CN107308147B - 氨甲苯酸组合物在治疗结核病中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氨甲苯酸组合物在治疗结核病中的应用，属于医药技术领域。该氨甲苯酸组合物以氨甲苯酸和环丝氨酸为活性成分，二者通过发挥协同作用不仅可以快速杀灭结核分支杆菌，还可以在一定程度上恢复被结核分支杆菌侵蚀的组织的活性。另外，本发明大幅度缩短了结核病患者的服药疗程，增强了疗效。最重要的是，在给结核病患者用药时，只需要服用原临床用量的四分之一到三分之一，因此药物对肝脏和肾脏损伤很小。

Description

氨甲苯酸组合物在治疗结核病中的应用

技术领域

本发明属于西药活性化合物技术领域，具体而言，涉及一种治疗结核病的氨甲苯酸药物组合物及其应用。

背景技术

结核病是当今全球面临的主要公共健康问题之一，它的病原体是结核分枝杆菌，属分枝杆菌属。近年来，由于人类免疫缺陷病毒(HIV)合并结核分枝杆菌感染、大规模人口流动等问题的出现，结核病疫情出现加重的趋势。目前，全球每年约有900万人发展成活动性结核，200万～300万人死于结核病。据估计，目前全世界约有1/3的人口感染了Mtb，其中绝大多数为潜伏性结核感染，即机体的免疫系统能够控制结核杆菌的复制而不发展成为结核病，但又不能将其彻底清除的状态。此时结核杆菌处于潜伏状态，在免疫力低下者中，结核杆菌能够重新复制，发展成为活动性肺结核从而成为新的传染源。感染者终生约有5％～10％的风险发展成为活动性结核病，若同时伴有HIV的感染，这种概率则高达每年10％，远高于HIV阴性者。流行病学调查显示约有85％～90％新诊断的活动性肺结核系结核菌素试验阳性的LTBI演变而来。

目前，结核病的治疗应用了美国公共卫生署推荐的多种药剂组合的配方，包括首先使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇组合两个月，然后再单独使用异烟肼和利福平组合四个月。对于感染了艾滋病的患者，该种药物组合的使用需延期至七个月。对于感染了耐多药结核病的患者，该药物组合还需添加其余二线药剂，如链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星和氧氟沙星。相比于目前市面上的一线药物，此类用于耐多药结核病(通常疗程超过2年)的患者的组合治疗药物，通常具有更低的活性和更高的副作用。另外，这些药物往往毒副作用强，如异烟肼可能引起四肢麻木，链霉素对听神经及前庭神经具有毒性，环丝氨酸对神经系统毒性反应较大，亦可有胃肠道反热等毒副作用等。不仅如此，大部分抗痨药物对肝脏均有不同程度的毒副作用，且价格昂贵患者难以接受。

因此，迫切的需要新型的具有高活性的抗结核病药物，以达到缩短治疗时间又可减少毒副作用的目的。目前，尚没有氨甲苯酸抑杀结核分枝杆菌的文献报道，更没有将其与环丝氨酸联用后用于治疗结核病的文献报道。

发明内容

鉴于环丝氨酸对结核病疗效较差毒副作用大的问题，本发明的目的寻找一种疗效好、不良反应小、能长期维持使用的治疗方法，从而提供一种以环丝氨酸和氨甲苯酸为活性成分的治疗结核病的药物组合物。

本发明人曾在临床用药中意外地发现，某胃出血患者，其同时患有肺结核，住院后通过氨甲环酸注射液止血时，可显著增强环丝氨酸在杀灭结核分枝杆菌方面的生物活性。针对这一发现，发明人进一步设计了体外和体内试验，最终发现氨甲环酸与环丝氨酸在一定配比范围内联合用药具有快速抑杀结核分枝杆菌的协同作用。进一步地，发明人考虑到氨甲环酸为氨甲苯酸的衍生物，二者结构类似，很可能氨甲苯酸也具有与环丝氨酸联合治疗结核病的协同作用。在后续的试验中，发明人通过动物试验证明了这一点。

为此，本发明人在以环丝氨酸和氨甲苯酸作为活性成分的基础上，提供了一种治疗结核病的药物组合物，从而实现了本发明的目的。

其具体的技术方案概况如下：

一种治疗结核病的药物组合物，该药物组合物由活性成分和药学上可接受的辅料制备而成，所述的活性成分包括氨甲苯酸和环丝氨酸。需要说明的是，本发明采用的化合物氨甲苯酸为4-(氨基甲基)苯甲酸，环丝氨酸为右旋-4-氨基-3-四氢异恶唑酮。

进一步优选地，如上所述治疗结核病的药物组合物，其中的活性成分由氨甲苯酸和环丝氨酸组成。

再进一步优选地，如上所述治疗结核病的药物组合物，其中的活性成分中氨甲苯酸和环丝氨酸用量比为(1.9-7.6):1。再进一步优选地，如上所述治疗结核病的药物组合物，其中的活性成分中氨甲苯酸和环丝氨酸用量比为(1.9-3.8):1。

再进一步优选地，如上所述治疗结核病的药物组合物，其为固体口服制剂，每单位制剂中含氨甲苯酸380mg，含环丝氨酸50-200mg。再进一步优选地，每单位制剂中含氨甲苯酸380mg，含环丝氨酸100-200mg。

再进一步优选地，如上所述治疗结核病的药物组合物，其中所述的固体口服制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸。

基于本发明人的研究成果并结合本领域技术人员的普通技术知识，本发明还提供一种制药用途，即，氨甲苯酸在制备治疗结核病的药物中的应用；或者，氨甲苯酸与环丝氨酸组成的活性成分组合物在制备治疗结核病的药物中的应用；进一步优选的，本发明还提供了氨甲苯酸与环丝氨酸组成的活性成分组合物在制备治疗肺结核的药物中的应用。

与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物以氨甲苯酸和环丝氨酸为活性成分，二者通过发挥协同作用不仅可以快速杀灭结核分支杆菌，还可以在一定程度上恢复被结核分支杆菌侵蚀的组织的活性。另外，本发明大幅度缩短了结核病患者的服药疗程，增强了疗效。最重要的是，在给结核病患者用药时，只需要服用原临床用量的四分之一到三分之一，因此药物对肝脏和肾脏损伤很小。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的保护范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神下可以对技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。

实施例1：氨甲苯酸联用环丝氨酸对结核病小鼠的影响试验研究

1、小鼠结核病模型的复制：清洁级KM小鼠32只，8周龄，体质量18-22g，雌雄各半。选用人型结核分枝杆菌H37RV标准菌株感染小鼠，具体方法是，取0.4mL含6.6×10⁵个的结核分支杆菌H37RV菌悬液注入小鼠尾静脉，以此建立小鼠结核病模型。

2、分组与给药：将结核病模型小鼠按照雌雄各半的方式随机分为如下四组：CK组、CS组、AMBA组、CS+AMBA组，每组8只小鼠。小鼠感染结核分枝杆菌H37RV第2天开始，各给药组小鼠以其体质量为基准，灌胃对应的药物，2次/d，共6周；CK组灌胃给予等体积的生理盐水，2次/d，共6周。

3、试验指标数据采集：给药结束后处死动物，摘取小鼠的胸腺，用滤纸吸干残血后，称重(mg)，分别除以小鼠体重(g)，再乘以10，得到胸腺指数。肺、脾菌落计数：取小鼠肺和脾脏研磨、稀释后接种于改良罗氏平皿培养基上，37℃培养4周做菌落计数。

4、试验结果分析：通过表1的试验结果可以看出，治疗6周后与CK组相比，CS组和联合用药组小鼠的胸腺重量指数有一定程度的提高明显增加，尤其是CS+AMBA组相比CK组或2个单药组均具有显著性差异(P＜0.05)。另外，CS+AMBA组小鼠的肺脏、脾脏菌落数显著低于CK组、CS组和AMBA组，均具有显著的统计学差异(P＜0.05)。观察动物脏器结果显示，CS+AMBA组小鼠的肝、肾无明显变化。

表1各组小鼠试验指标比较(n＝8)

与CK组比较，^*P＜0.05；与CS组比较，^#P＜0.05；与AMBA组比较，^￥P＜0.05。

实施例2：氨甲苯酸/环丝氨酸片剂的制备

制备工艺：先将氨甲苯酸和甘露醇放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠、可压性淀粉混合均匀，最后加入环丝氨酸混匀，用5％PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制粒，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例3：氨甲苯酸/环丝氨酸片剂的制备

制备工艺：先将氨甲苯酸和甘露醇放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠、可压性淀粉混合均匀，最后加入环丝氨酸混匀，用5％PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制粒，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例4：氨甲苯酸/环丝氨酸片剂的制备

制备工艺：先将氨甲苯酸和甘露醇放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠、可压性淀粉混合均匀，最后加入环丝氨酸混匀，用5％PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制粒，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例5：氨甲苯酸/环丝氨酸片剂的制备

制备工艺：先将氨甲苯酸和甘露醇放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠、可压性淀粉混合均匀，最后加入环丝氨酸混匀，用5％PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制粒，40℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，即得。

Claims (2)

1.氨甲苯酸在制备杀灭结核分支杆菌的药物中的应用。

2.由氨甲苯酸与环丝氨酸组成的活性成分组合物在制备杀灭结核分支杆菌的药物中的应用，所述的活性成分组合物中氨甲苯酸和环丝氨酸用量比为（1.9-3.8）:1。