CN107226783A - 一种溶酶体靶向荧光探针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种溶酶体靶向荧光探针及其制备方法，以α,β‑不饱和酮为受体构筑D‑π‑A‑π‑D(给体‑π‑受体‑π‑给体)型的大π共轭体系，通过分子内电荷转移作用，能使得分子的激发波长和发射波长相比目前很多用于溶酶体的荧光探针大为红移，从而有效降低背景信号的干扰。本发明提供的化合物用于溶酶体的荧光成像，在细胞环境中、在酸性条件下能发射红色荧光，最大发射波长达625nm左右，能够实现对溶酶体的靶向标记，背景干扰小，方法灵敏、简单、快捷。

Description

一种溶酶体靶向荧光探针及其制备方法
技术领域
本发明涉及一类用于细胞内溶酶体靶向标记的荧光探针及其制备方法。
背景技术
溶酶体是一种非常重要的细胞器，几乎存在于所有的真核细胞中，它的pH值约为4.5～5.5。溶酶体中有很多酶和蛋白质，包括酸性水解酶、膜蛋白酶和组织蛋白酶，它们不仅控制着生物体内大分子的降解，而且影响着许多特殊的内分泌功能，在维持细胞的正常新陈代谢和防御微生物侵染方面都扮演着重要的角色。因此，对细胞内溶酶体进行定位成像，并检测pH值的变化具有重要的意义，能为很多疾病的诊断及治疗跟踪提供有用的信息，尤其是对肿瘤组织进行可视化检测提供有效的途径。
荧光探针具有操作简便、灵敏度高、细胞毒性小等优势，在生物检测领域引起了广泛的关注和研究。目前市售溶酶体标记荧光探针存在售价高、种类少、背景信号干扰大等弊端，因此亟需一种售价低，靶向标记，背景干扰小，方法灵敏、简单、快捷的靶向标记效果好的溶酶体靶向荧光探针。
发明内容
基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种靶向标记效果好的溶酶体靶向荧光探针及其制备方法，该溶酶体靶向荧光探针在细胞环境中、在酸性条件下能发射红色荧光，最大发射波长达625nm左右，能够实现对溶酶体的靶向标记，背景干扰小，方法灵敏、简单、快捷。
为了解决上述技术问题，本发明提供
一种溶酶体靶向荧光探针，其特征在于，其分子结构式为：
式I中取代基R为烷基或聚乙二醇烷氧基链。
作为上述技术方案的优选，本发明提供的溶酶体靶向荧光探针及其制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：
作为上述技术方案的改进，所述烷基为甲基或者乙基。
作为上述技术方案的改进，所述聚乙二醇烷氧基链为-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。
一种溶酶体靶向荧光探针的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、化合物3-(叔丁基乙酰基)乙酰丙酮与三氧化二硼、硼酸三丁酯在有机溶剂Ⅰ中在65-85℃反应15分钟，然后依次加入化合物式Ⅱ和催化剂I缩合反应后，在60-80℃下经20％醋酸水溶液酸化后得到化合物式Ⅲ；
步骤二、化合物式Ⅲ在三氟乙酸的有机溶剂Ⅱ中裂解生成化合物式Ⅳ；
步骤三、化合物式Ⅳ与2-(二甲氨基)乙醇在催化剂条件下发生缩合反应生成式Ⅰ；
以上三步反应中，化合物式Ⅱ、化合物式Ⅲ、化合物式Ⅳ和化合物式Ⅰ中取代基R为烷基或聚乙二醇烷氧基链。
作为上述技术方案的优选，本发明提供的溶酶体靶向荧光探针及其制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：
作为上述技术方案的改进，所述化合物式Ⅱ、化合物式Ⅲ、化合物式Ⅳ和化合物式Ⅰ中取代基R为甲基、乙基或-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。
作为上述技术方案的改进，所述步骤一中所用的有机溶剂Ⅰ为：乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、三氯甲烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或其混合；缩合反应所用催化剂Ⅰ为：哌啶、吡啶、三乙胺、吗啉中的一种或混合；缩合反应反应温度Ⅰ为20～120℃；缩合反应的反应时间Ⅰ为1～24小时。
作为上述技术方案的改进，所述步骤二中反应所用有机溶剂Ⅱ为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其混合；裂解反应温度Ⅱ为–10～10℃；裂解反应时间II为10～180分钟。
作为上述技术方案的改进，所述步骤三中反应所用溶剂Ⅲ为二氯甲烷，三氯甲烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，1,4-二氧六环中的一种或混合；所用催化剂Ⅲ为：二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)；所用有机碱Ⅲ为：1-羟基苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺中的一种或混合。
作为上述技术方案的改进，所述式Ⅰ化合物通过硅胶柱层析分离提纯得到。
一种溶酶体靶向荧光探针的应用，上述溶酶体靶向荧光探针用于靶向细胞内溶酶体的荧光成像。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：本发明以α,β-不饱和酮为受体构筑D-π-A-π-D(给体-π-受体-π-给体)型的大π共轭体系，通过分子内电荷转移作用，能使得分子的激发波长和发射波长相比目前很多用于溶酶体的荧光探针大为红移，从而有效降低背景信号的干扰。本发明提供的化合物用于溶酶体的荧光成像，在细胞环境中、在酸性条件下能发射红色荧光，最大发射波长达625nm左右，能够实现对溶酶体的靶向标记，背景干扰小，方法灵敏、简单、快捷。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。
图1为实施例1中化合物式Ⅰ的质谱图；
图2为实施例1中化合物式Ⅰ在不同溶剂中的荧光光谱图；
图3为式Ⅰ溶酶体共定位实验染色图。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理，本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。
下述实施例中所用材料、试剂等，若无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例以式Ⅰ中取代基R为甲基为例，做详细说明。
实施例1：式Ⅰ的合成
(1)中间体M1的合成：氩气保护下，化合物3-(叔丁基乙酰基)乙酰丙酮(1.40g,6.53mmol)、三氧化二硼(0.46g,6.61mmol)和硼酸三丁酯(3.01g,13.07mmol)溶于5mL DMF(溶剂Ⅰ)，加热至75℃搅拌15分钟，再依次加入4-二甲氨基苯甲醛(2.05g,13.74mmol)和哌啶(40μL)(催化剂Ⅰ)，升温至90℃(反应温度Ⅰ)反应4小时(反应时间Ⅰ)。反应完后，冷却至70℃，加入50mL20％乙酸水溶液继续搅拌1小时。冷却至室温后，加入100mL氯仿萃取，有机相用水洗三次后，加入无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱进行分离，淋洗剂为氯仿/乙醇(100:1),得化合物M1(2.86g)，为红色固体，收率92％。
(2)中间体M2的合成：冰水浴下，化合物M1(2.86g,6.00mmol)溶于10mL二氯甲烷(溶剂Ⅱ)中，加入三氟乙酸10mL，0℃下(反应温度Ⅱ)搅拌反应1小时(反应时间Ⅱ)，用水洗分液，有机相干燥浓缩后，用乙酸乙酯重结晶，得红色固体M2(2.35g),收率93％。
(3)式Ⅰ的合成：冰水浴下，将M2(0.15g,0.357mmol)，二环己基碳二亚胺(0.088g,0.426mmol)(催化剂Ⅲ)和1-羟基苯并三唑(0.058g,0.429mmol)(有机碱Ⅲ)溶于二氯甲烷(溶剂Ⅲ)中，通氩气保护，缓慢滴加2-(二甲氨基)乙醇(0.050g,0.568mmol)的二氯甲烷溶液，滴完后于室温反应过夜。反应完后加入水萃取分液，收集有机相干燥浓缩后，用硅胶柱层析分离，淋洗剂为氯仿/乙醇(50:1)，得化合物式Ⅰ(0.16g)，为红色固体，收率91％。LCMSm/z:[M]+Na Calcd.for C29H38N4O3Na 513.29；Found 513.24.(a)(b)(c)三步总收率为78％。
表1.实施例2-7实验参数及收率表
实施例8，式Ⅰ的溶酶体共定位实验
为了考察式Ⅰ在细胞中对溶酶体的定位能力，我们对式Ⅰ进行了溶酶体共定位实验。将HeLa细胞分别用LysoSensor Green DND-189(1μM，商业化的溶酶体染色剂)与式Ⅰ(5μM)进行染色，如附图3所示。从图3a中可以观察到来自LysoSensor Green DND-189的绿色点状荧光。从图3b中可以在HeLa细胞核周围区观察到明亮的点状红色荧光。将图3a和3b叠加得到图3c，发现两者重合度高达95％，从而证明探针式Ⅰ能够选择性定位于溶酶体，并发射出强烈的红色荧光。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种溶酶体靶向荧光探针，其特征在于，其分子结构式为：
式I中取代基R为烷基或聚乙二醇烷氧基链。
2.如权利要求1所述的溶酶体靶向荧光探针，其特征在于：所述烷基为甲基或者乙基。
3.如权利要求1所述的溶酶体靶向荧光探针，其特征在于：所述聚乙二醇烷氧基链为-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。
4.一种溶酶体靶向荧光探针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一、化合物3-(叔丁基乙酰基)乙酰丙酮与三氧化二硼、硼酸三丁酯在有机溶剂Ⅰ中在65-85℃反应15分钟，然后依次加入化合物式Ⅱ和催化剂Ⅰ经缩合反应后，在60-80℃下用20％醋酸水溶液酸化后得到化合物式Ⅲ；
步骤二、化合物式Ⅲ在三氟乙酸的有机溶剂Ⅱ中裂解生成化合物式Ⅳ；
步骤三、化合物式Ⅳ与2-(二甲氨基)乙醇在催化剂Ⅲ条件下发生缩合反应生成式Ⅰ；
以上三步反应中，化合物式Ⅱ、化合物式Ⅲ、化合物式Ⅳ和化合物式Ⅰ中取代基R为烷基或聚乙二醇烷氧基链。
5.如权利要求4所述的溶酶体靶向荧光探针的制备方法，其特征在于：所述化合物式Ⅱ、化合物式Ⅲ、化合物式Ⅳ和化合物式Ⅰ中取代基R为甲基、乙基或-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。
6.如权利要求4所述的溶酶体靶向荧光探针的制备方法，其特征在于：所述步骤一中所用的有机溶剂Ⅰ为：乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、三氯甲烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或其混合；缩合反应所用催化剂Ⅰ为：哌啶、吡啶、三乙胺、吗啉中的一种或其混合；缩合反应反应温度Ⅰ为20～120℃；缩合反应的反应时间Ⅰ为1～24小时。
7.如权利要求4所述的溶酶体靶向荧光探针的制备方法，其特征在于：所述步骤二中反应所用有机溶剂Ⅱ为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其混合；裂解反应温度Ⅱ为–10～10℃；裂解反应时间Ⅱ为10～180分钟。
8.如权利要求4所述的溶酶体靶向荧光探针的制备方法，其特征在于：所述步骤三中反应所用溶剂Ⅲ为二氯甲烷，三氯甲烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，1,4-二氧六环中的一种或混合；所用催化剂Ⅲ为：二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)；所用有机碱Ⅲ为：1-羟基苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺中的一种或混合。
9.如权利要求4所述的溶酶体靶向荧光探针的制备方法，其特征在于：所述式Ⅰ化合物通过硅胶柱层析分离提纯得到。
10.一种溶酶体靶向荧光探针的应用，其特征在于：如权利要求1-9所述的溶酶体靶向荧光探针用于靶向细胞内溶酶体的荧光成像。
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