JPH1160603A - 生分解性を有する糖鎖高分子、その包接化合物およびそれを用いる抗菌剤 - Google Patents
生分解性を有する糖鎖高分子、その包接化合物およびそれを用いる抗菌剤Info
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- JPH1160603A JPH1160603A JP10480098A JP10480098A JPH1160603A JP H1160603 A JPH1160603 A JP H1160603A JP 10480098 A JP10480098 A JP 10480098A JP 10480098 A JP10480098 A JP 10480098A JP H1160603 A JPH1160603 A JP H1160603A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】生分解性を有するとともに、臓器・器官または
細胞に対する特異性を有し、しかも薬剤に対する優れた
包接力、さらには抗菌性を備えた、天然高分子をベース
とした新規な糖鎖高分子を提供する。 【解決手段】アミノ基を有するポリペプチド（例えばポ
リリジン）またはポリサッカライド（例えばキトサン）
を主鎖とし、この主鎖にｐ−アミノメチル安息香酸を介
して末端カルボニル基を有するオリゴ糖分子（例えばラ
クトース）をアミド結合により側鎖として結合させて糖
鎖高分子（例えば式（１））を得る。この糖鎖高分子に
機能性薬剤を包接さた包接化合物は、オリゴ糖の特異性
を利用したドラッグデリバリーシステムに有効である。
細胞に対する特異性を有し、しかも薬剤に対する優れた
包接力、さらには抗菌性を備えた、天然高分子をベース
とした新規な糖鎖高分子を提供する。 【解決手段】アミノ基を有するポリペプチド（例えばポ
リリジン）またはポリサッカライド（例えばキトサン）
を主鎖とし、この主鎖にｐ−アミノメチル安息香酸を介
して末端カルボニル基を有するオリゴ糖分子（例えばラ
クトース）をアミド結合により側鎖として結合させて糖
鎖高分子（例えば式（１））を得る。この糖鎖高分子に
機能性薬剤を包接さた包接化合物は、オリゴ糖の特異性
を利用したドラッグデリバリーシステムに有効である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、糖鎖高分子に関
し、さらに詳しくは、生分解性、臓器・器官または細胞
特異性、水溶性、薬剤包接機能、抗菌性を有する糖鎖高
分子に関する。
し、さらに詳しくは、生分解性、臓器・器官または細胞
特異性、水溶性、薬剤包接機能、抗菌性を有する糖鎖高
分子に関する。
【０００２】
【従来の技術】特異な立体構造を有し、その立体構造の
中で豊富な極性部位と疎水性部位とが均衡している糖分
子は、生体のほとんどの部位に存在し、細胞・細胞間の
認識などの生体の認識機構に深く関わっているほか、生
体骨格を構成する材料として植物の細胞壁やカニの甲羅
などに用いられている。
中で豊富な極性部位と疎水性部位とが均衡している糖分
子は、生体のほとんどの部位に存在し、細胞・細胞間の
認識などの生体の認識機構に深く関わっているほか、生
体骨格を構成する材料として植物の細胞壁やカニの甲羅
などに用いられている。
【０００３】本発明者等は、これらの糖分子の機能に着
目し、ポリスチレン系高分子に糖分子を導入した糖鎖高
分子を合成し、精力的に研究を行ってきた（例えば、M.
Goto. et al., J. Controlled Release, 28, 223 (199
4)）。
目し、ポリスチレン系高分子に糖分子を導入した糖鎖高
分子を合成し、精力的に研究を行ってきた（例えば、M.
Goto. et al., J. Controlled Release, 28, 223 (199
4)）。
【０００４】さらに本発明者等は、これらの糖鎖高分子
を例えば医療・医薬・化粧品等の高度な安全性が要求さ
れる分野に用いることにも鑑み、酵素の作用等で生分解
されうる高分子を主鎖とする糖鎖高分子を想起するに至
った。
を例えば医療・医薬・化粧品等の高度な安全性が要求さ
れる分野に用いることにも鑑み、酵素の作用等で生分解
されうる高分子を主鎖とする糖鎖高分子を想起するに至
った。
【０００５】しかしながら、これまでの生分解性糖鎖高
分子は、生体に対する認識性が低く、臓器・器官または
細胞と非特異的な相互作用をする可能性があった。さら
に、糖鎖高分子に薬剤等を包接させて薬剤を所望の臓器
や器官へ運搬する運搬体として糖鎖高分子を用いる場
合、これまでの糖鎖高分子では、薬剤の包接力が低いた
め、薬物を高分子本体に化学的に結合させて運搬しなけ
ればならなかった。
分子は、生体に対する認識性が低く、臓器・器官または
細胞と非特異的な相互作用をする可能性があった。さら
に、糖鎖高分子に薬剤等を包接させて薬剤を所望の臓器
や器官へ運搬する運搬体として糖鎖高分子を用いる場
合、これまでの糖鎖高分子では、薬剤の包接力が低いた
め、薬物を高分子本体に化学的に結合させて運搬しなけ
ればならなかった。
【０００６】また、生分解性や生体に対する認識性を有
するとともに、抗菌性や殺菌性をも備えた糖鎖高分子
は、これまで知られていなかった。
するとともに、抗菌性や殺菌性をも備えた糖鎖高分子
は、これまで知られていなかった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明は、生分
解性を有するとともに、臓器・器官または細胞に対する
特異性を有し、しかも薬剤に対する優れた包接力を備
え、さらには抗菌性や殺菌性を有する、天然高分子をベ
ースとした新規な糖鎖高分子を提供することを目的とし
てなされたものである。
解性を有するとともに、臓器・器官または細胞に対する
特異性を有し、しかも薬剤に対する優れた包接力を備
え、さらには抗菌性や殺菌性を有する、天然高分子をベ
ースとした新規な糖鎖高分子を提供することを目的とし
てなされたものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明による糖
鎖高分子は、、アミノ基を有するポリペプチドまたはポ
リサッカライドを主鎖とし、この主鎖にｐ−アミノメチ
ル安息香酸を介して末端カルボニル基を有するオリゴ糖
分子をアミド結合により側鎖として結合させてなること
を特徴とするものである。
鎖高分子は、、アミノ基を有するポリペプチドまたはポ
リサッカライドを主鎖とし、この主鎖にｐ−アミノメチ
ル安息香酸を介して末端カルボニル基を有するオリゴ糖
分子をアミド結合により側鎖として結合させてなること
を特徴とするものである。
【０００９】さらに本発明は、上記の糖鎖高分子に側鎖
として結合させたオリゴ糖分子と特異的に相互作用する
器官・組織または細胞に対して有効に作用する機能性薬
剤を、上記の糖鎖高分子に包接させてなる包括化合物を
包含する。
として結合させたオリゴ糖分子と特異的に相互作用する
器官・組織または細胞に対して有効に作用する機能性薬
剤を、上記の糖鎖高分子に包接させてなる包括化合物を
包含する。
【００１０】さらにまた本発明は、上記の糖鎖高分子の
有する抗菌性や殺菌性に着目し、これらの糖鎖高分子を
主成分とする抗菌剤を包含する。
有する抗菌性や殺菌性に着目し、これらの糖鎖高分子を
主成分とする抗菌剤を包含する。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の第１の実施態様は、ポリ
リジン等のアミノ基を有するポリペプチドに、ｐ−アミ
ノメチル安息香酸を介して末端カルボニル基を有するオ
リゴ糖を結合させた糖鎖高分子である。このような糖鎖
高分子の具体例として、下記式（１）で表される糖鎖高
分子を挙げることができる。
リジン等のアミノ基を有するポリペプチドに、ｐ−アミ
ノメチル安息香酸を介して末端カルボニル基を有するオ
リゴ糖を結合させた糖鎖高分子である。このような糖鎖
高分子の具体例として、下記式（１）で表される糖鎖高
分子を挙げることができる。
【００１２】
【化１】
【００１３】上記式（１）は、ポリリジンからなる主鎖
のアミノ基にｐ−アミノメチル安息香酸を介してラクト
ースラクトンを側鎖として結合させた糖鎖高分子（以下
ＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡと略記する）である。
のアミノ基にｐ−アミノメチル安息香酸を介してラクト
ースラクトンを側鎖として結合させた糖鎖高分子（以下
ＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡと略記する）である。
【００１４】本発明の第２の実施態様は、キトサン等の
アミノ基を有するポリサッカライドに、ｐ−アミノメチ
ル安息香酸を介して末端カルボニル基を有するオリゴ糖
を結合させた糖鎖高分子である。このような糖鎖高分子
の具体例として、下記式（２）で表される糖鎖高分子を
挙げることができる。
アミノ基を有するポリサッカライドに、ｐ−アミノメチ
ル安息香酸を介して末端カルボニル基を有するオリゴ糖
を結合させた糖鎖高分子である。このような糖鎖高分子
の具体例として、下記式（２）で表される糖鎖高分子を
挙げることができる。
【００１５】
【化２】
【００１６】上記式（２）は、キトサンからなる主鎖の
アミノ基にｐ−アミノメチル安息香酸を介してラクトー
スラクトンを側鎖として結合させた糖鎖高分子（以下、
Ｃｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡと略記する）である。
アミノ基にｐ−アミノメチル安息香酸を介してラクトー
スラクトンを側鎖として結合させた糖鎖高分子（以下、
Ｃｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡと略記する）である。
【００１７】これらの糖鎖高分子は、次のようにして合
成することができる。式（１）で示されるＰＬｙｓ−Ｂ
ｚ−ＬＡの場合、先ずラクトースの１位をラクトン化し
たラクトースラクトンとｐ−アミノメチル安息香酸とを
下記反応式に従って反応させて、１−［０−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコンアミド］
メチル−４−カルボキシルベンゼン（以下、Ｂｚ−ＬＡ
と略記する）とする。
成することができる。式（１）で示されるＰＬｙｓ−Ｂ
ｚ−ＬＡの場合、先ずラクトースの１位をラクトン化し
たラクトースラクトンとｐ−アミノメチル安息香酸とを
下記反応式に従って反応させて、１−［０−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコンアミド］
メチル−４−カルボキシルベンゼン（以下、Ｂｚ−ＬＡ
と略記する）とする。
【００１８】
【化３】
【００１９】このＢｚ−ＬＡとアミンとを下記反応式に
従って反応させ、Ｂｚ−ＬＡのカルボン酸基をアミド化
する。
従って反応させ、Ｂｚ−ＬＡのカルボン酸基をアミド化
する。
【００２０】
【化４】
【００２１】次いで、カルボン酸基をアミド化したＢｚ
−ＬＡを、別に用意したポリリジンとカップリングして
式（１）のＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡを得ることができる。
−ＬＡを、別に用意したポリリジンとカップリングして
式（１）のＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡを得ることができる。
【００２２】式（２）で表されるＣｈｉｔｏ−Ｂｚ−Ｌ
Ａを合成するに際しては、ポリリジンとカップリングさ
せる代わりに、キトサンをカップリングさせる以外は、
上記のＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡの合成方法と同様にすれば
よい。
Ａを合成するに際しては、ポリリジンとカップリングさ
せる代わりに、キトサンをカップリングさせる以外は、
上記のＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡの合成方法と同様にすれば
よい。
【００２３】本発明の糖鎖高分子において主鎖として用
いられるポリペプチドは、アミノ基を有するポリペプチ
ドであればいかなるものでもよいが、特に、ポリリジ
ン、ポリオルニチン、あるいはそれらの組み合わせが好
ましく使用できる。ポリペプチドの分子量は、一般的に
は５千〜３万程度の範囲のものが好ましく使用できる
が、必ずしもかような範囲の分子量のポリペプチドに限
定されるものではない。
いられるポリペプチドは、アミノ基を有するポリペプチ
ドであればいかなるものでもよいが、特に、ポリリジ
ン、ポリオルニチン、あるいはそれらの組み合わせが好
ましく使用できる。ポリペプチドの分子量は、一般的に
は５千〜３万程度の範囲のものが好ましく使用できる
が、必ずしもかような範囲の分子量のポリペプチドに限
定されるものではない。
【００２４】また本発明の糖鎖高分子において主鎖とし
て用いられるポリサッカライドは、アミノ基を有するポ
リサッカライドであればいかなるものでもよいが、特
に、キトサン、キチン、あるいはそれらの組み合わせが
好ましく使用できる。キトサンの場合には、脱アセチル
化度９０％以上のものが好ましく、また分子量は一般的
には２万〜１０万程度の範囲のものが好ましく使用でき
るが、必ずしもかようなキトサンに限定されるものでは
ない。
て用いられるポリサッカライドは、アミノ基を有するポ
リサッカライドであればいかなるものでもよいが、特
に、キトサン、キチン、あるいはそれらの組み合わせが
好ましく使用できる。キトサンの場合には、脱アセチル
化度９０％以上のものが好ましく、また分子量は一般的
には２万〜１０万程度の範囲のものが好ましく使用でき
るが、必ずしもかようなキトサンに限定されるものでは
ない。
【００２５】上記のごとき主鎖に対して側鎖として導入
されるオリゴ糖としては、ラクトース（ＬＡ）、マルト
ース（ＭＡ）、マンノビオース（Ｍａｎ）、セロビオー
ス（Ｃｅｌ）、メリビオース（Ｍｅｌ）などの２糖鎖を
含む任意のオリゴ糖、あるいは、それらのカルボキシメ
チル化物、Ｎ−アセチル化物などの誘導体が挙げられ
る。これらのオリゴ糖は、その臓器特異性、細胞特異
性、抗菌性などを考慮して、目的に応じて適宜選択して
使用することができる。本発明の糖鎖高分子を合成する
に際しては、これらのオリゴ糖にカルボニル基を導入し
てラクトン化しておく。
されるオリゴ糖としては、ラクトース（ＬＡ）、マルト
ース（ＭＡ）、マンノビオース（Ｍａｎ）、セロビオー
ス（Ｃｅｌ）、メリビオース（Ｍｅｌ）などの２糖鎖を
含む任意のオリゴ糖、あるいは、それらのカルボキシメ
チル化物、Ｎ−アセチル化物などの誘導体が挙げられ
る。これらのオリゴ糖は、その臓器特異性、細胞特異
性、抗菌性などを考慮して、目的に応じて適宜選択して
使用することができる。本発明の糖鎖高分子を合成する
に際しては、これらのオリゴ糖にカルボニル基を導入し
てラクトン化しておく。
【００２６】ポリペプチドまたはポリサッカライドとオ
リゴ糖との間に介在するｐ−アミノメチル安息香酸は、
ｐ−位置にカルボン酸基とアミノ基残基を持つ構造であ
るため、アミド結合を介してポリペプチドまたはポリサ
ッカライドの主鎖にオリゴ糖を側鎖として効果的に結合
させることができる。
リゴ糖との間に介在するｐ−アミノメチル安息香酸は、
ｐ−位置にカルボン酸基とアミノ基残基を持つ構造であ
るため、アミド結合を介してポリペプチドまたはポリサ
ッカライドの主鎖にオリゴ糖を側鎖として効果的に結合
させることができる。
【００２７】次に、本発明の包接化合物について説明す
る。本発明の包接化合物は、糖鎖高分子とそれに包接さ
れた機能性薬剤からなり、糖鎖高分子に含まれるオリゴ
糖が具備する臓器・器官もしくは細胞特異性と、機能性
薬剤が具備する機能とを合わせ持っている。この機能性
薬剤が水に対して難溶性または不溶性物質である場合
は、糖鎖高分子の主鎖もしくはｐ−アミノメチル安息香
酸に対する脂溶性相互作用を利用して包接させることが
できる。また、機能性薬剤がカルボニル基などの酸性基
を有している場合には、糖鎖高分子のアミノ基に共有結
合あるいはイオン結合させて包接させることもできる。
る。本発明の包接化合物は、糖鎖高分子とそれに包接さ
れた機能性薬剤からなり、糖鎖高分子に含まれるオリゴ
糖が具備する臓器・器官もしくは細胞特異性と、機能性
薬剤が具備する機能とを合わせ持っている。この機能性
薬剤が水に対して難溶性または不溶性物質である場合
は、糖鎖高分子の主鎖もしくはｐ−アミノメチル安息香
酸に対する脂溶性相互作用を利用して包接させることが
できる。また、機能性薬剤がカルボニル基などの酸性基
を有している場合には、糖鎖高分子のアミノ基に共有結
合あるいはイオン結合させて包接させることもできる。
【００２８】本発明の包接化合物の一実施態様として、
上述した糖鎖高分子とそれに包接された脂溶性治療薬と
からなる包接化合物を挙げることができる。この包接化
合物は、糖鎖高分子に導入されたオリゴ糖の生体内器
官、組織あるいは細胞に対する特異的親和性を利用して
いる。
上述した糖鎖高分子とそれに包接された脂溶性治療薬と
からなる包接化合物を挙げることができる。この包接化
合物は、糖鎖高分子に導入されたオリゴ糖の生体内器
官、組織あるいは細胞に対する特異的親和性を利用して
いる。
【００２９】例えば、上記式（１）のＰＬｙｓ−Ｂｚ−
ＬＡに導入されたラクトースは、肝実質細胞表面にある
レセプターに特異的に認識される。従って、肝治療薬を
ＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡに包接させた包接化合物は、肝実
質細胞とラクトースとの特異的親和性に基づいて肝臓ま
で選択的に輸送されるので、他の臓器や組織に影響を与
えずに肝治療を行うことができる。
ＬＡに導入されたラクトースは、肝実質細胞表面にある
レセプターに特異的に認識される。従って、肝治療薬を
ＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡに包接させた包接化合物は、肝実
質細胞とラクトースとの特異的親和性に基づいて肝臓ま
で選択的に輸送されるので、他の臓器や組織に影響を与
えずに肝治療を行うことができる。
【００３０】本発明の糖鎖高分子を包接化合物として用
いる場合、主鎖をなすポリペプチドあるいはポリサッカ
ライドとしては、通常分子量１万以上、好ましくは５万
以上のものが利用できるが、さらに高分子量のものを用
いることも可能である。包接化合物とするに際しては、
包接される薬剤の大きさにもよっては、２分子またはそ
れ以上の糖鎖高分子が薬剤を包接することもある。
いる場合、主鎖をなすポリペプチドあるいはポリサッカ
ライドとしては、通常分子量１万以上、好ましくは５万
以上のものが利用できるが、さらに高分子量のものを用
いることも可能である。包接化合物とするに際しては、
包接される薬剤の大きさにもよっては、２分子またはそ
れ以上の糖鎖高分子が薬剤を包接することもある。
【００３１】本発明の包接化合物を調製するには、溶液
法、混練法等の方法を用いることができる。溶液法の場
合、糖鎖高分子の水溶液に脂溶性治療薬をそのままある
いは水またはアルコールなどの水に可溶な溶媒に溶解ま
たは懸濁して添加し、撹拌する。
法、混練法等の方法を用いることができる。溶液法の場
合、糖鎖高分子の水溶液に脂溶性治療薬をそのままある
いは水またはアルコールなどの水に可溶な溶媒に溶解ま
たは懸濁して添加し、撹拌する。
【００３２】一般的に、糖鎖高分子の濃度を１．０×１
０−５から１．０×１０−３Ｍとし、包接される治療薬
の濃度を１．０×１０−６から１．０×１０−４Ｍとす
れば、良好な包接化が達成される。しかしながら、これ
らの濃度は、包接される治療薬の大きさや性質に応じて
適宜調整して、最適な濃度とすればよい。
０−５から１．０×１０−３Ｍとし、包接される治療薬
の濃度を１．０×１０−６から１．０×１０−４Ｍとす
れば、良好な包接化が達成される。しかしながら、これ
らの濃度は、包接される治療薬の大きさや性質に応じて
適宜調整して、最適な濃度とすればよい。
【００３３】混練法の場合には、糖鎖高分子に少量の水
を加えてペースト状とし、そこに治療薬を加えて混練す
ることにより包接化合物を調製することができる。この
包接化合物は、必要に応じて溶媒洗浄などを行い、更に
精製してもよい。
を加えてペースト状とし、そこに治療薬を加えて混練す
ることにより包接化合物を調製することができる。この
包接化合物は、必要に応じて溶媒洗浄などを行い、更に
精製してもよい。
【００３４】この包接化合物に用いる糖鎖高分子のオリ
ゴ糖の種類は、利用しようとする特異性によって選択す
る。例えば、肝実質細胞との特異性を利用する場合は、
ラクトースやマンノビオース（Ｍａｎ）、肝非実質細胞
との特異性の場合は、Ｎ−アセチルグルコサミン（Ｇｌ
ｃＮＡｃ）、血清組織との特異性の場合は、Ｍａｎ、Ｇ
ｌｃＮＡｃ、Ｎ−アセチルマンノビオース（ＭａｎＮＡ
ｃ）、リンパ組織との特異性の場合は、ＭａｎＮＡｃ、
ＧｌｃＮＡｃを、それぞれ選択するのが好ましい。 こ
のようなオリゴ糖の特異性を利用することによって、好
適なドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）が構築され
る。
ゴ糖の種類は、利用しようとする特異性によって選択す
る。例えば、肝実質細胞との特異性を利用する場合は、
ラクトースやマンノビオース（Ｍａｎ）、肝非実質細胞
との特異性の場合は、Ｎ−アセチルグルコサミン（Ｇｌ
ｃＮＡｃ）、血清組織との特異性の場合は、Ｍａｎ、Ｇ
ｌｃＮＡｃ、Ｎ−アセチルマンノビオース（ＭａｎＮＡ
ｃ）、リンパ組織との特異性の場合は、ＭａｎＮＡｃ、
ＧｌｃＮＡｃを、それぞれ選択するのが好ましい。 こ
のようなオリゴ糖の特異性を利用することによって、好
適なドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）が構築され
る。
【００３５】本発明の糖鎖高分子は、上述した包接化合
物によるＤＤＳの他にも、オリゴ糖の特異性や主鎖の性
質を利用した、細胞診断マーカー、細胞培養用基材など
にも好適に応用できるものである。
物によるＤＤＳの他にも、オリゴ糖の特異性や主鎖の性
質を利用した、細胞診断マーカー、細胞培養用基材など
にも好適に応用できるものである。
【００３６】本発明の糖鎖高分子を抗菌剤として用いる
に際しては、糖鎖高分子の水溶液を液剤として使用する
ことができる。あるいは必要に応じて、化学繊維、天然
繊維、ビーズ、ゲルなどの担体に糖鎖高分子を担持させ
て使用することもできる。
に際しては、糖鎖高分子の水溶液を液剤として使用する
ことができる。あるいは必要に応じて、化学繊維、天然
繊維、ビーズ、ゲルなどの担体に糖鎖高分子を担持させ
て使用することもできる。
【００３７】
【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明の糖鎖高分子
の合成例、包接化合物の調製例、および糖鎖高分子の抗
菌力試験例をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら
の実施例に限定されるものではない。
の合成例、包接化合物の調製例、および糖鎖高分子の抗
菌力試験例をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら
の実施例に限定されるものではない。
【００３８】［実施例１：ＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡの合
成］ （Ａ）ラクトースのラクトン化 ラクトースを蒸留水に分散させてメタノールで希釈す
る。この希釈分散液を加温したヨウ素のメタノール溶液
に加えて撹拌することにより、ラクトースを酸化してラ
クトビオン酸とする。この反応液に水酸化カリウム／メ
タノール溶液をヨウ素の色が消失するまで徐々に添加す
る。引き続き、反応液を氷冷し、析出した沈殿を濾取す
る。沈殿を洗浄し、再結晶することによりラクトビオン
酸のカリウム塩を得る。
成］ （Ａ）ラクトースのラクトン化 ラクトースを蒸留水に分散させてメタノールで希釈す
る。この希釈分散液を加温したヨウ素のメタノール溶液
に加えて撹拌することにより、ラクトースを酸化してラ
クトビオン酸とする。この反応液に水酸化カリウム／メ
タノール溶液をヨウ素の色が消失するまで徐々に添加す
る。引き続き、反応液を氷冷し、析出した沈殿を濾取す
る。沈殿を洗浄し、再結晶することによりラクトビオン
酸のカリウム塩を得る。
【００３９】得られたカリウム塩を、イオン交換樹脂に
通すことにより酸型のラクトビオン酸とし、その酸型の
分画にメタノールを加えて減圧濃縮して結晶を得る。こ
の結晶を少量のメタノールに溶かして、さらにエーテル
を加えて沈殿させるという操作を数回繰り返したのち、
沈殿を凍結乾燥してラクトースラクトンを得た。
通すことにより酸型のラクトビオン酸とし、その酸型の
分画にメタノールを加えて減圧濃縮して結晶を得る。こ
の結晶を少量のメタノールに溶かして、さらにエーテル
を加えて沈殿させるという操作を数回繰り返したのち、
沈殿を凍結乾燥してラクトースラクトンを得た。
【００４０】（Ｂ）Ｂｚ−ＬＡの合成 前記で得られたラクトースラクトン１０ｇをジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）５０ｍＬ（ミリリットル）に溶
解し、これにｐ−アミノメチル安息香酸５ｇを加えて、
環流下４時間反応させた。放冷し、沈殿を濾別した後、
反応液をクロロホルムの３００ｍＬに添加して、沈殿し
た白色結晶を濾取した。これをエーテル、さらには少量
の冷メタノールで洗浄し、１０ｇのＢｚ−ＬＡを得た。
ルホキシド（ＤＭＳＯ）５０ｍＬ（ミリリットル）に溶
解し、これにｐ−アミノメチル安息香酸５ｇを加えて、
環流下４時間反応させた。放冷し、沈殿を濾別した後、
反応液をクロロホルムの３００ｍＬに添加して、沈殿し
た白色結晶を濾取した。これをエーテル、さらには少量
の冷メタノールで洗浄し、１０ｇのＢｚ−ＬＡを得た。
【００４１】（Ｃ）ＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡの合成 前記で得られたＢｚ−ＬＡの５．２７ｇをテトラメチル
エチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）緩衝液（ｐＨ４．７）
１００ｍＬに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の２．２ｇを加
えて、１時間、室温で撹拌反応させた。この溶液に、ポ
リリジン（ＰＬｙｓ）の１ｇを加えて、３日間、室温で
撹拌反応させた。この溶液を純水２０Ｌ（リットル）に
対して透析を行い、透析終了後、凍結乾燥して目的物を
得た。得られたＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡの１Ｈ−ＮＭＲを
図１に示す。
エチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）緩衝液（ｐＨ４．７）
１００ｍＬに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の２．２ｇを加
えて、１時間、室温で撹拌反応させた。この溶液に、ポ
リリジン（ＰＬｙｓ）の１ｇを加えて、３日間、室温で
撹拌反応させた。この溶液を純水２０Ｌ（リットル）に
対して透析を行い、透析終了後、凍結乾燥して目的物を
得た。得られたＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡの１Ｈ−ＮＭＲを
図１に示す。
【００４２】［実施例２：Ｃｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡの合
成］実施例１で得られたＢｚ−ＬＡの５．２７ｇをＴＥ
ＭＥＤ緩衝液（ｐＨ４．７）１００ｍＬに溶解し、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩の２．２ｇを加えて、１時間、室温で撹拌
反応させた。この溶液に、キトサンの１．６ｇを加え
て、２Ｎ−塩酸を用いてｐＨを４．７に調整した後、３
日間、室温で撹拌反応させた。この溶液を純水２０Ｌに
対して透析を行い、透析終了後、凍結乾燥して目的物を
得た。得られたＣｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡの１Ｈ−ＮＭＲ
を図２に示す。
成］実施例１で得られたＢｚ−ＬＡの５．２７ｇをＴＥ
ＭＥＤ緩衝液（ｐＨ４．７）１００ｍＬに溶解し、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩の２．２ｇを加えて、１時間、室温で撹拌
反応させた。この溶液に、キトサンの１．６ｇを加え
て、２Ｎ−塩酸を用いてｐＨを４．７に調整した後、３
日間、室温で撹拌反応させた。この溶液を純水２０Ｌに
対して透析を行い、透析終了後、凍結乾燥して目的物を
得た。得られたＣｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡの１Ｈ−ＮＭＲ
を図２に示す。
【００４３】［実施例３：ＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡによる
包接化合物の調製］ＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡを０．０１Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ６．８８）３．０ｍＬに溶解し、
５．５×１０−３Ｍの溶液を調製する。この溶液に蛍光
物質である８−アニリノ−１−ナフタレンスルホン酸ア
ンモニウム塩（ＡＮＳ）の０．１Ｍリン酸緩衝液の溶液
を添加して、ＡＮＳ濃度が各々１．２５×１０−５Ｍ、
２．５×１０−５Ｍ、３．７５×１０−５Ｍ、５．０×
１０−５Ｍおよび６．２５×１０−５Ｍ濃度となるよう
に調整したのち撹拌機で混合する。
包接化合物の調製］ＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡを０．０１Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ６．８８）３．０ｍＬに溶解し、
５．５×１０−３Ｍの溶液を調製する。この溶液に蛍光
物質である８−アニリノ−１−ナフタレンスルホン酸ア
ンモニウム塩（ＡＮＳ）の０．１Ｍリン酸緩衝液の溶液
を添加して、ＡＮＳ濃度が各々１．２５×１０−５Ｍ、
２．５×１０−５Ｍ、３．７５×１０−５Ｍ、５．０×
１０−５Ｍおよび６．２５×１０−５Ｍ濃度となるよう
に調整したのち撹拌機で混合する。
【００４４】こうして得られた種々の濃度でＡＮＳを包
接させたＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡからなる包接化合物の溶
液について、ＵＶスペクトロメーターを用いて差スペク
トルを測定した。差スペクトル測定に際しては、試料側
セルに各包接化合物溶液２．３ｍＬを、対照側セルにＰ
Ｌｙｓ−Ｂｚ−ＬＡを添加しないＡＮＳの０．１Ｍリン
酸緩衝液の溶液２．３ｍＬをそれぞれ入れて、その差を
測定した。
接させたＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡからなる包接化合物の溶
液について、ＵＶスペクトロメーターを用いて差スペク
トルを測定した。差スペクトル測定に際しては、試料側
セルに各包接化合物溶液２．３ｍＬを、対照側セルにＰ
Ｌｙｓ−Ｂｚ−ＬＡを添加しないＡＮＳの０．１Ｍリン
酸緩衝液の溶液２．３ｍＬをそれぞれ入れて、その差を
測定した。
【００４５】各ＡＮＳ濃度における差スペクトル(ΔＯ
Ｄ)を図３に示す。図中、ＡＮＳ濃度は、（ａ）はゼ
ロ、（ｂ）は１．２５×１０−５Ｍ、（ｃ）は２．５×
１０−５Ｍ、（ｄ）は３．７５×１０−５Ｍ、（ｅ）は
５．０×１０−５Ｍ、（ｆ）は６．２５×１０−５Ｍを
それそれ表す。図３から明らかなように、ＡＮＳの濃度
に応じて４００ｎｍ付近のＵＶ吸収値が増加している。
このことは、ＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡに包接されるＡＮＳ
量が増加していることを示している。
Ｄ)を図３に示す。図中、ＡＮＳ濃度は、（ａ）はゼ
ロ、（ｂ）は１．２５×１０−５Ｍ、（ｃ）は２．５×
１０−５Ｍ、（ｄ）は３．７５×１０−５Ｍ、（ｅ）は
５．０×１０−５Ｍ、（ｆ）は６．２５×１０−５Ｍを
それそれ表す。図３から明らかなように、ＡＮＳの濃度
に応じて４００ｎｍ付近のＵＶ吸収値が増加している。
このことは、ＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡに包接されるＡＮＳ
量が増加していることを示している。
【００４６】［実施例４：Ｃｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡによ
る包接化合物の調製］Ｃｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡを０．０
１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８８）３．０ｍＬに溶解
し、５．５×１０−３Ｍの溶液を調製する。この溶液に
ＡＮＳの０．１Ｍリン酸緩衝液の溶液を添加して、ＡＮ
Ｓ濃度が各々１．２５×１０−５Ｍ、２．５×１０−５
Ｍ、３．７５×１０−５Ｍ、５．０×１０−５Ｍおよび
６．２５×１０−５Ｍ濃度となるように調整したのち撹
拌機で混合する。
る包接化合物の調製］Ｃｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡを０．０
１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８８）３．０ｍＬに溶解
し、５．５×１０−３Ｍの溶液を調製する。この溶液に
ＡＮＳの０．１Ｍリン酸緩衝液の溶液を添加して、ＡＮ
Ｓ濃度が各々１．２５×１０−５Ｍ、２．５×１０−５
Ｍ、３．７５×１０−５Ｍ、５．０×１０−５Ｍおよび
６．２５×１０−５Ｍ濃度となるように調整したのち撹
拌機で混合する。
【００４７】こうして得られた種々の濃度でＡＮＳを包
接させたＣｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡからなる包接化合物の
溶液について、ＵＶスペクトロメーターを用いて差スペ
クトルを測定した。差スペクトル測定に際しては、試料
側セルに各包接化合物溶液２．３ｍＬを、対照側セルに
Ｃｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡを添加しないＡＮＳの０．１Ｍ
リン酸緩衝液の溶液２．３ｍＬをそれぞれ入れて、その
差を測定した。
接させたＣｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡからなる包接化合物の
溶液について、ＵＶスペクトロメーターを用いて差スペ
クトルを測定した。差スペクトル測定に際しては、試料
側セルに各包接化合物溶液２．３ｍＬを、対照側セルに
Ｃｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡを添加しないＡＮＳの０．１Ｍ
リン酸緩衝液の溶液２．３ｍＬをそれぞれ入れて、その
差を測定した。
【００４８】各ＡＮＳ濃度における差スペクトル(ΔＯ
Ｄ)を図４に示す。図中、（ａ）〜（ｆ）のＡＮＳ濃度
は、図３と同じである。図４から明らかなように、ＡＮ
Ｓの濃度に応じて４００ｎｍ付近のＵＶ吸収値が増加し
ている。このことは、Ｃｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡに包接さ
れるＡＮＳ量が増加していることを示している。
Ｄ)を図４に示す。図中、（ａ）〜（ｆ）のＡＮＳ濃度
は、図３と同じである。図４から明らかなように、ＡＮ
Ｓの濃度に応じて４００ｎｍ付近のＵＶ吸収値が増加し
ている。このことは、Ｃｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡに包接さ
れるＡＮＳ量が増加していることを示している。
【００４９】［実施例５：糖鎖高分子の抗菌力試験］実
施例１で得られたＰｌｙｓ−Ｂｚ−ＬＡおよび実施例２
で得られたＣｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡについて、大腸菌、
緑膿菌およびアクネス菌に対する抗菌力を試験した。
施例１で得られたＰｌｙｓ−Ｂｚ−ＬＡおよび実施例２
で得られたＣｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡについて、大腸菌、
緑膿菌およびアクネス菌に対する抗菌力を試験した。
【００５０】（Ａ）菌液の調製 大腸菌（Escherichia coli ATCC 43895、ベロ毒素Ｉお
よびII型産生菌株）および緑膿菌（Pseudomonas aerugi
nosa IFO 13275）：試験菌を寒天培地に接種し、３５
℃、２４時間培養した。培養後、得られた試験菌の菌体
を滅菌リン酸緩衝液に浮遊させ、菌数が約１０８／ｍＬ
となるように調整し、菌液とした。アクネス菌（Prpion
ibacterium acnes GAI 5419）：試験菌をＧＡＭＡ培地
（日水製薬（株）製）に接種し、３５℃、２４時間培養
した。培養後、得られた試験菌の菌体を滅菌リン酸緩衝
液に浮遊させ、菌数が約１０８／ｍＬとなるように調整
し、菌液とした。
よびII型産生菌株）および緑膿菌（Pseudomonas aerugi
nosa IFO 13275）：試験菌を寒天培地に接種し、３５
℃、２４時間培養した。培養後、得られた試験菌の菌体
を滅菌リン酸緩衝液に浮遊させ、菌数が約１０８／ｍＬ
となるように調整し、菌液とした。アクネス菌（Prpion
ibacterium acnes GAI 5419）：試験菌をＧＡＭＡ培地
（日水製薬（株）製）に接種し、３５℃、２４時間培養
した。培養後、得られた試験菌の菌体を滅菌リン酸緩衝
液に浮遊させ、菌数が約１０８／ｍＬとなるように調整
し、菌液とした。
【００５１】（Ｂ）抗菌剤液の調製 Ｐｌｙｓ−Ｂｚ−ＬＡおよびＣｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡを
精製水に溶解して、１％（ｗ／ｖ）水溶液を調製した
後、メンブレンフィルター（０．４５μｍ）により濾過
して抗菌剤液とした。
精製水に溶解して、１％（ｗ／ｖ）水溶液を調製した
後、メンブレンフィルター（０．４５μｍ）により濾過
して抗菌剤液とした。
【００５２】（Ｃ）試験方法 抗菌剤液５ｍＬに菌液０．０５ｍＬを添加し、２５℃で
保存した。保存は、大腸菌と緑膿菌は好気性環境下、ア
クネス菌は嫌気性環境下で行った。６時間および２４時
間経過後、保存した液から１ｍＬずつを取り出してＳＣ
ＤＬＰ培地（日本製薬（株）製）９ｍＬに添加し、生菌
数を測定した。なお対照として、抗菌剤液に代えて滅菌
精製水を用いて同様に試験した。大腸菌および緑膿菌の
生菌数の測定は、ＳＣＤＬＰ培地を用いた混釈平板培養
法（３５℃、２日間培養）により生菌数を算定した。ア
クネス菌の生菌数の測定は、ＧＡＭＡ培地を用いた混釈
平板培養法（３５℃、２日間培養）により生菌数を算定
した。表１に示した試験結果から、Ｐｌｙｓ−Ｂｚ−Ｌ
ＡおよびＣｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡともに、いずれの菌に
対しても強い抗菌活性を示すことがわかる。
保存した。保存は、大腸菌と緑膿菌は好気性環境下、ア
クネス菌は嫌気性環境下で行った。６時間および２４時
間経過後、保存した液から１ｍＬずつを取り出してＳＣ
ＤＬＰ培地（日本製薬（株）製）９ｍＬに添加し、生菌
数を測定した。なお対照として、抗菌剤液に代えて滅菌
精製水を用いて同様に試験した。大腸菌および緑膿菌の
生菌数の測定は、ＳＣＤＬＰ培地を用いた混釈平板培養
法（３５℃、２日間培養）により生菌数を算定した。ア
クネス菌の生菌数の測定は、ＧＡＭＡ培地を用いた混釈
平板培養法（３５℃、２日間培養）により生菌数を算定
した。表１に示した試験結果から、Ｐｌｙｓ−Ｂｚ−Ｌ
ＡおよびＣｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡともに、いずれの菌に
対しても強い抗菌活性を示すことがわかる。
【００５３】
【表１】
【００５４】
【発明の効果】本発明の糖鎖高分子は、生分解可能な天
然高分子であるポリペプチドあるいはポリサッカライド
とオリゴ糖からなるため、生体内において分解され安全
である。また、糖鎖高分子に導入されたオリゴ糖の特異
的親和性により、例えば、特定の細胞に薬剤を特異的に
輸送して作用させるＤＤＳにも用いることができる。
然高分子であるポリペプチドあるいはポリサッカライド
とオリゴ糖からなるため、生体内において分解され安全
である。また、糖鎖高分子に導入されたオリゴ糖の特異
的親和性により、例えば、特定の細胞に薬剤を特異的に
輸送して作用させるＤＤＳにも用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡの１Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルである。
ルである。
【図２】Ｃｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡの１Ｈ−ＮＭＲスペク
トルである。
トルである。
【図３】ＰＬｙｓ−Ｂｚ−ＬＡによる蛍光物質ＡＮＳの
包接挙動を示すＵＶスペクトルである。
包接挙動を示すＵＶスペクトルである。
【図４】Ｃｈｉｔｏ−Ｂｚ−ＬＡによる蛍光物質ＡＮＳ
の包接挙動を示すＵＶスペクトルである。
の包接挙動を示すＵＶスペクトルである。
Claims (7)
- 【請求項１】 アミノ基を有するポリペプチドを主鎖と
し、この主鎖にｐ−アミノメチル安息香酸を介して末端
カルボニル基を有するオリゴ糖分子をアミド結合により
側鎖として結合させてなることを特徴とする糖鎖高分
子。 - 【請求項２】 下記式（１） 【化１】 で表されることを特徴とする請求項１記載の糖鎖高分
子。 - 【請求項３】 アミノ基を有するポリサッカライドを主
鎖とし、この主鎖にｐ−アミノメチル安息香酸を介して
末端カルボニル基を有するオリゴ糖分子をアミド結合に
より側鎖として結合させてなることを特徴とする糖鎖高
分子。 - 【請求項４】 下記式（２） 【化２】 で表されることを特徴とする請求項３記載の糖鎖高分
子。 - 【請求項５】 請求項１から４のいずれかの糖鎖高分子
に機能性薬剤を包接させてなることを特徴とする包接化
合物。 - 【請求項６】 前記糖鎖高分子中のオリゴ糖が細胞特異
性もしくは臓器特異性を有し、前記機能性薬剤が難溶性
もしくは不溶性物質またはアミノ基と相互作用する酸性
基を有する物質であることを特徴とする請求項５記載の
包接化合物。 - 【請求項７】 請求項１から４のいずれかの糖鎖高分子
を主成分とすることを特徴とする抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10480098A JPH1160603A (ja) | 1997-06-12 | 1998-04-15 | 生分解性を有する糖鎖高分子、その包接化合物およびそれを用いる抗菌剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15497397 | 1997-06-12 | ||
| JP9-154973 | 1997-06-12 | ||
| JP10480098A JPH1160603A (ja) | 1997-06-12 | 1998-04-15 | 生分解性を有する糖鎖高分子、その包接化合物およびそれを用いる抗菌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1160603A true JPH1160603A (ja) | 1999-03-02 |
Family
ID=26445185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10480098A Pending JPH1160603A (ja) | 1997-06-12 | 1998-04-15 | 生分解性を有する糖鎖高分子、その包接化合物およびそれを用いる抗菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1160603A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102152376A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-08-17 | 唐光志 | 一种集成木及其制造和利用方法 |
| CN107308147A (zh) * | 2017-08-08 | 2017-11-03 | 新乡医学院第附属医院 | 氨甲苯酸组合物在治疗结核病中的应用 |
-
1998
- 1998-04-15 JP JP10480098A patent/JPH1160603A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102152376A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-08-17 | 唐光志 | 一种集成木及其制造和利用方法 |
| CN107308147A (zh) * | 2017-08-08 | 2017-11-03 | 新乡医学院第附属医院 | 氨甲苯酸组合物在治疗结核病中的应用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Effective date: 20050531 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 |
|
| A072 | Dismissal of procedure |
Effective date: 20051025 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A072 |