CN115089773A - 一种血管支架仿生涂层和血管支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种血管支架仿生涂层和血管支架及其制备方法，所述涂层包括能自体交联并粘附在支架表面的聚合物基体与自适应高分子以及能自适应产生相应信号因子(CO，H2S，TGF‑β等)的功能分子。在涂层植介入病人身体后，聚合物基体保持稳定性，较高的生物相容性与血液相容性，自适应高分子能响应血液中过量的ROS来恢复血液微环境，功能分子能够与血液组分反应产生调节血管结构的信号因子，以此来实现自适应与智能响应效果，防止支架植入后引起的溶血、血栓以及细胞增生等问题。该涂层具有抗血小板粘附能力、抗凝血能力，能够促进内皮细胞生长，有效抑制血管平滑肌细胞增生。

Description

一种血管支架仿生涂层和血管支架及其制备方法
技术领域
本发明属于医疗技术领域，尤其涉及一种血管支架仿生涂层和血管支架及其制备方法。
背景技术
目前我国每年新发脑血管病患者约270万,每年死于脑血管病的患者约130万，每12秒就有1人发生脑卒中，每21秒就有人死于脑卒中，脑卒中是中国居民第一位死因。颈动脉狭窄是导致脑卒中的主要因素，颈动脉支架植入血管成型是治疗颈动脉狭窄的主要方法，也是预防脑卒中非常好的方法。现有颈动脉支架均为进口自膨裸支架，国内没有自主研发的自膨颈动脉支架，是被国外公司“卡脖子”技术。
国产颈动脉支架迟迟无法应用到临床，主要原因有：1、国产颈动脉裸支架在血管内易导致血小板聚集，形成支架内急性血栓，造成术中脑梗塞；2、国产颈动脉支架术后无法有效抑制平滑肌层生长，易出现术后再狭窄；3、国产颈动脉裸支架无法被血管内皮覆盖，需要常年口服大剂量抗血小板药物，易造成患者实质脏器出血，譬如脑出血。
我国医疗器械领域急需自主研发的颈动脉支架，而国产颈动脉支架作为关键的核心技术是支架表面工程化涂层。而支架表面的工程化涂层主要有药物洗脱涂层与非药物洗脱涂层。通常，药物洗脱支架(DES)内存在三个组成部分，即支架平台、药物递送媒介物(例如聚合物基质)，和药物，例如西罗莫司(sirolimus)和紫杉醇(paclitaxel)。相比于裸支架，药物洗脱支架，会显著降低再狭窄的速率。然而，在植入此类DES并不适用于颈动脉血管。主要原因在于经颈动脉血管的血液全部会流入大脑，药物的存在就会严重损伤脑部细胞造成脑出血等疾病。
虽然各种涂层被研究和设计，但是主要都是引入外源性分子并发挥作用，未能利用机体内功能，使得各种支架的效果不理想，长期效果差。另外，颈动脉血液流速快，涂层稳定性要远高于普通心脏支架涂层。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种血管支架仿生涂层和血管支架及其制备方法，该涂层针对颈动脉支架，涂层在基底上十分稳定，可预防和治疗支架植入后引起的一系列并发症；2)不含任何药物分子；3)利用血液组分和人体本身的信号因子，激发人体自身调节功能，体现了自适应性和安全性。因而该支架涂层降低了脑卒中，脑缺血等心脑血管疾病的风险，同时避免了血管再狭窄，提高了治疗的成功率。
本发明提供了一种血管支架仿生涂层，制备原料包括亲水聚合物基体、自适应高分子和功能分子；
所述功能分子包括自适应小分子和引发剂；
所述自适应高分子选自硫醚类聚合物、硒醚类聚合物、二硫键聚合物、二硒类聚合物、脯氨酸类聚合物和缩硫酮类聚合物中的一种或多种；
所述自适应小分子选自二硒类分子、硒醚类小分子、一氧化碳释放分子(CORM)类小分子、氨基酸类小分子和二硫类小分子中的一种或多种。
优选地，所述亲水聚合物基体包括合成聚合物和/或天然聚合物；
所述合成聚合物选自聚乙二醇类聚合物、聚酯聚合物、聚氨酯类聚合物和聚砜类聚合物中的一种或多种；
所述天然聚合物选自氨基酸类聚合物、多酚类聚合物和多糖类聚合物中的一种或多种。
优选地，所述自适应高分子选自葡聚糖、聚苯硫醚、聚苯硒醚、聚苯基二硫醚、4-甲基-1-(对苯硼酸频哪醇酯)甲氧基-2,6-二甲醇、聚(1,4-对苯二甲酸丁二醇酯-四亚甲基草酸酯)共聚物、聚乙二醇二丙烯酸酯-乙二硫醇共聚物、多聚磷酸脱缩硫酮和L-脯氨酸聚酯酰胺共聚物中的一种或多种。
优选地，所述自适应小分子选自胱氨、半胱氨、CORM-3、二苯基二硒醚、二苯硒醚、二甲基硒醚、L-半胱氨酸、CORM-1、CORM-2、二甲基硫醚、胱硒醚和脯氨酸中的一种或多种。
优选地，所述自适应小分子与自适应高分子的质量比为0.3～5：1；
所述引发剂和亲水聚合物基体的质量比为0.01～0.1：1；
所述自适应高分子和亲水聚合物基体的质量比为0.05～0.3：1。
优选地，制备原料还包括溶剂；
所述溶剂选自四氢呋喃、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、水和乙醇中的一种或多种。
本发明提供了一种血管支架，包括衬底及设置在所述衬底上的仿生涂层；
所述仿生涂层为上述技术方案所述的血管支架仿生涂层；
所述仿生涂层的厚度为10～1000nm。
本发明提供了一种血管支架的制备方法，包括以下步骤：
配置涂层混合液，所述混合液包括亲水聚合物基体、自适应高分子、功能分子和溶剂；
将衬底浸泡在上述涂层混合液中，通过控制温度、酸碱度、折射率、光照强度和光照时间，形成仿生涂层，得到血管支架。
优选地，所述浸泡的温度为10～70℃；浸泡的时间为6～120h；
所述浸泡的酸碱度为2～13；
所述浸泡采用的光照强度为100～20000lx。
本发明提供了一种颈动脉支架，包括颈动脉支架衬底；
和涂覆在所述颈动脉支架衬底表面的仿生涂层；
所述仿生涂层为上述技术方案所述血管支架仿生涂层。
本发明提供了一种稳定的致密抗血栓抗增生的颈动脉支架仿生涂层，所述涂层附着于颈动脉支架表面，所述涂层包括能自体交联并粘附在支架表面的聚合物基体与自适应高分子以及能自适应产生相应信号因子(CO，H2S，TGF-β等)的功能分子。在涂层植介入病人身体后，聚合物基体保持稳定性，较高的生物相容性与血液相容性，自适应高分子能响应血液中过量的ROS来恢复血液微环境，功能分子能够与血液组分反应产生调节血管结构的信号因子，以此来实现自适应与智能响应效果，防止支架植入后引起的溶血、血栓以及细胞增生等问题。实验结果表明，本发明中的涂层具有抗血小板粘附能力、抗凝血能力，能够促进内皮细胞生长，有效抑制血管平滑肌细胞增生。
附图说明
图1为本发明实施例中仿生涂层的结构示意图；其中，1为衬底，2为涂层，3为聚合物基体，4为自适应高分子，5为功能分子；
图2为本发明实施例中涂层的制备过程图；其中，7为支架，6为混合溶液；
图3为本发明实施例2中所述仿生涂层与铝片的BCI值；
图4为本发明实施例2中所述仿生涂层与铝片的BCT值；
图5为本发明实施例2中所述仿生涂层与铝片的PT值；
图6为本发明实施例2中所述仿生涂层与铝片的APTT值；
图7为本发明实施例3中不同组内皮细胞的生长数量值。
具体实施方式
本发明提供了一种血管支架仿生涂层，制备原料包括亲水聚合物基体、自适应高分子和功能分子；
所述功能分子包括自适应小分子和引发剂。
在本发明中，所述仿生涂层在衬底上十分稳定，能够预防和治疗支架植入后引起的一系列并发症；该仿生涂层不含任何药物分子；该仿生涂层利用血液组分和人体本身的信号因子，激发人体自身调节功能，体现了自适应性和安全性。因而，该涂层降低了脑卒中，脑缺血等心脑血管疾病的风险，同时避免了血管再狭窄，提高了治疗的成功率。
所述血管支架仿生涂层是一种附着在血管内移植物的衬底表面并且能长期稳定同时能适应衬底各种形变的致密涂层。涂层中聚合物基体提供抗蛋白吸附和血小板粘附；所述自适应高分子为炎症抑制型聚合物，能够消除反应活性氧簇和炎症因子，抑制炎症引发的血液高凝态及血栓，抑制平滑肌增生及血管再狭窄；所述功能分子与血液组分反应，原位产生信号分子(CO，H2S，TGF-β，IL-10，SOCS3等)，保证血液组分正常的生理浓度和功能。该血管支架仿生涂层作为植入物，具有生物相容性、自适应性，能够降低植入后引起的血栓炎症和血管再狭窄风险。
在本发明中，所述亲水聚合物为亲水性聚合物或具有亲水链段的聚合物，提供抗蛋白吸附和血小板粘附。所述亲水聚合物基体包括天然聚合物和/或合成聚合物；所述合成聚合物包括聚乙二醇类聚合物、聚酯聚合物、聚氨酯类聚合物和聚砜类聚合物中的一种或多种。在本发明具体实施例中，所述合成聚合物包括聚多酚、聚赖氨酸、聚氨酯、聚砜、聚己内酯和聚酰胺中的一种或几种；所述合成聚合物的重均分子量优选为1000～1000000Da，更优选为10000～1000000Da，最优选为50000～500000Da。在本发明具体实施例中，所述聚合物基体的重均分子量为40000Da、50000Da、60000Da、70000Da、80000Da、86000Da、100000Da或130000Da。
在本发明中，所述天然聚合物选自氨基酸类聚合物、多酚类聚合物和多糖类聚合物中的一种或多种；优选自明胶、胶原、聚多巴胺、聚赖氨酸、纤维素、木质素和壳聚糖中的一种或多种。
在本发明中，所述自适应高分子选自硫醚类聚合物、硒醚类聚合物、二硫键聚合物、二硒类聚合物、脯氨酸类聚合物和缩硫酮类聚合物中的一种或多种，优选自葡聚糖、聚苯硫醚、聚苯硒醚、聚苯基二硫醚、4-甲基-1-(对苯硼酸频哪醇酯)甲氧基-2,6-二甲醇、聚(1,4-对苯二甲酸丁二醇酯-四亚甲基草酸酯)共聚物、聚乙二醇二丙烯酸酯-乙二硫醇共聚物、多聚磷酸脱缩硫酮和L-脯氨酸聚酯酰胺共聚物中的一种或多种。所述自适应高分子的分子量为20000～100000g/mol。在本发明具体实施例中，所述自适应高分子选自聚苯硫醚、聚苯硒醚、聚烷基硫醚、聚烷基硒醚、聚苯硼酸酯和聚脯氨酸中的一种或多种。
在本发明中，所述功能分子能与聚合物基体均匀稳定结合；所述功能分子包括能与生物体内源性分子产生信号分子的自适应小分子和能让聚合物形成涂层的引发剂；所述自适应小分子选自二硒类分子、硒醚类小分子、CORM类小分子、氨基酸类小分子和二硫类小分子中的一种或多种；优选自胱氨、半胱氨、CORM-3、二苯基二硒醚、二苯硒醚、二甲基硒醚、L-半胱氨酸、CORM-1、CORM-2、二甲基硫醚、胱硒醚和脯氨酸中的一种或多种。
所述引发剂选自光引发剂和/或热引发剂；所述引发剂优选自二苯甲酮、2,4,6(三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦、偶氮二异丁腈、对-N,N-二甲氨基苯甲酸乙酯、邻苯甲酰苯甲酸甲酯和安息香双甲醚中的一种或多种；在本发明具体实施例中，所述引发剂为二苯甲酮、2,4,6(三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦和偶氮二异丁腈中一种或多种。
在本发明中，仿生涂层的制备原料还包括溶剂；所述溶剂选自四氢呋喃、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、水和乙醇中的一种或多种。
在本发明中，所述血管支架仿生涂层的厚度为10～1000nm。
本发明提供了一种血管支架，包括衬底和涂覆在所述衬底上的涂层；
所述涂层为上述技术方案所述的血管支架仿生涂层。
所述血管支架为颈动脉支架。具体实施例中，支架为颈动脉支架，特别是合金支架，优选为形状记忆支架。
在本发明中，所述衬底为金属衬底或合金衬底；所述金属衬底为：铁、镁、镍、钨、钛、锆、铌、钽或锌；所述合金衬底为由锂、钠、钾、钙、锰、铁和钨中的至少两种组成。现有技术中以衬底为裸支架，如裸颈动脉支架，在手术介入到血管后，支架撑开，导致血管内壁收到应力挤压，从而引起血管炎症，产生大量ROS，导致血管过量释放生长因子，导致平滑肌细胞增生，支架内再狭窄等一系列并发症。而将由本发明的仿生涂层修饰的支架植入到血管后，涂层中的聚合物基体有较高的生物相容性，能够允许内皮细胞在上面迁移生长，而自适应高分子能与产生的ROS响应从而消除因手术与支架应力引起的过量的ROS，抑制早起炎症。自适应小分子能与血管中的成分作用，释放出各种信号分子(CO，H2S，SOCS3等)以抗血小板激活与平滑肌细胞增生。本发明体现了抗凝自适应抗增生，降低了颈动脉支架但不限于颈动脉支架，也包括例如血管内置假体、管腔内置假体、支架、冠状动脉支架或外周支架等引发的病理反应，延长了器械使用安全性与寿命。
本发明提供了一种上述技术方案所述血管支架的方法，包括以下步骤：
配置涂层混合液，所述混合液包括亲水聚合物基体、自适应高分子、功能分子和溶剂；
将衬底浸泡在上述涂层混合液中，通过控制温度、酸碱度、折射率、光照强度和光照时间，形成仿生涂层，得到血管支架。
图2为血管支架的制备过程图，其中，7为支架，6为混合溶液。
本发明对配置涂层混合液的方法没有特殊限制，采用本领有技术人员熟知的溶液的制备方法即可。在本发明实施例中，所述混合液优选按照以下方法制得：
将亲水聚合物基体、自适应高分子、功能分子和溶剂混合，得到混合液。
在本发明中，所述亲水聚合物基体、自适应高分子与功能分子能快速溶解。
在本发明中，所述亲水聚合物基体、自适应高分子、功能分子和溶剂的种类与上述技术方案一样，在此不再赘述。
在本发明中，所述混合液中聚合物基体的摩尔浓度为0.001～10mM/L，优选为0.001～1mM/L，更优选为0.001～0.1mM/L。具体实施例中，所述混合液中聚合物基体的浓度为0.001mM/L、0.01mM/L、0.02mM/L或0.03mM/L。
所述混合液中自适应高分子的摩尔浓度为0.001～10mM/L，优选为0.001～1mM/L，更优选为0.001～0.1mM/L。在本发明某些实施例中，混合液中自适应高分子的摩尔浓度为0.005mM/L，0.01mM/L、0.02mM/L或0.03mM/L。
所述混合液中功能分子的摩尔浓度为0.001～10mM/L。所述功能分子包括自适应小分子和引发剂；所述自适应小分子与自适应高分子的质量浓度比优选为(0.3～5):1，更优选为(0.5～3):1，最优选为(0.5～2):1；所述引发剂与聚合物基体的质量浓度比优选为(0.01～0.1):1，更优选为(0.02～0.07):1，最优选为(0.03～0.05):1。所述自适应高分子和亲水聚合物基体的质量浓度比为0.05～0.3：1，优选为0.08～0.2：1。
本发明优选将衬底进行预处理，所述预处理的方式选自超声、紫外辐照、等离子体或γ射线；通过预处理使得衬底降低表面张力和增加衬底活性。所述预处理的时间为10min～6h，优选为10min～3h，更优选为30min～2h。在某些实施例中，所述预处理时间为20min，30min，60min，40min或120min。
在本发明中，所述浸泡的温度为10～70℃，优选为10～60℃，更优选为20～50℃；具体实施例中，所述浸泡的温度为20℃、25℃、30℃、40℃或45℃。在本发明中，所述浸泡的时间为6～120h，优选为12～90h；在本发明的某些实施例中，浸泡的时间为6h、12h、24h、48h或36h。
在本发明中，所述浸泡的酸碱度为2～13，优选为4～10，更优选为5～9；具体实施例中，所述浸泡的酸碱度为5、6、7.5、8、8.5或9。浸泡时需要外部附加的光照强度为100～20000lx，优选为1000～15000lx；具体实施例中，光照强度为1000lx、2000lx、3000lx、5000lx或10000lx。所述光照时间为1～72h。
本发明中，由于需要控制一定的光照强度，因此溶液的折射率需要严格控制；所述折射率为1～2，优选为1.2～1.5；在本发明某些实施例中可以是1.3618、1.3290、1.4467、1.3330或1.3538。
浸泡结束后，本发明优选将附有涂层的支架进行超声清洗；所述超声清洗的功率优选为50～150W，更优选为70～120W；具体实施例中，超声清洗的功率为80W、90W、100W、120W或150W。所述超声清洗的时间为10～60min；具体实施例中，超声清洗的时间为10min、15min、20min或30min。
超声清洗后，优选进行干燥；本发明中采用的溶剂多为有机溶剂，为了消除有机溶剂的毒性，优选采用真空干燥的方式除去有机溶剂；所述真空干燥优选在真空干燥箱中进行。所述真空干燥的温度为25～80℃；具体实施例中，真空干燥的温度为37℃。所述真空干燥的时间不小于24h，优选为24～72h；具体实施例中，真空干燥的时间为24h、37h或48h。
本发明提供了一种颈动脉支架，包括颈动脉支架衬底；
和涂覆在所述颈动脉支架衬底表面的仿生涂层；
所述仿生涂层为上述技术方案所述血管支架仿生涂层。
所述仿生涂层可以应用在颈动脉支架中，涂层为高血液相容性致密涂层，目的在于治疗颈动脉狭窄并抑制颈动脉再狭窄。当病人出现颈动脉狭窄后，通过穿刺将支架介入到颈动脉后，支架被撑开，撑起颈动脉，由于涂层致密，不会从支架上脱落。而后在颈动脉服役过程中，支架上的自适应高分子与因手术和支架挤压等原因产生的ROS响应，抑制早期炎症，同时自适应小分子与人体内的供体成分反应并产生信号因子调节血管中的内皮细胞，平滑肌细胞与血小板等。通过信号因子的调节，避免支架引起的血栓与支架再狭窄。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种血管支架仿生涂层和血管支架及其制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
提供一种血管支架(铁合金衬底)作为要涂覆的医疗装置。通过将裸支架超声清洗15min去除表面灰烬后，并对裸支架在等离子体臭氧气氛下处理20min。将支架浸泡在含有0.01mM/L CORM-1、0.01mM/L双键改性明胶、0.01mM/L聚烷基硫醚、1％的二苯甲酮(与明胶的质量比)的乙醇与水(1:1)的混合溶液中，调节溶液PH到8并添加3000lx的紫外光照。控制温度为25℃并保持浸泡24h后，取出支架。将附有涂层的支架在100W的超声条件下清洗15min 3次后，支架在真空烘箱37℃下干燥24h。图1为涂附了仿生涂层的颈动脉血管支架。图2为涂层涂附过程。
实施例2(抗凝实验)
如实施例1中所述涂层的制备方法，将铝片浸泡在含有0.01mM/L L-半胱氨酸、0.01mM/L多巴胺盐酸盐、0.01mM/L聚烷基硫醚、1％的偶氮二异丁腈的水混合溶液中，调节溶液PH到8.5并添加3000lx的紫外光照。控制温度为25℃并保持浸泡24h后，取出。将附有涂层的金属片在100W的超声条件下清洗15min 3次后，支架在真空烘箱37℃下干燥24h。后，将得到的涂层在真空烘箱37℃下干燥2天。
将血液收集于3.6ml柠檬酸钠3.5％小瓶中以防凝固，将所述血液200μL分别滴加在涂层和铝片表面，然后分别滴加20μL的氯化钙溶液(0.2M的浓度)，37℃下孵育5min。完成后，将25ml的去离子水加入以破坏未凝的红细胞，运用酶标仪检测涂层抗凝血能力。以BCI代表抗凝能力大小，BCI数值越大，抗凝效果越好。所述BCI的计算公式为：
BCI＝(ODsample/ODblank)×100％ (1)
在公式(1)中，ODsample为酶标仪所测样品在541nm处吸光度；ODblank为将新鲜的200μL血液用25ml去离子水溶血后样品在541nm处的吸光度。
图3显示了涂层与铝片的BCI大小，涂层@Al的BCI值为96.14％，Al的BCI值为57.84％，两个数值之间的差异显示本发明中所述涂层有显著的抗凝血能力。
同理依据试剂盒分别测出涂层与铝片间的BCT(图4)，PT(图5)，APTT(图6)的差别。涂层@Al和Al的BCT分别为12.25和7.75；涂层@Al和Al的PT分别为30.5和14；涂层@Al和Al的APTT分别为88.67和48.33。所有的结果都表明涂层具有较好的抗凝能力。
实施例3(促进内皮细胞生长实验)
如实施例1中所述仿生涂层支架，将涂层支架浸泡在用内皮细胞中，在37℃，5％的CO2中培养24h。完成后，统计培养皿中的细胞数量。
图7显示了不同组别的内皮细胞数量对比。空白组，空白支架组与改性支架组的细胞密度分别为21.23/mm2，22.41/mm2与38.45/mm2。改性支架组的细胞密度明显高于其他两组，说明涂层能够促进内皮细胞的生长。
结论：与裸支架相比，用仿生涂层支架更能促进内皮细胞生长。
实施例4(316L不锈钢支架)
提供一种血管支架(不锈钢衬底)作为要涂附的医疗装置。通过将裸支架超声清洗去除表面灰烬后，将支架浸泡在含有0.02mM/L L-半胱氨酸、0.03mM/L双键改性明胶、0.01mM/L聚烷基硫醚，0.01mM/L的1％的二苯基-(2,4,6-三甲基苯甲酰)氧磷的乙醇与水(1:1)的混合溶液中，调节溶液PH到8并添加3000lx的紫外光照。控制温度为25℃并保持浸泡24h后，取出支架。将附有涂层的支架在100W的超声条件下清洗15min 3次后，支架在真空烘箱37℃下干燥24h。抗凝实验表明：仿生涂层具有优异的抗凝血能力；细胞生长实验表明，仿生涂层能有效促进内皮细胞生长。
实施例5(316L不锈钢支架)
提供一种血管支架(不锈钢衬底)作为要涂附的医疗装置。通过将裸支架超声清洗去除表面灰烬后，将支架浸泡在含有0.02mM/L CORM-3、0.03mM/L多巴胺、0.01mM/L聚苯硼酸酯，1％的二苯基-(2,4,6-三甲基苯甲酰)氧磷的水的混合溶液中，调节溶液PH到8.5并添加4000lx的紫外光照。控制温度为37℃并保持浸泡24h后，取出支架。将附有涂层的支架在100W的超声条件下清洗15min 3次后，支架在真空烘箱37℃下干燥24h。抗凝实验表明：仿生涂层具有优异的抗凝血能力；细胞生长实验表明，仿生涂层能有效促进内皮细胞生长。
实施例6(镍钛合金支架)
提供一种血管支架(镍钛合金支架)作为要涂附的医疗装置。通过将裸支架超声清洗去除表面灰烬后，将支架浸泡在含有0.01mM/L胱硒醚、0.01mM/L双键改性明胶、0.02mM/L聚乙二醇二丙烯酸酯-乙二硫醇共聚物、1％的二苯甲酮的乙醇与水(1:1)的混合溶液中，调节溶液PH到8并添加3000lx的紫外光照。控制温度为25℃并保持浸泡24h后，取出支架。将附有涂层的支架在100W的超声条件下清洗15min3次后，支架在真空烘箱37℃下干燥24h。图3为涂附了仿生涂层的颈动脉血管支架。抗凝实验表明：仿生涂层具有优异的抗凝血能力；细胞生长实验表明，仿生涂层能有效促进内皮细胞生长。
实施例7(镍钛合金支架)
提供一种血管支架(镍钛合金支架)作为要涂附的医疗装置。通过将裸支架超声清洗去除表面灰烬后，将支架浸泡在含有0.02mM/L二甲基硒醚、0.01mM/L双键改性纤维素、0.03mM/L聚苯硫醚、1％的过氧化二苯甲酰的四氢呋喃与水(1:1)的混合溶液中，调节溶液PH到9并添加5000lx的紫外光照。控制温度为40℃并保持浸泡24h后，取出支架。将附有涂层的支架在120W的超声条件下清洗15min 3次后，支架在真空烘箱37℃下干燥24h。抗凝实验表明：仿生涂层具有优异的抗凝血能力；细胞生长实验表明，仿生涂层能有效促进内皮细胞生长。
实施例8(镍钛合金支架)
提供一种血管支架(镍钛合金支架)作为要涂附的医疗装置。通过将裸支架超声清洗去除表面灰烬后，将支架浸泡在含有0.02mM/L CORM-1、0.01mM/L多巴胺、0.01mM/L聚苯硒醚、1％的安息香二甲醚的水的混合溶液中，调节溶液PH到8并添加3000lx的紫外光照。控制温度为37℃并保持浸泡24h后，取出支架。将附有涂层的支架在100W的超声条件下清洗15min 3次后，支架在真空烘箱37℃下干燥24h。抗凝实验表明：仿生涂层具有优异的抗凝血能力；细胞生长实验表明，仿生涂层能有效促进内皮细胞生长。
实施例9(钴铬合金支架)
提供一种血管支架(钴铬合金支架)作为要涂附的医疗装置。通过将裸支架超声清洗去除表面灰烬后，将支架浸泡在含有0.01mM/L L-半胱氨酸、0.01mM/L多巴胺、0.01mM/L聚苯硒醚、1％的二苯基-(2,4,6-三甲基苯甲酰)氧磷的水的混合溶液中，调节溶液PH到8.5并添加3000lx的紫外光照。控制温度为37℃并保持浸泡24h后，取出支架。将附有涂层的支架在100W的超声条件下清洗15min3次后，支架在真空烘箱37℃下干燥24h。抗凝实验表明：仿生涂层具有优异的抗凝血能力；细胞生长实验表明，仿生涂层能有效促进内皮细胞生长。
实施例10(钴铬合金支架)
提供一种血管支架(钴铬合金支架)作为要涂附的医疗装置。通过将裸支架超声清洗去除表面灰烬后，将支架浸泡在含有0.02mM/L脯氨酸、0.02mM/L多巴胺、0.03mM/L聚苯硼酸酯、1％的偶氮二异丁腈与水的混合溶液中，调节溶液PH到8.5并添加3000lx的紫外光照。控制温度为37℃并保持浸泡24h后，取出支架。将附有涂层的支架在100W的超声条件下清洗15min3次后，支架在真空烘箱37℃下干燥24h。抗凝实验表明：仿生涂层具有优异的抗凝血能力；细胞生长实验表明，仿生涂层能有效促进内皮细胞生长。
实施例11(钴铬合金支架)
提供一种血管支架(钴铬合金支架)作为要涂附的医疗装置。通过将裸支架超声清洗去除表面灰烬后，将支架浸泡在含有0.02mM/L胱氨、0.02mM/L双键木质素、0.02mM/L聚苯硒醚、1％的二苯基-(2,4,6-三甲基苯甲酰)氧磷与水的混合溶液中，调节溶液PH到8.5并添加3000lx的紫外光照。控制温度为37℃并保持浸泡24h后，取出支架。将附有涂层的支架在100W的超声条件下清洗15min 3次后，支架在真空烘箱37℃下干燥24h。抗凝实验表明：仿生涂层具有优异的抗凝血能力；细胞生长实验表明，仿生涂层能有效促进内皮细胞生长。
表1，每组实施例中的数据
Figure BDA0003753377400000121
由以上实施例可知，本发明提供了一种稳定的致密抗血栓抗增生的颈动脉支架仿生涂层，所述涂层附着于颈动脉支架表面，所述涂层包括能自体交联并粘附在支架表面的聚合物基体与自适应高分子以及能自适应产生相应信号因子(CO，H2S，TGF-β等)的功能分子。在涂层植介入病人身体后，聚合物基体保持稳定性，较高的生物相容性与血液相容性，自适应高分子能响应血液中过量的ROS来恢复血液微环境，功能分子能够与血液组分反应产生调节血管结构的信号因子，以此来实现自适应与智能响应效果，防止支架植入后引起的溶血、血栓以及细胞增生等问题。实验结果表明，本发明中的涂层具有抗血小板粘附能力、抗凝血能力，能够促进内皮细胞生长，有效抑制血管平滑肌细胞增生。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种血管支架仿生涂层，制备原料包括亲水聚合物基体、自适应高分子和功能分子；
所述功能分子包括自适应小分子和引发剂；
所述自适应高分子选自硫醚类聚合物、硒醚类聚合物、二硫键聚合物、二硒类聚合物、脯氨酸类聚合物和缩硫酮类聚合物中的一种或多种；
所述自适应小分子选自二硒类分子、硒醚类小分子、一氧化碳释放分子类小分子、氨基酸类小分子和二硫类小分子中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的血管支架仿生涂层，其特征在于，所述亲水聚合物基体包括合成聚合物和/或天然聚合物；
所述合成聚合物选自聚乙二醇类聚合物、聚酯聚合物、聚氨酯类聚合物和聚砜类聚合物中的一种或多种；
所述天然聚合物选自氨基酸类聚合物、多酚类聚合物和多糖类聚合物中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的血管支架仿生涂层，其特征在于，所述自适应高分子选自葡聚糖、聚苯硫醚、聚苯硒醚、聚苯基二硫醚、4-甲基-1-(对苯硼酸频哪醇酯)甲氧基-2,6-二甲醇、聚(1,4-对苯二甲酸丁二醇酯-四亚甲基草酸酯)共聚物、聚乙二醇二丙烯酸酯-乙二硫醇共聚物、多聚磷酸脱缩硫酮和L-脯氨酸聚酯酰胺共聚物中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的血管支架仿生涂层，其特征在于，所述自适应小分子选自胱氨、半胱氨、CORM-3、二苯基二硒醚、二苯硒醚、二甲基硒醚、L-半胱氨酸、CORM-1、CORM-2、二甲基硫醚、胱硒醚和脯氨酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的血管支架仿生涂层，其特征在于，所述自适应小分子与自适应高分子的质量比为0.3～5:1；
所述引发剂和亲水聚合物基体的质量比为0.01～0.1:1；
所述自适应高分子和亲水聚合物基体的质量比为0.05～0.3:1。
6.根据权利要求1所述的血管支架仿生涂层，其特征在于，制备原料还包括溶剂；
所述溶剂选自四氢呋喃、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、水和乙醇中的一种或多种。
7.一种血管支架，包括衬底及设置在所述衬底上的仿生涂层；
所述仿生涂层为权利要求1～6任一项所述的血管支架仿生涂层；
所述仿生涂层的厚度为10～1000nm。
8.一种血管支架的制备方法，包括以下步骤：
配置涂层混合液，所述混合液包括亲水聚合物基体、自适应高分子、功能分子和溶剂；
将衬底浸泡在上述涂层混合液中，通过控制温度、酸碱度、折射率、光照强度和光照时间，形成仿生涂层，得到血管支架。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述浸泡的温度为10～70℃；浸泡的时间为6～120h；
所述浸泡的酸碱度为2～13；
所述浸泡采用的光照强度为100～20000lx。
10.一种颈动脉支架，包括颈动脉支架衬底；
和涂覆在所述颈动脉支架衬底表面的仿生涂层；
所述仿生涂层为权利要求1～6任一项所述血管支架仿生涂层。
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