JP2018507017A - 骨セメントのための三元混合物およびそれを得るための方法 - Google Patents

Abstract

ポリメチルメタクリレート（またはＰＭＭＡ）ホモポリマーと、メチルメタクリレート−スチレン（またはＭＭＡ−スチレン）コポリマーと、メタクリレート−メチルアクリレート（またはＭＭＡ−ＭＡ）コポリマーと、からなる三元混合物を含む固相、及び。少なくともアクリルモノマーを含む液相を含む外科用または整形外科用のアクリル骨セメントのための組成物。【選択図】なし

Description

指定された発明者 ファッチョーリ，ジョバンニ、ソフィアッティ，レンツォ
本発明は、人工関節を固定するための外科手術における骨接着剤および合成材料全般として、骨充填材として、人工関節の２期的再置換治療に使用することができるスペーサ器具を製造するための材料などとして使用することができる生体骨セメントのような、人体に移植可能な骨セメント用の三元混合物を含む組成物、ならびにこのような組成物で得られた骨セメントに関する。

本発明はさらに、上記の三元混合物を含む骨セメントを製造する方法、およびこのような混合物を含み、こうして得られた骨セメントの粘度を外科医が変更可能にすることができるキットに関する。

ポリマー系の骨セメントが、長い間使用されてきた。骨セメントの主な用途の１つは、人工関節またはインプラント全般を患者の骨組織に固定することである。あるいは、骨セメントは、補綴の再置換期間の間に関節空間を維持するために使用されるスペーサ器具の全体または一部を作製するために、または補綴もしくはインプラントの一部をコーティングするためによく使用される。

さらに、骨セメントは、通常、骨充填材としても使用され、損傷したまたは骨粗鬆症の骨の状態においてまたは椎骨を充填するための両方において使用される。

骨セメントの伝統的な化学組成は、実質的に以下の通りである。すなはち、粉末成分および液体成分。粉末成分は、主としてアクリレートまたはメタクリレートまたはそれらのホモもしくはコポリマー（例えば、ＰＭＭＡ、ポリメチルメタクリレート）からなる１つ以上のポリマーを含有する。さらに、粉末成分は、ｘ線で見ることができる硫酸バリウムまたは二酸化ジルコニウムのような粉末放射線不透過剤およびラジカル開始剤（通常ＢＰＯまたは過酸化ベンゾイルを含む）を含有することができる。

代わりに、液体成分は、通常、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）モノマーなどの反応性有機液体を含有する。

活性剤または共活性剤（通常はＮＮＤＴまたはＮ−Ｎジメチル−パラ−トルイジン）または安定剤、例えばヒドロキノンおよびその誘導体が存在してもよい。

これらの成分の重合反応は、開始剤および共活性剤が反応して、モノマーの化学結合を攻撃するラジカルを形成し、ポリマー鎖の伸長に有利に働く。同時に、モノマーは、ポリマーの一部を溶解または可溶化し、初期に混合物の粘度の上昇をもたらし、粉末と液体成分との間に緊密な接続を引き起こす。

時間の経過と共に、典型的には数分から３０分まで、混合物の完全な重合が起こる。

基本的なプラスチック樹脂はＸ線に対して透過性であるため、適切な生体適合性無機物質を加えることによって骨セメントを不透明にしなければならない。元素のＸ線に対する不透明度は、元素の原子量に実質的に比例して増加する。一般に、特に重い元素については、毒性も増加する。

炭酸塩形態のビスマス、硫酸塩形態のバリウムおよび酸化形態のジルコニウムは、元素状および結合形態の両方においてヨウ素タイプの造影剤として医学において一般的に使用されていたもので、現在も使用されている。

塩または酸化物のような化合物を使用する場合、放射線不透過性要素は添加剤の一部分のみを構成する。例えば、金属は硫酸バリウムが５８％に過ぎず、残りはＸ線に対して実質的に透明な材料である。

公知の骨セメントでは、そのような放射線不透過剤材料は、一般に、乾燥ポリマーの約１０重量％〜３０重量％に等しい量の硫酸バリウムまたは酸化ジルコニウムの添加からなる。

同一出願人による特許文献１には、ポリメチルメタクリレート、ラジカル重合開始剤およびＸ線不透過性の１つ以上の物質から製造されるポリマーを含む混合物からなる固相ならびに少なくとも１つのモノマー、１つの促進剤および１つの安定剤の混合物から本質的になる液相を含む整形外科用放射線不透過性アクリル骨セメントが記載されている。

欧州特許出願公開第１４０９０３２号明細書

本発明の１つの目的は、先行技術を改善することである。

本発明の別の目的は、骨セメント用の三元混合物、特に、高い機械的抵抗特性を有する放射線不透過性アクリル骨セメントを提供することである。

本発明の別の目的は、骨セメント用の三元混合物、特に、可変粘度特性を有する放射線不透過性アクリル骨セメントを提供することである。

本発明の別の目的は、調製が簡単な三元混合物を含む放射線不透過性アクリル骨セメントを調製する方法を提供することである。

本発明の一態様によれば、放射線不透過性のアクリル骨セメントまたは骨セメント用の三元混合物が、請求項１に従って提供される。

本発明のさらなる態様によれば、請求項１４に従って、放射線不透過性アクリル骨セメントまたは骨セメント用三元混合物の製造方法が提供される。

本発明のさらなる態様によれば、外科医が患者の必要性に応じて、得られる骨セメントの粘度を変更可能にする利点を有する、請求項２５に従う上記の三元混合物およびさらなる成分を含むキットが提供される。

従属請求項は、本発明の有利な実施形態を指す。

本発明は、骨セメント用の三元混合物に関し、特に、外科用または整形外科用の放射線不透過性アクリル骨セメントに関する。

そのような骨セメントは、固相と、固相が少なくとも部分的に液相に溶解された液相とを含む。

骨セメントの固相は以下の組成により形成される、または以下の組成を有する三元混合物を含む。すなわち、ポリメチルメタクリレート（またはＰＭＭＡ）ホモポリマー、メチルメタクリレート−スチレン（またはＭＭＡ−スチレン）コポリマーおよびメチルメチルメタクリレート−メチルアクリレート（またはＭＭＡ−ＭＡ）コポリマーのような３つのアクリル系ポリマー。

これらのポリマーはすべて、アクリルモノマーを含む液相に可溶性である。そのようなモノマーは、本発明による骨セメントの固相のための、または特に上記の三元混合物のための溶媒として作用する。

液相はアクリルモノマーを含む。

本発明の一変形例では、液相はＭＭＡ（メチルメタクリレート）モノマーを含む。

別の変形例では、液相は異なるアクリルモノマーの混合物を含む。一例によれば、液相は、ＭＭＡ（メチルメタクリレート）および／またはＢＭＡ（ブチルメタクリレート）および／またはＥＭＡ（エチルメタクリレート）を含み得る。

例えば、本発明の一変形例では、液相は実質的に５０重量％のＭＭＡ、２５重量％のＢＭＡおよび２５重量％のＥＭＡ（液相の総重量に対して）を含む。

本発明のさらなる変形例において、液相のアクリル成分は、実質的に５０重量％のＭＭＡ、２５重量％のＢＭＡおよび２５重量％のＥＭＡ（アクリル成分の総重量に対して）を含む。

このような化合物は、ＭＭＡと同様のアクリルモノマーであるが、親水性および重合速度が異なり、ある点ではＭＭＡ単独よりも好ましい可能性がある。

本発明のなおさらなる変形例では、液体はＭＭＡを含まなくてもよいが、ＢＭＡおよび／またはＥＭＡおよび／またはさらなるアクリルモノマーのみを含んでいてもよい。

ＭＭＡ、ＢＭＡおよびＥＭＡが存在する場合、それらは、異なる重量比で存在してもよく、各成分は、液相またはアクリル成分の総重量に対して１〜９８％で変動し、他の２つのモノマーが１００％に実質的に等しいと考えられる合計で実質的に変動すると考えられる。

例えば、式９８：１：１のＭＭＡ：ＢＭＡ：ＥＭＡ比の存在下では、９８％のＭＭＡ、１％のＢＭＡおよび１％のＥＭＡが存在する。

または、式１：１：９８のＭＭＡ：ＢＭＡ：ＥＭＡ比の存在下では、１％のＭＭＡ、１％のＢＭＡおよび９８％のＥＭＡが存在する。

さらに、式５０：４５：５は、５０％のＭＭＡ、４５％のＢＭＡ、５％のＥＭＡなどが存在することを意味する。

もちろん、本明細書に例示されるモノマーの３つの組は、利用可能なアクリルモノマー分子を使用する複数の可能な組み合わせのうちの１つである。骨セメントまたは本発明の組成物に使用するためには、そのような分子はアクリルモノマーでなければならない。アクリルモノマーは、例えば過酸化物によって促進されるラジカル反応によって重合することができる。

モノマーへのポリマーの溶解度は合計であるが、可溶化速度は変化する。可溶化速度は、例えばポリマーの分子量（ＭＷ）のような種々のパラメータに依存する。ＭＷが高いほど、可溶化速度は遅くなる。例えば、ＭＷ４００を有するポリマーは、ＭＷ２００を有するポリマーと比較して２倍を超える時間で可溶化する。可溶化速度に影響を及ぼすさらなるパラメータは、ポリマー粒径であり、より微細であればあるほど早く可溶化し、環境を増粘する。コポリマーに関しては、ＭＷおよび粒径に加えて、可溶化速度はまた、２つのモノマー間の相対比に依存する。例えば、６：９４の比を有するＭＡ−ＭＭＡコポリマー（すなわち、アクリル酸メチル６部およびメタクリル酸メチル９４部を含む）は、同じコポリマーである２つのモノマー間の比が異なる例えば４２：５８であるコポリマーと比較して、約３分の１の溶解度を有する。ＭＡ−ＭＭＡコポリマーは、６：９４〜４２：５８の比を有し得る。

ＭＡ−ＭＭＡコポリマーは、本発明のさらなる変形例において、ＭＡとＭＭＡとの間の任意の相対比を有し得る。

もちろん、可溶化速度は、ゲル効果を誘導する速度、すなわち重合前に、セメント塊は依然として冷たいが非常に粘性であり、プラスティシーンのような粘稠度を有し、操作が可能で快適である期間を誘導するのに極めて重要である。操作が容易なため、破片や漏出が損傷組織に分散するような危険性はなく、セメントは骨空洞に（最も閉塞されたものであっても）容易に配置することができる。

言い換えれば、ポリマーおよびコポリマーのＭＷを適切に選択することによって、および１対のモノマーまたはそれらの成分の適切な相対比を有するコポリマーを本発明による三元混合物と適切に選択することによって、粉末と液体とを組み合わせてから１分未満で、操作が可能で直ちに適用可能な超粘性コンクリートを与えるセメント、ならびに非常に流動性の高いままであり、従って数時間注射器で注入可能であるが、操作が不可能であるセメントを与えることができる。

この態様の変調度は、採用される様々なポリマーの数が増加するにつれて増大し、本発明による三元混合物は最良の妥協点を達成する。

特に、ＰＭＭＡホモポリマー、ＭＭＡ−スチレンコポリマーおよびＭＭＡ−ＭＡコポリマーは固体粉末形態であり、従って当該骨セメントの固相を構成する。

本発明の一変形例では、骨セメントの固相は、ポリマーまたはアクリル成分として、上記三元混合物の３つのポリマー、すなわち、ＰＭＭＡホモポリマー、ＭＭＡ−スチレンコポリマーおよびＭＭＡ−ＭＡコポリマーを含む。

本発明のさらなる実施形態では、重合前の当該セメントは、以下のアクリル化合物のみを含む。すなわち、ＭＭＡモノマー（液相状態）、ＰＭＭＡホモポリマー、ＭＭＡ−スチレンコポリマーおよびＭＭＡ−ＭＡコポリマー（粉末固相状態）。

本発明のさらに別の実施形態では、重合前の当該セメントは以下のアクリル化合物のみを含む。すなわち、上記モノマー（液相状態）、ＰＭＭＡホモポリマー、ＭＭＡ−スチレンコポリマーおよびＭＭＡ−ＭＡコポリマー（粉末固相状態）の混合物。

当該骨セメントの固相はまた、触媒またはラジカル重合開始剤を含む。

触媒または重合開始剤は、過酸化ベンゾイルまたは過酸化メチルエチルケトンまたはヒト使用のために認可された他の触媒など、他の適切な物質を含み得る。

触媒または重合開始剤は、固相の総重量に対して０．２〜０．６％、または４重量％までの濃度で存在する。

当該骨セメントの固相は、少なくとも１つの放射線不透過性物質をさらに含んでいてもよい。

本発明の一変形例では、当該骨セメントの固相は、少なくとも１つの着色物質も含んでいてもよい。

少なくとも１つの放射線不透過性物質は、金属形態のバリウムおよび／またはタングステンおよび／またはタンタル塩、それらの化合物またはそれらの混合物、例えば硫酸バリウムおよび／または酸化ビスマスおよび／または酸化ジルコニウムを含んでいてもよい。金属バリウムは毒性があり、従って硫酸バリウムはそれが不溶性であり毒性がないので独占的に使用される。代わりに塩化バリウムは可溶性であり、従って極めて有害である。

さらに、少なくとも１つの放射線不透過性物質を構成する粒子は、ＰＭＭＡに基づくアクリルポリマーのような、当該骨セメントに適合するポリマーで製造されたコーティング層でコーティングされてもよい。

このようなコーティング層を有する利点の１つは、当該骨セメントの固相における少なくとも１つの放射線不透過性物質の混合物または分散物の均一性を改善すること、または液相へのそれらの溶解度を改善するという事実である。

あるいは、少なくとも１つの放射線不透過性物質を構成する粒子は、コーティングされていなくてもよい。

少なくとも１つの放射線不透過性物質は、固相の総重量に対して約５〜６０重量％または約２０〜４０重量％の濃度で存在し、その割合は放射線不透過剤のタイプに依存する。

固体形態の少なくとも１つの放射線不透過性物質は、ナノメートルサイズより大きな粒子の形態で存在する。ナノメートル粒子は有毒である可能性があるため使用されない。例えば、硫酸バリウムは、非常に微細であるが（約１ミクロンのサイズ）、有毒である危険性はない。しかしながら、これらの粒子は凝集して数ミクロン〜数百の寸法変化を有する「クラスター」を形成するので、その最終サイズを決定することは困難である。

本発明の一変形例において、非常に有用な放射線不透過性物質は、約２００ミクロン〜約５００ミクロンのサイズの顆粒を含む顆粒化硫酸バリウムである。顆粒は、それらのセクションによって、より良好な放射線不透過性を与える。さらに、混合物中を顆粒が流れ、投与の問題を引き起こさない。本発明のさらなる変形例では、少なくとも１つの放射線不透過性物質は、固体形態の代替物としてまたはそれに加えて、液体形態である。この場合、液体形態の少なくとも１つの放射線不透過性物質は、例えばＩＯＭＥＲＯＮの名称で知られているヨウ素誘導体を含んでいてもよい。

液相は、本質的に、ＭＭＡモノマーまたはアクリルモノマーの混合物に加えて、さらに促進剤および少なくとも１つの安定剤からなる。

ＭＭＡモノマーまたはアクリルモノマーの混合物の濃度は、液相の総重量に対して約８０〜９９．９重量％である。

本発明の一変形例において、促進剤は、Ｎ，Ｎ，ジメチルパラトルイジンを含んでいてもよい。促進剤は、液相の総重量に対して０．４〜３重量％の濃度で存在する。

本発明の一変形例では、安定剤は、液相の総重量１〜８０ｐｐｍまたは１０〜１５０ｐｐｍの濃度でヒドロキノンまたはメチルヒドロキノンである。

本発明による骨セメントは、一般に機械的特性、特に疲労強度の改善剤と混合されてもよい。特に有利なのは、サイズが０．０２〜１ミクロンの範囲の層状またはセグメント状の半微細構造形態の「グラフェン」の組み込みである。ナノ粒子のグラフェンの使用は、仮定される毒性の危険性のために意図的に回避される（ナノ粒子は組織や体液に移行し、リンパ節に存在し得る）。

グラフェンは、炭素原子の単原子層（すなわち、単一の原子のサイズに等しい厚さを有するが、複数の表面を有する）からなる材料である。グラフェンはダイヤモンドの機械的強度およびプラスチックの柔軟性を有する。

本発明による骨セメントは多孔質であり、おそらくはその中に含有される医薬用もしくは薬用物質の放出を可能にする。

このような多孔性は、本発明の一変形例において、相互接続された孔からなる。

本発明のさらなる実施形態では、多孔性は、相互接続されていない孔からなる。これは、例えば、他の任意の添加された補助物質に依存する。例えば、水が添加されると、相互接続された多孔性が得られる。一方、エチルエーテルやペンタンのような蒸気圧の高い有機溶媒を添加すると、多孔性の相互接続が得られなくなる。

本発明の一変形例では、孔は、０．０５％〜６０％の範囲の重合された骨セメント体積内の体積を占める。

従って、当該骨セメントは、例えば、少なくとも１つの抗生物質または当該骨の治癒を促進する物質、または薬理学的に活性な物質などの、１つ以上の医薬用もしくは薬用物質を含む。当該骨セメントの固相に少なくとも１つの医薬用もしくは薬用物質を含んでいてもよい。この場合、少なくとも１つの医薬用もしくは薬用物質は粉末の形態である。

あるいは、少なくとも１つの医薬用もしくは薬用物質は、当該骨セメントの液相に含まれていてもよい。この場合、少なくとも１つの医薬用もしくは薬用物質は、以下の形態の少なくとも１つであってもよい。
−溶媒中に分散した微細固体、または
−液相（例えば、ＭＭＡ）とのエマルジョンを形成する適切な溶媒に溶解した固体、
−２つの液体が不混和性である第２の液体と混合された液体であって、撹拌下で液体エマルションを与える液体、または
−溶液の形態。

さらに別の変形例では、少なくとも１つの医薬用もしくは薬用物質は、当該骨セメントの固相および液相の両方に含まれていてもよく、この場合、少なくとも１つの医薬用もしくは薬用物質は、固体粉末の形態および上記の液体形態の１つ、
の両方である。

この場合、固体形態の少なくとも１つの医薬用もしくは薬用物質は、液体形態のそれとは異なっていてもよい。

本発明の実施例によれば、医薬用もしくは薬用物質は少なくとも１つの抗生物質、例えば少なくとも１つの有機抗生物質またはゲンタマイシンおよび／またはバンコマイシンおよび／またはクリンダマイシンを含む。

この場合、骨セメントはいくつかのタイプの医薬用もしくは薬用物質を含む。しかしながら、この可能性は、種々の物質が互いに中和しない限り、固体形態の異なる物質または液体形態の異なる物質を一緒に混合することによっても存在する。

少なくとも１つの医薬用もしくは薬用物質は、固相の総重量に対して６０％までの濃度で、または当該骨セメントの液相の総重量に対して６０％までの濃度で存在する。

例えば、本発明の一変形例において、医薬用物質がＴＣＰまたはＨＡヒドロキシアパタイトである場合、これらの物質はまた、固相の重量、すなわち６０ｇのＴＣＰおよび４０ｇのポリマー混合物に対して６０重量％で添加されてもよい。

本発明の一変形例において、液相は、８０％のＭＭＡモノマー（またはモノマー混合物）、１％のＮＮＤＴ促進剤および１９％の水からなる。

本発明による三元混合物は、本発明の一変形例において、固相の総重量に対して約４０重量％〜９５重量％または約４５重量％〜９５重量％または約５０重量％〜９５重量％または固相の総重量に対して５９重量％〜８０重量％に対応する。

この三元混合物のパーセンテージ内で、ＰＭＭＡホモポリマー、ＭＭＡ−スチレンコポリマーおよびＭＭＡ−ＭＡコポリマーは、以下の比で存在する。すなわち、８０：１０：１０または１０：１０：８０までのすべての中間比。

さらに、本発明の一変形例では、固相と液相とを以下の比率で混合する。すなわち、２：１。

本発明の一変形例では、ＰＭＭＡホモポリマーは、固相または三元混合物の総重量に対して６０％に等しい濃度で存在する。

本発明の一変形例では、ＭＭＡ−スチレンコポリマーは、固相または三元混合物の総重量に対して３０％に等しい濃度で存在する。

本発明の一変形例では、ＭＭＡ−ＭＡコポリマーは、固相または三元混合物の総重量に対して１０％に等しい濃度で存在する。

本発明の一変形例では、ＰＭＭＡホモポリマーは、三元混合物の総重量に対して６０％に等しい濃度で存在し、ＭＭＡ−スチレンコポリマーは、三元混合物の総重量に対して３０％に等しい濃度で存在し、ＭＭＡ−ＭＡコポリマーは、三元混合物の総重量に対して１０％に等しい濃度で存在する。

当該骨セメントの固相を構成する粉末の粒径に関しては、三元混合物は次の通りである。ＰＭＭＡホモポリマーは０．１〜３００ミクロンの粒径を有し、および／またはＭＭＡ−スチレンコポリマーは０．１〜３００ミクロンの粒径を有し、および／またはＭＭＡ−ＭＡコポリマーは０．１〜３００ミクロンの粒径を有する。

本発明による骨セメントは、固相を構成する種々の成分が均一に混合されることを提供する。このように、固相と液体とを組み合わせて、骨セメントの重合および硬化が始まると、得られるある体積または質量の骨セメント中の様々な成分が可能な限り均質となる分散液が得られる。

そのような均質な分散液は、少なくとも１つの医薬用もしくは薬用物質および少なくとも１つの放射線不透過性物質の両方に関連する。このようにして、得られる骨セメントの特性は、骨セメント自体のすべての領域において同等であり得る。

本発明による骨セメントは、それが使用される目的に応じて、例えば、スパチュラまたは使用に適した他の手段によって関心部位に注入または適用されてもよい。本発明のなおさらなる変形例では、本発明による骨セメントは、スペーサまたは補綴器具または一般に骨代替物の製造のために、固化可能な流体形態で、または特別な金型と共に使用することができる。

このような成形は、人体の外部で行われるため、いわゆる体外成形である。

注射可能な形態では、本発明による骨セメントを、破損した椎体に充填するために椎体形成術に使用できる可能性がある。

本発明に従う組成物は、例えば、外科手術において、人工関節を固定するための骨接着剤としてまたは合成材料全般として使用され得る。

本発明による骨セメントのさらなる特徴は、その粘度が可変でありおよび／または調整可能であるという事実にある。

このようにして、本発明による骨セメントは、患者の外科的および解剖学的必要性に応じて、骨セメントの粘度を大きくまたは小さくする必要があり得る外科医の特定の必要性に最適にこたえることができる。

そのような可変および／または調節可能な粘度は、当該骨セメントの特定の組成、または特に固相を構成する三元混合物に依存する。

本発明に従う骨セメントの組成物中に増粘ポリマーもしくは添加剤が存在することによって、可変および／または調節可能な粘度を、本発明の一変形例において増加させることができる。

そのような増粘ポリマーもしくは添加剤は、存在する場合、当該セメント骨、または特にそれらの三元混合物の固相を構成するポリマーに比較して、より遅いまたはより複雑なまたはより速い反応速度に従って、ＭＭＡモノマーまたはアクリルモノマーの混合物を含む液相に可溶性である。

従って、このような増粘ポリマーもしくは添加剤の存在下では、本発明による骨セメントは、その増粘ポリマーもしくは添加剤の不存在下の骨セメントよりも粘性が高くなる。このようにして、注射可能な骨セメントにおける、例えば椎体レベルでのセメントの漏出または損失のリスクが低減される。同時に、セメントの粘度を上げると、骨セメント自体の硬化またはセメント自体の肥厚（従ってその加工性）を得るのに要する時間が短くなるように、作動時間ウィンドウが短縮される。

あるいは、同じ組成物について、本発明の骨セメントの粘度を変えるさらなる方法は、その固相を構成する粒子を上述のサイズに比べてさらに小さくすることである。このようなサイズの縮小は、例えば、固相を粉砕して、必要に応じて、３０ミクロン以下、または５０ミクロン以下の粒子の最大直径を得ることによって行うことができる。

このようにして、より細かい粒子は、モノマーを含む液相によってより容易に溶解され、得られた骨セメントまたは混合物は、急速に非常に粘稠になり、ほとんど固体である。

このようにして、すなわち、本発明による組成物の粘度を調節することができることにより、外科医は、同じ組成物について、人体の任意の箇所に、より容易にまたは迅速に到達することができる、または任意の手術部位をより容易にまたは迅速に満たすことができるより流動性の高い骨セメントを有する。

例えば、本発明の一変形例では、種々の成分の混合が４分後に測定される粘度は、２００〜３００Ｐａ・ｓである。粘度を低下させ、値を２００Ｐａ・ｓ未満に減少させるために、骨セメントは非常に流動性になり、一見容易にはアクセスできない場所にも到達できるようになるが、この場合は、骨セメントは漏出または損失に供され得る。

外科医の観点からは、セメント混合物の粘度を増加させる可能性は非常に興味深いことであり得る。従って、医師に所望通り粘度を増加させる機会を与えることは、本発明にとって非常に有用な特徴である。

本発明の一変形例における増粘ポリマーもしくは添加剤は、上記三元混合物の成分の少なくとも１つを含む。この場合、増粘ポリマーもしくは添加剤の粒径は、三元混合物の成分の粒径より小さくてもよい。

得られたコンクリートの増粘を促進するために（増粘ポリマーもしくは添加剤の存在しない状態では、より大きな可溶化速度が得られる）、これらの化合物の粒径は、必要に応じて０．１〜３００ミクロンまたは０．５ミクロン〜２００ミクロンまたは０．５ミクロン〜５０ミクロンの範囲内であってもよい。

さらなる変形例では、増粘ポリマーもしくは添加剤は、上記三元混合物の成分と異なっていてもよい。例えば、混合物をすぐに非常に粘性にすることができる非常に高いまたは瞬時の可溶化速度を有するポリマーであってもよい。この場合、得られるセメントの機械的性質を低下させる危険性があり得る。さらなる例によれば、それは高分子量コポリマーである。本発明の一変形例におけるこのポリマーもしくは添加剤は、最も可溶性のあるポリマーを用いて配合され、および／または粉砕されるかまたは小さいサイズの粒子を有して、それらの増粘剤の能力を増強する。

本発明の別の変形例によれば、少なくとも１つの増粘ポリマーもしくは添加剤は、水または生理食塩水またはこの目的に適した他の溶媒を含んでいてもよい。

例えば、水または水溶液のような添加剤は、本発明によるセメントの液体成分中に存在する溶媒またはモノマーとは混和せず、同時にポリマー混合物の増粘反応を大きく促進することができる。

従って、増粘ポリマーもしくは添加剤は、それらの化学的性質および／またはそれらを構成する粒子のサイズの小ささに起因するものであり得る。

少なくとも１つの増粘ポリマーもしくは添加剤の粒径を減少させる例示的な方法は、粒子の微粉化または粉砕、または粒径を減少させることができる他の技術、または低温粉砕または乳化などである。

乳化は、適当な溶媒中で増粘ポリマーもしくは添加剤を混合し、エマルションが得られる一種の「ミルク」を作り出すことによって起こる。

例えば、本発明は、上記固相の粉末（通常セメント粉末の４０ｇ分包中に存在する）に加えて、さらなる量の粉末（例えば、第２の５ｇ分包）の増粘ポリマーもしくは添加剤が場合により存在するキットを提供する。

逆に、例えば上記増粘添加剤もしくはポリマーを使用して３００Ｐａ・ｓを超える粘度を増加させることにより、本発明による骨セメントは、漏出や損失の危険性を避けることが必要である場合、または外科医がそのようなコンクリートを用いて行動することが適切であると判断した場合に、例えばスパチュラを使用して手動で適用することができる。

これらの粘度値は、本発明の組成物の作用機構を実証する例示的かつ一般的な値として解釈されるものとする。特定の解剖学的または外科的必要性または患者の必要性に応じて、他の粘度値を特定してもよい。

本発明による骨セメントは、本質的には、上記で定義された固相および液相を提供する工程、固相を液相と混合して、液相が完全に固相を濡らす工程に従って製造される。

固相と液相とを混合する工程の間に、固相の一部を形成する三元混合物は、少なくとも部分的に液相を構成するモノマーに溶解し始める。

製造方法は、それを構成する粒子のサイズを減少させるために固相を構成する粒子のサイズを粉砕または他の方法で減少させるさらなる工程、または追加の増粘ポリマーもしくは添加剤を添加するさらなる工程を提供してもよい。

固相と液相とを混合する前に、本発明の一変形例に従って、粒子のサイズを粉砕または縮小する工程が行われる。

本発明のさらなる変形例によれば、追加の増粘ポリマーもしくは添加剤を添加する工程は、固相を液相と混合する工程の前または後に行われる。

本発明のなおさらなる変形例では、粒子のサイズを粉砕または減少させる工程と、追加の増粘ポリマーもしくは添加剤を添加する工程の両方が存在してもよい。

一旦固相が液相と混合されると、得られた骨セメントの重合および硬化の工程が始まる。

重合および硬化工程は、骨セメントを構成する最終成分（例えば、追加の増粘ポリマーが存在するかどうか）および／またはそれらのサイズに応じて、異なる時間に応じて行われてもよい。

重合および硬化のタイミングに影響を及ぼす上記の粘度値および結果として外科医が得られる骨セメントを処理することができる時間ウィンドウの長さは、室温で計算されると考えられる。

最終的に、外科医は、自身の固有の必要に応じて、当該骨セメントの固相成分における粒子の所望のサイズを選択するか、または増粘ポリマーを添加することを決定することによって、得られる骨セメント粘度を変更または調整することを決定してもよい。

例えば、外科医が、自身の必要に適さない粘度の骨セメントを有し、それをより粘性にする必要がある場合、外科医は少なくとも２つの方法に従って行動することができる。第１の方法は、可能性として０．１〜３００ミクロン間の平均サイズの粒子も有する少なくとも１つの可溶性増粘ポリマーもしくは添加剤を添加することであり、瞬時に溶解してセメントの流動性を低下させる。

第２の方法によれば、外科医は、第１の方法よりも難溶性であるが、０．１または０．５〜５０ミクロンの間の平均粒径を有する増粘ポリマーもしくは添加剤を添加してもよい。この場合においても、増粘ポリマーは迅速に溶解し、コンクリートの流動性を低下させる。

従って、上記のように、本発明による骨セメントまたはそれを構成する三元混合物は、既知のアクリルセメントを参照して上述した欠点を解決する。同時に、本発明の骨セメントは、生体適合性であり、少なくとも１つの放射線不透過性物質の存在によりＸ線に対して可視であり、その三元混合物における特定の組成のために、疲労強度の良好な機械的性質を有すると同時に、速やかに実施される器具を介して、外科医は、特定の外科手術、適用および／または解剖学的必要性に応じて、その粘度を変更または調整することができる。

実際、言及したように、本発明による組成物では、三元混合物の成分の特徴（すなわち、それらの粒子のサイズ、各コポリマーの様々な成分間の分子量または比など）は、得られた骨セメントの粘度を調節するために、または外科的必要性に最も適した粘度を選択するために選択されてもよい（すなわち、多かれ少なかれ粘性のある骨セメントを得るために）。

さらに、そのような粘度は、それらの特定の特性により、本発明に従う組成物の固相および液相の組み合わせから生じる混合物の粘度を変化させることができる増粘ポリマーもしくは添加剤を添加することによって調整（例えば、増加）され得る。

このように考案された本発明には、特許請求の範囲に含まれるいくつかの変更および変形が行われてもよい。

特に、本発明の一変形例について説明した特徴は、以下の請求項の保護範囲から逸脱することなく、他の変形例と組み合わせることもできる。

Claims (27)

1. 外科用または整形外科用アクリル骨セメントのための組成物であって、前記組成物は固相を含み、
   前記固相は、以下の組成を有する三元混合物、すなわち、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）ホモポリマーと、メチルメタクリレート−スチレン（ＭＭＡ−スチレン）コポリマーと、メチルメタクリレート−メチルアクリレート（ＭＭＡ−ＭＡ）コポリマーと、を有する三元混合物を含み、且つ、
   少なくとも１つのアクリルモノマーを含む液相とを含む、
   外科用または整形外科用アクリル骨セメントのための組成物。
2. 粉末または粒子の形態の少なくとも１つの放射線不透過性物質、および／または液体形態の少なくとも１つの放射線不透過性物質、および／または固体形態の少なくとも１つの医薬用もしくは薬用物質または液体形態の少なくとも１つの医薬用もしくは薬用物質、を含む、請求項１に記載の組成物。
3. 少なくとも１つの増粘ポリマー又は添加剤をさらに含む組成物であって、前記増粘ポリマー又は添加剤が前記液相に可溶性である、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記液相が、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、またはメチルメタクリレート（ＭＭＡ）および／またはブチルメタクリレート（ＢＭＡ）および／またはエチルメタクリレート（ＥＭＡ）のようなアクリルモノマーの混合物を含む、請求項１に記載の組成物。
5. 前記少なくとも１つの増粘ポリマー又は添加剤が、前記三元混合物の成分の少なくとも１つ、すなわち少なくとも１つのポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）ホモポリマー、メチルメタクリレート−スチレン（ＭＭＡ−スチレン）コポリマーおよびメチルメタクリレート−メチルアクリレート（ＭＭＡ−ＭＡ）コポリマーを含み、前記増粘ポリマーもしくは添加剤は、前記三元混合物を構成する粒子よりも小さい粒子を有し、可能性として前記少なくとも１つの増粘ポリマーもしくは添加剤の粒径は０．１〜３００ミクロン、または０．５ミクロン〜２００ミクロンまたは０．１ミクロンまたは０．５ミクロン〜５０ミクロンであり、および／または前記少なくとも１つの増粘ポリマーもしくは添加剤が、前記三元混合物を構成するものとは異なるポリマーまたはコポリマー、例えば高分子量を有するポリマーまたはコポリマーまたは非常に高いもしくは瞬時の可溶化速度を有するポリマーまたはコポリマー、および／または前記三元混合物の成分より可溶性のポリマーまたはコポリマーを含み、および／または水または生理食塩水または前記目的に適合した他の溶媒を含む、請求項３に記載の組成物。
6. 前記粉末または粒子の形態の少なくとも１つの放射線不透過性物質が、金属形態のバリウムおよび／またはタングステンおよび／またはタンタル塩、その化合物、硫酸バリウムおよび／または酸化ビスマスおよび／または酸化ジルコニウムまたは２００ミクロン〜５００ミクロンのサイズの顆粒を有する顆粒化硫酸バリウムあるいはこれらの混合物を含み、または前記少なくとも１つの放射線不透過性物質が、相溶性ポリマーまたはアクリルＰＭＭＡ系ポリマーを含むコーティング層でコーティングされた上記化合物の粒子を有し、および／または前記少なくとも１つの放射線不透過性物質は液体形態であり、少なくとも１つのヨウ素誘導体を含む、請求項２記載の組成物。
7. 前記少なくとも１つの放射線不透過性物質が、前記固相の総重量に対して約５〜６０重量％または約２０〜４０重量％の濃度を有する、請求項２または６に記載の組成物。
8. 前記ＭＡ−ＭＭＡコポリマーが、６部のメチルアクリレートおよび９４部のメチルメタクリレートを含む６：９４の比、または４２部のメチルアクリレートおよび５８部のメチルメタクリレートを含む４２：５８の比、または６：９４〜４２：５８間の比を有する、請求項１に記載の組成物。
9. 前記三元混合物が、前記固相の総重量に対して約４０重量％〜９５重量％、または前記固相の総重量に対して４５重量％〜９５重量％、または前記固相の総重量に対して５０重量％〜９５重量％、または前記固相の総重量に対して５９重量％〜８０重量％に相当する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 前記ＰＭＭＡホモポリマー、ＭＭＡ−スチレンコポリマーおよびＭＭＡ−ＭＡコポリマーが、前記三元混合物中に、８０：１０：１０〜１０：１０：８０の比で存在し、および／または前記ＰＭＭＡホモポリマーは、前記三元混合物の総重量に対して６０％に等しい濃度で存在し、前記ＭＭＡ−スチレンコポリマーは、前記三元混合物の総重量に対して３０％に等しい濃度で存在し、前記ＭＭＡ−ＭＡコポリマーは、前記三元混合物の総重量に対して１０％に等しい濃度で存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 前記固相が、触媒またはラジカル重合開始剤を含みおよび／または前記液相が、促進剤および少なくとも１つの安定剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
12. 前記触媒または重合開始剤が、過酸化ベンゾイルまたは過酸化メチルエチルケトンまたは前記目的およびヒトの使用に適合した他の触媒を含み、および／または前記触媒または重合開始剤が前記固相の総重量に対して０．２〜０．６重量％または４重量％までの濃度で存在し、前記促進剤が、Ｎ，Ｎ，ジメチル−パラ−トルイジンを含み、および／または前記促進剤が、前記液相の総重量に対して０．４〜３重量％の濃度で存在し、および／または前記安定剤がヒドロキノンまたはメチル−ヒドロキノンを含み、および／または前記安定剤が、前記液相の総重量に対して１〜８０ｐｐｍまたは１０〜１５０ｐｐｍの濃度を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
13. 得られた骨セメントの機械的特性および／または疲労強度を改善する薬剤、例えば０．０２〜１ミクロンの範囲のサイズを有する層状またはセグメント状の半微細構造形態のグラフェンを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
14. 外科または整形外科用のためのアクリル骨セメントを製造する方法であって、
    以下の組成、すなわち、ポリメチルメタクリレート（またはＰＭＭＡ）ホモポリマーと、メチルメタクリレート−スチレン（またはＭＭＡ−スチレン）コポリマーと、メチルメタクリレート−メチルアクリレート（またはＭＭＡ−ＭＡ）コポリマーとを有する三元混合物を含む固相を提供する工程と、
    少なくとも１つのアクリルモノマーを含む液相を提供する工程と、
    結果物の混合物を得るために前記固相および前記液相を混合する工程と、
    前記固相の成分と前記液相との重合反応を得るために前記固相を前記液相または前記結果物の混合物と反応させて、重合された骨セメントを得る工程と、
    を含む、外科または整形外科用のためのアクリル骨セメントを製造する方法。
15. 少なくとも１つの放射線不透過性物質および／または少なくとも１つの医薬用もしくは薬用物質を前記固相および／または前記液相に添加する工程を含む、請求項１４に記載の方法。
16. グラフェンを添加する工程および／または少なくとも１つの増粘ポリマーもしくは添加剤の溶解度および寸法を選択する工程、および前記液相に可溶性の前記増粘ポリマーもしくは添加剤を結果物の混合物に添加する工程を含む、請求項１４または１５に記載の方法。
17. 前記増粘ポリマーもしくは添加剤が、前記増粘ポリマーもしくは添加剤の粒子の粉砕または微粉化、または前記増粘ポリマーもしくは添加剤の粒子の粉砕、または前記粒子のサイズを減少させることができる他の技術、または前記増粘ポリマーもしくは添加剤の低温粉砕、または前記増粘ポリマーもしくは添加剤の好適な溶媒中での乳化などによって得られる、請求項１６に記載の方法。
18. 前記混合工程が、前記液相と前記固相とを２：１の比で混合することによって行われる、請求項１４に記載の方法。
19. ３０ミクロン以下または５０ミクロン以下の最大直径を有する粒子を得るために前記固相を粉砕または微粉化または低温微粉化または乳化する工程を含む、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 請求項１〜１３に記載の組成物を含む骨セメント。
21. 相互接続されたもしくは相互接続されていない孔を含みおよび／または前記骨セメントが占める体積の０．０５％〜６０％の体積の孔を含む、請求項２０に記載の骨セメント。
22. 椎体形成術における損傷した椎体の充填に使用するための注射可能な形態の、請求項２０に記載の骨セメント。
23. スパチュラまたは使用に適した他の手段による骨空洞内への前記骨セメントの適用で使用するための、固体または固化可能な形態のいずれかである、請求項２０に記載の骨セメント。
24. 適切なモールドの使用による、スペーサまたは補綴器具または骨代替物の体外形成のための、固化可能な流体形態の、請求項２０に記載の骨セメントの使用。
25. 外科的または整形外科用途のための骨セメントを製造するためのキットであって、
    以下の組成、すなわち、ポリメチルメタクリレート（またはＰＭＭＡ）ホモポリマーと、メチルメタクリレート−スチレン（またはＭＭＡ−スチレン）コポリマーと、メチルメタクリレート−メチルアクリレート（またはＭＭＡ−ＭＡ）コポリマーを有する三元混合物を含む固相を、随意的に少なくとも１つの放射線不透過性物質および／または少なくとも１つの医薬用もしくは薬用物質と混合して含む第１の容器と、
    少なくともアクリルモノマーを含む液相を、随意的に少なくとも１つの放射線不透過性物質および／または少なくとも１つの医薬用もしくは薬用物質と混合した第２の容器と、
    随意的に少なくとも１つの増粘ポリマーを含む少なくとも１つの第３の容器と、を含む、外科的または整形外科用途のための骨セメントを製造するためのキット。
26. 前記固相が、単一のアクリル系成分として、前記三元混合物の成分を含む、請求項１に記載の組成物。
27. 前記固相、前記液相および前記少なくとも１つの増粘ポリマーもしくは添加剤を含み、前記増粘ポリマーもしくは添加剤が、前記液相中の前記固相の得られた混合物と混合されて、前記得られた混合物からの粘度を調整する、請求項１および３のいずれか一項に記載の組成物。