CN107260755A - 治疗炎症的方法 - Google Patents

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罗伯特·H·巴特利特
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Abstract

治疗炎症的方法。本发明尤其涉及治疗患有炎症或有炎症风险的患者的全身性、区域性或局部性炎症的方法，包括施用治疗有效剂量的吸附所述患者体内的炎性介质的吸着剂。在一些优选实施方案中，所述吸着剂是生物相容性有机聚合物。

Description

治疗炎症的方法
相关申请
本申请是申请号为201180027139.X、发明名称为“治疗炎症的方法”的中国专利申请的分案申请，该母案申请是2011年4月1日提交的PCT国际专利申请PCT/US2011/030919进入中国国家阶段的申请。本申请要求于2010年4月1日提交的美国临时申请No.61/319,993的权益，其全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明尤其涉及治疗患有炎症或有炎症风险的患者的全身性、区域性或局部性炎症的方法。
背景技术
在动物中，当细胞或组织受到细菌、外伤、毒素、热或其他试剂(其可以统称为“炎性物质(inflammatory agent)”)损伤时，发生炎性应答。给定的炎性应答的性质和特征受到由细胞合成并释放的多种促炎或抗炎刺激物或介质的复杂相互作用的调节。一些已知种类的促炎或抗炎刺激物或介质包括细胞因子、氧化亚氮、血栓烷(thromboxane)、白三烯、磷脂样血小板活化因子、前列腺素、激肽、补体因子、凝血因子、超抗原、单核因子、趋化因子、干扰素、自由基、蛋白酶、花生四烯酸代谢物、环前列腺素、β内啡肽、心肌抑制因子(myocardial depressant factor)、anadamide、2-花生酰甘油(2-arachidonoylglycerol)、四氢生物蝶呤、细胞碎片以及化学物质(包括组胺、缓激肽和血清素)。对新(即之前未被承认的)种类的促炎或抗炎刺激物或介质的探索正在进行。
根据被侵袭的位置、炎性物质的性质以及所涉及的促炎或抗炎刺激物或介质的相互作用，炎性应答的性质和强度不同。当受到调节并且为局限性时，炎性应答是有益的。但是，如果不受调节并且广泛化时，炎性应答可造成显著的组织损伤甚至死亡。
细胞因子是主要由巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞产生的一类蛋白，通常应答于病毒、细菌、真菌或寄生虫感染，以及在免疫应答中应答于T细胞刺激。已知由其他细胞类型合成的细胞因子，例如基质细胞如成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞，以及上皮细胞、角质形成细胞和肝细胞。细胞因子通常以低浓度存在于血液或组织中。
细胞因子的结构和活性是很多研究的主题。已经清楚，细胞因子拥有宽的免疫和非免疫活性谱。细胞因子影响多种生理功能，例如细胞生长、分化、内稳态和病理生理。本领域表明细胞因子具有多种生物活性，并且与不止一种细胞相互作用。还知道细胞因子能够促进其自身的合成，以及来自多种细胞类型的其他细胞因子的产生。该现象被称作“细胞因子级联”。细胞因子级联通常与由感染和组织损伤所造成的全身性变化相关，在这种情况下，其发挥众多的生物功能。例如，被归类为白介素(IL)、干扰素(IF)和肿瘤坏死因子(TNF)的多种细胞因子在免疫和炎性应答中产生。这些细胞因子有利地控制这些应答的多个方面。在这种情况下，细胞因子级联介导正常的宿主防御应答、细胞调节和细胞分化。
在级联环境下，细胞因子生产的功能可能变得紊乱。该紊乱可导致出现超过正常浓度的细胞因子。当细胞因子级联变得紊乱时，可能以仅一种或少量的起始刺激物引发大量宿主介质最终释放和参与的方式使意欲局限性的宿主应答快速延伸和扩大。尽管宿主应答的若干特征有利于击退入侵，但是过度强烈或缺乏调节的内源应答可在细胞、组织和系统水平加速产生宿主内稳态的其他深远变化。结果，当组织或器官遭受细菌感染或免疫应答挑战的机体区域的细胞因子表达紊乱时，可导致机体别处健康组织的不期望破坏。某些因子超出正常浓度可造成疾病和其他有害的健康影响，其中一些可能是致死的。
导致细胞因子IL-1和TNF的存在增加的细胞因子级联紊乱可以单独或联合在动物中造成在临床上与全身性炎性应答综合征(SIRS)、脓毒症(以及被称作重症脓毒症(具有器官功能障碍的脓毒症)和脓毒性休克(具有顽固性低血压的重症脓毒症)的更加严重的脓毒症)相同的状况。这些状况可起因于大量细胞因子的单独、组合和协同影响。重症脓毒症和脓毒性休克每年折磨着超过750,000美国人。细胞因子诱发的脓毒症可由多种微生物的感染引起，所述微生物不仅包括细菌，还包括病毒、真菌和寄生虫。SIRS或脓毒症还可由针对入侵的宿主应答引起，通常例如由癌症造成或作为大手术或损伤的结果。脓毒性休克是可能致死的细胞因子介导的临床并发症，针对它没有一般有效的治疗方法。
细胞因子诱发的脓毒性休克的一个最佳研究示例是由革兰氏阴性菌感染的病例。认为宿主血流中细菌内毒素如脂多糖(LPS)的出现导致内源性产生多种宿主因子，其直接或间接介导LPS的毒性。除了若干其他内源因子如白三烯和血小板活化因子外，这些源自宿主的介质包括多种现在已经公认的炎性细胞因子和内分泌激素。在共同构成细胞因子级联的相互作用的因子中，认为细胞因子TNF-α是迄今最重要的。在相继发生的细胞因子级联中，认为在被侵袭的宿主中较早出现的介质触发较晚出现的因子的释放。很多细胞因子介质不仅在目标组织中发挥直接功能，还在发生针对级联中产生的其他介质的后续应答的其他局部和远端组织中发挥功能，等等。结果，如果不加抑制，可以是多方面的病理状况，其最主要特征为导致多种器官故障并且经常导致死亡的有害的血液动力变化、器官功能紊乱和凝血障碍。
目前已经做出多种尝试(并且很多其他尝试正在进行)以抑制这些应答的特定介质。但是，这些尝试相对而言并不成功。针对单一介质的治疗不能有效削弱全部应答。此外，炎症的持续时间和强度都与结果紧密相关。一般来说，更高的细胞因子浓度和更长时间的促炎细胞因子过表达与更高的死亡率相关。全身性炎症导致器官损伤，其导致炎性应答的延长，因此导致更多的器官损伤。
某些细胞因子的异常产生(在不存在外源性细菌毒素的情况下)的结果是，可发生同样深远但是致死性较低的生理作用。例如，发现细胞因子TNF-α是抗肿瘤细胞因子。因此，预期TNF-α可用作抗肿瘤剂。但是，已发现TNF-α与恶病质素(cachectin)(一种恶病质诱导因子)是相同的。TNF-α的产生紊乱不仅与重症脓毒症和脓毒性休克相关，还与类风湿性关节炎、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)的发生、病毒性肝炎的严重程度、心肌缺血以及心肌收缩的抑制相关。此外，最近表明TNF与携带潜伏性病毒的人类细胞中的人免疫缺陷病毒表达的启动相关，其可能是某些个体中潜伏性AIDS病毒表达的促进因子。此外，还观察到血液中TNF水平与血压的相关性。随着TNF水平的增加，血压降低，其可导致严重的并发症，例如肾衰竭。低血压以及严重情况下的血流动力学崩溃或休克可由细胞因子如TNF造成，这是通过内皮损伤导致液体由血管内空间损失到周围组织中，以及通过诱导型一氧化氮合成酶的TNF和其他细胞因子刺激导致心肌抑制和外周血管舒张。
已经观察到TNF-α刺激其他类型细胞因子如IL-1等的产生。已知细胞因子IL-1是诱导和传递针对感染和炎症的全身性生物应答的重要物质。IL-1诱导在炎症中通常观察到的常见期望应答，例如发烧、白细胞增加、淋巴细胞活化以及诱导肝脏中急性期蛋白的生物合成。已知该细胞因子具有强烈的抗肿瘤活性。
但是，当异常地大量产生IL-1时，结果可导致严重的慢性炎性疾病，例如类风湿性关节炎。因此，相信多种细胞因子如白介素(IL)和肿瘤坏死因子(TNF)的异常活化是造成发生在各种炎性病症如类风湿性关节炎中的组织损伤和疼痛的原因。在类风湿性关节炎中，TNF、IL-1、IL-6和IL-8的水平急剧增加，并且可在滑液中检测到。由这些细胞因子的表达所诱导的细胞因子级联导致脂蛋白代谢下降以及骨和软骨破坏。
又例如，细胞因子IL-6在B细胞中的抗体产生中发挥重要作用。细胞因子IL-6还是机体系统(如造血系统、神经系统和肝脏，以及免疫系统)中的重要因子。例如，IL-6有效地诱导T细胞的增殖和分化、通过作用于肝脏细胞而诱导急性期蛋白的产生、以及促进骨髓中细胞的生长。
已经观察到了IL-6的异常分泌与多种疾病状态(例如，自身免疫病，如高丙球蛋白血症、慢性关节风湿病和系统性红斑狼疮；多克隆B细胞的异常状态，和单克隆B细胞如骨髓瘤B细胞的异常状态的发生；伴随淋巴结肿瘤的Castleman病(其起因不明)；原发性肾小球炎；以及系膜细胞的生长)之间的相关性。
又例如，在细菌感染中，细胞因子如IL-8的功能是作为将白细胞如中性粒细胞吸引到细胞因子表达区域的信号。一般而言，中性粒细胞释放酶和过氧化物阴离子对于消灭感染的细菌必不可少。但是，如果细胞因子的表达造成中性粒细胞侵入到例如肺中，那么中性粒细胞的酶和过氧化物阴离子释放可导致发生人呼吸窘迫综合症(ARDS)，这可能致死。
尽管其具有不同的众多功能，但是大多数细胞因子具有共同的特征。尽管发现多数细胞因子的大小和分子量在8至80千道尔顿，但是绝大部分细胞因子在8至51千道尔顿的狭窄的大小和分子量范围内。这种大小特征对于将细胞因子从血液中清除极其重要。
在肾已经衰竭的疾病状态中(在脓毒性休克中经常是这样)，使用血液透析或血液过滤膜作为肾脏的肾小球膜的替代物。但是，因为其孔隙度不足，人造膜从血液中清除细胞因子的能力极为有限。实际上，这些膜在临床实践中清除细胞因子的主要机理不是过滤，而是非特异性表面吸附(J.Am Soc Nephrol 1999April；10(4)：846-53，Cytokine removalduring continuous hemofiltration in septic patients，De Vriese A S，Colardyn FA，Philippe J J，Vanholder R C，De Sutter J H，Lameire N H)。通常，这些膜可用于吸附的表面积为0.5至2平方米，其在治疗的前30至90分钟就已经饱和(BiomaterialsSeptember 1999；20(17)：1621-34，Adsorption of low molecular weight proteins tohemodialysis membranes：experimental results and simulations，Valette P，ThomasM，Dejardin P)。本领域所教导的一种改良的外部装置使用特定的吸着剂聚合物在外部与血液作用，从而以显著的特异性降低血液或生理性流体中的细胞因子或其他种类促炎或抗炎刺激物或介质的水平。见美国专利No.7,556,768、6,416,487和5,904,663。尽管这些方法在治疗某些炎症病症中很有用，但是本领域还需要不需使用外部去除装置的更为简便的方法。
发明内容
在一些方面，本发明涉及治疗患有炎症或有炎症风险的患者的全身性、区域性或局部性炎症的方法，包括施用治疗有效剂量的用于患者体内之炎性介质的吸着剂(例如，吸收所述介质的吸着剂)。在一些方法中，炎性介质为以下的一种或更多种：酶、细胞因子、前列腺素(prostaglandins)、类花生酸(eicosanoids)、白三烯类(Leukotrienes)、激肽类(kinins)、补体、凝血因子、毒素、内毒素、肠毒素、脂多糖、诱导细胞凋亡的物质、腐蚀性物质、胆汁盐、脂肪酸、磷脂、氧化副产物、活性氧簇、氧自由基、表面活性剂、离子、刺激性物质、细胞碎片、干扰素、以及免疫调节性抗体、生物制品(biologics)或药物。
一些炎性介质存在于患者的生理性流体或载体流体中。生理性流体包括以下的流体：鼻咽、口腔、食道、胃、胰腺、肝、胸膜、心包、腹膜、肠、前列腺、精液、阴道分泌物、眼泪、唾液、粘液、胆汁、血液、淋巴、血浆、血清、滑液、脑脊液、尿，以及间隙、细胞内和细胞外的流体。
在一些优选方法中，吸着剂药剂经口、通过饲管、腹膜或直肠施用。
炎性介质可能与以下病症相关：全身性炎性应答综合征(SIRS)或脓毒症(例如源自病毒、细菌、真菌或寄生虫感染)、自身免疫病、外科手术、细胞毒性化疗、骨髓操作、大的组织损伤或外伤、肠系膜灌注不足、肠粘膜损伤、疟疾、胃肠道炎性疾病、肠道感染、流行性感冒、急性肺炎如急性呼吸窘迫综合症或急性肺损伤、肺栓塞、胰腺炎、自身免疫和胶原血管病、输血相关疾病、烧伤、烟或吸入肺损伤、移植物抗宿主病、缺血或梗死、再灌注损伤、出血、过敏反应、药物过量、辐射损伤或化学损伤。在一些实施方案中，炎性介质由生物战的病原体、毒素或制剂导致的疾病产生，例如病毒性出血热、汉坦病毒心肺综合征(汉坦病毒)、霍乱毒素、肉毒杆菌毒素、蓖麻毒素、Q热(博纳特氏立克次氏体(Coxiella burnetii))、斑疹伤寒症(Rickettsia prowaszekii)或鹦鹉热(鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci))。
在本发明的一些实施方案中，吸着剂为生物相容性聚合物。
一些聚合物可以作为浆体、悬液、或能够被润湿的干粉或其他干颗粒提供。在一些方法中，吸着剂作为包装在单剂量或多剂量包装物中的浆体或悬液提供，用于口服施用。在另一些方法中，吸着剂作为包装在单剂量或多剂量包装物中的浆体或悬液提供，用于通过灌肠或饲管或其任何组合施用。
聚合物还可以作为能够在消化道外或消化道内(包括胃或肠环境)润湿的干粉或干颗粒提供，其添加或不添加额外的润湿剂如乙醇或异丙醇。在再一些实施方案中，聚合物作为包装在瓶或泡罩包装中的片剂、干粉或干颗粒、胶囊或栓剂提供，用于施用。
在一些方法中，聚合物物质是不能被人和动物代谢的。
一些聚合物包括直径0.1微米至2厘米的颗粒。一些聚合物的形式为粉末、珠或其他规则或不规则形状的颗粒。一些聚合物的孔结构使得孔径为至的孔的总孔体积大于0.5cc/g至3.0cc/g干聚合物。在一些实施方案中，聚合物的孔结构使得孔径为至的孔的总孔体积大于0.5cc/g至3.0cc/g干聚合物；其中聚合物中至(孔径)的孔体积与至(孔径)的孔体积之间的比值小于200∶1，聚合物中至(孔径)的孔体积与至(孔径)的孔体积之间的比值大于20∶1。
在一些实施方案中，聚合物为包含至少一种交联剂和至少一种分散剂的有涂层聚合物。分散剂可以选自如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚丙烯酸羟丙酯、聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯、聚丙烯酸二甲胺乙酯、聚甲基丙烯酸二乙胺乙酯、聚丙烯酸二乙胺乙酯、聚乙烯醇、聚N乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸的盐、聚丙烯酸的盐及其混合物；交联剂选自二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺及其混合物；聚合物在涂层形成的同时形成，其中分散剂化学结合在聚合物表面。
一些优选聚合物包含来自一种或多种单体的残基，所述单体选自二乙烯基苯和乙基乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六酯、丙烯酸十六酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苯甲醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺及其混合物。
一些合适的聚合物包括离子交换聚合物。在一些实施方案中，聚合物为纤维素聚合物。在一些实施方案中，聚合物可以是衍生的。一些聚合物可经抗体或配体修饰。该聚合物可能是多孔的或实心的。
一些优选聚合物为多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物。在一些实施方案中，多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物为大孔或中孔的苯乙烯-二乙烯基苯-乙基苯乙烯共聚物，其被部分氯甲基化成氯含量为分子量的至多7％。在一些实施方案中，多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物为超高交联聚苯乙烯，其由交联苯乙烯共聚物如下产生：广泛的氯甲基化，随后在溶胀状态下利用Friedel-Crafts催化剂处理来进行后交联。在另一些实施方案中，多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物为超高交联聚苯乙烯，其由交联苯乙烯共聚物如下产生：在溶胀状态下利用双功能交联剂进行广泛的额外后交联，所述交联剂选自一氯甲醚和二氯对二甲苯(p-xylilene dichloride)。
在本发明的另一方面，聚合物是可作为干粉或干颗粒施用的亲水性自湿润聚合物，其含有亲水性官能团，如氯、胺、羟基、磺酸基和羧基。
一些聚合物可以是经热解的。
本发明还涉及防止抑制正常细胞的增殖、活性、生长或再生的方法，包括向患者施用治疗有效剂量的吸附所述患者体内炎性介质的吸着剂。在一些实施方案中，所述抑制涉及软骨和软骨细胞。在一些实施方案中，所述施用过程通过在关节或关节空隙临时放置吸着剂来实现。
附图说明
图1示出了与非多孔聚合物和载剂对照相比较的多孔聚合物对肉毒杆菌毒素A的去除。
图2示出了与仅有水的对照相比，在接受水中25％多孔珠浆体的口服药剂后，盲肠结扎穿孔诱导的感染和脓毒症的动物体内C反应蛋白(CRP)浓度随时间的曲线。
图3示出了在口服施用多孔聚合物后，盲肠结扎穿孔诱导的感染和脓毒症动物的对于时间的存活百分比。
图4示出了TNBS结肠炎模型的对照与治疗相比较的平均临床记分。
具体实施方式
在一些方面，本发明涉及通过施用治疗有效剂量的吸附患者体内之炎性介质的吸着剂，来治疗患有炎症或有炎症风险的患者的全身性、区域性或局部性炎症的方法。如我们所定义的，炎性介质是可以直接或间接引起局部或远端细胞、组织或器官的刺激、炎症、损伤或死亡的任何物质。炎性介质包括但不限于酶、细胞因子、前列腺素、类花生酸、白三烯、激肽、补体、凝血因子、毒素、内毒素、肠毒素、脂多糖、诱导细胞凋亡的物质(包括蛋白质如Fas配体)、细胞碎片、腐蚀性物质(如酸性或碱性分泌物)、胆汁盐、脂肪酸、磷脂、氧化副产物、活性氧簇、氧自由基、表面活性剂、离子和刺激性化学物质。炎性介质还包括外源施用的制剂，如干扰素以及免疫调节性抗体、生物制剂或药物。间接作用可以包括如启动导致促炎免疫应答活化的事件链。
在本发明的一些实施方案中，吸着剂被用于吸附存在于患者生理性流体或载体流体中的炎性介质。生理性流体是来自机体的液体，其包括但不限于以下的流体：鼻咽、口腔、食道、胃、胰腺、肝脏、胸膜、心包、腹膜、肠、前列腺、精液、阴道分泌物，以及眼泪、唾液、粘液、胆汁、血液、淋巴、血浆、血清、滑液、脑脊髓液、尿，以及间隙、细胞内和细胞外的流体，例如由烧伤处或创伤处流出的流体。载体流体为外部施用的液体，其包括但不限于经口、通过饲管、腹腔或直肠施用的液体，例如灌肠剂或结肠洗液。
本发明的组合物可用于治疗多种炎性病症。例如，所述方法可用于炎性介质与由以下原因造成的全身性炎性应答综合症(SIRS)或脓毒症相关的病症：病毒、细菌、真菌或寄生虫感染，自身免疫病，外科手术，细胞毒性化疗，骨髓操作，大的组织损伤或外伤，肠系膜灌注不足，肠粘膜损伤，疟疾，胃肠道炎症疾病，肠道感染，流行性感冒，急性肺炎如急性呼吸窘迫综合症或急性肺损伤，肺栓塞，胰腺炎，自身免疫和胶原血管病，输血相关疾病，烧伤，烟或吸入肺损伤，移植物抗宿主病，缺血或梗死，再灌注损伤，出血，过敏反应，药物过量，辐射损伤和化学损伤。所述方法也可用于治疗特异性由潜在生物战病原体、毒素或制剂造成的疾病，包括但不限于炭疽(炭疽杆菌(Bacillus anthracis))、流行性感冒、天花、SARS冠状病毒、黑死病(鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis))、病毒性出血热(丝状病毒如艾博拉病毒和Marburg，沙粒病毒如拉沙病毒)、兔热病(土拉弗朗西斯菌(Francisellatularensis))、汉坦病毒心肺综合征(汉坦病毒)、霍乱毒素、肉毒毒素、蓖麻毒素、Q热(博纳特氏立克次氏体)、斑疹伤寒症(Rickettsia prowaszekii)和鹦鹉热(鹦鹉热衣原体)。
除了治疗疾病或其他炎性病症或损伤外，本文所公开的组合物还可预防性地用于防止这些病症。
炎性介质可以抑制正常细胞的增殖、活化、生长或再生。软骨是一个这样的例子。一般认为细胞因子和炎性介质以及金属蛋白酶(酶)是关节中软骨死亡(类风湿性关节炎、骨关节炎等)的部分原因。一些人认为它们在滑液中的存在阻止了软骨和软骨细胞的再生和再生长。通过施用这些聚合物从而将吸着剂放置(在一个优选实施方案中是暂时放置)在连接或关节空间(以包含或未包含形式)中以吸附这些介质，使得软骨和软骨细胞能够在原位再生长。
本发明的组合物可以以本领域技术人员熟知的方式施用。在一些实施方案中，施用是局部的。这些方法包括眼部施用、向皮肤或创伤施用、直接施用到体腔或关节中以及递送至粘膜，例如鼻、口、阴道和直肠递送或其他对消化道的递送。在一些实施方案中，这些方法包括通过口或肠胃外途径的局部或全身施用。在一些实施方案中，治疗为体外治疗(extracoreal)。体外施用包括使流体通过包含吸着剂的装置并且使其返回身体的循环来从血液或生理体液中去除炎性介质。胃肠外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉注射或输注；或者颅内(包括鞘内或心室内施用)。
局部施用的药物组合物和制剂包括但不限于药膏、洗剂、乳膏、透皮贴剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。可以在制剂中使用常规药物载体、油性基质、水、粉末、增稠剂等。
药物组合物还可以以片剂、胶囊、凝胶胶囊、浆体、悬液等形式施用。
还可以在本发明药物组合物中使用渗透增强剂。这些增强剂包括表面活性剂、脂肪酸、胆汁盐、螯合剂以及非螯合非表面活性剂，并且其在本领域是众所周知的。
在一些优选实施方案中，吸着剂聚合物经口或直肠或通过饲管或其任意组合施用。
本发明的聚合物可以向患者施用一次或多次给药。
可用在本发明的聚合物可以以浆体、悬液提供，或由干燥状态重建成浆体或悬液。在一些实施方案中，聚合物可以以包装在单剂量或多剂量瓶中的浆体或悬液提供，用于口服。在另一些实施方案中，聚合物可以以包装在单剂量或多剂量瓶中的浆体或悬液提供，用于经灌肠或饲管或其任何组合施用。在一些实施方案中，聚合物可以以能够在消化道外或内润湿的干粉提供，添加或不添加润湿剂如乙醇。
聚合物可以以包装在瓶或泡罩包装中的片剂、胶囊或栓剂提供用于施用。取决于用途，聚合物可以是无菌的或非无菌的。聚合物可以通过标准方法灭菌。这些方法对本领域技术人员是熟知的。
在一些实施方案中，用作吸着剂的聚合物材料基本上不能被人和动物代谢。一些聚合物可以是不规则或规则形状的颗粒，例如直径0.1微米至2厘米的粉末、珠或其他形式。
用在本发明中的聚合物优选具有生物相容并且血液相容的外表面涂层(但不是绝对必需的)，尤其在一些经口或直肠施用的情况下。这些涂层中的一些通过自由基移植与聚合物颗粒(例如珠)共价结合。例如，自由基移植可以发生在单体小液滴转化成聚合物珠的过程中。随着小液滴中单体聚合并且被转化成聚合物，涂覆单体小液滴并使其稳定的分散剂共价结合在小液滴表面。如果在悬浮聚合中所使用的分散剂不赋予生物相容性或血液相容性，那么可以在预形成的聚合物珠上共价移植生物生物相容并且血液相容的外表面涂层。通过在赋予表面涂层生物相容性或血液相容性的聚合物的单体或低分子量寡聚物的存在下活化自由基引发剂，来在预形成的聚物珠上移植生物相容并且血液相容的涂层。
“生物相容”是指聚合物能够与活组织或器官接触，而在聚合物与组织或器官接触的时间中不造成损害。在一些实施方案中，意在使聚合物为机体的肠和消化道所容忍。本发明聚合物优选无毒的。
在一个实施方案中，本发明涉及用于吸附小至中尺寸蛋白质分子而不吸附大的血液蛋白质的多孔聚合物，所述聚合物包含大量孔。所述孔吸附小于等于50,000道尔顿的小至中尺寸蛋白质分子。
在一些实施方案中，聚合物的优选的孔结构为：孔径为至的孔的总孔体积大于0.5cc/g至3.0cc/g干聚合物，其中聚合物中至(孔径)的孔体积与至(孔径)的孔体积之间的比值小于200∶1，聚合物中直径至的孔体积与直径至的孔体积的比值大于20∶1。或者，所述比值也可以以孔表面积来表达(例如至的孔表面积与至的孔表面积的比值)，因此是说明相同孔结构的替换方式。
一些优选聚合物为包含至少一种交联剂和至少一种分散剂的有涂层聚合物。合适的分散剂包括羟乙基纤维、羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚丙烯酸羟丙酯、聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯、聚丙烯酸二甲胺乙酯、聚甲基丙烯酸二乙胺乙酯、聚丙烯酸二乙胺乙酯、聚乙烯醇、聚N乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸盐、聚丙烯酸盐及其混合物；
合适的交联剂包括二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺及其混合物。优选地，聚合物在涂层形成的同时形成，以使得分散剂化学结合在聚合物表面。
优选地，聚合物包含来自一种或多种单体的残基，所述单体选自二乙烯基苯和乙基乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六酯、丙烯酸十六酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苯甲醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺及其混合物。
一些优选聚合物为离子交换聚合物。
一些优选聚合物为纤维素类聚合物(cellulosic polymer)。合适的聚合物包括交联的葡聚糖凝胶，例如
一些优选聚合物为多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物。这些聚合物中的一些为大孔或中孔的苯乙烯-二乙烯基苯-乙基苯乙烯共聚物，其被部分氯甲基化成氯含量为多至7％分子量。这些聚合物中的另一些为超高交联聚苯乙烯，其由交联苯乙烯共聚物通过以下步骤产生：广泛氯甲基化，随后在溶胀状态下利用Friedel-Crafts催化剂处理来进行后交联。这些聚合物中还有一些为超高交联聚苯乙烯，其由交联苯乙烯共聚物通过：在溶胀状态下利用双功能交联剂进行广泛地额外后交联而产生，所述交联剂选自一氯甲醚和二氯对二甲苯。
一些可以用在本发明实践中的聚合物为可以以干粉或干颗粒施用的亲水性自湿润聚合物，其含有亲水性官能团，如氯、胺、羟基、磺酸基和羧基。
一些可以用在本发明中的聚合物为大孔聚合物，其由苯乙烯、二乙烯基苯、乙基乙烯基苯的可聚合单体以及丙烯酸和甲基丙烯酸单体制备，例如以下制造商列举的。Rohmand Haas Company(现在是Dow Chemical Company的一部分)：(i)大孔聚合物吸着剂如AmberliteTM XAD-1、AmberliteTM XAD-2、AmberliteTM XAD-4、AmberliteTM XAD-7、AmberliteTM XAD-7HP、AmberliteTM XAD-8、AmberliteTM XAD-16、AmberliteTM XAD-16HP、AmberliteTM XAD-18、AmberliteTM XAD-200、AmberliteTM XAD-1180、AmberliteTM XAD-2000、AmberliteTM XAD-2005、AmberliteTM XAD-2010、AmberliteTM XAD-761和AmberliteTMXE-305，色谱级吸着剂如AmberchromTM CG 71，s，m，c、AmberchromTM CG 161，s，m，c、AmberchromTM CG 300，s，m，c和AmberchromTM CG 1000，s，m，c。Dow Chemical Company：OptiporeTM L-493、OptiporeTMV-493、OptiporeTMV-502、OptiporeTML-285、OptiporeTM L-323和OptiporeTMV-503。LanXess(以前的Bayer and Sybron)：VPOC 1064MD PH、VPOC 1163、OC EP 63、S 6328A、OC 1066、和60/150MIBK。Mitsubishi Chemical Corporation：HP 10、HP 20、HP 21、HP 30、HP 40、HP 50、SP70、SP 205、SP 206、SP 207、SP 700、SP800、SP 825、SP 850、SP 875、HP 1MG、HP 2MG、CHP 55A、CHP 55Y、CHP 20A、CHP 20Y、CHP 2MGY、CHP 20P、HP 20SS、SP 20SS、和SP 207SS。Purolite Company：PurosorbTM AP 250和PurosorbTMAP 400。
本文所使用的术语“吸着剂(sorbent)”包括吸附剂(adsorbent)和吸收剂(absorbent)。
本文中无数量词修饰的名词均包括复数，所提到的特定数值至少包括该特定数值，除非上下文中明确另有指示。当表达数值范围时，其他实施方案包括从一个特定值和/或到另一特定值。类似的，当通过使用先行词“约”近似表达值时，应当理解该特定值形成的另一实施方案。所有范围都是包括端点并且可以合并。
以下实施例意在描述而非限制。
尽管非必要，但是优选实施方案是对目标化合物更有选择性的结构，例如无孔或多孔的抗体或配体涂覆的珠或粉末。当多孔珠与抗体组合时，抗体将增强多孔聚合物广泛去除特性。
实验
实施例1：吸着剂合成
合成过程组成如下：(1)制备水相，(2)制备有机相，(3)进行悬浮聚合，以及(4)纯化所得到的多孔聚合物吸着剂产物。所有聚合的水相组成均相同。表1A列出了水相的组成百分比，表1B给出了五(5)升反应器的聚合运行的的典型材料量。
表1A
表1B
在有机相和水相制备后，将水相倒入五升反应器并且搅动加热至65℃。将预混的包含引发剂的有机相倒进反应器中水相之上并且搅拌，搅拌速度设定为形成合适小液滴尺寸的rpm。将有机小液滴的分散体加热至用于聚合的所选温度，并且在该温度保持期望长的时间，以将单体完全转化成交联聚合物并由此设置孔结构。通过在引发剂的半寿命为1小时或更少的温度下将珠浆体加热两(2)小时，来破坏未反应的引发剂。对于过氧化苯甲酰引发剂，通过将浆体在95℃加热两(2)小时来破坏未反应的引发剂。
将浆体冷却，将母液与珠虹吸分离，并且将珠用超纯水洗涤五(5)次。通过热清理技术除去珠上的致孔剂和其他有机化合物。该处理得到球形、多孔聚合物珠形式的清洁的干燥多孔吸着剂。
表1C
aWt.％基于除过引发剂以外的有机相的总重
实施例2：孔结构的表征
利用Micromeritics ASAP 2010仪器分析了表1C所确定的吸着剂聚合物床的孔结构。对于五种吸着剂聚合物的每一种，在孔的大小范围内将孔体积分类，这些值在表2中提供。孔体积容量为能够吸着蛋白质的孔体积，由直径大于的孔中的孔体积组成。有效孔体积是能够选择性地使小于35,000道尔顿的蛋白质进入的孔体积，由直径至的孔径组成。过大孔体积是能够使大于35,000道尔顿的蛋白质进入的孔体积，由直径大于的孔中的孔体积组成。过小孔体积是直径小于 的孔中的孔体积，不能够使大于10,000道尔顿的蛋白质进入。
表2
实施例3向暴露于未知病原体的患者施用吸着剂
在流行病或生物恐怖主义袭击中，人们暴露于未知的病原体或毒素。暴露模式为很多不同方式中的一种，例如食物或水摄取、气雾剂吸入或皮肤接触。病原体为众多中的一种，例如炭疽杆菌(炭疽热)、流感病毒、天花病毒、鼠疫耶尔森菌(鼠疫)、埃博拉病毒或马尔堡病毒、土拉弗朗西斯菌(野兔病)、汉坦病毒、霍乱毒素、肉毒杆菌毒素、蓖麻毒素、沙门氏菌、大肠杆菌如E.coli O157：H7、志贺氏杆菌、李斯特菌等。尽管生物尚未确定，但是另一些人已经迅速开始患有相似症状的严重疾病，包括高烧、寒颤、咳嗽、严重疲劳和腹泻。患者可接受标准治疗，例如抗病毒药、抗生素、抗毒素、免疫球蛋白。然后，作为发生感染症状和炎症体征(发烧、寒颤等)的患者的预防措施或治疗手段，向患者口服施用量为毫克至克的吸着剂聚合物颗粒的浆体或悬液，或含有吸着剂聚合物的片剂或胶囊。一旦分布到消化道(尤其是肠)中，吸着剂就捕获、结合并且隔绝外源引入或局部产生或通过生理性流体如胆汁引入消化道中的炎性介质，这发生在这些炎性介质可能造成进一步的炎症或毒性，或造成可导致恶化的炎症、感染、内毒素血症和脓毒症的肠道内衬降解之前。通过去除这些炎性介质，吸着剂聚合物减少患者体内额外全身性炎症的引发物，减少全身性炎性介质(如细胞因子)的产生，从而防止或限制细胞因子或其他炎性介质诱导的细胞死亡、器官损伤、多器官衰竭和潜在死亡的发生。在数小时至数天的时间中施用一次或重复施用吸着剂，以具有持久或稳定的效果。患者持续接受抗微生物剂治疗。吸着剂然后被从患者的系统中分泌和消除，而不代谢或降解或以其他方式留在体内。吸着剂防止患者发生重症脓毒症、脓毒性休克或严重器官功能障碍。
实施例4：向具有炎性肠病的患者施用吸着剂
具有炎性肠病的患者恶化为持续的严重腹泻。对患者施用标准治疗，其可包括全身性类固醇和胃肠外抗TNF治疗。作为患者经口和直肠的局部抗炎症疗法的一部分，向患者施用吸着剂聚合物的口服悬液和包含吸着剂聚合物的灌肠剂。吸着剂结合、隔绝并且去除局部产生的炎性介质(包括肠道产生的细胞因子)，并且有利于通过吸着剂的排泄去除这些介质。这促进了肠的愈合并且免于复发。
实施例5：向烧伤患者施用吸着剂
烧伤患者受到超过他总体表面积的30％的严重全厚度烧伤，以及长时间的烟和化学物质的吸入肺损伤。尽管有烧伤的清创术，但是患者还是发生了严重的全身性炎性应答综合征，并有急性呼吸窘迫综合症的发作，需要机械通气。对患者施用标准治疗，主要包括支持性护理措施。为了应对迅速导致多器官衰竭的全身性炎症，向患者施用吸着剂聚合物。因为患者不省人事，所以使用饲管向消化道递送吸着剂聚合物的浆体，以使肠内层免受炎性介质并且限制全身性炎症。之后可以通过使用标准血液透析装置将患者的血液泵过吸着剂的高血液相容性形式，来在体外处理血液，所述吸着剂能够去除可导致产生更多炎性介质的全身性炎性介质。利用吸着剂治疗很多天，至到全身性炎症平息，损伤的器官(包括肺)愈合并复原。
实施例6：体外肉毒杆菌神经毒素A1结合研究——方案概述
本研究评估了细胞吸着剂(CytoSorbents)的多孔聚合物珠从磷酸盐缓冲液(PBS)中结合并且清除肉毒杆菌神经毒素A1(BoNT/A1)的能力。本研究所使用的珠是本专利申请所描述聚合物的代表。将二乙烯基苯聚合物的多孔测试珠和非多孔测试珠悬浮在无菌PBS(pH 7.4)中。制备浓度为100ug/mL的PBS中BoNT/A1储液(Tufts)。将含有100ug/mL的BoNT/A1(Tufts，Boston MA)的两(2)mL PBS溶液在无菌、广口的5mL锥形管(Stockwell#3206，5管/珠型)中孵育，所述锥形管不含有珠、含有100μL未润湿(dewetted)非多孔珠或含有100μL未润湿的多孔珠(TDG-057-118-SS)。每一种情况下的珠外体积(extra bead volume)是标称的。取出0.5μL储液并且储存在冰(4oC)上用于进一步分析(T＝0)。将管密封并且在室温轻摇60分钟。使珠沉淀并将上清液的0.5mL样品在冰上放置。通过标准BCA(二喹啉甲酸)蛋白质分析评估样品的BoNT/A1浓度。结果表明了无珠、非多孔珠和多孔珠在BoNT/A1的去除中的相对效果。在该测定中，多孔珠使BoNT/A1减少了38.8％的，相比之下，非多孔珠为8.6％去除，无珠的对照则增加了3.9％。结果在图1给出。
表2：各类型珠的BoNT/A1去除
实施例7：在盲肠结扎穿孔脓毒症的大鼠模型中口服施用多孔聚合物珠的方案概述
本实施例研究了多孔聚合物珠的25％口服药剂(按体积计)对遭受导致多微生物脓毒症的盲肠结扎穿孔(CLP)的19周龄Sprague-Dawley大鼠的治疗效果。本研究所使用的珠为本专利申请所描述聚合物的代表。
在开始研究之前，先分在四个8动物(4对照4治疗)组中的32只大鼠驯养最少3天。在研究中不使用表现出健康明显不良的那些。在进行手术之前将动物禁食16小时。在手术前、以及手术后6至12小时的间隔后对动物皮下注射0.1mg/kg的丁丙诺啡。所有手术使用短效的异氟烷进行，以使麻醉对心血管功能的有害作用最小化。手术过程包括开始在胸板下方2cm处的5cm的中线开腹。将盲肠隔离在腹腔外的无菌纱布上，以避免血管损伤。之后利用2-0薇乔线(vicryl)在紧接回盲瓣的下方结扎，并保持肠的连续性。然后将盲肠内容物挤到盲肠的一端。利用20号针将盲肠刺破3次，然后手动从每个刺破位置单滴挤出排泄物质。然后将腹腔封闭两层，之后是流体复苏，并将动物放回合适的笼中。
在手术后2小时、当天结束前以及第二天一早检查动物。允许动物随意饮食。大体在手术后20小时，利用无菌一次性强饲饲管给活动物口服4mL蒸馏水(N＝8对照组)或蒸馏水中的25％聚合物浆体(N＝14)。12小时后，再次给动物口服4mL 25％的聚合物浆体。将在CLP后20小时之前和第一次治疗服药之前死亡的动物排除在研究之外。
在手术当天和给药当天详细进行临床观察并且记录。一旦每天服药后，观察动物的临床体征。评估包括但不限于活跃性、姿势、呼吸、水合状况以及全身状况。
通过吸入异氟烷或二氧化碳气体，之后进行颈椎脱位，来实施安乐死。对安乐死动物进行肉眼尸检，然后丢弃。根据公认的美国兽医协会指南进行安乐死。
在第一次给药前，所有动物表现出全身性炎性应答的体征，爪子冰凉、皮毛竖起、弯腰驼背的姿势、不活跃以及其他脓毒症的临床指示。在死亡的动物中，死后大体病理表现为红斑、浮肿并且在腹腔中有很多手术粘连，而存活的动物具有显著较轻的病状。
CPR浓度——对照的与治疗的(25％浆体)
口服多孔聚合物剂量对C反应蛋白(CRP)浓度随时间的影响。首先将16只SpragueDawley大鼠随机分到每一组中(对照和治疗)，并且在4个对照动物和4个治疗动物的4个分别组中进行盲肠结扎穿孔(CLP)手术。从这些数据中排除掉在给药前时期(＜手术后20小时)死亡的小鼠。在CLP后20和32小时，给动物强饲4mL水(对照)或4ml水中多孔珠的25％浆体。图上的“0小时”的时间点相当于手术后20小时。由活动物的“0小时”时间点后的0、4、8、12、16和28小时时间点取出的血浆样品确定CRP浓度(ng/mL)。结果表示在图2中。对照组结果以实线表示(n＝8)，治疗组结果以虚线表示(n＝14)。CPR是全身性炎症的一般标志物。
存活动物随时间的百分比
口服多孔聚合物剂量对存活的影响。首先将16只Sprague Dawley大鼠随机分入每一组(对照和治疗)，并且在4个对照动物和4个治疗动物的4个分别组中进行盲肠结扎穿孔(CLP)手术。从这些数据中排除在给药前时期(＜手术后20小时)死亡的小鼠。在CLP后20和32小时，给动物强饲4mL水(对照)或4ml水中多孔珠的25％浆体。图3上的“0小时”的时间点相当于手术后20小时。存活时间由“0小时”时间点观察直至27小时。在28小时处死所有动物。对照组结果以实线表示(n＝7)，治疗组结果以虚线表示(n＝14)。
实施例8：口服施用的多孔聚合物珠浆体对TNBS结肠炎模型小鼠的治疗活性的评估——方案概述。
本实施例评估了每天两次以不同剂量口服多孔聚合物珠浆体对TNBS(2，4，6-硝基苯磺酸)结肠炎模型小鼠的治疗活性。本研究所使用的珠是本专利申请所描述聚合物的代表。
在收到时对本研究所使用的动物的健康状况进行检查。仅将健康良好的动物驯养在实验室条件下并且用于研究。对动物自由提供市售无菌的啮齿类动物食物，并且自由饮用通过具不锈钢吸管的聚乙烯瓶向每个笼提供的无菌饮用水。表3列出了本研究所包括的实验组。
表3：实验组
＊注：在组2服用0.150ml TI后，立即在用于强饲动物的同一注射器中再吸入0.150ml水并且施用。该第二步骤洗掉了注射器中的任何残留化合物，有助于将递送的药物最大化。组1和组3服用0.150ml DW后，在用于强饲动物的同一注射器中再吸入0.150ml DW并且施用。
通过直肠将以1∶1比率溶解在80％乙醇中的80μL(0.8mL)TNBS(最终乙醇浓度＝40％)诱导到组1至3的动物的结肠中，距离肛门4cm。使动物保持竖直位置60秒，之后放回它们的笼中。组3的动物只给40％乙醇，作为诱导组的阴性对照。
从第0研究天TNBS诱导后10小时开始，每天两次重复服用全部TI药剂溶液，直到研究末(第7天)。对于组1和3的对照组动物，代替TI药剂仅强饲水。
在强饲之前进行以下程序：
1)将样品摇动/涡旋以使聚合物均匀悬浮，同时避免混入空气。
2)将注射器用水填装一次，以充满注射器针头和针筒的所有空间，排出水以除去气泡。立即强饲小鼠，以防止检测项目沉淀。
3)在动物之间，将样品轻轻混合以确保均匀悬浮。如果在吸入聚合物浆体后延迟一段时间才强饲动物，那么就要通过将注射器颠倒若干次使注射器内容物混合来确保均匀性。
4)在动物服用0.150mL TI后，在同一注射器中再吸入0.150mL水来强饲动物。这一步使所递送的药剂最大化。
5)当不使用时，将聚合物浆体储存在冰箱中。
在整个8天的研究持续期间，以盲方式仔细在中进行动物的临床检查并且每天记录一次。观察包括皮肤、毛、眼睛、粘膜的变化，分泌物和排泄物(例如腹泻)的出现以及自主活动(例如，流泪、流涎、立毛、瞳孔大小、异常的呼吸模式)。还记录步法、姿势和对于操作的反应，以及异常行为、寒颤、抽搐、睡眠和昏迷的出现。
在研究的第0天(研究开始)起每天测量每只动物的各自体重，并且从那以后贯穿到研究终止(研究的第7天)每天测量每只动物的各自体重。
注意：如果在研究期间动物死亡或被安乐死，其在其余天数的最终体重保持恒定。这种方法允许该动物在整个研究期间有一定代表性。
每天记录体重、粪便稠度和每个直肠的出血，以及观察到皮毛和腹部的任何异常。总临床记分表示为所有参数的总和列举在表4中。
表4：总临床记分
＊注：毛皮和腹部异常包括但不限于：毛皮杂乱和腹部肿胀。
在研究末将所有活着的动物安乐死。
将发现处于垂死状况的动物和/或表现出严重疼痛和持续的严重痛苦症状的动物人道地安乐死。此外，除非在本研究期间另外指出，否则将体重比起始确定的体重较少超过20％的动物根据动物法规人道地安乐死。所有这些事件记录在最终报告中。
盲评估的结果表示在图4中。
本发明还涉及以下各项实施方案(它们对应于原申请的权利要求书)：
1.一种治疗患有炎症或有炎症风险的患者中的全身性、区域性或局部性炎症的方法，包括施用治疗有效剂量的用于所述患者体内之炎性介质的吸着剂。
2.根据实施方案1所述的方法，其中所述炎性介质为以下一种或更多种：酶、细胞因子、前列腺素、类花生酸、白三烯类、激肽类、补体、凝血因子、毒素、内毒素、肠毒素、脂多糖、诱导细胞凋亡的物质、细胞碎片、腐蚀性物质、胆汁盐、脂肪酸、磷脂、氧化副产物、活性氧簇、氧自由基、表面活性剂、离子、刺激性物质、干扰素以及免疫调节性抗体、生物制品或药物，包括外源施用的那些。
3.根据实施方案1所述的方法，其中所述炎性介质存在于所述患者的生理性流体或载体流体中。
4.根据实施方案3所述的方法，其中所述生理性流体为以下的流体：鼻咽、口腔、食道、胃、胰腺、肝、肋膜、心包、腹膜、肠、前列腺、精液、阴道分泌物、眼泪、唾液、粘膜、胆汁、血液、淋巴、血浆、血清、滑液、脑脊液、尿，以及间隙、细胞内和细胞外的流体。
5.根据实施方案1所述的方法，其中所述吸着剂的剂量经口、经饲管、腹膜内或直肠施用。
6.根据实施方案1所述的方法，其中所述炎性介质与以下相关：全身性炎性应答综合征(SIRS)或脓毒症、自身免疫病、外科手术、细胞毒性化疗、骨髓操作、大的组织损伤或外伤、肠系膜灌注不足、肠粘膜损伤、疟疾、胃肠道炎性疾病、肠道感染、流行性感冒、急性肺炎、肺栓塞、胰腺炎、自身免疫和胶原血管病、输血相关疾病、烧伤、烟或吸入性肺损伤、移植物抗宿主病、缺血或梗死、出血、过敏反应、药物过量、再灌注损伤、辐射损伤或化学损伤。
7.根据实施方案1所述的方法，其中所述炎性介质由生物战病原体、毒素或药剂造成的疾病所引起。
8.根据实施方案1所述的方法，其中所述吸着剂为生物相容性聚合物。
9.根据实施方案8所述的方法，其中所述生物相容性聚合物作为浆体、悬液或能够润湿的干粉或其他干颗粒提供。
10.根据实施方案8所述的方法，其中所述吸着剂作为包装在单剂量包装或多剂量包装中的用于口服的浆体或悬液提供。
11.根据实施方案8所述的方法，其中所述吸着剂作为包装在单剂量包装或多剂量包装中的用于通过灌肠或饲管或其任何组合施用的浆体或悬液提供。
12.根据实施方案8所述的方法，其中所述生物相容性聚合物作为能够在消化道外或消化道内包括胃或肠环境中润湿的干粉或其他干颗粒提供，其中添加或不添加润湿剂如乙醇。
13.根据实施方案11所述方法，其中所述生物相容性聚合物作为包装在瓶或泡罩包装中的片剂、干粉、其他干颗粒、胶囊或栓剂提供用于施用。
14.根据实施方案9所述的方法，其中所述生物相容性聚合物材料不能被人和动物代谢。
15.根据实施方案9所述的方法，其中所述生物相容性聚合物包含直径为0.1微米至2厘米的颗粒。
16.根据实施方案15所述的方法，其中所述生物相容性聚合物为粉末、珠或者其他规则或不规则形状的颗粒的形式。
17.根据实施方案8所述的方法，其中所述生物相容性聚合物具有孔结构，孔径为至的孔的总孔体积大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物。
18.根据实施方案8所述的方法，其中：
所述生物相容性聚合物具有孔结构，孔径为至的孔的总孔体积大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物；
其中所述生物相容性聚合物中直径为至的孔体积与直径为至的孔体积之间的比值小于200∶1；以及
其中所述生物相容性聚合物中直径为至的孔体积与直径为至的孔体积之间的比值大于20∶1。
19.根据实施方案8所述的方法，其中所述生物相容性聚合物为包含至少一种交联剂和至少一种分散剂的有涂层聚合物；
所述分散剂例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚丙烯酸羟丙酯、聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯、聚丙烯酸二甲胺乙酯、聚甲基丙烯酸二乙胺乙酯、聚丙烯酸二乙胺乙酯、聚乙烯醇、聚N乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸盐、聚丙烯酸盐及其混合物；
所述交联剂选自二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺及其混合物；
所述聚合物在所述涂层形成的同时形成，其中所述分散剂化学结合在所述生物相容性聚合物的所述表面。
20.根据实施方案19所述的方法，其中所述生物相容性聚合物包含来自一种或多种单体的残基，所述单体选自二乙烯基苯和乙基乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六酯、丙烯酸十六酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苯甲醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺及其混合物。
21.根据实施方案8所述的方法，其中所述生物相容性聚合物为离子交换聚合物。
22.根据实施方案8所述的方法，其中所述生物相容性聚合物为纤维素类聚合物。
23.根据实施方案8所述的方法，其中所述生物相容性聚合物经抗体或配体修饰，并且可以是多孔的或实心的。
24.根据实施方案20所述的方法，其中所述生物相容性聚合物为多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物。
25.根据实施方案24所述的方法，其中所述多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物为大孔或中孔的苯乙烯-二乙烯基苯-乙基苯乙烯共聚物，其被部分氯甲基化成氯含量最高为7％分子量。
26.根据实施方案24所述的方法，其中所述多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物为超高交联聚苯乙烯，其由交联苯乙烯共聚物如下产生：广泛氯甲基化，随后在溶胀状态下利用Friedel-Crafts催化剂处理而进行的后交联。
27.根据实施方案24所述的方法，其中所述多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物为超高交联聚苯乙烯，其由交联苯乙烯共聚物如下产生：在溶胀状态下利用双功能交联剂进行广泛的额外后交联，所述双功能交联剂选自包含一氯甲醚和二氯对二甲苯的组。
28.根据实施方案8所述的方法，其中所述生物相容性聚合物是能作为干粉或干颗粒施用的亲水性自湿润聚合物，其含有亲水性官能团，如氯、胺、羟基、磺酸基和羧基。
29.根据实施方案8所述的方法，其中所述聚合物是经热解的。
30.一种防止抑制正常细胞的增殖、活性、生长或再生的方法，包括向患者施用治疗有效剂量的吸附所述患者体内之炎性介质的吸着剂。
31.根据实施方案30所述的方法，其中所述抑制涉及软骨和软骨细胞。

Claims (25)

1.用于炎性介质的生物相容性聚合物吸着剂在制备治疗患有炎症或有炎症风险的患者中的全身性、区域性或局部性炎症的药物中的用途，其中所述吸着剂经口、经饲管、腹膜内或直肠施用，
其中所述生物相容性聚合物包含来自一种或多种单体的残基，所述单体选自二乙烯基苯、乙基乙烯基苯、苯乙烯、和乙基苯乙烯及其混合物；
其中所述生物相容性聚合物为包含至少一种交联剂和至少一种分散剂的有涂层聚合物；
所述分散剂例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚丙烯酸羟丙酯、聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯、聚丙烯酸二甲胺乙酯、聚甲基丙烯酸二乙胺乙酯、聚丙烯酸二乙胺乙酯、聚乙烯醇、聚N乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸盐、聚丙烯酸盐及其混合物；
所述交联剂选自二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺及其混合物；并且
所述聚合物在所述涂层形成的同时形成，其中所述分散剂化学结合在所述生物相容性聚合物的所述表面。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述炎性介质为以下一种或更多种：酶、细胞因子、前列腺素、类花生酸、白三烯类、激肽类、补体、凝血因子、毒素、内毒素、肠毒素、脂多糖、诱导细胞凋亡的物质、细胞碎片、腐蚀性物质、胆汁盐、脂肪酸、磷脂、氧化副产物、活性氧簇、氧自由基、表面活性剂、离子、刺激性物质、干扰素以及免疫调节性抗体、生物制品或药物，包括外源施用的那些。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述炎性介质存在于所述患者的生理性流体或载体流体中。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述生理性流体为以下的流体：鼻咽、口腔、食道、胃、胰腺、肝、肋膜、心包、腹膜、肠、前列腺、精液、阴道分泌物、眼泪、唾液、粘膜、胆汁、血液、淋巴、血浆、血清、滑液、脑脊液、尿，以及间隙、细胞内和细胞外的流体。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述炎性介质与以下相关：全身性炎性应答综合征(SIRS)或脓毒症、自身免疫病、外科手术、细胞毒性化疗、骨髓操作、大的组织损伤或外伤、肠系膜灌注不足、肠粘膜损伤、疟疾、胃肠道炎性疾病、肠道感染、流行性感冒、急性肺炎、肺栓塞、胰腺炎、自身免疫和胶原血管病、输血相关疾病、烧伤、烟或吸入性肺损伤、移植物抗宿主病、缺血或梗死、出血、过敏反应、药物过量、再灌注损伤、辐射损伤或化学损伤。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述炎性介质由生物战病原体、毒素或药剂造成的疾病所引起。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述生物相容性聚合物作为浆体、悬液或能够润湿的干粉或其他干颗粒提供。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述吸着剂作为包装在单剂量包装或多剂量包装中的用于口服的浆体或悬液提供。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述吸着剂作为包装在单剂量包装或多剂量包装中的用于通过灌肠或饲管或其任何组合施用的浆体或悬液提供。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述生物相容性聚合物作为能够在消化道外或消化道内包括胃或肠环境中润湿的干粉或其他干颗粒提供，其中添加或不添加润湿剂如乙醇。
11.根据权利要求9所述用途，其中所述生物相容性聚合物作为包装在瓶或泡罩包装中的片剂、干粉、其他干颗粒、胶囊或栓剂提供用于施用。
12.根据权利要求7所述的用途，其中所述生物相容性聚合物材料不能被人和动物代谢。
13.根据权利要求7所述的用途，其中所述生物相容性聚合物包含直径为0.1微米至2厘米的颗粒。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述生物相容性聚合物为粉末、珠或者其他规则或不规则形状的颗粒的形式。
15.根据权利要求1所述的用途，其中所述生物相容性聚合物具有孔结构，孔径为至的孔的总孔体积大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物。
16.根据权利要求1所述的用途，其中：
所述生物相容性聚合物具有孔结构，孔径为至的孔的总孔体积大于0.5cc/g至3.0cc/g干燥聚合物；
其中所述生物相容性聚合物中直径为至的孔体积与直径为至的孔体积之间的比值小于200：1；以及
其中所述生物相容性聚合物中直径为至的孔体积与直径为至的孔体积之间的比值大于20∶1。
17.根据权利要求1所述的用途，其中所述生物相容性聚合物为离子交换聚合物。
18.根据权利要求1所述的用途，其中所述生物相容性聚合物经抗体或配体修饰，并且可以是多孔的或实心的。
19.根据权利要求1所述的用途，其中所述生物相容性聚合物为多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物为大孔或中孔的苯乙烯-二乙烯基苯-乙基苯乙烯共聚物，其被部分氯甲基化成氯含量最高为7％分子量。
21.根据权利要求19所述的用途，其中所述多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物为超高交联聚苯乙烯，其由交联苯乙烯共聚物如下产生：广泛氯甲基化，随后在溶胀状态下利用Friedel-Crafts催化剂处理而进行的后交联。
22.根据权利要求19所述的用途，其中所述多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物为超高交联聚苯乙烯，其由交联苯乙烯共聚物如下产生：在溶胀状态下利用双功能交联剂进行广泛的额外后交联，所述双功能交联剂选自包含一氯甲醚和二氯对二甲苯的组。
23.根据权利要求1所述的用途，其中所述生物相容性聚合物是能作为干粉或干颗粒施用的亲水性自湿润聚合物，其含有亲水性官能团，如氯、胺、羟基、磺酸基和羧基。
24.用于炎性介质的生物相容性聚合物吸着剂在制备防止抑制正常细胞的增殖、活性、生长或再生的药物中的用途，其中所述吸着剂经口、经饲管、腹膜内或直肠施用
其中所述生物相容性聚合物包含来自一种或多种单体的残基，所述单体选自二乙烯基苯、乙基乙烯基苯、苯乙烯、和乙基苯乙烯及其混合物；
其中所述生物相容性聚合物为包含至少一种交联剂和至少一种分散剂的有涂层聚合物；
所述分散剂例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚丙烯酸羟丙酯、聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯、聚丙烯酸二甲胺乙酯、聚甲基丙烯酸二乙胺乙酯、聚丙烯酸二乙胺乙酯、聚乙烯醇、聚N乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸盐、聚丙烯酸盐及其混合物；
所述交联剂选自二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺及其混合物；并且
所述聚合物在所述涂层形成的同时形成，其中所述分散剂化学结合在所述生物相容性聚合物的所述表面。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述抑制涉及软骨和软骨细胞。
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