CN107223060A - 用于骨粘固剂的三元混合物及其实现方法 - Google Patents

用于骨粘固剂的三元混合物及其实现方法 Download PDF

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Abstract

用于外科手术或矫形用途的丙烯酸类骨粘固剂的组合物，其包含：含有三元混合物的固相，所述三元混合物由聚甲基丙烯酸甲酯(或PMMA)均聚物、甲基丙烯酸甲酯‑苯乙烯(或MMA‑苯乙烯)共聚物和甲基丙烯酸酯‑丙烯酸甲酯(或MMA‑MA)共聚物组成；以及含有至少丙烯酸类单体的液相。

Description

用于骨粘固剂的三元混合物及其实现方法
技术领域
本发明涉及用于可植入在人体内的骨粘固剂(bone cement)的包含三元混合物的组合物，所述骨粘固剂例如生物医学骨粘固剂，其可以在外科手术中用作骨黏合剂以用于固定关节假体并且一般用作合成材料，用作骨填料、用作用于制造间隔物装置的材料，可用于在关节假体的两个修正阶段进行处理，等等；并且涉及用这样的组合物获得的骨粘固剂。
本发明还涉及用于制备包含上述三元混合物的骨粘固剂的方法，以及包含这样的混合物并且能够允许外科医生改变由此获得的骨粘固剂之黏度的试剂盒。
现有技术
基于聚合物的骨粘固剂已经使用了很长时间。骨粘固剂的主要用途之一一般是将关节假体或植入物固定到患者的骨组织。或者，骨粘固剂多用于制造用于在假体的修正阶段期间维持关节间隙的间隔物装置的全部或部分，或者用于涂覆假体或插入物的部分。
此外，骨粘固剂通常还在受损或骨质疏松骨的两种情况中用作骨填料，或者还用于填充椎骨。
骨粘固剂的常规化学组成基本上如下：粉体组分和液体组分。粉体组分包含一种或更多种聚合物，主要由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯或者其均聚物或共聚物(例如PMMA，聚甲基丙烯酸甲酯)组成。此外，粉体组分可以包含在x射线下可见的粉状不透射线剂(例如硫酸钡或二氧化锆)和自由基引发剂(通常包含BPO或过氧化苯甲酰)。
作为替代，液体组分通常包含例如甲基丙烯酸甲酯(MMA)单体的反应性有机液体。
可以存在激活剂或辅激活剂(通常为NNDT或N-N二甲基-对甲苯胺)或者稳定剂，例如氢醌及其衍生物。
这些组分的聚合反应使得引发剂和辅激活剂反应，形成攻击单体之化学键的自由基，促进聚合物链的延伸。同时，单体使聚合物的一部分溶解或增溶，这最初导致混合物的黏度增加并且引起粉体和液体组分之间密切连接。
随着时间的推移，通常为几分钟到半小时，混合物发生完全聚合。
由于基础塑料树脂对x射线是透明的，因此必须通过添加合适的生物相容性无机物质来将骨粘固剂制成不透明的。元素对X辐射的不透明度与其原子量基本上成比例地增加。一般而言，尤其是对于重元素，其毒性也增加。碳酸盐形式的铋、硫酸盐形式的钡和氧化物形式的锆曾经并且目前在医学上在元素和结合形式中通常用作碘型的对比元素。
使用例如盐或氧化物的化合物，不透射线元素仅构成添加剂的一部分。例如，硫酸钡的金属仅为58％，余量为基本上对X辐射透明的材料。
在已知的骨粘固剂中，这样的不透射线剂材料通常由按重量计等于干聚合物的约10％至30％的量的硫酸钡或氧化锆的添加物组成。
同一申请人的专利申请EP 1409032描述了用于矫形用途的不透射线的丙烯酸类骨粘固剂，其包含固相和液相，所述固相由包含由聚甲基丙烯酸甲酯制备的聚合物、自由基聚合引发剂和一种或更多种对x射线不透明的物质的混合物组成，所述液相基本上由至少一种单体、一种加速剂和一种稳定剂的混合物组成。
发明目的
本发明的一个目的是改进现有技术。
本发明的另一个目的是提供用于骨粘固剂的三元混合物，并且特别地提供具有高机械抗力特性的不透射线丙烯酸类骨粘固剂。
本发明的另一个目的是提供用于骨粘固剂的三元混合物，并且特别地提供具有可变黏度特性的不透射线丙烯酸类骨粘固剂。
本发明的另一个目的是提供制备包含制备简单的三元混合物的不透射线丙烯酸类骨粘固剂的方法。
根据本发明的一个方面，根据权利要求1提供了不透射线的丙烯酸类骨粘固剂或用于骨粘固剂的三元混合物。
根据本发明的另一个方面，根据权利要求14提供了用于制备不透射线丙烯酸类骨粘固剂或用于骨粘固剂的三元混合物的方法。
根据本发明的另一个方面，根据权利要求25提供了包含上述三元混合物和另外组分的试剂盒，其具有允许外科医生依据患者的需求来改变所得骨粘固剂的黏度的优势。
从属权利要求涉及本发明的一些有利实施方案。
具体实施方式
本发明涉及用于骨粘固剂的三元混合物，并且特别是用于外科手术或矫形用途的不透射线丙烯酸类骨粘固剂。
这样的骨粘固剂包含固相和液相，其中固相至少部分地溶解于液相中。
骨粘固剂的固相包含由以下组成形成或具有以下组成的三元混合物：三种丙烯酸类聚合物，例如聚甲基丙烯酸甲酯(或PMMA)均聚物、甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯(或MMA-苯乙烯)共聚物和甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯(或MMA-MA)共聚物。
这些聚合物全部都可溶于包含丙烯酸类单体的液相。
这样的单体用作根据本发明骨粘固剂的固相或者特别是上述三元混合物的溶剂。
液相包含丙烯酸类单体。
在本发明的一个方案中，液相包含MMA(甲基丙烯酸甲酯)单体。
在另一个方案中，液相包含不同丙烯酸类单体的混合物。
根据一个实例，液相可以包含MMA(甲基丙烯酸甲酯)和/或BMA(甲基丙烯酸丁酯)和/或EMA(甲基丙烯酸乙酯)。
例如，在本发明的一个方案中，液相基本上包含50％的MMA、25％的BMA和25％的EMA(按重量计的液相的总重量)。
在本发明的另一个方案中，液相的丙烯酸类组分基本上包含50％的MMA、25％的BMA和25％的EMA(按重量计的丙烯酸类组分的总重量)。
这样的化合物为类似于MMA但具有不同亲水性和聚合率的丙烯酸类单体，并且在一些方面，其可优选为单独MMA。
在本发明的另一个方案中，液体可以不包含MMA但仅包含BMA和/或EMA和/或另外的丙烯酸类单体。
当存在MMA、BMA和EMA时，其可以以可变的重量比存在，其中每种组分为基于液相或丙烯酸类组分的总重量的1％至98％而变化，认为另外两种单体基本上基于认为总量基本上等于100％而变化。
例如，在以式98∶1∶1的MMA∶BMA∶EMA比例存在的情况下，有98％MMA，1％BMA和1％EMA。
或者，在以式1∶1∶98的MMA∶BMA∶EMA比例存在的情况下，有1％MMA、1％BAM和98％EMA。
还如，式50∶45∶5意指有50％MMA、45％BMA和5％EMA，等等。
当然，本文中例示的单体的三单元组是使用可用的丙烯酸类单体分子的多种可能组合之一。为了用于根据本发明的骨粘固剂或组合物，这样的分子必须是丙烯酸类单体。丙烯酸类单体可以通过例如由过氧化物促发的自由基反应而聚合。
聚合物在单体中的溶解度为总计的，但溶解速率可变。溶解速率取决于多个参数，例如聚合物的分子量(molecular weight，MW)。MW越高，溶解速率越慢。例如，与具有MW 200的聚合物相比，具有MW 400的聚合物以超过两倍的时间溶解。影响溶解速率的另一个参数为聚合物粒子尺寸：其越细小，其越早地溶解和增黏环境。关于共聚物，除MW和粒子尺寸之外，溶解速率还取决于两种单体之间的相对比例。例如，具有6∶94比例的MA-MMA共聚物(即包含6份的丙烯酸甲酯和94份的甲基丙烯酸甲酯)相较于相同但两种单体之间的比例不同的共聚物(即例如42∶58)具有约三分之一的溶解度。MA-MMA共聚物可以具有6∶94至42∶58的比例。
在本发明的另一个方案中，MA-MMA共聚物可以在MA和MMA之间具有任意相对比例。
当然，溶解速率对诱发凝胶效应的速度极其重要，凝胶效应即在聚合前的阶段，在该阶段中骨粘固剂物料仍然是冷的但非常黏稠，具有例如橡皮泥的稠度，在该阶段中操作是可能的并且非常舒适。由于易于操作，可以容易地将粘固剂放置在骨腔(甚至是最闭塞的骨腔)中，并且没有碎片和渗漏物分散于组织中而带来损害的风险。
换句话说，通过适当地选择聚合物和共聚物的MW，并且通过适当地选择具有合适相对比例的单体对或其组分的共聚物，使用根据本发明的三元混合物，可以获得从将粉体与液体组合开始在不到一分钟内产生可以操作并且立即应用的高黏性凝结物的粘固剂，以及获得保持高流动性并且因此可用注射器注射数小时但不受影响的粘固剂。
此方面的调节程度随着所采用不同聚合物的数量增加而增加，并且根据本发明的三元混合物实现了最佳折衷方案。
特别地，PMMA均聚物、MMA-苯乙烯共聚物和MMA-MA共聚物为固体粉末形式，并且因此构成所讨论骨粘固剂的固相。
在本发明的一个方案中，骨粘固剂的固相仅包含上述三元混合物的三种聚合物，即PMMA均聚物、MMA-苯乙烯共聚物和MMA-MA共聚物作为聚合物或丙烯酸类组分。
在本发明的另一个实施方案中，所讨论的粘固剂在聚合之前仅包含以下丙烯酸类化合物：MMA单体(在液相中)，PMMA均聚物、MMA-苯乙烯共聚物和MMA-MA共聚物(在粉末固相中)。
在本发明的另一个实施方案中，所讨论的粘固剂在聚合之前仅包含以下丙烯酸类化合物：上述单体的混合物(在液相中)，PMMA均聚物、MMA-苯乙烯共聚物和MMA-MA共聚物(在粉末固相中)。
所讨论骨粘固剂的固相还包含催化剂或自由基聚合引发剂。
催化剂或聚合引发剂可以包含过氧化苯甲酰或其他合适的物质，例如过氧化甲基乙基酮或其他被证明用于人的催化剂。
催化剂或聚合引发剂以按重量计基于固相的总重量的0.2至0.6％、或高至4％的浓度存在。
所讨论骨粘固剂的固相还可以包含至少一种不透射线物质。
在本发明的一个方案中，所讨论骨粘固剂的固相还可以包含至少一种着色物质。
至少一种不透射线物质可以包含金属形式的钡和/或钨和/或钽盐、其化合物、或其混合物，例如硫酸钡和/或氧化铋和/或氧化锆。金属钡是有毒的，并且因此仅使用硫酸钡，因为其不可溶并且因此是无毒的。相反，氯化钡是可溶性的，并且因此是致命的。
此外，构成至少一种不透射线物质的粒子可以涂覆有由与所讨论骨粘固剂相容的聚合物制成的涂层，所述聚合物例如基于PMMA的丙烯酸类聚合物。
具有这样的涂层的优点之一是提高至少一种不透射线物质在所讨论骨粘固剂的固相中的混合物或分散体的均质性或者提高其在液相中的溶解度的事实。
或者，构成至少一种不透射线物质的粒子可以未经涂覆。
至少一种不透射线物质以按重量计基于固相的总重量的约5至60％或约20至40％的浓度存在；该比例取决于不透射线剂的类型。
固体形式的至少一种不透射线性物质以大于纳米尺寸的粒子形式存在。纳米粒子由于其可能具有毒性而不被使用。例如，硫酸钡非常细小(约1微米的尺寸)，但是其没有毒性风险。然而，这些粒子聚集并形成尺寸从几微米至数百不等的“聚簇”，并且因此难以确定其最终尺寸。
在本发明的一个方案中，非常有用的不透射线物质是粒化的硫酸钡，其包含尺寸为约200微米至约500微米的颗粒。颗粒通过其截面提供较好的不透射线性。此外，颗粒在混合物中流动并且不会引起给药问题。在本发明的另一个方案中，作为固体形式的替代或补充，至少一种不透射线物质为液体形式。在这种情况下，液体形式的至少一种不透射线物质可以包含碘衍生物，例如已知名称为IOMERON的碘衍生物。
除MMA单体或丙烯酸类单体混合物之外，液相基本上还由加速剂和至少一种稳定剂组成。
MMA单体或丙烯酸类单体混合物的浓度等于按重量计基于液相的总重量的约80至99.9％。
在本发明的一个方案中，加速剂可以包含N，N，二甲基对甲苯胺，加速剂以等于按重量计基于液相的总重量的0.4至3％的浓度存在。
在本发明的一个方案中，稳定剂是基于液相的总重量的浓度为1至80ppm或10至150ppm的氢醌或甲基-氢醌。
根据本发明的骨粘固剂可以与一般地机械性能并且特别是疲劳强度的改进剂混合。特别有利的是引入尺寸为0.02至1微米的层状或节段半微结构形式的“石墨烯”。由于假设的有毒风险，有意地避免使用石墨烯的纳米粒子(纳米粒子迁移到组织和体液中并且可以见于淋巴结中)。
石墨烯是由碳原子的单原子层组成的材料(即，其厚度等于单原子的尺寸但具有多个表面)。石墨烯具有金刚石的机械强度和塑料的柔性。
根据本发明的骨粘固剂是多孔的并且允许可能包含在其中的药用或药物物质释放。
在本发明的一个方案中，这种多孔性由相互连通的孔组成。
在本发明的另一个实施方案中，多孔性由不相互连通的孔组成；这取决于例如其他和任何添加的辅助物质。例如，如果添加水，则获得相互连通的多孔性。另一方面，如果添加具有高蒸气压的有机溶剂(例如乙醚或戊烷)，则获得不相互连通的多孔性。
在本发明的一个方案中，孔在聚合的骨粘固剂体积中占据0.05％至60％的体积。
因此，所讨论的骨粘固剂包含一种或更多种药用或药物物质，例如至少一种抗生素或促进有问题骨的愈合的物质、或药理学活性物质。至少一种药用或药物物质可以包含在所讨论骨粘固剂的固相中：在这种情况下，至少一种药用或药物物质为粉末形式。
或者，至少一种药用或药物物质可以包含在所讨论骨粘固剂的液相中：在这种情况下，至少一种药用或药物物质可以为至少一种以下形式：
-分散在溶剂中的细小固体，或者
-溶解在合适溶剂中的固体，其与液相形成乳剂(例如MMA)，
-与第二液体混合的液体，其中这两种液体是不混溶的并且在搅拌下产生流体乳剂，或者
-液体溶液的形式。
在另一个方案中，至少一种药用或药物物质可以包含在所讨论骨粘固剂的固相和液相二者中：在这种情况下，至少一种药用或药物物质为固体粉末形式和上述液体形式之一两种皆有。
在这种情况下，固体形式的至少一种药用或药物物质可以与液体形式的那些不同。
根据本发明的一个实例，药用或药物物质包含至少一种抗生素，例如至少一种有机抗生素或庆大霉素和/或万古霉素和/或克林霉素。
在这种情况下，骨粘固剂包含数种类型的药用或药物物质。然而，通过将固体形式的不同物质或液体形式的不同物质混合在一起也存在这种可能性，只要不同物质不彼此中和即可。
至少一种药用或药物物质以基于所讨论骨粘固剂的固相的总重量的高至60％或基于其液相的总重量的高至60％的浓度存在。
如果例如在本发明的一个方案中，药用物质为TCP或HA羟基磷灰石，还可以以基于固相的重量的按重量计60％添加这些物质，即60g TCP和40g聚合物混合物。
在本发明的一个方案中，液相由80％的MMA单体(或单体混合物)、1％的NNDT加速剂和19％的水组成。
在本发明的一个方案中，根据本发明的三元混合物对应于按重量计基于固相的总重量的约40％至95％、或约45％至95％、或约50％至95％、或者按重量计基于固相的总重量的59％至80％。
在三元混合物的此百分比内，PMMA均聚物、MMA-苯乙烯共聚物和MMA-MA共聚物以以下比例存在：80∶10∶10或高至10∶10∶80的所有中间值。
此外，在本发明的一个方案中，固相和液相以以下比例混合：2∶1。
在本发明的一个方案中，PMMA均聚物以基于固相或三元混合物的总重量的等于60％的浓度存在。
本发明的一个方案中，MMA-苯乙烯共聚物以基于固相或三元混合物的总重量的等于30％的浓度存在。
在本发明的一个方案中，MMA-MA共聚物以基于固相或三元混合物的总重量的等于10％的浓度存在。
在本发明的一个方案中，PMMA均聚物以基于三元混合物的总重量的等于60％的浓度存在，MMA-苯乙烯共聚物以基于三元混合物的总重量的等于30％的浓度存在，并且MMA-MA共聚物以基于三元混合物的总重量的等于10％的浓度存在。
关于构成所讨论骨粘固剂之固相的粉末的粒子尺寸，三元混合物如下：PMMA均聚物的粒子尺寸为0.1至300微米，和/或MMA-苯乙烯共聚物的粒子尺寸为0.1至300微米，和/或MMA-MA共聚物的粒子尺寸为0.1至300微米。
根据本发明的骨粘固剂允许构成固相的多种组分均匀地混合在一起。以此方式，当将固相与液体组合时，导致开始聚合并且骨粘固剂硬化，获得所得骨粘固剂的多种组分在体积或质量方面尽可能均质的分散体。
这样的均质分散体涉及至少一种药用或药物物质和至少一种不透射线物质。以此方式，所得骨粘固剂的特性可以在骨粘固剂本身的所有方面都是相当的。
根据本发明的骨粘固剂根据其所用于的目的可以例如通过刮刀或其他适合于使用的方式注射或施用到目的部位。在本发明的另一个方案中，根据本发明的骨粘固剂可以以可固化的流体形式与特定的模具一起使用，以用于产生间隔物或假体装置或者一般还用于产生骨替代物。
这样的模塑发生在人体外部，因此这是所谓的体外模塑。
以可注射形式，根据本发明的骨粘固剂能够可以在椎体成形术中用于填充受损的椎体。
根据本发明的组合物可以用作骨黏合剂，例如在外科手术中用于固定假体，或者一般用作合成材料。
根据本发明的骨粘固剂的另一特征在于其黏度可变和/或可调节的事实。
以此方式，根据本发明的骨粘固剂可以对外科医生的具体需求做出最佳响应，这取决于患者的外科手术和解剖需求可能需要其具有更大或更小黏度的骨粘固剂。
这种可变和/或可调节的黏度取决于所讨论骨粘固剂的特定组合物或者特别是取决于构成固相的三元混合物。
在本发明的一个方案中，可变和/或可调节黏度可由于根据本发明骨粘固剂的组合物中存在增黏度聚合物或添加剂而增加。
当存在这样的增黏度聚合物或添加剂时，根据与构成所讨论骨粘固剂的固相或者特别是其三元混合物的聚合物相比的较慢或较复杂或者可替选地较快动力学，其可溶于包含MMA单体或丙烯酸类单体混合物的液相中。
因此，在存在这样的增黏度聚合物或添加剂的情况下，与不存在其的骨粘固剂相比，根据本发明的骨粘固剂更具黏性；以此方式，对于可注射的骨粘固剂，降低了例如在椎骨水平泄露或损失粘固剂的风险。同时，增加粘固剂的黏度缩短了操作时间窗，使得等待较少的时间即获得骨粘固剂本身的硬化或粘固剂本身的稠化(以及由此粘固剂的可加工性)。
或者，对于相同的组合物，用于改变根据本发明骨粘固剂的黏度的另一方法为将构成其固相的粒子制成与上述尺寸相比甚至更小。这种尺寸减小可以例如通过研磨固相以根据需求获得最大直径不大于30微米或不大于50微米的粒子而产生。
以此方式，更细小的粒子更加容易地被包含单体的液相溶解，并且所得骨粘固剂或混合物快速地变得非常黏稠，几乎是固体。
以此方式，也就是说，能够调节根据本发明的组合物的黏度的情况下，外科医生对于相同组合物具有了更具流动性的骨粘固剂，其可以更加容易或迅速地到达人体内的任何位点或者可以更加容易或迅速地填充任何外科手术部位。
例如，在本发明的一个方案中，在混合多种组分后4分钟测量的黏度为200至300Pa＊s。为了减小黏度并且使该值减小到低于200Pa＊s，骨粘固剂会非常具流动性并且能够到达甚至明显不容易接近的部位，在这种情况下，骨粘固剂可能容易泄露或损失。
从外科医生的角度来看，增加粘固剂混合物的黏度的可能性可能是非常令人感兴趣的。因此，给予医生按照需求增加黏度的机会是本发明的一个非常有用的特征。
在本发明的一个方案中，增黏度聚合物或添加物包含上述三元混合物的至少一种组分。在这种情况下，增黏度聚合物或添加剂的粒子尺寸可以小于三元混合物的组分的粒子尺寸。
为了加速所得凝结物的稠化(由此与在不存在增黏度聚合物或添加剂的情况下相比获得更大的溶解速率)，根据需求，这些化合物的粒子尺寸可以为0.1至300微米、或0.5微米至200微米、或0.5微米至50微米。
在另一个方案中，增黏度聚合物或添加剂可以与上述三元混合物的组分不同。例如，其可以为具有非常高或瞬时溶解速率的、能够立刻使混合物变得非常黏稠的聚合物。在这种情况下，存在降低所得粘固剂的机械特性的风险。根据另一个实例，其为高分子量共聚物。在本发明的一个方案中，这种聚合物或添加剂为使用最具可溶性的聚合物来配制和/或还被研磨或者具有小尺寸粒子，以增强其增黏剂能力。
根据本发明的另一个方案，至少一种增黏度聚合物或添加剂可以包含水或盐水溶液或适合目的的另一种溶剂。
例如，诸如水或水溶液的添加剂与根据本发明粘固剂的液体组分中存在的溶剂或单体不混溶，并且同时能够极大地加速聚合物混合物的增黏反应。
因此，增黏度聚合物或添加剂可以如此是由于其化学性质和/或由于构成其的粒子的小尺寸。
减小至少一种增黏度聚合物或添加剂的粒子尺寸的示例性方法为：粒子微粉化或研磨粒子或其他能够减小粒子尺寸的技术，或者低温研磨或乳化，等等。
乳化如下发生：将增黏度聚合物或添加剂混合在合适的溶剂中，产生一种由其获得乳剂的“乳”。
例如，本发明提供了试剂盒，其中除上述固相粉末(通常以粘固剂粉末的40g袋剂存在)之外，还任选地存在另外量的增黏度聚合物或添加剂粉末(例如，第二5g袋剂)。
反之，通过例如使用上述增黏添加剂或聚合物将黏度增加至高于300Pa＊s，可以例如用刮刀经手工施加根据本发明的骨粘固剂，在此需要避免泄露或损失的风险或者在此外科医生认为用这样的凝结物操作是合适的。
这些黏度值应被解释为证明根据本发明组合物的作用机理的举例说明性且一般性的值。可以根据具体的解剖或外科手术需求或者根据患者的需求确定其他黏度值。
根据本发明的骨粘固剂基本上通过根据以下步骤来制备：提供如上限定的固相和液相，将固相与液相混合使得液相完全湿润固相。
在将固相与液相混合的步骤期间，形成固相的一部分的三元混合物开始溶解到至少部分地构成液相的单体中。
制备方法可以提供以下另外的步骤：研磨构成固相的粒子或者以其他方式减小其尺寸以减小构成固相的粒子的尺寸，或者添加另外的增黏度聚合物或添加剂。
根据本发明的一个方案，研磨粒子或减小粒子尺寸的步骤发生在将固相与液相混合之前。
根据本发明的另一个方案，添加另外的增黏度聚合物或添加剂的步骤发生在将固相与液相混合的步骤之前或其之后。
在本发明的另一个方案中，研磨粒子或减小粒子尺寸的步骤和添加另外的增黏度聚合物或添加剂的步骤二者都存在。
一旦固相已经与液相混合，开始聚合和使所得骨粘固剂硬化的步骤。
聚合和硬化的步骤可以基于构成骨粘固剂的最终组分(例如，不管是否存在另外的增黏度聚合物)和/或其尺寸而根据不同时间发生。
影响聚合和硬化时机并且因此影响其中外科医生可以操作所得骨粘固剂的时间窗之长度的上述黏度值被认为是在室温下计算。
最后，外科医生可以根据其具体需求通过选择所讨论骨粘固剂的固相组分粒子的期望尺寸或者决定添加增黏度聚合物来决定改变或调节所得骨粘固剂黏度。
例如，如果外科医生具有的骨粘固剂的黏度不能满足其需要粘固剂并且需要使骨粘固剂更加黏稠，则其可以根据至少两种方法操作。
第一种方法为通过添加至少一种粘固剂可溶性增黏度聚合物或添加剂，其可能地还具有平均尺寸为0.1微米至300微米的粒子，其立即溶解并且使粘固剂的流动性变小。
根据第二种方法，外科医生可以添加与第一种方法相比可溶性较低但是平均粒子尺寸为0.1或0.5至50微米的增黏度聚合物或添加剂：同样地，在这种情况下，增黏度聚合物迅速地溶解并且使凝结物的流动性变小。
因此可以看出，根据本发明的骨粘固剂或构成其的三元混合物解决了上文提及的已知丙烯酸类粘固剂的缺点。同时，根据本发明的骨粘固剂是生物相容性的，由于存在至少一种不透射线物质而对x射线可见，由于其三元混合物的特定组成而具有良好的疲劳强度机械特性，并且同时通过迅速实施的装置允许外科医生根据具体的外科手术、施用和/或解剖需要改变或调节其黏度。
实际上，如提到的，对于根据本发明的组合物，可以对三元混合物的组分的特征(即，其粒子尺寸、分子量或每种共聚物的不同组分之间的比例，等等)进行选择以调节所得骨粘固剂的黏度或者选择最适于外科手术需要的黏度(即获得黏度更大或更小的骨粘固剂)。
此外，这样的黏度可以通过添加增黏度聚合物或添加剂来调节(例如增加)，所述增黏度聚合物或添加剂由于其特定特性而可以改变通过组合根据本发明组合物的固相和液相所产生之混合物的黏度。
可以对由此设想的本发明做出数种改变和变化，其所有都落在权利要求书的范围内。
特别地，在不脱离所附权利要求书的保护范围的情况下，针对本发明一个方案描述的特征还可以与其他方案组合。

Claims (27)

1.用于外科手术或矫形用途的丙烯酸类骨粘固剂的组合物，其包含：
含有三元混合物的固相，所述三元混合物具有以下组成：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)均聚物、甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯(MMA-苯乙烯)共聚物和甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯(MMA-MA)共聚物；以及
含有至少一种丙烯酸类单体的液相。
2.根据权利要求1所述的组合物，其至少包含粉末或粒子形式的不透射线物质和/或至少液体形式的不透射线物质和/或至少固体形式的药用或药物物质或至少一种液体形式的药用或药物物质。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其还包含至少一种增黏度聚合物或添加剂，其中所述增黏度聚合物或添加剂在所述液相中可溶。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述液相包含甲基丙烯酸甲酯(MMA)或者例如甲基丙烯酸甲酯(MMA)和/或甲基丙烯酸丁酯(BMA)和/或甲基丙烯酸乙酯(EMA)的丙烯酸类单体的混合物。
5.根据权利要求3所述的组合物，其中所述至少一种增黏度聚合物或添加剂包含所述三元混合物的至少一种组分，即至少聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)均聚物、甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯(MMA-苯乙烯)共聚物和甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯(MMA-MA)共聚物，其中所述增黏度聚合物或添加剂的粒子小于制成所述三元混合物的粒子，可能地其中所述至少一种增黏度聚合物或添加剂的粒子尺寸为0.1至300微米、或者0.5微米至200微米、或者0.1或0.5微米至50微米；和/或其中所述至少一种增黏度聚合物或添加剂包含与构成所述三元混合物的那些所不同的聚合物或共聚物，例如具有高分子量的聚合物或共聚物或者具有非常高或瞬时溶解速率的聚合物或共聚物，和/或包含与所述三元混合物的组分相比可溶性更高的聚合物或共聚物，和/或包含水或盐水溶液或适于目的的另一种溶剂。
6.根据权利要求2所述的组合物，其中所述至少一种粉末或粒子形式的不透射线物质包含金属形式的钡和/或钨和/或钽盐、其化合物、硫酸钡和/或氧化铋和/或氧化锆、或颗粒尺寸为200微米至500微米的粒化硫酸钡、或者其混合物；或者其中所述至少一种不透射线物质具有涂覆有包含相容性聚合物或丙烯酸类PMMA基聚合物之涂层的上述化合物粒子；和/或其中所述至少一种不透射线物质为液体形式并且包含至少碘衍生物。
7.根据权利要求2或6所述的组合物，其中所述至少一种不透射线物质的浓度为按重量计基于所述固相的总重量的约5％至60％或约20％至40％。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述MA-MMA共聚物的比例为6∶94，包含6份的丙烯酸甲酯和94份的甲基丙烯酸甲酯；或者比例为42∶58，包含42份的丙烯酸甲酯和58份的甲基丙烯酸甲酯；或者比例为6∶94至42∶58。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述三元混合物对应于按重量计基于所述固相的总重量的约40％至95％、或按重量计基于所述固相的总重量的45％至95％、或按重量计基于所述固相的总重量的50％至95％、或按重量计基于所述固相的总重量的59％至80％。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述PMMA均聚物、MMA-苯乙烯共聚物和MMA-MA共聚物根据80：10∶10至10∶10∶80的比例存在于所述三元混合物中，和/或其中所述PMMA均聚物以基于所述三元混合物的总重量的等于60％的浓度存在，所述MMA-苯乙烯共聚物以基于所述三元混合物的总重量的等于30％的浓度存在，并且所述MMA-MA共聚物以基于所述三元混合物的总重量的等于10％的浓度存在。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述固相包含催化剂或自由基聚合引发剂，和/或其中所述液相包含加速剂和至少一种稳定剂。
12.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述催化剂或聚合引发剂包含过氧化苯甲酰或过氧化甲基乙基酮或其他适于目的并用于人的催化剂，和/或其中所述催化剂或聚合引发剂以按重量计基于所述固相的总重量的0.2至0.6％或高至4％的浓度存在；和/或其中所述加速剂包含N，N，二甲基-对甲苯胺，和/或其中所述加速剂以按重量计基于所述液相的总重量的0.4至3％的浓度存在；和/或其中所述稳定剂包含氢醌或甲基-氢醌，和/或其中所述稳定剂基于所述液相的总重量的浓度为1至80ppm或10至150ppm。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含改进所得骨粘固剂的机械特性和/或疲劳强度的试剂，例如尺寸为0.02至1微米的层状或节段半微结构形式的石墨烯。
14.用于制备用于外科手术或矫形用途的丙烯酸类骨粘固剂的方法，其包括以下步骤：
提供包含具有以下组成的三元混合物的固相：聚甲基丙烯酸甲酯(或PMMA)均聚物、甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯(或MMA-苯乙烯)共聚物和甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯(或MMA-MA)共聚物；
提供包含至少一种丙烯酸类单体的液相；
将所述固相和所述液相混合以获得所得混合物；
使所述固相与所述液相反应或者使所述所得混合物反应以获得所述液相与所述固相的组分的聚合反应，从而获得聚合的骨粘固剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其包括向所述固相和/或向所述液相添加至少一种不透射线物质和/或至少一种药用或药物物质的步骤。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其包括添加石墨烯和/或选择至少一种增黏度聚合物或添加剂的溶解度和尺寸并向所述所得混合物中添加可溶于所述液相的所述增黏度聚合物或添加剂的步骤。
17.根据前述权利要求所述的方法，其中所述增黏度聚合物或添加剂通过研磨或微粉化所述增黏度聚合物或添加剂的粒子、或者研磨所述增黏度聚合物或添加剂的粒子、或者其他能够减小粒子尺寸的技术、或者低温研磨所述增黏度聚合物或添加剂、或者在合适的溶剂中乳化所述增黏度聚合物或添加剂等等来获得。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述混合步骤通过根据2∶1的比例混合所述液相和所述固相来进行。
19.根据权利要求14至18所述的方法，其包括研磨或微粉化或低温微粉化或乳化所述固相以获得最大直径不大于30微米或不大于50微米的粒子的步骤。
20.骨粘固剂，其包含根据权利要求1至13所述的组合物。
21.根据前述权利要求所述的骨粘固剂，其包含相互连通或不相互连通的孔和/或包含体积为由所述骨粘固剂占据之体积的0.05％至60％的孔。
22.根据权利要求20所述的骨粘固剂，其为可注射形式，用于在椎体成形术中填充受损的椎体。
23.根据权利要求20所述的骨粘固剂，其不管是固体还是可固化形式，均用于通过刮刀或其他适合使用的方式将所述骨粘固剂施用于骨腔中。
24.根据权利要求20所述的骨粘固剂以可固化流体形式用于通过使用合适的模具来体外形成间隔物或假体装置或骨替代物的用途。
25.用于制备用于外科手术或矫形用途的骨粘固剂的试剂盒，其包含：
含有固相的第一容器，所述固相包含具有以下组成的三元混合物：聚甲基丙烯酸甲酯(或PMMA)均聚物、甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯(或MMA-苯乙烯)共聚物和甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯(或MMA-MA)共聚物，所述三元混合物任选地与至少一种不透射线物质和/或至少一种药用或药物物质混合；
含有液相的第二容器，所述液相包含任选地与至少一种不透射线物质和/或至少一种药用或药物物质混合的至少丙烯酸类单体；
任选地至少第三容器，其包含有至少一种增黏度聚合物。
26.根据权利要求1所述的组合物，其中所述固相包含所述三元混合物的组分作为单一的丙烯酸类组分。
27.根据权利要求1和3所述的组合物，其包含所述固相、所述液相和所述至少一种增黏度聚合物或添加剂，其中所述增黏度聚合物或添加剂混合到所述固相在所述液相中的所得混合物中，以调节所述所得混合物的黏度。
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