CN107205848A - 慢性进展性视网膜疾病的亚阈值微脉冲激光预防性治疗 - Google Patents

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Abstract

一种用于治疗眼睛以停止或延迟视网膜疾病的开始或症状的过程，包括在可检测的视网膜成像异常之前确定眼睛具有视网膜疾病的风险。生成的激光光束提供了眼睛的视网膜组织的预防性和保护性治疗。在没有损伤组织的情况下将视网膜组织的至少一部分曝光于激光光束。根据通过所监控的视觉和/或视网膜的功能或状况对患者的视网膜进行再次治疗的确定，可以根据设定的计划或周期性地再次治疗视网膜。

Description

慢性进展性视网膜疾病的亚阈值微脉冲激光预防性治疗
技术领域
本发明一般涉及生物组织的光疗和光刺激，诸如激光视网膜光凝疗法。更特别地，本发明针对治疗眼睛的过程，使用无害的、亚阈值光疗或光刺激以停止或延迟患者视网膜疾病的症状的开始。
背景技术
在全世界，诸如糖尿病视网膜病变(DR)和老年性黄斑变性(AMD)的慢性进展性视网膜疾病的并发症构成了视力丧失的主要原因。糖尿病视网膜病变的并发症在六十岁以下的人中仍然处于视力丧失的主导原因。糖尿病黄斑水肿在此类患者群中是法定盲的最常见原因。糖尿病、糖尿病视网膜病变的原因及糖尿病黄斑水肿在全世界发病率和患病率方面不断增加，不仅在发达国家变得流行而且在发展中国家也变得流行。糖尿病视网膜病变可能开始出现在发病开始三到五年之内的I型(胰岛素依赖性)糖尿病的人中。糖尿病视网膜病变的患病率随着疾病的持续而增加。经过十年，14％-25％的患者将有糖尿病黄斑水肿。经过二十年，几乎100％将有一定程度的糖尿病视网膜病变。在临床上存在重大糖尿病黄斑水肿的未治疗的患者有32％存在三年潜在的中等视力受损的风险。
一般的针对各种失常的视网膜的激光治疗已经采用了超过五十年。传统上，已经采用了特征在于有目的的激光感应的视网膜热损坏和瘢痕的激光光凝。已经发现光凝是产生视网膜瘢痕的有效方式，并且已经变为糖尿病黄斑水肿的黄斑光凝的技术标准。由于视网膜激光光凝的临床效果，在医学上长期以来的观点是治疗的有益效果是由于光凝造成的视网膜损害。
对于出血的、用检眼镜检查明显的或者造影可显示的视网膜损害存在着不同的曝光阈值。“阈值”损害是仅在治疗时间用检眼镜检查可见的损害，“亚阈值”损害是在治疗时间不可见的损害，并且“阈上”激光疗法是对容易看见的端点执行的视网膜光凝。传统的视网膜光凝治疗要求是看得见的端点，以产生“阈值”损害或“阈上”损害，从而容易看见并且可追踪。实际上，可以认为为了产生过程的优势，实际的组织损伤和瘢痕形成是必要的。灰到白的视网膜灼伤对于热视网膜损坏来说证明在常见的阈值和阈上光凝中是固有的。
现在参考图1，显示了眼睛的图解视图，总体以参考数字10所指。在使用光疗时，激光通过患者的角膜12、瞳孔14和晶状体16并指向视网膜18。视网膜18是薄的组织层，该组织层捕获光并将其变换为应用于大脑的电信号。视网膜18有诸如参考数字20所指的许多血管，以对视网膜18提供养分。如以上所讨论的，各种视网膜疾病和失常，特别是诸如糖尿病视网膜病变的血管视网膜疾病，使用传统的热视网膜光凝进行治疗。图1中参考数字22所指的小凹/黄斑区域是用于色觉和细小细节视觉的眼睛的一部分。小凹处于黄斑的中央，其中中央视觉所需要的细胞浓度是最高的。虽然诸如老年性黄斑变性的疾病在这个区域这么有破坏性，但是由于损伤中心凹区域的细胞可能很大程度上损伤患者的视觉，所以传统的光凝光疗不能在此使用。因此，采用当前常规的光凝疗法，避开了中心凹区域。
出现了热视网膜光凝之前，总体都没有对糖尿病视网膜病变的有效治疗。将产生光热视网膜灼伤的光凝用作有疗效的策略是由以下观察结果而推进的：糖尿病视网膜病变的并发症常常在之前存在的、其他原因造成的视网膜瘢痕的眼睛上不太严重。糖尿病视网膜病变研究的早期治疗演示了在糖尿病黄斑水肿的治疗中氩激光黄斑光凝的疗效。在视网膜异常区域中造成的全层视网膜激光灼烧，在治疗时间可见白或灰的视网膜损害(“阈上”视网膜光凝)。随着时间的推移，这些损害发展到脉络膜视网膜的瘢痕的核心区域中并逐渐萎缩。
采用视觉端点光凝，激光吸收在激光点对着色组织进行加热。热传导将这个温升从视网膜着色上皮细胞和脉络膜传播到叠加的非着色的邻近的未曝光组织。当叠加了激光瞄具的损坏的神经视网膜失去其透明度并将用检眼镜检查的白光散射回至观察者的时候，激光损害立即变为看得见的。
传统的想法认为医师必须有意地造成视网膜损伤，这是临床有效治疗的先决条件。参考图2，图2A-2F是针对视网膜血管疾病的各个模式的视网膜激光治疗的有效表面区域的图形表示。灰色背景表示不受激光治疗影响的视网膜30。黑色区域32是传统激光技术损坏的视网膜区域。浅灰色或白色区域34表示被激光影响但没有损坏的视网膜区域。
图2A示出了传统氩激光视网膜光凝的治疗效果。归因于激光感应的热视网膜损坏的治疗效果包括较低的新陈代谢要求、减灭患病视网膜的细胞(debulking of diseasedretina)、增加的眼内氧张力和包括血管内皮生长因子(VEGF)的血管活性细胞因子的超产出。
参考图2B，显示了增加传统激光灼伤的灼伤强度。可以看出灼伤的和损伤的组织区域32更大了，这已经导致了更大的加热的但未损坏的周围组织34的“晕轮效应”。实验室研究已经显示了增加的灼伤强度与增强的治疗效果相关联，但是受到增加的功能性视网膜炎症的损失的阻碍。然而，参考图2C，在传统氩激光光凝的强度降低时，受激光影响但未损坏的视网膜34的区域也减小了，这可以解释比起较高强度/较高密度治疗，从较低强度/较低密度或“轻微的”氩激光栅格状光凝得到的临床结果稍逊，如图2B所示出的。
参考图2D，已经发现了具有短脉冲连续波激光光凝的低通量光凝，也称为选择性视网膜疗法，产生激光光热组织效果的最小光学侧面散射，使受到激光影响但未损坏的视网膜区域最小化到不存在的程度。因此，尽管完全贡献了直接治疗的视网膜30，临床有影响的且继续存在的组织的边缘仍是欠缺的或不存在的。这解释了最近的报告发现传统氩激光光凝在针对糖尿病视网膜病变的PASCAL上的优势。
医源性视网膜损伤是必然的，因为视网膜血管疾病的有效激光治疗已经普遍接受了几乎五十年，并仍然是普遍的概念。虽然与未治疗相比提供了明显的优势，但是目前产生看得见的灰到白的视网膜灼烧和瘢痕的视网膜光凝治疗存在劣势和缺陷。传统光凝常常是痛苦的。可能需要伴有风险的局部麻醉。可替换地，治疗在延长的时间周期可以划分为若干阶段，以最小化治疗疼痛和术后炎症。在传统光凝之后视敏度的暂时下降是常见的。
实际上，热组织损伤可能是传统光凝的许多潜在并发症的唯一根源，其可能导致即时的和晚些的视力丧失。此类并发症包括疏忽的中心凹灼伤、视网膜前面和下面的纤维化、脉络膜血管再生及激光瘢痕的进展性膨胀。组织损坏导致的炎症可能引起或加剧黄斑水肿、伴随有视网膜分离和玻璃体出血的维管组织增生的诱发性急剧收缩，还引起葡萄膜炎、浆液的脉络膜分离、闭角或压力过低。这些并发症中有一些并发症是不常见的，而包括治疗疼痛、进展性瘢痕膨胀、视野缺损、暂时性视力缺损和下降的夜视的其他一些并发症是常见的，从而视作传统激光视网膜光凝的必然的副作用。实际上，由于在传统光凝治疗中固有的视网膜损伤，其已经限制了密度和接近小凹，在小凹处最容易看到的是致残的糖尿病黄斑水肿。
尽管存在风险和缺陷，通常使用可视激光的视网膜光凝治疗仍是当前增生的糖尿病视网膜病变以及其他视网膜病变和视网膜疾病护理的标准，其中视网膜病变和视网膜疾病包括也能很好地对视网膜光凝治疗反应的糖尿病黄斑水肿和视网膜静脉闭塞疾病。实际上，视网膜光凝是当前包括糖尿病视网膜病变的许多视网膜疾病的护理标准。
目前，视网膜成像和视敏度测试引导所探测的视网膜疾病的管理。由于末梢器官结构损伤和视力丧失是后期疾病的临床表现，在这个时候进行的治疗必须加强，常常延长并且是昂贵的，但往往不能改善视敏度，而仅能恢复正常视觉。
另一个问题是治疗需要对视网膜应用大量的激光剂量，这可能是冗长的并且耗费时间。通常，这种治疗要求以激光束光斑形式应用每一剂量，每一剂量对目标组织应用从几百毫秒到几秒的预定时间量。通常，激光光斑的直径范围是50-500微米。它们的激光波长可以是绿色、黄色、红色或甚至是红外线。为了完全治疗视网膜，需要几百甚至超过一千激光光斑不是罕见的。医师负责确保每一个激光束光斑适当地定位在远离可能导致永久损伤的眼睛敏感区域的位置，诸如小凹。主张统一模式是困难的，并且模式通常比几何分布更随机。对大量位置进行一点一点地治疗将是漫长的过程，并且常常造成医师疲劳和患者不适。
相应地，为了停止或推迟患者的视网膜疾病的开始或症状并且没有传统光凝治疗引起的缺陷和并发症，对治疗眼睛的过程存在连续的需要。在视网膜成像异常是可检测的之前，还对这种治疗的过程存在连续的需要。此外，对以没有损伤视网膜组织的同时方式将大量激光剂量应用于治疗区域或甚至整个视网膜的过程存在连续的需要。本发明满足了这些需要，并提供了其他相关优势。
发明内容
本发明针对用于治疗眼睛以停止或延迟患者的视网膜疾病的开始或症状的过程。过程一般包括在可检测的视网膜成像异常之前确定眼睛具有视网膜疾病的风险的步骤。生成在视网膜组织中产生亚致死的、真正的亚阈值光凝的激光光束，这提供了眼睛的视网膜组织的预防性和保护性的治疗。
所治疗的视网膜包括小凹、小窝、视网膜着色上皮细胞、脉络膜、脉络膜新生血管膜、视网膜下积液、黄斑、黄斑水肿、近窝区和/或中心凹周。可以将激光光束曝光于基本上整个视网膜和小凹。
在可检测的视网膜成像异常之前确定患者的眼睛具有视网膜疾病的风险包括确认患者处于包括糖尿病的慢性进展性视网膜病变、老年性黄斑变性或色素性视网膜炎的风险或者患者视网膜检查或视网膜测试的结果为异常的步骤。可以进行测试以证实患者有视网膜疾病风险。测试可以包括视网膜生理机能测试或遗传测试。
激光光束可以生成为亚阈值亚致死微脉冲激光光束，亚阈值亚致死微脉冲激光光束的波长大于532nm且占空比小于10％。在一个实施方式中，所生成的激光光束的占空比大约为5％或更小。所生成的激光光束的波长在550nm与1300nm之间。在一个实施方式中，所生成的激光光束的波长大约为810nm。所生成的激光光束的强度在视网膜的治疗斑点上为每平方厘米在100-590瓦特之间。所生成的激光光束的脉冲长度小于500毫秒。
可以将激光光束操作为同时生成并间隔治疗激光光斑的几何对象或模式的步骤，并且每一个光斑具有在第22段中所描述的强度。操作激光光束可以包括生成预定数量的同时生成的激光光斑的步骤，以完全并连合覆盖所需要的治疗区域。激光光斑的几何对象或模式可以覆盖基本上整个视网膜。可替换地，可以可控地移动激光光斑的几何对象或模式，以治疗邻近的视网膜组织。移动步骤可以包括递增地将激光光束几何对象或模式从激光光束几何对象或模式之前应用于视网膜的地方移动足够距离的步骤，从而排除热视网膜损伤。
可以周期性地再次治疗视网膜。可以根据设定的计划再次治疗视网膜。额外地或可替换地，监控患者的可视的和/或视网膜的功能或状况，以确定何时再次治疗患者的视网膜。
本发明的其他特征和优势将结合所附附图从以下更具体的描述中来显现，其中所附附图通过示例的方式示出本发明的原理。
附图说明
所附附图示出了本发明，在图中：
图1是人的眼睛的横截面图解视图；
图2A-2D是根据现有技术执行的各个模式的视网膜激光治疗的有效表面区域的图示；
图3A和3B是本发明的视网膜激光治疗的有效表面区域的图示；
图4是本发明示出的用于生成激光光束并治疗眼睛的系统的图解视图；
图5是本发明的用于生成激光几何模式的光学器件的图解视图；
图6是本发明示出的用于生成治疗眼睛的激光光束的系统的可替换实施方式的图解视图；
图7是本发明示出的用于生成治疗眼睛的激光光束的系统的又一实施方式的图解视图；
图8是根据本发明使用的光学扫描机构的俯视图；
图9是图8的光学扫描机构的部分爆炸图，示出了其各个零部件；以及
图10是本发明示出的为了充分覆盖正在治疗的眼睛的区域在多重曝光上偏置激光光斑的几何模式的图解视图。
具体实施方式
如所附附图所示，出于示出的目的，本发明针对用于治疗眼睛以停止或推迟视网膜疾病的开始或症状的治疗过程，视网膜疾病包括慢性进展性视网膜疾病，诸如糖尿病视网膜病变(DR)和老年性黄斑变性(AMD)。
如以上所讨论的，传统想法是必须通过视网膜激光疗法造成组织损伤和损害以具有治疗效果。然而，发明人已经发现这根本不是这样，并且已经显示了这种热视网膜损伤不是必要的，且已经对其是否带来了传统激光治疗的益处提出了疑问。发明人已经发现在由传统光凝引出的视网膜着色上皮细胞(RPE)的细胞因子产出中的治疗改变源自于传统激光灼伤边缘处的细胞，这些细胞受到激光照射影响但未被杀死，参考图2A-2C中的参考数字26。
发明人已经发现可以生成对视网膜组织细胞进行治疗的但对其亚致死的激光光束，并从而在视网膜组织中产生“真正亚阈值”光凝，其提供了眼睛视网膜组织的预防性且保护性的治疗。发明人已经发现生成亚阈值、亚致死的微脉冲激光光束造成了所需的视网膜光凝，亚阈值、亚致死的微脉冲激光光束在预定强度或功率和预定脉冲长度或曝光时间下具有大于532nm的波长及低于10％占空比，如图3A和3B中参考数字28所显示的，这是在没有任何可视的灼烧区域或组织损坏的情况下。更特别地，激光光束引起了亚致死的、“真正亚阈值”视网膜光凝，其中激光光束的波长在550nm－1300nm，并且在特别优选的实施方式中为810nm，并且占空比接近5％或更小并且具有预定强度或功率(诸如针对视网膜的每一个治疗斑点来说每平方厘米100－590瓦特)和预定脉冲长度或曝光时间(诸如500毫秒或更少)，其中暴露于激光辐射的视网膜着色上皮细胞的所有区域被保护并可用于在治疗上出力。换句话说，发明人已经发现将视网膜组织提高到至少治疗水平但低于细胞或组织致死水平再次产生晕轮效应(参考图2A-2C中参考数字26)的益处，而不会损坏、灼烧或损伤视网膜组织。在这里这称为亚阈值二极管微脉冲激光治疗(SDM)。
图3A表示亚致死的、“真正亚阈值”SDM或诸如微脉冲激光的低强度激光、如参考数字28所显示的应用于视网膜组织18以引起亚致死、亚阈值视网膜光刺激的斑点的低密度治疗，这是在没有任何可视灼伤区域的情况下。由于SDM并没有产生激光感应的视网膜损伤(光凝)，也没有已知的不利治疗效果，而且已经报告在众多视网膜疾病(包括糖尿病黄斑水肿(DME)增生的糖尿病视网膜病变(PDR)、由于视网膜分支静脉阻塞(BRVO)的黄斑水肿及中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSR))中是一种有效的治疗，如图3B所示，本发明可以以高密度的方式执行，以基本上覆盖整个治疗区域甚至整个视网膜(包括小凹)。传统常用的激光光凝治疗不能治疗包括小凹的整个视网膜，由于治疗引起的固有的灼伤和损伤可能使患者的视力下降或甚至引起失明。
显然，SDM不会引起组织损伤且没有已知的不利治疗效果。已经报告在众多的视网膜疾病中SDM是有效的治疗，其中众多的视网膜疾病包括DME、增生的糖尿病视网膜病变(PDR)、由于视网膜分支静脉阻塞(BRVO)的黄斑水肿及中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSR)。SDM的安全性使其在20/20视敏度的眼睛中可以横穿中心凹来使用，以降低由于早期涉及小凹的DME造成视力丧失的风险。可以认为SDM通过靶向、保留和正常化——向正常推动——RPE的功能来运作。
SDM可以运作的另一机制是生成热激蛋白(HSP)。虽然有近乎无限种可能的细胞异常，但是所有类型的细胞共享了共有且高度保留的修复机制：热激蛋白(HSP)的机制。通过几乎任意类型的细胞应激或损伤，HSP几乎在几秒至几分钟之内被立即引出。在没有致死细胞损伤的情况下，HSP对于修复并返回活细胞至更加正常的功能状态来说是极其有用的。虽然HSP是暂时的，一般是在几个小时急剧增加并持续几天，但是其影响可能是持久的。HSP减少了炎症，而炎症在许多视网膜疾病中是常见因素，包括糖尿病视网膜病变(DR)和AMD。
激光治疗引起HSP的生成，并且在视网膜治疗的情况下改变视网膜细胞因子表现形式。非致死细胞应激(诸如激光辐射)越突然越剧烈，HSP产生就越快速越具有鲁棒性。因此，以由每一个SDM曝光生成的非常急剧的改变速率(每100μs微脉冲升高～20℃，或20,000℃/秒)爆发的重复的低温热峰值在刺激生成HSP中是特别有效的，特别是与对采用连续波激光器的亚阈值治疗进行非致死曝光相比，这可能仅重复了低的平均组织温升。
低于550nm的激光波长会越来越多地产生细胞毒素光化学影响。在810nm，SDM生成光热的而不是光化学的细胞应激。因而，SDM能够影响包括RPE的组织，而不会损伤这个组织。与HSP激活一致，SDM产生迅速的临床效果，诸如由微视野检查测量的视网膜电生理现象、视敏度、对比度视力和改进的黄斑敏感度的快速且重大的改进，并且还有长期的影响，诸如DME的减少和视网膜血管再生的退化。
在视网膜中，SDM的临床益处因而通过亚病态光热RPE HSP激活而产生。在功能紊乱的RPE细胞中，通过SDM进行的HSP刺激引起正常化的细胞因子的表现，并且从而改进的视网膜结构和功能。这种“低强度”激光/组织相互作用的治疗效果然后通过“高密度”激光应用放大，在目标区域招来了所有的功能紊乱的RPE，借此最大化治疗效果。这些原理定义了于此描述的SDM的治疗策略。产生与药物和光凝类似的治疗效果的SDM的能力指示了激光感应的视网膜损伤(除烧灼以外的效果)不是必要的，并且是非治疗性的；此外，实际上，因为视网膜功能的丧失和炎症的刺激，该视网膜损伤是不利的。
因为正常活动的细胞不需要修复，正常细胞中的HSP刺激存在没有临床效果的趋向。诸如SDM的近红外激光效果的“病理选择性”在各个细胞类型上，影响病细胞但不影响正常细胞，与SDM的临床观察结果一致。对于早期预防性的眼睛治疗，设备对于SDM的适用性来说是关键的，其中是针对存在慢性进展性疾病的眼睛，存在最小的视网膜异常和最小功能紊乱的眼睛。最后，已经报告SDM在临床上存在很宽的治疗范围，这在视网膜激光形态中是唯一的，与美国国家标准协会“最大容许辐射量”预测一致。在SDM可能引起诸如熵的蛋白质去折叠和解聚的直接光热效应的同时，SDM显现了对临床安全和HSP间接视网膜修复的有效刺激的优化。
如以上所陈述的，在RPE HSP的SDM刺激关于疾病过程非特异性的同时，HSP间接修复的结果是通过其特定于功能紊乱的状态的性质进行的。HSP趋向于修复错误的，而不管那是什么。因而，视网膜现状中所观察的SDM与BRVO、DME、PDR、CSR和耐药NAMD是完全不同的。在概念上，这个设施可以考虑是一种“重置为默认”模式的SDM行为。对于RPE功能吃紧的宽范围的视网膜疾病来说，SDM通过触发“重置”(为“出厂默认设置”)经由HSP间接细胞修复来标准化RPE功能。当然，SDM也存在限制。例如，采用这个理论的临床经验建议在RPE间接疾病相关的结构上的紊乱，诸如慢性囊样黄斑水肿、视网膜萎缩和瘢痕或者病态环境，非常严重和/或退化以使得视网膜不再能反应RPE自动调节影响的情况下，SDM没那么有效。由于严重的色素性萎缩而缺乏非常可行的目标RPE可能阻碍治疗反应。
发明人已经发现患有老年性黄斑病变(AMD)的患者的SDM治疗可以减慢AMD的进展或甚至停止ADM的进展。大多数患者在SDM治疗之后已经看到了动态功能的logMAR视敏度和对比度视力中的重大改进，并伴随有一些更好视力的体验。可以认为SDM通过靶向、保留和“正常化”(向正常推动)视网膜着色上皮细胞(RPE)的功能来运作。
在没有治疗相关的损伤或不利影响的情况下，SDM还已经显示为停止或反转糖尿病视网膜病变疾病状态的临床表现，即使还存在全身性糖尿病。在这个基础上，假定SDM可以通过在糖尿病影响的RPE细胞中引入返回至更正常的细胞功能和细胞因子表现来运行，类似于敲击电子设备的“重置”按钮来恢复出厂默认设置。
基于以上信息和研究，SDM治疗可能直接影响目标组织中的细胞因子表现和热激蛋白(HSP)激活，特别地是视网膜着色上皮细胞(RPE)层。发明人已经陈述了全视网膜和全黄斑(panmacular)SDM来降低许多视网膜疾病的进展速率，包括严重的非增生的和增生的糖尿病视网膜病变、AMD、DME等。已知的具有这些视网膜疾病的个体的临床治疗益处加上不存在已知的SDM的不利治疗效果，实现了早期预防性治疗、按需自由应用和再治疗的考虑。重置原理还建议SDM可以针对许多不同类型的RPE间接视网膜疾病的应用。实际上，发明人最近显示出全黄斑SDM可以大大改进在萎缩性老年性黄斑变性、色素性视网膜炎、锥杆视网膜退化和斯塔格特氏(Stargardt)病中的视网膜功能和健康、视网膜敏感度和动态logMAR视敏度和对比度视力，其中之前没有发现其他治疗来实现。
当前，视网膜成像和视敏度测试引导慢性的、进展性的视网膜疾病的管理。由于组织和/或器官结构损伤和视力丧失是后期疾病的临床表现，所以这时候进行的治疗必须加强，常常延长并且是昂贵的，而且往往不能改善视敏度，而仅能恢复正常视觉。由于已经将SDM显示为对多种视网膜疾病的有效治疗，而没有不利的治疗结果，并且利用其安全性和有效性，SDM还可以用于预防性地治疗眼睛以停止或推迟视网膜疾病的开始或症状，或作为对此类视网膜疾病的预防治疗。改进视网膜功能并从而改善保健的任意治疗还可以降低疾病的严重性、进展性、不幸事件和视力丧失。在病理结构改变之前，通过开始早期治疗，并且通过定期功能性引导的再治疗来维持治疗益处，结构退化和视力丧失因而在即使未阻止的情况下推迟了。甚至疾病进展速率的适度早期下降可能导致严重的长期下降和视力丧失的并发症。通过缓和主要缺陷的影响，可以减弱疾病的进程、放慢进展以及减少并发症和视力丧失。
根据本发明，可以确定患者，更特别地为患者的眼睛，存在视网膜疾病的风险。这在视网膜成像异常之前是可探测的。这种确定可以通过探知患者是否处于慢性进展性视网膜病变的风险来完成，慢性进展性视网膜病变包括糖尿病、老年性黄斑变性的风险或色素性视网膜炎。可替换地，或额外地，患者的视网膜检查或视网膜测试的结果可能是异常的。可以进行诸如视网膜生理测试或基因测试的特定测试，以证实患者存在视网膜疾病的风险。
亚致死的并产生真正亚阈值光凝和视网膜组织的SDM激光光束被生成，并且至少部分视网膜组织曝光于所生成的激光光束而未损伤曝光的视网膜或中心凹组织，从而向眼睛的视网膜组织提供了预防性的和保护性的治疗。所治疗的视网膜可以包括小凹(fovea)、小窝(foveola)、视网膜着色上皮细胞、脉络膜、脉络膜新生血管膜、视网膜下积液、黄斑、黄斑水肿、近窝区和/或中心凹周。激光光束可以仅曝光于一部分视网膜或基本上整个视网膜和小凹。
当大部分SDM效果显现出持久性的时候，即使不是永久的，那么临床观察结果建议SDM可能有时显现出逐渐消逝。相应地，周期性地对视网膜进行再次治疗。这可以根据设定的计划进行或者当确定患者的视网膜即将进行再次治疗时进行，诸如通过周期性监控患者的视力的和/或视网膜的功能或状况。
现在参考图4，所显示的示意图是用于实现本发明的程序的系统。总体通过参考数字30所指的系统包括激光操纵台32，诸如在优选实施方式中的810nm近红外微脉冲二极管激光。激光生成穿过光学器件的激光光束，光学器件诸如光学透镜或掩膜，或者所需要的多个光学透镜和/或掩膜34。激光投影仪光学器件34将成型的光束穿透至同轴宽视野非接触数字光学观察系统/照相机36，以将激光光束投影至患者的眼睛38。应当理解标签为36的盒子可以表示激光束投影仪以及观察系统/照相机，其在使用中实际可以包括两个不同的部件。观察系统/照相机36向显示监控器40提供反馈，显示监控器40还可以包括必要的计算机化硬件、数据输入和控制等，以用于操作激光32、光学器件34和/或投影/观察部件36。
现在参考图5，在一个实施方式中，激光光束42通过准直仪透镜44并然后通过掩膜46。在特定优选实施方式中，掩膜46包括衍射光栅。掩膜/衍射光栅46产生几何对象，或更通常地是同时产生的多个激光光斑或其他几何对象的几何模式。这通过标记为参考数字48的多个激光光束表现。可替换地，多个激光光斑可以通过多个光纤线生成。生成激光光斑的方法实现了同时在非常广泛的诸如由整个视网膜构成的治疗区域创建非常大量的激光光斑。实际上，可能总数达到几百甚至几千或更多的非常大量的激光光斑可能覆盖整个眼底和整个视网膜，其包括黄斑和小凹、视网膜血管和视神经。本发明中进程的目的在于更确保了完全和全部覆盖和治疗，没有通过激光抑制视网膜从而改善视力。
使用具有在所采用的激光波长的标准上的特征大小的光学特征，例如使用衍射光栅，可以利用量子力学的作用，其允许对非常大的目标区域同时应用非常大量的激光光斑。由这种衍射光栅生成的个别光斑是所有与输入光束类似的光学几何结构，其对每一个光斑来说具有最小的功率变化。结果是具有充足的辐射度的多个激光光斑，从而同时在大的目标区域产生无害且有效的治疗应用。本发明还关注了由其他衍射光学元件生成的其他几何对象和模式的使用。
如在图5中标记为48的激光光束所显示的，激光通过掩膜46衍射，远离掩膜46一定距离产生周期性模式。单个激光光束42从而形成为几百或者甚至几千个单独激光光束48，从而产生斑点或其他几何对象的所需模式。这些激光光束48可以通过额外的透镜、准直仪等50和52，这是为了传达激光光束并在患者视网膜上形成需要的模式。这种额外的透镜、准直仪等50和52可以在需要的时候进一步转换和重定向激光光束48。
可以通过控制光学掩膜46的形状、间隔和模式来构造任意的模式。模式和曝光斑点可以根据专家在光学工程领域的应用需求，在需要的情况下进行创建和修改。特别是在半导体制造领域中发展的光刻技术可以用于产生光斑或其他对象的同时进行的几何模式。
图6图解式地示出了将多个光源耦合至以上所描述的模式生成的光学子组件的系统。特别地，该系统30’类似于以上图4中所描述的系统30。可选择的系统30’与之前描述的系统30之间的主要区别在于包含多个激光操纵台32，其输出的每一者馈送至光纤耦合器54。光纤耦合器产生了单个输出，该单个输出进入以上系统所描述的激光投影仪光学器件34。将多个激光操纵台32耦合至单个光纤采用本领域已知的光纤耦合器54获得。其他用于组合多个光源的机构是可获得的，并且可以用于代替这里所描述的光纤耦合器。
在本系统30’中，多个光源32跟随之前系统30中所描述的类似路径，即采用操纵机构瞄准、衍射、再瞄准并指向视网膜。在该可替换系统30’中，衍射元件的运行依赖于通过的光的波长必须以与之前所描述的不同，这会引起稍微变化的模式。变化对于被衍射的光源的波长而言是线性的。一般来说，衍射角度的差异足够小的，从而通过操纵机构36以不同的、叠加的模式沿着相同的光学路径引导至视网膜38进行治疗。衍射角度的轻微区别将影响操纵模式怎样实现视网膜的覆盖。
因为得到的模式将对每一个波长稍微进行改变，所以连续偏置以获得完全覆盖对于每一个波长是不同的。这种连续的偏置可以以两个模式实现。在第一种模式中，光的所有波长在没有等同覆盖的情况下同时采用。使用了针对多个波长中的一者来获得完全覆盖的偏置操纵模式。因而，在所选择的波长的光获得视网膜的完全覆盖的时候，其他波长的应用获得视网膜的不完全的或重叠的覆盖。第二种模式利用合适操纵模式连续应用每一种变化波长的光源，以针对特定波长获得视网膜的完全覆盖。这种模式排除了使用多个波长同时治疗的可能性，但是允许用光学方法来获得每一个波长的等同覆盖。这避免了针对任意光学波长的不完全或重复的覆盖。
还可以对这些模式进行混合和匹配。例如，可以同时应用两个波长，并且一个波长获得完全覆盖而另一个波长获得不完全或重叠的覆盖，然后连续应用第三个波长并获得完全覆盖。
图7图解式地示出了发明的系统30”的又一可替换实施方式。该系统30”一般设置为与图4所描述的系统30相同。主要区别在于包含调整为光源的特定波长的多个模式生成的子组件信道。多个激光操作台32并行排列，且每一者直接引至其自己的激光投影仪光学器件34。每一个信道58a、58b、58c的激光投影仪光学器件包括如与以上图5有关的所描述的准直仪44、掩膜或衍射光栅48和再准直仪50、52——针对由相应激光操作台32生成的特定波长调整的整套光学器件。每一套光学器件34的输出然后引导至分束器56以与其他波长相结合。本领域技术人员已知反向使用的分束器可以用于将多个光束结合至单个输出。
所结合的来自最终分束器56c的信道输出然后引导通过照相机36，照相机36将操纵机构应用于实现视网膜38的完全覆盖。
在该系统30”中，每一个信道的光学元件调整为针对该信道波长产生准确的特定模式。因此，在所有信道相结合并适当地排列时，单个操纵模式可以用于针对所有波长获得视网膜的完全覆盖。
系统30”可以使用多达在治疗中使用的光的波长的信道58a、58b、58c等和分束器56a、56b、56c等。
系统30”的实施方式可以利用不同的对称性来减少校准约束的量。例如，所提出的栅格模式是二维周期性的，并进行二维操纵以获得完全覆盖。因此，如果每一信道的模式指定为一致的，那么对于相同的操纵模式，每一信道的实际模式不需要对准来获得所有波长的完全覆盖。每一信道不需要为了获得有效结合而进行光学对准。
在系统30”中，每一信道开始于光源32，光源32如在模式生成的子组件的其他实施方式中一样来自光纤。该光源32引导至光学组件34以用于瞄准、衍射、再瞄准并指向分束器，分束器将信道与主要输出相结合。
通常，本发明的系统结合引导系统，以采用视网膜光刺激确保完全和全部的视网膜治疗。由于本发明的治疗方法是无害的，所以可以治疗包括小凹甚至视神经的整体视网膜。此外，对由于意外的患者移动而造成的意外视觉丧失的保护不是顾虑。相反，患者移动主要影响了在追踪激光的应用以确保足够覆盖上的引导。由固定目标、追踪机构和链接至系统操作构成的固定/追踪/注册系统在许多眼科诊断系统中是常见的并且可以结合至本发明。
现在参考图8和9，在特定的优选实施方式中，连续偏置同时的激光光斑的几何模式，从而获得视网膜表面的融合并完全的治疗。虽然视网膜的部分可以根据本发明进行治疗，但是更理想地整个视网膜将采用一次治疗进行治疗。这通过立即在整个眼底上放置成百上千个斑点的省时方式进行。这种同时斑点的模式被扫描、转换或重定向为连续的整个阵列，从而覆盖整个视网膜。
这可以使用光学扫描机构60以受控的方式进行。图8和9示出了MEMS镜面形式的光学扫描机构60，具有存在电子激励的控制器64和66的基底62，电子激励的控制器64和66有助于在对其施加和撤除电力的时候倾斜和平移(pan)镜面68。将电力用于控制器64和66引起镜面68移动，并从而使得在其上反映的激光光斑或其他几何对象的同时的模式相应地在患者的视网膜上移动。这例如使用电子软件程序以自动的方式进行，从而调整光学扫描机构60，直至完全覆盖视网膜或者至少需要治疗的部分视网膜暴露于光疗。光学扫描机构还可以是小光束直径扫描的检流计镜面系统或诸如由Thorlabs发售的类似系统。这种系统能够以所需要的偏置模式扫描激光。
现在参考图10，显示了连续偏置的激光光斑的处理的图解视图。激光光斑的几何模式以初始曝光1的形式显示，偏置几何模式并且视网膜以曝光2进行再次曝光，其中当前曝光通过圆圈显示而之前的一个或多个曝光通过实点显示和表示。激光光斑的间隔防止对组织的过度加热和损伤。这在多个曝光上重复，直至整个治疗区域甚至整个视网膜已经曝光于SDM激光治疗。在这种方式下，如图3A所示的低密度治疗可以变为如图3B所示的高密度治疗。然而当然地，光学器件和所生成的激光光斑的数量及激光光斑之间的距离可以使得整个治疗区域甚至整个视网膜可以同时曝光于仅单个曝光上。
美国标准协会(ANSI)已经基于理论数据和经验数据的结合研发了针对安全工作场所激光曝光的标准。“最大允许曝光”(MPE)是安全等级，设置在期望产生生物效应的激光曝光等级的大约1/10。在1倍MPE的激光曝光等级，期望绝对安全并且期望在这个等级曝光于激光辐射的视网膜没有生物效应。基于ANSI数据，在传统连续波激光曝光的10倍的MPE下才达到50％的遭受仅仅看得见的(阈值)灼伤的风险。对于相同功率的低占空比微脉冲激光曝光，阈值灼伤的风险几乎是100倍的MPE。因而，治疗范围——什么都不做与产生阈值灼伤的50％可能性的间隔——低占空比微脉冲激光辐射比采用相同能量的连续波激光辐射宽10倍。已经确定使用微脉冲二极管激光的安全有效的亚致死的、真正亚阈值光凝在18倍MPE与55倍MPE之间，并且例如对视网膜组织，对于近红外810nm二极管激光优选的激光曝光是47倍的MPE。在这个等级，已经观察到存在没有任何可辨别视网膜损伤的治疗效果。
已经发现在视网膜治疗光斑的每平方厘米100瓦特至590瓦特之间，且优选为350瓦特的激光的强度或功率是安全且有效的。对于810nm微脉冲的二极管激光，激光的特别优选的强度或功率在每激光斑点大约是一个瓦特。
当前微脉冲二极管激光的功率限制需要相当长的曝光时间。曝光时间越长，中心斑点向激光斑点边缘的未曝光组织和视网膜中潜在的脉络膜血管层的散热能力越重要。因此，810nm二极管激光的微脉冲激光光束的曝光外膜持续时间是500毫秒或更少，更优选地大约300毫秒。当然，如果微脉冲二极管激光变得更强大，那么曝光持续时间应当相应地减少。
本发明的另一参数是占空比(一系列微脉冲频率或者连续脉冲之间热松弛时间的长度)。已经发现调整为以类似辐照度类似MPE等级传递微脉冲激光的10％占空比或更高占空比大大增加了致死细胞损害的风险，特别在比较黑暗的基底。然而，低于10％的占空比，更优选地大约5％占空比(或更小，诸如2.5％)表明了足够的温升和MPE细胞水平的治疗，以刺激生物响应，但即使在黑暗着色基底保持低于预期产生致死细胞损害的水平。如果占空比低于5％，那么在一些实例中的曝光外膜持续时间可能超过500毫秒。
在特定优选实施方式中，使用了小的激光光斑。这是由于以下事实：较大光斑可以有助于较大激光光斑内不均匀的热分布和不充足的热耗散，可能对较大的激光光斑中心引起组织损伤甚至组织损坏。在本使用中，“小的”一般适用于直径小于1mm的光斑。然而，光斑越小，热耗散和均匀的能量应用变化越理想。因而，在以上描述的功率强度和曝光持续时间，更优选的是诸如在激光的波长大小的周围的小斑点或者小几何线或者其他对象，从而最大化均匀的热分布和热耗散，以避免组织损伤。
因而，根据本发明，已经发现了以下关键参数，以产生无害的、“真正的”亚阈值光凝：a)低(优选为5％或更低)占空比；b)小的光斑大小，以最小化热聚集并保证给定激光光斑的均匀热分配，从而最大化热耗散；c)足够的功率以产生18倍MPE—55倍MPE之间的激光曝光，以产生至多7℃—14℃的组织温升；以及100—590W/cm2之间的辐照度。
使用前述参数，可以实现无害的、“真正的”亚阈值光凝光疗治疗，已经发现其产生传统光凝光疗的益处，而避免了传统光疗的缺陷和并发症。实际上，根据本发明的亚致死的、“真正的”亚阈值光凝光疗使医师能够应用“低强度/高密度”光凝治疗，例如在图3B中所示的用于整个视网膜的治疗，而不会产生视力丧失或其他损伤，整个视网膜包括敏感区域，诸如黄斑甚至小凹。如以上所指示的，使用传统光凝在整个视网膜特别是小凹上是不可能的，因为其将会由于在视网膜的敏感区域的组织损伤而产生视力丧失。
所讨论的SDM治疗的有效性和安全性的分析已经采用精确方程的近似值执行，以用于描述了过程的激光吸收、热扩散和Arrhenius(阿仑尼乌斯)反应率。还采用可替换方法(CW和Pascal(帕斯卡)及纳秒CW激光曝光)的相同近似方程进行比较。以下指示了针对通常操作的参数，SDM是安全有效的，反之可替换的技术可能是无效的或不安全的。
近似方程的Arrhenius积分的结果：
表1.四种通常的激光治疗：
在前四个实例中，激光波长是810nm，而在Pascal实例中，波长是532nm。针对532nm的吸收系数是810nm的几乎4倍。
针对损伤的Arrhenius积分结果和针对这四种治疗的HSP生成汇总在表2中。
表2.针对表1的治疗(使用四个近似方程式)的Arrhenius积分结果。dTp是第一个脉冲(并且仅是针对3CW参数的脉冲)的温升。dToo’是针对SDM的脉冲链的基础线温升。Ω(dmg)是针对最小视网膜半径，使用来自MPE数据的Arrhenius速率参数的损伤的Arrhenius积分。Ω(HSP)是针对HSP刺激的Arrhenius积分。对于810nm实例，在计算温升中已经假定基于实验的光学传输效率是80％。
在Ω(dmg)>1的时候出现损伤，并且在Ω(HSP)>1的时候出现HSP产出。相应地，所需要的治疗结果是针对Ω(dmg)<1和Ω(HSP)>1。
如表2显示，仅规范的SDM治疗和相对SDM的CW温度当量实现这个。
在采用高密度/低强度亚阈值二极管微脉冲激光的治疗之后，可能存在治疗校验和监控。对于此所描述的治疗响应可能通过视网膜功能测试是先于治疗可检测的。这种测试可以包括图形视网膜电图(PERG)、微视野检查和阈值微视敏度测试，这些测试都是现有技术。此类后处理、预治疗视网膜功能测试实现了治疗管理和作用的一致。还允许潜在跟随患者来确定治疗需求，这由视网膜功能测试的变坏的结果来指示。通过将视网膜功能测试与真正的亚阈值治疗相结合，实现了治疗形态，该治疗形态能够显示所需要的即使治疗效果而没有可探测视网膜损伤。视网膜功能测试还实现了通过在对预防性再治疗的需求上进行早期探测来防止疾病的进展。
当前视网膜治疗措施是解剖学上的，意思是他们是“迟的”——期限指示符——仅在之前和最后是反常的——阶段疾病。使用可以在解剖学的变化发展之前显然改善正常眼睛的视网膜功能指示符可以在没有结构紊乱的情况下有助于存档治疗益处。视网膜功能测试可以用于在解剖学疾病发展之前发送需要再治疗的信号。对于阻止临床/解剖学疾病、视力丧失的能力和对更高强度且昂贵的治疗的需求可以被合理最小化。
本发明的过程和方法的主题是初始实验性试验研究。提供本发明作为高危AMD和遗传性变性(IRD)的预防/视网膜保护。测试在SDM治疗之前的一周内和治疗之后的一个月内执行。在一组患者中视网膜和视觉功能测试的结果通过图形视网膜电图(PERG)、自动微视野检查(AMP)和中央视觉分析器(CVA)测试在SDM预防之前和之后进行评估。
根据国际视觉标准临床电生理学学会，PERG使用可商购系统(Nova-ERG,Diopsys Corp.,Pine Brook,New Jersey)的标准协议来执行。两只眼睛同时测试并单独记录，不散瞳、且针对60cm测试距离进行折射。对于所有视觉刺激，占用25°视野的亮度模式以15Hz的亮度反转率呈现。
对于IRD，采用了优化以用于分析外围视网膜敏感度的PERG“同心环”(CR)视觉刺激，其用一个亮度的圆圈和对比鲜明的亮度的外部环呈现。同心环刺激使用分别具有占用了16°和24°的视野的内部环的两个子类刺激。同心环刺激使用对比度100％的平均亮度117.6cd/m2。
对于AMD，除了CR扫描之外，采用了对比敏感度(CS)刺激，用64×64个单元格的栅格表示，交替亮度等级，记录高对比度(HC)测试为平均亮度112cd/m2且对比度为85％，及低对比度(LC)测试为平均亮度106.4cd/m2且对比度为75％。
患者和仪器准备根据DiopsysTM指南执行。信号取得和分析遵循标准青光眼筛查协议。可用于分析的测试指数包括“量级(Magnitude)D”、“量级(μV)”和“MagD(μV)/Mag(μV)”比率。“量级D”[MagD(μV)]是用微伏(μV)表示的平均信号的时域频率响应。黄斑和/或神经节细胞功能紊乱引起信号潜伏，这会造成通过相位取消降低MagD的量级和相位变化。量级D[MagD(μV)]测量了微伏(μV)表示的总信号的频率响应。Mag(μV)反映了单独测试阶段以及神经节功能的总体测量的信号强度和电极阻抗。MagD(μV)/Mag(μV)比率因而提供了标准化为特定测试的电量的患者响应的测量。MagD(μV)/Mag(μV)越接近一，黄斑功能就越正常。
根据制造商的建议，AMP(MAIA，Centervue Inc，Fremont，CA)测试在没有散瞳或麻醉的情况下执行。所记录的数据包括百分比减少的阈值、平均阈值和百分比第一和第二的固定定位。
CVA(Visoptics，Mechanicsberg，PA)是视敏度的FDA认可的测量。阈值算法用于动态确定6个不同等级对比度的logMAR中心视敏度，范围从99％至35％，其使用了交互式的计算机接口。
在知情同意和瞳孔放大之后，对角膜应用局部丙美卡因。Mainster黄斑隐形眼镜(Ocular Instruments,Mentor,Ohio,放大因子1.05x)用黏性协助放置在角膜上。在最小的裂隙灯照明下，由主要血管弓形组织外接的整个后侧视网膜用SDM的1800-3000融合的光斑应用(“全黄斑”治疗)进行“着色”。所使用的激光参数为810nm波长、200μm空中(aerial)斑点大小、5％占空比；及1.6瓦特功率和0.075秒持续时间(Oculight SLx,Iris Medical/Iridex Corp,Mountain View,California)。
所有数据在统计分析之前是不知道的。所有分析使用预测测量的线性混合模型来进行，并且使用作为协变量的时间的指示符，对左眼或右眼进行调整，还包括随机的患者拦截对可能的眼内关联进行矫正。最近，执行预测与作为协变量的预治疗值差值(后治疗减去预治疗)的单变量线性混合模型。比较来自六个这样的模型的系数和p值。
在下文中，“黄斑功能”和“视网膜功能”指的是视网膜的生理学和电生理学。相比之下，“视觉功能”用于指诸如视敏度、视野和对比敏感度的测量。
鉴别了之前经历了针对高危AMD和IRD的全黄斑SDM预防的166名患者的220只眼睛。所包括的158名患者的210只眼睛针对AMD进行治疗；以及8名患者的10只眼睛针对IRD进行治疗。对此，在由PERG进行的SDM之前和之后连续评估了具有AMD的108名患者的167只眼睛及具有IRD的8名患者的10只眼睛，并因而适合研究。IRD诊断包括视锥-视杆退化(4只眼睛)、视杆-视锥退化(3只眼睛)和Stargardt病(3只眼睛)。视觉功能测试连续在113只AMD眼睛中同时用PERG进行；连续40只眼睛中包括AMP，和在随后的连续73只眼睛中进行的CVA测试。
总体上，149/168的眼睛通过PERG在SDM之后进行改进。术前范围从20/20至CF的斯内伦(Snellen)视敏度未改变。具有地图状萎缩的患者频繁报告快速的主观闪光或他们之前的中心盲点消失不见了。不存在不利的治疗效果。
具有高危干性AMD的139/158的眼睛通过SDM之后的PERG进行改进。后SDM CS HCMagD(μV)/Mag(μV)比率没有重大改进(P＝0.09)。然而，CS LC MagD(μV)/Mag(μV)比率(P＝0.0001)和CS LC MagD(μV)振幅(P＝0.02)大大改进了。
表3.各个测量值(后治疗减去预治疗)的比较，PERG对比敏感度测试眼睛，针对响应于全黄斑SDM激光视网膜保护治疗的高危老年性黄斑变性(AMD)。
表3显示了对所涉及的PERG对比敏感度测试数据集的比较。每一行显示了在两个对比度选择中M(d)/M(μV)比率、M(d)测量或M(μV)测量的差值(后治疗减去预治疗)。为了测试平均差值是否不是零，执行预测测量、作为协变量的时间的指示符、并针对左眼或右眼进行调整及包括随机的患者拦截的线性混合模型。p值与时间(之前相对于之后)回归系数相关联。重要的p值指示了平均差值与零区别很大。表格显示了在后治疗中的M(d)/M(μV)比率、低对比度以及M(d)测量、低对比度与预治疗(正值指示较高的后治疗值，负值指示较高的预治疗值)相比较高。这个方法解释了眼睛之间相关联。
表4.各个测量值(后治疗减去预治疗)的比较，用全黄斑SDM激光视网膜保护治疗同心环扫描具有高危老年性黄斑退化的眼睛进行治疗。
表4显示了对所涉及的PERG同心环测试数据集的比较。每一行显示了在24度与16度的M(d)/M(μV)比率、M(d)测量或M(μV)测量的差值(后治疗减去预治疗)。为了测试平均差值是否不是零，执行预测测量、作为协变量的时间的指示符、并针对左眼或右眼进行调整及包括随机的患者拦截的线性混合模型。p值与时间(之前相对于之后)回归系数相关联。重要的p值指示了平均差值与零区别很大。表格显示了所有比较在统计学上不是显著的。这个方法解释了眼睛之间相关联。
具有IRD的10/10眼睛通过在SDM之后的PERG来改进。CR 16°测试(P＝0.19)没有改进，但是CR 24°(MagD(μV)/Mag(μV)比率(P＝0.002)和MagD(μV)振幅(P＝0.006)改进。
表5.具有遗传性视网膜疾病的眼睛通过全黄斑SDM视网膜保护来治疗的各个测量值(后治疗减去预治疗)的比较。
SD＝标准偏差,IQR＝四分位差
a威尔科克森带符号的等级求和测试
表5显示了对所涉及的RP数据集的比较。每一行显示了在两个度数选项的M(d)/M(μV)比率或M(d)测量的差值(后治疗减去预治疗)。显示的是所有眼睛，即治疗的眼睛和未治疗的眼睛的统计。由于小的样本大小且可能违反这些测试的常态，统计学数据使用威尔科克森带符号的等级求和测试来测试。表格显示了M(d)/M(μV)比率，24度比在所有眼睛(p＝0.04，正值指示更大的后治疗值，负值指示更大的预治疗值)中和治疗的眼睛(p＝0.002)中的预治疗具有大很多的后治疗。并且，我们发现M(d)24度比治疗眼睛(p＝0.006)的预治疗具有大很多的后治疗。其他比较没有统计学显著性。
在AMD中，AMP平均阈值在SDM(P＝0.0439)之后改进。CVA测试在VA中显示了非常大的改进，这是针对所有6个层次的对比，从99％至35％。(P值从P＝0.049至P＝0.006)。
表6.对于具有老年性且遗传性的视网膜变性的眼睛所计算的差值(后治疗减去预治疗)的汇总，其是用全黄斑SDM视网膜保护疗法进行治疗，自动微视野检查(AMP)眼睛解释了可能的眼睛之间的关联。
表6显示了对所涉及的AMP数据集的比较。每一行显示了在减小的阈值和平均阈值中以及P1和P2的差值(后续行为减去术前准备)。为了测试平均差值是否不是零，执行预测测量、作为协变量的时间(术前准备相对于后续行为)的指示符、并针对左眼或右眼进行调整及包括随机的患者拦截的线性混合模型。p值与时间(术前准备相对于后续行为)回归系数相关联。重要的p值指示了平均差值与零区别很大。仅平均阈值与术前准备相对于后续行为大大不同。
表7.所计算的差值(后治疗减去预治疗)、LogMAR标度上视敏度的汇总，视敏度通过中心视敏度分析器在具有老年性且遗传性的视网膜变性的眼睛中测量，其是用全黄斑SDM视网膜保护疗法进行治疗。
表7显示了每一个对比度等级的差值(后治疗减去预治疗)。为了测试平均差值是否不是零，执行预测视敏度、作为协变量的时间的指示符、并针对左眼或右眼进行调整及包括随机的患者拦截的线性混合模型。表格显示了在所有对比度等级的重大改进。该方法解释了眼睛之间相关联。
线性退化分析透露了在AMD和IRD中所有测试测量的很大的负相关，指示了术前测量越不好，术后改善的可能性越大。
由PERG在SDM一个月后改善的28/33的眼睛比PERG在SDM6-9个月后更为改善。还可以实施其他测试手段和测量以确认本发明的有益效果。例如，拉曼光谱学(RamanSpectroscopy)可能用作实时治疗监控方法。还可以使用包括超光谱和反射计的其他测试程序。
根据本发明，在及时的功能引导的再治疗之后的视网膜保护疗法可能随着时间的逝去放慢疾病的进展并减少并发症和视力丧失。例如，已经发现作为预防、全视网膜SDM的本发明被发现可以降低严重的非增生到增生的糖尿病视网膜病变的进展速率，从预期的每年50％到仅8.5％。
虽然几个实施方式已经出于示出的目的进行了描述，但是在不背离本发明的概念和思想的情况下可以进行各种修改。相应地，本发明不被除了所附权利要求之外的条件限制。

Claims (20)

1.一种治疗过程，用于治疗眼睛以停止或延迟视网膜疾病的开始或症状，包括下列步骤：
在可检测的视网膜成像异常之前确定眼睛具有视网膜疾病的风险；
生成在视网膜组织中产生亚致死光凝的激光光束，以提供眼睛的视网膜组织的预防性和保护性治疗；以及
在没有损伤视网膜和中心凹组织的情况下，将包括至少一部分小凹的至少一部分视网膜组织曝光于激光光束。
2.权利要求1的过程，其中确定步骤包括确认患者处于慢性进展性视网膜病变的风险或者患者视网膜检查或视网膜测试的结果为异常的步骤，所述慢性进展性视网膜病变包括糖尿病、老年性黄斑变性的风险或色素性视网膜炎。
3.权利要求1的过程，其中确定步骤包括进行测试以证实患者有视网膜疾病风险的步骤。
4.权利要求3的过程，其中所述测试包括视网膜生理机能测试或遗传测试。
5.权利要求1的过程，其中所治疗的视网膜包括小凹、小窝、视网膜着色上皮细胞、脉络膜、脉络膜新生血管膜、视网膜下积液、黄斑、黄斑水肿、近窝区和/或中心凹周。
6.权利要求1的过程，其中曝光步骤包括将激光光束曝光于基本上整个视网膜和小凹。
7.权利要求1的过程，包括周期性再次治疗视网膜的步骤。
8.权利要求7的过程，包括周期性监控患者的视觉和/或视网膜功能或者状况的步骤，以确定何时再次治疗患者的视网膜。
9.权利要求7的过程，包括根据设定的计划再次治疗患者的视网膜的步骤。
10.权利要求1-9中的任一权利要求的过程，其中生成步骤包括生成亚阈值亚致死微脉冲激光光束的步骤，所述亚阈值亚致死微脉冲激光光束的波长大于532nm且占空比小于10％。
11.权利要求10的过程，其中所生成的激光光束的脉冲长度小于500毫秒。
12.权利要求10的过程，其中所生成的激光光束的占空比大约为5％或更小。
13.权利要求10的过程，其中所生成的激光光束的强度为每平方厘米100-590瓦特。
14.权利要求10的过程，其中所生成的激光光束的波长为550nm-1300nm。
15.权利要求14的过程，其中所生成的激光光束的波长大约为810nm。
16.权利要求1-9中的任一权利要求的过程，包括将激光光束操作为同时生成并间隔治疗激光光斑的几何对象或模式的步骤。
17.权利要求16的过程，其中操作步骤包括生成预定数量的同时生成的激光光斑的步骤，以完全并连合覆盖所需治疗的区域。
18.权利要求16的过程，其中激光光斑的几何对象或模式覆盖基本上整个视网膜。
19.权利要求16的过程，包括可控地移动激光光斑的几何对象或模式的步骤，以治疗邻近的视网膜组织。
20.权利要求19的过程，其中移动步骤包括递增地将激光光束几何对象或模式从激光光束几何对象或模式之前应用于视网膜的地方移动足够距离的步骤，从而排除热视网膜损伤。
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