glu Tyr Asn Ala Leu Leu Lys Glu Asn Glu Glu Leu Lys Val Glu Arg
20 25 30
Glu Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Asp Asp Lys Glu Lys Asp Pro Gln Tyr
35 40 45
Arg Ala
50
<210> 38
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 38
Ala Val Thr Arg Gly Thr Ile Asn Asp Pro Gln Arg Ala Lys Glu Ala
1 5 10 15
Leu Asp Lys Tyr Glu Leu Glu Asn His Ala Val Thr Arg Gly Thr Ile
20 25 30
Asn Asp Pro Gln Arg Ala Lys Glu Ala Leu Asp Lys Tyr Glu Leu Glu
35 40 45
Asn His
50
<210> 39
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 39
Thr Glu Val Lys Ala Ala Gly Gln Ser Ala Pro Lys Gly Thr Asn Val
1 5 10 15
Ser Ala Asp Leu Tyr Asn Ser Leu Trp Asp Glu Asn Lys Thr Leu Arg
20 25 30
Glu Lys Gln Glu Glu Tyr Ile Thr Lys Ile Gln Asn Glu Glu Thr Lys
35 40 45
Asn Lys
50
<210> 40
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 40
Glu Glu Glu Arg Thr Phe Thr Glu Leu Pro Tyr Glu Ala Arg Tyr Lys
1 5 10 15
Ala Trp Lys Ser Glu Asn Asp Glu Leu Arg Glu Asn Tyr Arg Arg Thr
20 25 30
Leu Asp Lys Phe Asn Thr Glu Gln Gly Lys Thr Thr Arg Leu Glu Glu
35 40 45
Gln Asn
50
<210> 41
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 41
Arg Val Arg Tyr Thr Arg His Thr Pro Glu Asp Lys Leu Lys Lys Ile
1 5 10 15
Ile Asp Asp Leu Asp Ala Lys Glu His Arg Val Arg Tyr Thr Arg His
20 25 30
Thr Pro Glu Asp Lys Leu Lys Lys Ile Ile Asp Asp Leu Asp Ala Lys
35 40 45
Glu His
50
<210> 42
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 42
Arg Val Tyr Ile Thr Arg Arg Met Thr Lys Glu Asp Val Glu Lys Ile
1 5 10 15
Ala Asn Asp Leu Asp Thr Glu Asn His Gly Leu Lys Gln Gln Asn Glu
20 25 30
Gln Leu Ser Thr Glu Lys Gln Gly Leu Glu Glu Gln Asn Lys Gln Leu
35 40 45
Ser Thr
50
<210> 43
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 43
Asp Arg Val Ser Arg Ser Met Ser Arg Asp Asp Leu Leu Asn Arg Ala
1 5 10 15
Gln Asp Leu Glu Ala Lys Asn His Gly Leu Glu His Gln Asn Thr Lys
20 25 30
Leu Ser Thr Glu Asn Lys Thr Leu Gln Glu Gln Ala Glu Ala Arg Gln
35 40 45
Lys Glu
50
<210> 44
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 44
Val Ala Thr Arg Ser Gln Thr Asp Thr Leu Glu Lys Val Gln Glu Arg
1 5 10 15
Ala Asp Lys Phe Glu Ile Glu Asn Asn Thr Leu Lys Leu Lys Asn Ser
20 25 30
Asp Leu Ser Phe Asn Asn Lys Ala Leu Lys Asp His Asn Asp Glu Leu
35 40 45
Thr Glu
50
<210> 45
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 45
Glu Gly Val Ser Val Gly Ser Asp Ala Ser Leu His Asn Arg Ile Thr
1 5 10 15
Asp Leu Glu Glu Glu Arg Glu Lys Leu Leu Asn Lys Leu Asp Lys Val
20 25 30
Glu Glu Glu His Lys Lys Asp His Glu Gln Leu Glu Lys Lys Ser Glu
35 40 45
Asp Val
50
<210> 46
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 46
Glu Ser Ser Asn Asn Ala Glu Ser Ser Asn Ile Ser Gln Glu Ser Lys
1 5 10 15
Leu Ile Asn Thr Leu Thr Asp Glu Asn Glu Lys Leu Arg Glu Glu Leu
20 25 30
Gln Gln Tyr Tyr Ala Leu Ser Asp Ala Lys Glu Glu Glu Pro Arg Tyr
35 40 45
Lys Ala
50
<210> 47
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 47
Asp Asn Gln Ser Pro Ala Pro Val Lys Lys Glu Ala Lys Lys Leu Asn
1 5 10 15
Glu Ala Glu Leu Tyr Asn Lys Ile Gln Glu Leu Glu Glu Gly Lys Ala
20 25 30
Glu Leu Phe Asp Lys Leu Glu Lys Val Glu Glu Glu Asn Lys Lys Val
35 40 45
Lys Glu
50
<210> 48
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 48
Asp Ser Asp Asn Ile Asn Arg Ser Val Ser Val Lys Asp Asn Glu Lys
1 5 10 15
Glu Leu His Asn Lys Ile Ala Asp Leu Glu Glu Glu Arg Gly Glu His
20 25 30
Leu Asp Lys Ile Asp Glu Leu Lys Glu Glu Leu Lys Ala Lys Glu Lys
35 40 45
Ser Ser
50
<210> 49
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 49
Asp Ser Ser Arg Glu Val Thr Asn Glu Leu Thr Ala Ser Met Trp Lys
1 5 10 15
Ala Gln Ala Asp Ser Ala Lys Ala Lys Ala Lys Glu Leu Glu Lys Gln
20 25 30
Val Glu Glu Tyr Lys Lys Asn Tyr Glu Thr Leu Glu Lys Gly Tyr Asp
35 40 45
Asp Leu
50
<210> 50
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 50
Ala Glu Ser Arg Ser Val Ser Gln Gly Ser Val Ser Leu Glu Leu Tyr
1 5 10 15
Asp Lys Leu Ser Asp Glu Asn Asp Ile Leu Arg Glu Lys Gln Asp Glu
20 25 30
Tyr Leu Thr Lys Ile Asp Gly Leu Asp Lys Glu Asn Lys Glu Tyr Ala
35 40 45
Ser Gln
50
<210> 51
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 51
Glu Ser Gln Asn Ser Arg Ser Ile Thr Asn Glu Gln Leu Ile Asp Lys
1 5 10 15
Leu Val Glu Glu Asn Asn Asp Leu Lys Glu Glu Arg Ala Lys Tyr Leu
20 25 30
Asp Leu Leu Asp Asn Arg Glu Lys Asp Pro Gln Tyr Arg Ala Leu Met
35 40 45
Gly Glu
50
<210> 52
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 52
Ala Glu Lys Lys Val Glu Val Ala Asp Ser Asn Ala Ser Ser Val Ala
1 5 10 15
Lys Leu Tyr Asn Gln Ile Ala Asp Leu Thr Asp Lys Asn Gly Glu Tyr
20 25 30
Leu Glu Arg Ile Glu Glu Leu Glu Glu Arg Gln Lys Asn Leu Glu Lys
35 40 45
Leu Glu
50
<210> 53
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 53
Asp Asn Pro Arg Tyr Thr Asp Ala His Asn Ala Val Thr Gln Gly Arg
1 5 10 15
Thr Val Pro Leu Gln Asn Leu Leu His Glu Met Asp Lys Asn Gly Lys
20 25 30
Leu Arg Ser Glu Asn Glu Glu Leu Lys Ala Asp Leu Gln Lys Lys Glu
35 40 45
Gln Glu
50
<210> 54
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 54
Asp Ser Ser Ser Arg Asp Ile Thr Glu Ala Gly Val Ser Lys Phe Trp
1 5 10 15
Lys Ser Lys Phe Asp Ala Glu Gln Asn Arg Ala Asn Glu Leu Glu Lys
20 25 30
Lys Leu Ser Gly Tyr Glu Lys Asp Tyr Lys Thr Leu Glu Gln Glu Tyr
35 40 45
Glu Asn
50
<210> 55
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 55
Ala Gly Ser Glu Glu Asn Val Pro Lys Gln Gln Tyr Asn Ala Leu Trp
1 5 10 15
Glu Glu Asn Glu Asp Leu Arg Gly Arg Glu Arg Lys Tyr Ile Ala Lys
20 25 30
Leu Glu Lys Glu Glu Ile Gln Asn Gly Glu Leu Asn Glu Lys Asn Arg
35 40 45
Lys Leu
50
<210> 56
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 56
Glu Ser Pro Arg Glu Val Thr Asn Glu Leu Ala Ala Ser Val Trp Lys
1 5 10 15
Lys Lys Val Glu Glu Ala Lys Glu Lys Ala Ser Lys Leu Glu Lys Gln
20 25 30
Leu Glu Glu Ala Gln Lys Asp Tyr Ser Glu Ile Glu Gly Lys Leu Glu
35 40 45
Gln Phe
50
<210> 57
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 57
Val Glu Lys Lys Val Glu Ala Ala Glu Asn Asn Val Ser Ser Val Ala
1 5 10 15
Arg Arg Glu Lys Glu Leu Tyr Asp Gln Ile Ala Asp Leu Thr Asp Lys
20 25 30
Asn Gly Glu Tyr Leu Glu Arg Ile Gly Glu Leu Glu Glu Arg Gln Lys
35 40 45
Asn Leu
50
<210> 58
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 58
Asp Asp Arg Ser Val Ser Thr Asn Ser Gly Ser Val Ser Thr Pro Tyr
1 5 10 15
Asn Asn Leu Leu Asn Glu Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys His Gly Glu
20 25 30
Leu Leu Ser Glu Tyr Asp Ala Leu Lys Glu Lys Gln Asp Lys Asn Gln
35 40 45
Glu Glu
50
<210> 59
<211> 50
<212> PRT
<213> 酿脓链球菌
<400> 59
Asn Ser Lys Asn Pro Ala Pro Ala Pro Ala Ser Ala Val Pro Val Lys
1 5 10 15
Lys Glu Ala Thr Lys Leu Ser Glu Ala Glu Leu Tyr Asn Lys Ile Gln
20 25 30
Glu Leu Glu Glu Gly Lys Ala Glu Leu Phe Asp Lys Leu Glu Lys Val
35 40 45
Glu Glu
50
<210> 60
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 表位标签序列
<400> 60
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 61
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 表位标签序列
<400> 61
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
Claims (6)
1.免疫原性组合物，其包含(a)由SEQ ID NO:l所示的氨基酸序列组成的第一融合多肽；(b)由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的第二融合多肽；(c)由SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成的第三融合多肽；并且(d)由SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列组成的第四融合多肽。
2.融合多肽，其由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成。
3.编码权利要求2所述的融合多肽的分离的多核苷酸。
4.重组表达载体，其包含与至少一种表达控制区可操作地连接的权利要求3所述的分离的多核苷酸。
5.分离的宿主细胞，其为用权利要求4所述的重组表达载体转染、转导或转化的。
6.产生融合多肽的方法，所述方法包括：
(a)培养权利要求5所述的分离的宿主细胞；和
(b)从宿主细胞培养物中分离所述融合多肽。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161498397P | 2011-06-17 | 2011-06-17 | |
| US61/498,397 | 2011-06-17 | ||
| US201261641448P | 2012-05-02 | 2012-05-02 | |
| US61/641,448 | 2012-05-02 | ||
| CN201280029870.0A CN103648526A (zh) | 2011-06-17 | 2012-06-15 | A群链球菌多价疫苗 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201280029870.0A Division CN103648526A (zh) | 2011-06-17 | 2012-06-15 | A群链球菌多价疫苗 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107312075A CN107312075A (zh) | 2017-11-03 |
| CN107312075B true CN107312075B (zh) | 2021-01-12 |
Family
ID=47353856
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710541694.3A Expired - Fee Related CN107312075B (zh) | 2011-06-17 | 2012-06-15 | A群链球菌多价疫苗 |
| CN201280029870.0A Pending CN103648526A (zh) | 2011-06-17 | 2012-06-15 | A群链球菌多价疫苗 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201280029870.0A Pending CN103648526A (zh) | 2011-06-17 | 2012-06-15 | A群链球菌多价疫苗 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8697085B2 (zh) |
| EP (1) | EP2720706B1 (zh) |
| JP (2) | JP6158796B2 (zh) |
| KR (1) | KR102033185B1 (zh) |
| CN (2) | CN107312075B (zh) |
| AU (1) | AU2012271336B2 (zh) |
| CA (1) | CA2838981C (zh) |
| WO (1) | WO2012174455A2 (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2838981C (en) * | 2011-06-17 | 2020-09-08 | University Of Tennessee Research Foundation | Group a streptococcus multivalent vaccine |
| CA2898834A1 (en) | 2013-02-11 | 2014-08-14 | James B. Dale | Group a streptococcal m-related proteins and methods of use |
| EP3307307A4 (en) | 2015-06-09 | 2019-05-01 | The Board of Regents of the University of Oklahoma | COMPOSITIONS AND TREATMENTS FOR HAEMOPHILUS INFLUENZAE |
| US20220047690A1 (en) * | 2018-10-15 | 2022-02-17 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Vaccine polypeptide compositions and methods |
| CN113747915A (zh) * | 2019-02-21 | 2021-12-03 | 森蒂瓦克斯公司 | 优化的疫苗组合物及其制备方法 |
| WO2024100235A1 (en) | 2022-11-10 | 2024-05-16 | Université Libre de Bruxelles | Group a streptococcus vaccine antigen |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6063386A (en) * | 1992-09-16 | 2000-05-16 | University Of Tennessee Research Corporation | Recombinant multivalent M protein vaccine |
| WO2000037648A1 (en) * | 1998-12-22 | 2000-06-29 | The University Of Tennessee Research Corporation | Protective antigen of group a streptococci (spa) |
| WO2003065973A2 (en) * | 2001-10-26 | 2003-08-14 | Id Biomedical Corporation Of Washington | Multivalent streptococcal vaccine compositions and methods for use |
| CN101557822A (zh) * | 2006-11-30 | 2009-10-14 | 古林明·鲁查·吉荷美 | 抵抗A组β溶血性链球菌的疫苗及其制备工艺 |
| CN101845084A (zh) * | 2009-03-27 | 2010-09-29 | 武汉生物制品研究所 | 一种作为a群链球菌四价疫苗保护性抗原的重组多肽 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284537A (en) | 1980-07-03 | 1981-08-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Conjugate of streptococcal M protein peptide vaccine |
| US4411993A (en) | 1981-04-29 | 1983-10-25 | Steven Gillis | Hybridoma antibody which inhibits interleukin 2 activity |
| JPS58117537A (ja) | 1982-01-06 | 1983-07-13 | Toray Ind Inc | 感光性樹脂組成物 |
| US4521334A (en) | 1982-07-27 | 1985-06-04 | The University Of Tennesse Research Corporation | Synthetic polypeptide fragments |
| US4454121A (en) | 1982-07-27 | 1984-06-12 | The University Of Tennessee Research Corporation | Synthetic peptides corresponding to antigenic determinants of the M protein of Streptococcus pyogenes |
| US4597967A (en) | 1982-07-27 | 1986-07-01 | The University Of Tennessee Research Corp. | Synthetic polypeptide fragments |
| US4543439A (en) | 1982-12-13 | 1985-09-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Production and use of monoclonal antibodies to phosphotyrosine-containing proteins |
| US4919930A (en) | 1983-06-10 | 1990-04-24 | University Of Tennessee Research Corporation | Synthetic M proteins-streptococci type 5 |
| US4952496A (en) | 1984-03-30 | 1990-08-28 | Associated Universities, Inc. | Cloning and expression of the gene for bacteriophage T7 RNA polymerase |
| US4902614A (en) | 1984-12-03 | 1990-02-20 | Teijin Limited | Monoclonal antibody to human protein C |
| US4705684A (en) | 1985-05-31 | 1987-11-10 | The University Of Tennessee Research Corporation | Synthetic M proteins - streptococci type 6 |
| US5075109A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
| US5011912A (en) | 1986-12-19 | 1991-04-30 | Immunex Corporation | Hybridoma and monoclonal antibody for use in an immunoaffinity purification system |
| US5057540A (en) | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
| US4897268A (en) | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| US5124153A (en) | 1987-08-24 | 1992-06-23 | University Of Tennessee Research Corp. | Therapeutic compositions against streptococcal infections, transformed hosts, methods of immunization and genetically engineered products |
| US5202238A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-13 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
| US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
| ATE149841T1 (de) | 1990-01-26 | 1997-03-15 | Immunomedics Inc | Impfstoffe gegen krebs und infektionskrankheiten |
| CA2090126C (en) | 1990-08-02 | 2002-10-22 | John W. Schrader | Methods for the production of proteins with a desired function |
| US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
| EP0578515A3 (en) | 1992-05-26 | 1995-05-10 | Bristol Myers Squibb Co | Humanized monoclonal antibodies. |
| WO1994006465A1 (en) | 1992-09-16 | 1994-03-31 | The University Of Tennessee Research Corporation | Antigen of hybrid m protein and carrier for group a streptococcal vaccine |
| US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
| EP1167379A3 (en) | 1994-07-15 | 2004-09-08 | University Of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides |
| US6716433B1 (en) | 1997-09-12 | 2004-04-06 | University Of Tennessee Research Foundation | Group a streptococcal vaccines |
| US6703015B1 (en) | 1999-09-03 | 2004-03-09 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Filamentous bacteriophage displaying an β-amyloid epitope |
| US7063850B1 (en) | 1998-12-22 | 2006-06-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Protective antigen of group A Streptococci |
| CA2413576C (en) | 2000-07-06 | 2012-11-13 | Shire Biochem Inc. | Streptococcus pyogenes antigens |
| US7160547B2 (en) | 2000-10-10 | 2007-01-09 | University Of Tennessee Research Corporation | Streptococcal streptolysin S vaccines |
| US7407664B2 (en) * | 2001-05-18 | 2008-08-05 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, Centers For Disease Control And Prevention | Peptide vaccines against group A streptococci |
| DE60239753D1 (de) * | 2001-10-19 | 2011-05-26 | Intervet Int Bv | Impfstoff gegen infektiöses lachsanämievirus |
| CA2583803C (en) * | 2004-10-08 | 2014-11-25 | Giuliano Bensi | Immunogenic and therapeutic compositions for streptococcus pyogenes |
| CA2838981C (en) * | 2011-06-17 | 2020-09-08 | University Of Tennessee Research Foundation | Group a streptococcus multivalent vaccine |
-
2012
- 2012-06-15 CA CA2838981A patent/CA2838981C/en active Active
- 2012-06-15 AU AU2012271336A patent/AU2012271336B2/en not_active Ceased
- 2012-06-15 CN CN201710541694.3A patent/CN107312075B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-15 KR KR1020147000927A patent/KR102033185B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-15 EP EP12800264.9A patent/EP2720706B1/en active Active
- 2012-06-15 JP JP2014516059A patent/JP6158796B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-15 CN CN201280029870.0A patent/CN103648526A/zh active Pending
- 2012-06-15 WO PCT/US2012/042782 patent/WO2012174455A2/en unknown
- 2012-06-15 US US13/525,020 patent/US8697085B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-02-10 US US14/176,501 patent/US9254317B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-01-27 JP JP2017013180A patent/JP2017088612A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6063386A (en) * | 1992-09-16 | 2000-05-16 | University Of Tennessee Research Corporation | Recombinant multivalent M protein vaccine |
| WO2000037648A1 (en) * | 1998-12-22 | 2000-06-29 | The University Of Tennessee Research Corporation | Protective antigen of group a streptococci (spa) |
| WO2003065973A2 (en) * | 2001-10-26 | 2003-08-14 | Id Biomedical Corporation Of Washington | Multivalent streptococcal vaccine compositions and methods for use |
| CN101557822A (zh) * | 2006-11-30 | 2009-10-14 | 古林明·鲁查·吉荷美 | 抵抗A组β溶血性链球菌的疫苗及其制备工艺 |
| CN101845084A (zh) * | 2009-03-27 | 2010-09-29 | 武汉生物制品研究所 | 一种作为a群链球菌四价疫苗保护性抗原的重组多肽 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| New 30-valent M protein-based vaccine evokes cross-opsonic antibodies against non-vaccine serotypes of group A streptococci;James B. Dale et al.;《Vaccine》;20110913;第29卷;第8175-8178页 * |
| Safety and Immunogenicity of 26-Valent Group A Streptococcus Vaccine in Healthy Adult Volunteers;Shelly A. McNeil et al.;《Clinical Infectious Diseases》;20050912;第41卷;第1114-1122页 * |
| Streptococcal protective antigens (Spa): a new family of type-specific proteins of group A streptococci;E.A.Ahmed et al.;《European Journal of Clinical Microbiology ＆ Infectious Dieases》;20091029;第29卷;第51-57页 * |
| 四价重组A群链球菌多肽疫苗基因序列的合成及克隆;喻刚等;《中国生物制品学杂志》;20090531;第22卷(第5期);第474-479页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20120321657A1 (en) | 2012-12-20 |
| EP2720706B1 (en) | 2020-08-05 |
| CN107312075A (zh) | 2017-11-03 |
| CA2838981A1 (en) | 2012-12-20 |
| WO2012174455A3 (en) | 2013-03-14 |
| EP2720706A4 (en) | 2015-02-11 |
| JP2014520122A (ja) | 2014-08-21 |
| WO2012174455A2 (en) | 2012-12-20 |
| KR20140039291A (ko) | 2014-04-01 |
| JP2017088612A (ja) | 2017-05-25 |
| US8697085B2 (en) | 2014-04-15 |
| US9254317B2 (en) | 2016-02-09 |
| NZ618243A (en) | 2015-08-28 |
| CA2838981C (en) | 2020-09-08 |
| US20140220066A1 (en) | 2014-08-07 |
| AU2012271336B2 (en) | 2017-03-02 |
| JP6158796B2 (ja) | 2017-07-05 |
| CN103648526A (zh) | 2014-03-19 |
| KR102033185B1 (ko) | 2019-10-16 |
| EP2720706A2 (en) | 2014-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107312075B (zh) | A群链球菌多价疫苗 | |
| AU770378B2 (en) | Pneumococcal surface protein C(PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor | |
| CN117957016A (zh) | Sars-cov-2与流感联合疫苗 | |
| JP2008022856A (ja) | 肺炎連鎖球菌由来の核酸及びタンパク質 | |
| US9549974B2 (en) | Method for selecting and producing vaccine components and vaccines based thereon | |
| JPH10513349A (ja) | 微生物蛋白質と、この蛋白質を産生する微生物と、該蛋白質のワクチンおよび結核検出での利用 | |
| US7270827B2 (en) | Multivalent streptococcal vaccine compositions and methods for use | |
| AU2012271336A1 (en) | Group A streptococcus multivalent vaccine | |
| KR20130027448A (ko) | 갈리박테리움 아나티스로부터의 세포용해 ｒｔｘ-독소 | |
| KR20000052831A (ko) | 헬리코박터 필로리에 관한 핵산 및 아미노산 서열 및 그의 백신조성물 | |
| WO2004020609A9 (en) | Streptococcus pneumoniae antigens for diagnosis, treatment and prevention of active infection | |
| US7078042B2 (en) | Pneumococcal surface protein C (PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor | |
| US7049419B2 (en) | Pneumococcal surface protein C (PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor | |
| US9650425B2 (en) | Group A streptococcal M-related proteins and methods of use | |
| NZ618243B2 (en) | Group a streptococcus multivalent vaccine | |
| CZ148399A3 (cs) | Sekvence nukleových kyselin a aminokyselin Helicobacter pylori a vakcinační prostředky |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20210112 |