CN107308507A - 一种基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架及其制备方法，将表面处理后的金属支架浸泡于贻贝粘蛋白水溶液中，第一次干燥后再浸泡于药物溶液中，第二次干燥得到基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架；本发明公开的基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架，包括金属支架、贻贝粘蛋白层、药物层；所述贻贝粘蛋白层位于金属支架与药物层之间。不仅对人体无毒害作用，而且能够加快伤口的愈合，在临床的实验中表现出了很好的生物相容性，促伤口愈合性，更重要的是贻贝粘蛋白具有抑制局部炎症，对由于支架引入对血管内膜的损伤有愈合作用，同时可以促进血管内皮细胞的生长。

Description

一种基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医用材料，具体涉及一种基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架及其制备方法。
背景技术
心血管疾病是目前威胁人类健康的重大疾患之一，而冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）是心血管疾病中最为重要的组成部分。最初对冠心病的治疗主要依靠药物治疗，但其疗效不佳，且需长期服药。目前，金属支架（如不锈钢支架、Ti合金支架等）植入术由于其良好的治疗效果，是治疗冠心病最为有效的方法之一，已经成为冠状动脉血运重建的主要治疗手段，挽救了千万人的生命。然而，金属裸支架植入术后支架内再狭窄（ISR）的发生率仍然高达22-32%，严重影响了血管支架植入术后的安全性和长期稳定型。ISR发生的原因很多，目前普遍的观点认为，血管在支架植入时受到损害，局部开始有血小板聚集和炎症反应，进而在众多体液因子的作用下发生血管平滑肌细胞增殖，产生细胞外基质增多以及向血管内膜移行，构成增生的内膜组织，造成支架植入术后的早期再狭窄发生。
为了抑制新生内膜增生和降低再狭窄发生率，众多科研工作者开展了大量研究，对支架本身进行革新，开发出了诸如药物洗脱性支架、可降解支架、有机或无机材料涂层支架和高分子支架新型支架，以提高血管支架植入的稳定性和安全性。
为了提高药物洗脱性支架表面药物与支架间的结合力，这些药物通常是与药物载体共同负载到支架表面。这些药物载体通常为有机高分子材料，如聚亚胺酯、硅树脂，聚乙烯等，这些高分子材料在血管内部的代谢缓慢，可能存在一定的毒副作用，给患者的安全带来一定隐患。药物洗脱支架的有效性优于金属裸支架，但雷帕霉素、紫杉醇等药物能使细胞分裂停止，在抑制平滑肌细胞增殖的同时，也能抑制血管内皮细胞的再生，增加了因内皮延迟愈合而导致的再狭窄及延迟血栓形成的危险。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架及其制备方法，得到的产品是很好的生物支架材料，其结构为在金属支架表面覆一层贻贝粘蛋白涂层，从贻贝足丝中提取出来的黏附蛋白，富含多巴胺(DOPA) 而具有极强的黏附性能，可黏附到支架表面，具有很好的生物相容性和可降解性，可用作生物胶黏剂，不仅对人体无毒害作用，而且能够加快伤口的愈合，在临床的实验中表现出了很好的生物相容性，促伤口愈合性，更重要的是贻贝粘蛋白具有抑制局部炎症，对由于支架引入对血管内膜的损伤有愈合作用，同时可以促进血管内皮细胞的生长。
本发明公开了一种基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架的制备方法，包括以下步骤，将表面处理后的金属支架浸泡于贻贝粘蛋白水溶液中，第一次干燥后再浸泡于药物溶液中，第二次干燥得到基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架。
上述技术方案中，所述药物包括抗生素、肝素；本发明创造性的撇除现有常规高分子载体，公开的血管支架为金属支架、贻贝粘蛋白、药物复合结构，既避免了高分子材料在血管内部的代谢缓慢，可能存在一定的毒副作用，给患者的安全带来一定隐患的问题，又解决了药物粘接不稳定的缺陷，而且避免了现有药物对血管内皮细胞的再生抑制，提高内皮愈合效果。
上述技术方案中，所述表面处理包括清洁处理以及碱液处理；进一步的，清洁处理为将金属支架依次于丙酮、无水乙醇和蒸馏水中清洗，去除表面污垢，碱液处理为将清洁处理的金属支架浸入碱液中，室温浸泡；所述碱液可以为质量浓度为20%的氢氧化钠溶液，室温浸泡时间可以为5小时，洗去支架表面的有机和无机污染物，同时使支架表面碱化，强碱处理的金属支架表面会产生微孔和羟基基团，能够储存药物，并有利于紧密结合贻贝粘蛋白。
上述技术方案中，所述贻贝粘蛋白水溶液的浓度为0.5-1.5mg/mL，可以与支架形成良好的界面接触，并为药物负载提供优良基础。
上述技术方案中，所述药物溶液的浓度为0.05-0.2wt%，从而既不影响贻贝粘蛋白的涂层性能，又可以有效负载，并发挥效果。
上述技术方案中，第一次干燥条件为室温下放置0.5-2h，优选再真空干燥0.5-6h；第二次干燥条件为室温下放置0.5-2h，然后真空干燥0.5-6h，保持贻贝黏蛋白的粘性，加入药液后，干燥充分。
本发明公开了根据上述方法制备的基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架，包括金属支架、贻贝粘蛋白层、药物层；所述贻贝粘蛋白层位于金属支架与药物层之间。
本发明制备的基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架是很好的生物支架材料，在临床的实验中表现出了很好的生物相容性，促伤口愈合性，更重要的是对各种组织再生又重塑性；这种生物支架材料对支架的创伤愈合有有效的修复效果，对抗血栓支架有重要意义。
本发明还公开了一种贻贝粘蛋白改性的血管支架的制备方法，包括以下步骤，将表面处理后的金属支架浸泡于贻贝粘蛋白水溶液中，干燥后得到贻贝粘蛋白改性的血管支架。
本发明还公开了贻贝粘蛋白在制备血管支架中的应用。
本发明还公开了贻贝粘蛋白作为血管支架药物载体的应用。
本发明的基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架通过用贻贝粘蛋白替代有机高分子材料，既具有极强的黏附性能，可广泛地黏附到各种支架表面，具有很好的生物相容性和可降解性，可用作生物胶黏剂，不仅对人体无毒害作用，而且能够加快伤口的愈合；又能够抑制局部炎症，对由于支架引入对血管内膜的损伤有愈合作用，同时可以促进血管内皮细胞的生长。
本发明的基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架能够消除炎症反应，促进血管内皮化，防止再狭窄发生，并且由于贻贝粘蛋白的强黏附性和贻贝黏蛋白和药物比如肝素的强静电作用，避免了涂层容易流失的问题，尤其是血液相容性研究结果表明，本发明的产品具有良好的稳定性和生物相容性。
本发明将贻贝粘蛋白创新性用于修饰生物人工血管支架，构建一种具有抗血栓形成的生物人工血管支架，彻底解决了现有技术药物载体存在的代谢缓慢、毒副作用问题，并且药物负载稳定，对于支架造成的损伤有修复作用，有利于临床应用。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员了解，本发明的实施例并非对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围之内。
实施例一
（1）表面处理不锈钢血管支架
将裸露不锈钢血管支架依次于丙酮、无水乙醇和蒸馏水中各超声清洗30min，去除表面残垢，真空干燥30min，然后将裸不锈钢血管支架植入20wt%NaOH溶液中，室温下浸泡处理5h，取出后用蒸馏水洗净3次，真空干燥1h。
（2）将（1）得到的裸露不锈钢血管支架浸泡于浓度为1.5mg/mL的贻贝粘蛋白水溶液中，室温下放置0.5h，得到贻贝粘蛋白涂层的不锈钢血管支架。
（3）将（2）得到的贻贝粘蛋白涂层的不锈钢血管支架浸泡于浓度为0.05wt%的肝素溶液中，室温下放置0.5h，真空干燥0.5h，得到本发明复合涂层金属血管支架。
该支架在手术植入后，肝素持续稳定释放，能防止血栓的发生，促进损伤血管壁的愈合，有效消除血管再狭窄的发生。
实施例二
（1）表面处理不锈钢血管支架
将裸露不锈钢血管支架依次于丙酮、无水乙醇和蒸馏水中各超声清洗30min，去除表面残垢，真空干燥30min，然后将裸不锈钢血管支架植入20wt%NaOH溶液中，室温下浸泡处理5h，取出后用蒸馏水洗净3次，真空干燥1h。
（2）将（1）得到的裸露不锈钢血管支架浸泡于浓度为1.5mg/mL的贻贝粘蛋白水溶液中，室温下放置1h，得到贻贝粘蛋白涂层的不锈钢血管支架。
（3）将（2）得到的贻贝粘蛋白涂层的不锈钢血管支架浸泡于浓度为0.05wt%的肝素溶液中，室温下放置1h，真空干燥3h，得到本发明复合涂层金属血管支架。
该支架在手术植入后，由于贻贝黏蛋白的愈合作用，能促进损伤血管壁的愈合，肝素持续释放，有效消除血管再狭窄的发生。
实施例三
（1）表面处理不锈钢血管支架
将裸露不锈钢血管支架依次于丙酮、无水乙醇和蒸馏水中各超声清洗30min，去除表面残垢，真空干燥30min，然后将裸不锈钢血管支架植入20wt%NaOH溶液中，室温下浸泡处理5h，取出后用蒸馏水洗净3次，真空干燥1h。
（2）将（1）得到的裸露不锈钢血管支架浸泡于浓度为1.5mg/mL的贻贝粘蛋白水溶液中，室温下放置0.5h，真空干燥0.5h，得到贻贝粘蛋白涂层的不锈钢血管支架。
（3）将（2）得到的贻贝粘蛋白涂层的不锈钢血管支架浸泡于浓度为0.05wt%的肝素溶液中，室温下放置2h，真空干燥6h，得到本发明复合涂层金属血管支架。
该支架在手术植入后，肝素和贻贝粘蛋白持续稳定释放，能防止血栓的发生，促进损伤血管壁的愈合，有效消除血管再狭窄的发生。
实施例四
（1）表面处理不锈钢血管支架
将裸露不锈钢血管支架依次于丙酮、无水乙醇和蒸馏水中各超声清洗30min，去除表面残垢，真空干燥30min，然后将裸不锈钢血管支架植入20wt%NaOH溶液中，室温下浸泡处理5h，取出后用蒸馏水洗净3次，真空干燥1h。
（2）将（1）得到的裸露不锈钢血管支架浸泡于浓度为0.5mg/mL的贻贝粘蛋白水溶液中，室温下放置0.5h，真空干燥3h，得到贻贝粘蛋白涂层的不锈钢血管支架。
（3）将（2）得到的贻贝粘蛋白涂层的不锈钢血管支架浸泡于浓度为0.1wt%的抗生素溶液中，室温下放置2h，真空干燥3h，得到本发明复合涂层金属血管支架。
该支架在手术植入后，肝素和贻贝粘蛋白持续稳定释放，能防止血栓的发生，促进损伤血管壁的愈合，有效消除血管再狭窄的发生。
实施例五
（1）表面处理不锈钢血管支架
将裸露不锈钢血管支架依次于丙酮、无水乙醇和蒸馏水中各超声清洗30min，去除表面残垢，真空干燥30min，然后将裸不锈钢血管支架植入20wt%NaOH溶液中，室温下浸泡处理5h，取出后用蒸馏水洗净3次，真空干燥1h。
（2）将（1）得到的裸露不锈钢血管支架浸泡于浓度为1mg/mL的贻贝粘蛋白水溶液中，室温下放置0.5h，真空干燥1.5h，得到贻贝粘蛋白涂层的不锈钢血管支架。
（3）将（2）得到的贻贝粘蛋白涂层的不锈钢血管支架浸泡于浓度为0.15wt%的肝素溶液中，室温下放置2h，真空干燥2h，得到本发明复合涂层金属血管支架。
该支架在手术植入后，肝素和贻贝粘蛋白持续稳定释放，能防止血栓的发生，促进损伤血管壁的愈合，有效消除血管再狭窄的发生。
根据以上实施例，本发明的基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架中涂层既具有极强的黏附性能，可广泛地黏附到各种支架表面，具有很好的生物相容性和可降解性，对人体无毒害作用，而且能够加快伤口的愈合；又能够抑制局部炎症，对由于支架引入对血管内膜的损伤有愈合作用，同时可以促进血管内皮细胞的生长。
将3T3成纤维细胞、NIH 3T3/j2成纤维细胞、原代人成纤维细胞、原代人角化细胞、人微血管内皮细胞和兔骨肉瘤细胞株在上述实施例的血管支架上分别或共培养，结果表明所有细胞在血管支架上均能生长增殖。
将上述实施例的基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架植入大鼠皮下并于1、2、4和8周进行组织学观察。HE染色表明制备的支架不会激发严重的受体炎性反应。
将上述实施例的支架植入动物体内，1周试验结果显示，支架表面已经完全内皮化，内皮层较薄，内皮层下支架纹理清晰可见，5周后，支架表面内皮轻微增厚，证实本产品能够有效促进血管快速内皮化，防止再狭窄发生。
血液相容性研究结果表明，本发明实施例的溶血率＜5%，符合生物材料和医疗器械对溶血性的要求，于裸金属支架相对比，涂层支架的溶血率明显降低，且动态凝血时间延长，证实本发明产品具有良好的稳定性和生物相容性。
本发明的基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架能够消除炎症反应，促进血管内皮化，防止再狭窄发生，并且由于贻贝粘蛋白的强黏附性和贻贝黏蛋白和药物比如肝素的强静电作用，避免了涂层容易流失的问题，尤其是血液相容性研究结果表明，本发明的产品具有良好的稳定性和生物相容性。
本发明将贻贝粘蛋白创新性用于修饰生物人工血管支架，构建一种具有抗血栓形成的生物人工血管支架，彻底解决了现有技术药物载体存在的代谢缓慢、毒副作用问题，并且药物负载稳定，对于支架造成的损伤有修复作用，有利于临床应用。

Claims (10)

1.一种基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，将表面处理后的金属支架浸泡于贻贝粘蛋白水溶液中，第一次干燥后再浸泡于药物溶液中，第二次干燥得到基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架。
2.根据权利要求1所述基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架的制备方法，其特征在于，所述药物包括抗生素、肝素。
3.根据权利要求1所述基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架的制备方法，其特征在于，所述表面处理包括清洁处理以及碱液处理。
4.根据权利要求3所述基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架的制备方法，其特征在于，清洁处理为将金属支架依次于丙酮、无水乙醇和蒸馏水中清洗，去除表面污垢；碱液处理为将清洁处理的金属支架浸入碱液中，室温浸泡。
5.根据权利要求1所述基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架的制备方法，其特征在于，所述贻贝粘蛋白水溶液的浓度为0.5-1.5mg/mL；所述药物溶液的浓度为0.05-0.2wt%。
6.根据权利要求1所述基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架的制备方法，其特征在于，第一次干燥条件为室温下放置0.5-2h；第二次干燥条件为室温下放置0.5-2h，然后真空干燥0.5-6h。
7.根据权利要求1所述的方法制备的基于贻贝粘蛋白涂层的血管支架。
8.一种贻贝粘蛋白改性的血管支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，将表面处理后的金属支架浸泡于贻贝粘蛋白水溶液中，干燥后得到贻贝粘蛋白改性的血管支架。
9.贻贝粘蛋白在制备血管支架中的应用。
10.贻贝粘蛋白作为血管支架药物载体的应用。
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