CN111343936A - 利用能量治疗生物组织的方法及系统 - Google Patents
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Abstract
一种用于热治疗生物组织的方法包括生成具有预定波长及平均功率的治疗辐射。向生物组织例如视网膜组织施加该治疗辐射，以在该生物组织上形成至少一个治疗光斑，并充分热刺激该生物组织，以产生治疗性效果而不破坏该组织。
Description
技术领域
本发明通常涉及用于治疗生物组织尤其视网膜组织的系统及方法。尤其，本发明涉及利用辐射例如光束热治疗视网膜或其它生物组织的方法，以对靶组织产生治疗性效果，而不破坏或永久损伤该靶组织。
背景技术
视网膜光凝是治疗视网膜疾病包括糖尿病视网膜病变的常用程序。视网膜光凝包括用光在视网膜组织中产生热灼伤。这些热灼伤被认为封闭视网膜并阻止血管生长及渗漏。通常，视网膜激光烧灼在视网膜病理区域中为全层(full-thickness)，并在治疗时可见作为白色或灰色视网膜损伤。随着时间推移，这些损伤发展成脉络膜视网膜瘢痕及进行性萎缩的病灶区。
对于出血的、检眼镜可见的或血管照影明显的视网膜损伤具有不同的照射(exposure)阈值。“阈值”损伤是在治疗时在检眼镜下勉强可见的损伤。“亚阈值”损伤是在治疗时不可见，但通过检眼镜或血管照影可检测的损伤。“超阈值”激光治疗是对容易看到的端点执行的视网膜光凝。不过，在所有情况下都认为，为了产生该程序的效益，实际的组织损伤及瘢痕是必要的。已发现光凝是产生视网膜瘢痕的有效方式，且多年来已成为针对糖尿病黄斑水肿及其它视网膜疾病的黄斑光凝的技术标准。
尽管与不治疗相比提供明显的优点，但当前的视网膜光凝治疗(其产生视网膜灼伤及瘢痕)有缺点和不足。传统的光凝常常是令人疼痛的。这可能需要局部麻醉，局部麻醉具有其自身的伴随风险，或者，可在延长的时间段上将治疗分成阶段，以最大限度地降低治疗疼痛及术后炎症。而且，在传统光凝之后常常出现视敏度暂时下降。
实际上，热组织损伤可能是传统光凝的许多潜在并发症的唯一来源，该些潜在并发症可能导致立即的以及以后的视力丧失。此类并发症包括视网膜下纤维化、脉络膜新生血管，以及激光瘢痕的进行性扩张。由组织破坏导致的炎症可引起或加重黄斑水肿、伴随视网膜脱离及玻璃体出血的纤维血管增生的诱发急缩，并可引起葡萄膜炎、浆液性脉络膜脱离、闭角或低眼压。尽管这些并发症的其中一些是罕见的，但包括治疗疼痛、进行性瘢痕扩张、视野丧失、夜视力下降等的其它并发症是如此常见以致被接受为传统激光视网膜光凝的不可避免的副作用。由于传统光凝治疗中的固有视网膜损伤，视网膜的中央凹及其它敏感区域的治疗被严格禁止，尽管最具视觉致残性的糖尿病黄斑水肿发生于这些区域中。
另一个问题是该治疗需要向待治疗的视网膜的区域施加大量激光剂量。这可能是乏味而耗时的，因为为了提供全面的治疗，需要数百个或者甚至超过一千个激光光斑的情况并不少见。医生负责确保每个激光束光斑适当远离眼睛的敏感区域，例如中央凹，否则可能导致永久损伤。顺序地使用单个激光束对大量位置进行逐点治疗往往是一个漫长的过程，常常导致医生疲劳及患者不适。
发明人已发现，可将例如采用各种波长的光的形式的辐射施加于视网膜组织，其不破坏或永久损伤该视网膜组织，但达成对眼疾的有益效果。发明人已发现，一个或多个光束可经生成并被施加于视网膜组织，以使它对视网膜组织是治疗性的，但是亚致死性的，并避免视网膜组织中的损伤性光凝，但对眼睛的视网膜组织提供预防性及保护性治疗。认为该过程以受控方式提高组织温度，以选择性刺激热休克蛋白激活及/或产生以及蛋白修复的促进，其充当治疗性治疗组织的机制。认为这些被激活的热休克蛋白可通过移除及修复受损蛋白来将病变的视网膜重置至其健康状态。这会导致改善的RPE(视网膜色素上皮细胞)功能，改善视网膜功能及自动调节，恢复性的急性炎症，减轻的慢性炎症，以及系统免疫。本发明的效果可减缓、阻止或甚至逆转视网膜疾病，改善视觉功能，以及降低视力丧失的风险。认为以受控方式提高组织温度来选择性刺激热休克蛋白激活而不损伤或破坏该组织也对其它组织有益。
标题
发明内容
本发明涉及用于热治疗生物组织的方法。依据本发明，治疗辐射经生成并被施加于该生物组织，以充分热刺激该生物组织，从而产生治疗性效果而不破坏该组织。
尤其，生成具有在570纳米与1300纳米之间的波长以及在0.0000069至37.5瓦之间的平均功率的治疗辐射。可生成具有在600纳米-1100纳米之间的波长以及在0.00015与6.94瓦之间的平均功率的治疗辐射。
向该生物组织施加该治疗辐射，以在该生物组织上形成具有在10-700微米之间的直径的至少一个治疗光斑。还可形成具有在100-500微米之间的直径的至少一个治疗光斑。该治疗辐射可经脉冲化并被施加于该组织，持续时间在30-800毫秒之间。
该治疗辐射可被施加于眼睛的视网膜组织。该治疗辐射可被施加于该眼睛的中央凹的至少其中部分。
在所述向该组织施加该治疗辐射期间，可将该组织加热至6与11摄氏度之间。不过，在数分钟期间该组织的平均温升被保持于约1摄氏度或更低。这可刺激组织中的热休克蛋白激活，因此产生治疗性效果，而不破坏该组织。
多个隔开的治疗辐射束可经生成并被同时施加于该组织，以在第一治疗区域中形成多个隔开的治疗光斑。在被施加于该组织的该第一治疗区域的治疗辐射脉冲之间的包括小于1秒的时间间隔期间，该些治疗辐射束可被移动并施加于与该组织的该第一治疗区域充分隔开的该组织的第二治疗区域，以避免该靶组织的热组织损伤。在同一治疗期期间以交替方式可将该些治疗辐射束重复施加于该组织的各该第一及第二治疗区域，直至达成向该组织的各该第一及第二治疗区域的预定数目的施加。
可向该组织施加该治疗辐射第一时长，例如小于1秒，以刺激该组织中的热休克蛋白激活。停止该治疗辐射的该施加一段时间间隔，该时间间隔超过该第一时长，例如数秒至数分钟。接着，在单个治疗期内，在该时间间隔以后，向该组织重新施加该治疗辐射，以可控地提高该组织的温度而不破坏该组织，从而增加该组织中的热休克蛋白激活的水平。
从下面结合示例说明本发明的原理的附图所作的详细说明，本发明的其它特征及优点将变得更加清楚。
标题
附图说明
附图用来说明本发明。在这些附图中：
图1是显示血液及眼组织对在给定波长的辐射的吸收的图形；
图2是显示黑色素的属性及RPE黑色素的吸收率作为波长的函数的图形；
图3是显示在不同波长的水的吸收系数的图形；
图4A及4B是显示眼睛的晶状体中的辐射诱发温升作为平均辐射功率及照射时间的函数的图形；
图5是显示针对不同波长，视网膜附近的水温增加作为平均辐射功率的函数的图形；
图6是显示针对黑色素吸收及热休克蛋白激活，随着辐射波长增加，所需功率增加的图形；
图7A-7C是显示依据本发明，针对平均所需治疗功率及最大可允许平均治疗功率，在具有不同直径的视网膜光斑的平均功率作为辐射持续时间的函数的图形；
图8A-8C是显示依据本发明在不同视网膜光斑直径的治疗所需的平均功率密度以及最大可允许平均治疗功率的图形；
图9A及9B是显示激光源的平均功率相较该激光源的源半径及脉冲列持续时间的图形；
图10A及10B是显示温度衰减时间依赖于该激光源半径及波长的图形；
图11是显示依据本发明，用以生成激光光束的系统的示意视图；
图12是依据本发明用以生成激光几何图案的光学装置的示意视图；
图13是依据本发明所使用的光学扫描机制的俯视图；
图14是图13的光学扫描机制的部分分解视图，显示其各种组件；
图15显示依据本发明的具体实施例，用以治疗靶组织的示例几何图案网格激光光斑的照射的受控偏移；
图16是显示经可控扫描以治疗靶组织的区域的采用线或条形式的几何对象的使用的示意视图；
图17是与图16类似的示意视图，但显示该几何线或条经旋转以治疗靶组织；
图18是显示依据本发明用以生成激光光束以治疗组织的系统的一个替代具体实施例的示意视图；
图19是显示依据本发明用以生成激光光束以治疗组织的系统的另一个替代具体实施例的示意视图；
图20A-20D是显示依据本发明，在单个治疗期内，在预定时间间隔期间向不同的治疗区域施加微脉冲能量，以及向先前治疗区域重新施加该能量的示意视图；
图21-23是显示依据本发明的具体实施例的治疗功率与时间的关系的图形。
图24A及24B是显示在温度突然增加之后随时间推移的HSP细胞系统组分的行为的图形；
图25A-25H是显示在温度突然增加之后第一分钟内的HSP细胞系统组分的行为的图形；
图26A及26B是显示依据本发明在一分钟的间隔期间被激活的HSP浓度及细胞质库中的失活HSP的变化的图形；以及
图27是显示依据本发明的改善率与治疗之间的间隔的关系的图形。
标题
具体实施方式
如附图中所示，且如本文中更充分说明的那样，本发明涉及用于热治疗生物组织的系统及方法。这可通过提供辐射例如一个或多个光束等来达成，其能量及施加参数经选择以使组织中的热时程在短时间段期间将组织温度提高至足够的水平，以获得治疗性效果，同时保持长时间段期间的平均组织温度低于预定水平，以避免永久组织损伤。认为该热时程的创建刺激热休克蛋白激活或产生并促进蛋白修复，而不引起任何损伤。
发明人已发现，可将电磁辐射施加于视网膜组织，其不破坏或损伤该视网膜组织，同时达成对眼疾的有益效果。尤其，可生成激光光束，其对视网膜组织细胞是治疗性的，但是亚致死性的，并因此避免视网膜组织中的损伤性光凝，对眼睛的视网膜组织提供预防性及保护性治疗。认为这可至少部分归因于热休克蛋白的刺激及激活以及视网膜组织中的蛋白修复的促进。
必须考虑并选择光束的各种参数，以使所选参数的组合达成治疗性效果，同时不永久损伤组织。这些参数包括激光波长、激光源的半径或形成于视网膜上的光斑尺寸、辐射功率、施加持续时间，以及脉冲列的占空比。尤其，在生成并施加治疗辐射于视网膜时，辐射波长、平均辐射功率、由辐射源在视网膜上形成的光斑尺寸，以及施加持续时间例如脉冲辐射源的列持续时间是特别重要的参数，以达成治疗性效果而不破坏或永久损伤组织。
这些参数的选择可通过要求针对HSP激活的阿伦尼乌斯(Arrhenius)积分大于1或一来确定。同时，所选参数不得永久损伤组织。因此，还可使用针对损伤的阿伦尼乌斯积分，其中，所解出的阿伦尼乌斯积分小于1或一。或者，满足在数分钟的时间段期间所测量的每单位克组织的能量沉积及温升方面的FDA/FCC限制，以避免永久组织损伤。对能量沉积及温升的FDA/FCC要求被广泛使用并可例如在www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guida ncedocuments/ucm073817.htm#attacha forelectromagnetic sources进行参考。一般来说，在6℃与11℃之间的组织温升可例如通过激活热休克蛋白产生治疗性效果，但保持长时间段期间(例如数分钟期间，例如六分钟)的平均组织温度低于预定温度(例如1℃或更低)不会永久损伤组织。
如上所述，治疗辐射的波长是必须确定并选择的该些参数的其中之一。以处于下端的组织例如视网膜的视觉色素的吸收增加以及处于上端的黑色素吸收减少结合水吸收增加来确定可能的波长范围。尽管本发明的方法可用以治疗各种组织，但已发现，它特别适合用于治疗眼部疾病，尤其视网疾病。因此，本文中所述的参数尤其适于治疗此类视网膜疾病。
请参照图1，其显示血液、RPE黑色素、黄斑色素、晶状体、水，以及长波长敏感(longwavelength sensitive；LWS)及中波长敏感(medium wavelength sensitive；MWS)视觉色素沿波长光谱对辐射的吸收。图1显示光密度或每单位长度吸收乘以吸收长度的乘积作为例如光谱内的辐射的400纳米与750纳米波长之间的波长的函数。图1显示在650纳米以上，吸收实际上都归因于RPE中的黑色素。在约570纳米，LWS及MWS色素与血液的光密度之和超过黑色素的光密度。这是不希望的，因为视觉色素的吸收导致患者在治疗期间会遭受视觉影响。在450纳米以下，吸收主要归因于RPE黑色素、血液以及晶状体。不过，晶状体的吸收是不希望的，因为它引起晶状体加热，这可能导致包括晶状体的蛋白变性。因此，本发明的方法实际可用的波长下限由视觉色素及其它吸收体的不希望的吸收确定。因此，极端的波长下限将为约570纳米，在此处，黑色素与视觉色素光密度之和相当。不过，较佳的波长下限将为600纳米，在此处，吸收由黑色素占主导，没有视觉色素吸收，因此避免患者在治疗期间遭受视觉干扰。
认为辐射治疗的治疗性效果归因于由于激光诱发的RPE温度升高而导致的RPE中的HSP的激活。在期望的波长操作范围中，此温升主要归因于薄层(在RPE的前部中约6微米的黑色素)对辐射的吸收。图2显示以任意单位(arbitrary unit；AU)表示的RPE黑色素的吸收率作为在250纳米与700纳米之间的波长的函数。已发现，该曲线可由指数拟合：exp[-0.0062λ(nm)]。已发现，在λ＝810纳米，吸收系数为104cm-1，因此，α黑色素(λ)＝104exp[-0.0062(λ(nm)-810)]。因此，随着波长增加，吸收率下降极快。例如，在1300纳米，黑色素吸收率仅为在810纳米的0.048。在810纳米，被黑色素吸收的入射辐射的比例为6％。在1300纳米，这降至仅0.3％。这意味着在1300纳米，仅因为此效应，辐射功率必须比在810纳米的功率增加20倍，才能实现相同的温度增加。
除了随着波长增加黑色素吸收减少以外，在玻璃体中的水的吸收增加。图3中显示水的吸收系数作为波长(在49纳米与1毫米之间)的函数。如图3中可见，水对辐射的吸收系数从在810纳米的0.03cm-1增加至在1300纳米的0.3cm-1。这意味着随着波长增加至810纳米以上，针对给定的输入激光功率，眼睛晶状体及玻璃体的温度将增加更多。在400纳米与1500纳米之间，从图3可看出α水(λ)/α(810)≈(λ/810)5，也就是，α水(λ)≈0.03[λ((nm)/810]5。
现在请参照图4A及4B，显示针对810纳米与1300纳米的波长，由辐射诱发的的眼睛的晶状体中的温升作为平均辐射功率及照射时间的函数。该曲线是针对在0至5瓦的范围内的功率以及针对在0至0.8秒的范围内的照射时间。从图4A及4B可见，将波长从810纳米增加至1300纳米导致晶状体的温升增加一个量级。同时，对于任一波长，针对该些功率及照射时间所形成的晶状体中的温升不会导致晶状体蛋白的变性，因此，尽管810纳米将为较佳波长，但波长增加至1300纳米的量级不太可能会对晶状体造成损伤。
不过，在视网膜附近，在较长波长的温度增加的量级及影响可能较大。其原因是，在晶状体附近，辐射的半径与晶状体的半径在同一量级，约3毫米。然而，在视网膜附近，辐射集中于更小的半径。半径的差别导致在视网膜附近的更大温升，尽管事实上，在晶状体附近，在照射时间期间的热扩散距离远小于半径，而在视网膜附近，温升因热扩散而降低。由于在晶状体附近的热扩散，在这里由水吸收诱发的温升与光斑尺寸基本无关。
图5显示在视网膜附近的水温度的增加作为平均辐射功率的函数，顶部曲线在1300纳米的波长，且底部曲线是针对810纳米辐射波长。功率在从0至5瓦的范围内变化。图5显示在810纳米波长，温升小且不应损伤视网膜。在1300纳米波长，随着平均功率增加，温升相当可观。从图5中可见，对于2瓦的功率，温升为8K。不过，如下面更详细所示，不太可能需要在此量级的平均功率水平。因此，对于本发明感兴趣的平均功率，将辐射波长增加至1300纳米的量级不太可能将视网膜附近的水温升高至造成损伤的程度。
另一个考量是在到达RPE之前水中的辐射功率衰减量。在视网膜的功率自入射于眼睛上的功率的倍数exp[-αL]获得，其中，α为水的吸收系数，L为穿过眼睛的距离：
·α(810nm)＝0.03cm-1
·α(1300nm)＝0.3cm-1
·L＝2.5cm
因此，在810纳米，入射辐射的exp[-0.03x2.5]＝0.93到达视网膜，而在1300纳米，仅入射辐射的exp[-0.3x2.5]＝0.47到达视网膜。
因此，随着波长增加至1300纳米的量级，治疗的效率明显降低。为了在RPE中获得相同的温升，若RPE黑色素的吸收系数在两个波长是相同的，则必须采用功率是在810纳米的两倍的辐射源。不过，黑色素吸收系数小20倍。该两种效应组合意味着辐射功率将必须增加约40倍才能实现相同的温升。
根据上文所述，显然，使用较长的波长有两个主要后果，也就是，黑色素吸收减少以及因水吸收增加而导致玻璃体中的衰减量增加。为估计黑色素吸收减少对所需辐射功率的影响，只要意识到激活HSP的温度增加与Pα黑色素成比例即可，其中，P为入射于视网膜上的功率。为估计玻璃体中衰减增加的影响，我们仅注意到入射于视网膜上的功率与入射于眼睛上的功率的倍数exp[-α水L]相关。因此，若我们用p(810)表示在810纳米入射于眼睛上的所需辐射功率，则在任意其它波长的所需功率可被大致写成
p(λ)＝p(810)Exp[0.0062(λnm-810)]Exp[0.075{λnm/810}5]。
图6中绘制在600纳米与1300纳米波长之间的比例p(λ)/p(810)。从图6可见，随着辐射波长增加，由于水吸收增加及黑色素吸收减少，HSP激活所需的功率大大增加。由上可见，由于HSP激活所需的辐射功率随着波长增加而大幅增加，因此本发明的方法的可用波长的合理上限为1300纳米。不过，更佳的波长上限为1100纳米，尽管在该波长的所需功率仍大于其较短的波长，但远少于更高的波长。
根据上文所述，可在570纳米至1300纳米之间的宽波长范围内执行本发明。不过，较佳的波长范围为600纳米至1100纳米。更佳的波长范围为700纳米至900纳米，特别优选的操作波长在约810纳米。在这些波长，黑色素吸收占主导，主要在所需RPE中加热，且该波长与在较短的波长在视觉色素中或在较长的波长在水中发生明显吸收的那些波长保持安全距离。
除波长以外，为使个人能够实施本发明而需要指定的其它参数是在单个光斑的照射持续时间，在视网膜的辐射的单个光斑辐射半径，以及在视网膜的平均功率P。
或者，平均辐射功率P可由在视网膜的平均辐射功率密度P1替代，其中，该两个量简单地通过P1＝P/(πR2)相关，其中，R表示在视网膜上的辐射光斑的半径。
对于本发明中所用类型的重复微脉冲系统，在视网膜的平均辐射功率密度(注量(fluence))P1与在视网膜的峰值辐射功率密度乘以微脉冲列的占空比dc相关。传输至视网膜的峰值辐射功率等于单个光斑的峰值辐射“拨号功率(dial power)”乘以光学系统的传输效率η。效率通常为约80％。若激光照射N个光斑的网格并具有总峰值拨号功率P峰，则P1＝η(dc P峰/N)/(πR2)。
图7A-7C显示所需平均辐射功率对光斑尺寸及辐射持续时间的依赖关系。针对每个图，显示两个功率，也就是，P重置，平均所需治疗功率(底部曲线)，以及P损伤，最大可允许平均治疗功率(顶部曲线)，高于该功率可能发生明显的损伤。下方曲线显示给出1的重置阿伦尼乌斯积分的功率。顶部曲线给出1的损伤阈值阿伦尼乌斯积分。辐射持续时间在从0.03秒至0.8秒的范围内变化。假定810纳米的辐射波长。图7A显示在直径10微米的视网膜光斑的以瓦为单位的平均功率作为辐射持续时间的函数。图7B显示在200微米的视网膜光斑直径的以瓦为单位的平均功率作为辐射持续时间的函数。图7C显示在500微米的视网膜光斑直径的以瓦为单位的平均功率作为辐射持续时间的函数。
图8A-8C显示在视网膜的所需辐射功率密度(注量)对光斑尺寸及微列持续时间的依赖关系。相应地，图8A具有10微米的视网膜光斑直径，8B具有200微米的视网膜光斑直径，以及8C具有500微米的视网膜光斑直径。再次，使用810纳米的辐射波长。尽管图8A-8C可简单地通过将图7A-7C的功率除以光斑的面积而直接自图7A-7C获得，但将它们纳入以便于参考。
图7及8显示随着治疗持续时间减少，所需功率及功率密度急剧增加。而且，治疗的视网膜光斑越大，所需的平均功率越大。另外，治疗的视网膜光斑越大，所需的平均功率密度越小。尽管在500微米光斑的功率比在10微米光斑的功率大75倍的量级，但平均功率并不显得过分。类似地，对于10微米光斑，所需功率密度是500微米光斑的34倍的量级，但较高的功率密度并不显得过分。不过，这些治疗光斑尺寸代表依据本发明所使用的尺寸的近似上下端。
不过，应当注意，治疗光斑越小，将需要更多的光斑来治疗视网膜的给定区域。这将需要更长的总治疗时间，这是不希望的。此外，光斑的治疗时间越长，治疗视网膜的给定区域所需的总时间将越长。
还必须考虑安全限制，以避免破坏或永久损伤视网膜组织。随着功率密度增加，辐射持续时间可为多短是有限制的。对于近红外激光的1010-1012瓦/平方厘米的纳秒或皮秒脉冲，已证明此类短脉冲在组织中产生等离子体，其生成破坏性冲击波。已证明，伴随爆炸组织的光热分解发生于具有0.0005秒持续时间的585纳米脉冲激光。已对氩激光(514纳米)进行研究以观察由于热效应及冲击波/气泡生成效应而对RPE的损伤何时发生。已发现，对于5微秒脉冲，RPE细胞损伤总是与微气泡形成相关。对于50微秒脉冲，损伤主要是由于热变性效应，但也有一些微气泡形成。对于比500微秒长的脉冲，损伤是因为热效应。损伤机制从在较长脉冲的纯热机制转变为在短脉冲的热机械机制，该转变发生在约18微秒。还发现，短持续时间红色或更长波长的连续波长激光应用(参见CW)因热爆炸/气泡形成而导致布鲁赫膜(Bruch’s membrane)破裂的风险增加，且其可导致脉络膜新生血管及视力丧失。
根据上文所述，我们可就视网膜光斑及治疗时间推断，为避免总治疗时间长以及辐射功率及功率密度大，对于约810纳米的波长辐射，可使用0.03秒至0.8秒的宽范围治疗时间，较佳的治疗时间范围为0.1秒至0.5秒。依据本发明可用的宽范围视网膜光斑尺寸是10微米至700微米直径。不过，更佳的视网膜光斑尺寸范围为100-500微米直径。
下表1-5显示在可用以实施本发明的波长范围内的不同波长的范围的极限的所需治疗(重置)功率、损伤功率、治疗(重置)功率密度，以及损伤功率密度。
表1对于λ＝570纳米，治疗功率P重置、损伤功率P损伤、在视网膜的治疗功率密度P1重置，以及在视网膜的阈值损伤功率密度P1损伤作为在视网膜辐射光斑直径的照射治疗时间tF的函数。功率以瓦为单位，功率密度以瓦/平方厘米为单位，时间以秒为单位，以及光斑直径以微米为单位。tF的值是在所建议的治疗范围的极限的值。
表2对于λ＝600纳米，治疗功率P重置、损伤功率P损伤、在视网膜的治疗功率密度P1重置，以及在视网膜的阈值损伤功率密度P1损伤作为在视网膜辐射光斑直径的照射治疗时间tF的函数。功率以瓦为单位，功率密度以瓦/平方厘米为单位，时间以秒为单位，以及光斑直径以微米为单位。tF的值是在所建议的治疗范围的极限的值。
表3对于λ＝810纳米，治疗功率P重置、损伤功率P损伤、在视网膜的治疗功率密度P1重置，以及在视网膜的阈值损伤功率密度P1损伤作为在视网膜辐射光斑直径的照射治疗时间tF的函数。功率以瓦为单位，功率密度以瓦/平方厘米为单位，时间以秒为单位，以及光斑直径以微米为单位。tF的值是在所建议的治疗范围的极限的值。
表4对于λ＝1100纳米，治疗功率P重置、损伤功率P损伤、在视网膜的治疗功率密度P1重置，以及在视网膜的阈值损伤功率密度P1损伤作为在视网膜辐射光斑直径的照射治疗时间tF的函数。功率以瓦为单位，功率密度以瓦/平方厘米为单位，时间以秒为单位，以及光斑直径以微米为单位。tF的值是在所建议的治疗范围的极限的值。
表5对于λ＝1300纳米，治疗功率P重置、损伤功率P损伤、在视网膜的治疗功率密度P1重置，以及在视网膜的阈值损伤功率密度P1损伤作为在视网膜辐射光斑直径的照射治疗时间tF的函数。功率以瓦为单位，功率密度以瓦/平方厘米为单位，时间以秒为单位，以及光斑直径以微米为单位。tF的值是在所建议的治疗范围的极限的值。
发明人已发现，生成具有相应的合适的持续时间、治疗光斑尺寸，以及平均辐射功率或在视网膜的平均辐射功率密度的一个或多个辐射束(例如在上述范围内的相干(激光)或非相干光束)产生理想的视网膜光刺激，而没有任何可见的灼伤区域或组织破坏。辐射生成及能量施加参数的合适选择将视网膜组织至少提高至治疗性水平，但低于细胞或组织致死性水平，以避免破坏、灼伤或以另外方式损伤视网膜组织。这些参数的合适组合生成亚阈值、亚致死性微脉冲辐射光束，其在被适当地施加于视网膜或其它生物组织时充分热刺激该组织，以产生治疗性效果，而不破坏该组织。结合本发明在本文中所使用的术语“亚阈值”不仅是指没有形成任何可见的灼伤区域或组织破坏，而且是指受治疗区域在检眼镜下或血管照影下未显示任何灼伤、损伤或组织破坏的迹象，因此被发明人称为“真实的亚阈值”视网膜光刺激。因此，本发明可用以治疗整个视网膜，包括敏感区域，例如中央凹，而没有损伤或视力丧失的风险。本文中将这称为“亚阈值二极管微脉冲激光治疗”(subthresholddiode micropulse laser treatment，SDM)。
SDM不会产生激光诱发的视网膜损伤(光凝)，且没有已知的任何不良治疗效果，并据报道有效治疗若干视网膜疾病(包括糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema；DME)增生性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy；PDR)、因分支性视网膜静脉阻塞(branch retinal vein occlusion；BRVO)引起的黄斑水肿、中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy；CSR)，逆转药物耐受性，以及预防性治疗进行性退行性视网膜病变，例如干性年龄相关性黄斑变性、斯特格氏病(Stargardts’disease)、视锥细胞营养不良，以及视网膜色素变性。SDM的安全性使其可被跨中央凹地用于具有20/20视敏度的眼睛，以降低因早期涉及中央凹的DME而导致的视力丧失的风险。
SDM可能工作的机制是生成或激活热休克蛋白(heat shock protein；HSP)。尽管存在几乎无限多种可能的细胞异常，但所有类型的细胞都共用一个共同的且高度保守的修复机制：热休克蛋白(HSP)。几乎任意类型的细胞应激或损伤都会在几秒至几分钟内几乎立即激发HSP。在没有致死性细胞损伤的情况下，HSP在修复并使活细胞恢复至更正常的功能状态方面极其有效。尽管HSP是瞬态的，通常在几小时内达到峰值并持续几天，但它们的效果可能长期持续。HSP减少炎症，炎症是引发许多疾病的常见因素。
激光或其它辐射治疗可诱发HSP产生或激活并改变细胞因子表达。非致死性细胞应激(例如激光照射)越突然越严重，HSP激活越快速越强健。因此，通过每次SDM照射产生的具有非常高的变化速率(每100微秒微脉冲升高约7℃，或者70,000℃/秒)的重复低温热峰的突发在刺激HSP的激活方面特别有效，尤其相较用连续波激光进行亚阈值治疗的非致死性照射(其仅可复制低平均组织温升)。
在550纳米以下的激光或其它辐射波长产生逐渐增加的细胞毒性光化学效应。在810纳米，SDM产生光热(而不是光化学)细胞应激。因此，SDM能够影响组织，而不损伤它。因此，主要由亚病态光热细胞HSP激活产生SDM的临床效果。在功能失调的细胞中，通过SDM的HSP刺激导致正常化的细胞因子表达，以及因此改进的视网膜结构及功能。接着，通过“高密度”激光应用放大此“低强度”激光/组织相互作用的治疗性效果，通过密集/融合治疗大的组织区域(包括所有病理区)，征召靶组织区域中的所有功能失调的细胞，从而最大限度地增加治疗效果。这些原则定义本文中所述的SDM的治疗策略。
由于正常作用的细胞不需要修复，因此正常细胞中的HSP刺激往往没有显著的临床效果。近红外激光效应例如SDM对各种细胞类型的“病理选择性”(影响患病细胞而不影响正常细胞)与SDM的临床观察一致。据报道，SDM具有临床上广泛的治疗范围，在视网膜激光模式中是独特的，符合美国国家标准协会“最大允许照射”预测。尽管SDM可能引起直接的光热效应例如熵蛋白展开及分解，但SDM对于临床安全及有效刺激HSP介导修复似乎是最佳选择。
如上所述，尽管HSP的SDM刺激就疾病过程而言不是特定的，但HSP介导修复的结果在本质上是针对功能失调的状态。HSP倾向于解决问题，不论问题可能是什么。因此，在BRVO、DME、PDR、CSR、年龄相关及遗传性视网膜病变，以及耐药NAMD等根本不同的视网膜状况中观察到SDM的有效性。概念上，此功能可被视为SDM动作的一种“重置为默认”模式。对于细胞功能至关重要的多种疾病，SDM通过HSP介导细胞修复触发“重置”(至“出厂默认设置”)来正常化细胞功能。
发明人已发现，对患有年龄相关性黄斑变性(age-related maculardegeneration，AMD)的患者的SDM治疗可减缓进展或甚至阻止AMD的进展。在SDM治疗后，大多数患者看到动态功能logMAR中位视敏度与中位对比视敏度显著改善。认为SDM通过靶向、保持及“正常化”(趋向正常)视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium；RPE)的功能来工作。
尽管系统性糖尿病持续存在，但已证明，SDM阻止或逆转糖尿病视网膜病变疾病状态的表现，而没有与治疗相关的损伤或不良效果。在此基础上，假设SDM可通过在受糖尿病影响的RPE细胞中诱发恢复至较正常的细胞功能及细胞因子表达来工作，类似于点击电子装置的“重置”按钮以恢复出厂默认设置。基于上面的信息及研究，SDM治疗可通过靶组织中的热休克蛋白(HSP)激活直接影响细胞因子表达。由于热休克蛋白在响应眼组织以外的身体组织中的大量异常状况方面发挥作用，因此认为类似的系统及方法可被有利地用于治疗这样的异常状况、感染等。
如上所示，亚阈值二极管微脉冲光(SDM)光刺激在刺激眼组织中的轻微错误折叠蛋白的直接修复方面是有效的。除HSP激活以外，这可能发生的另一种途径是因为由热时程形式的微脉冲引起的温度峰值使得水在蛋白内部扩散，且这使得阻止蛋白恢复其原始状态的肽-肽氢键断裂。水向蛋白中的扩散导致抑制氢键的数目增加一千倍的量级。因此，认为此过程也可被有利地应用于其它组织及疾病。
如上所述，将要被施加于靶组织的能量源将具有必须经确定及选择以获得治疗性效果同时不会永久损伤该组织的能量及操作参数。例如，在使用光束能量源如激光光束的情况下，必须考虑激光波长、激光治疗光斑的半径、平均激光功率以及总脉冲列持续时间参数。调整或选择这些参数的其中之一可影响至少另一个参数。
图9A及9B显示以瓦为单位的平均功率相较激光源半径(在0.1厘米与0.4厘米之间)及脉冲列持续时间(在0.1与0.6秒之间)的图形。图9A显示880纳米的波长，而图10B具有1000纳米的波长。可看出，在这些附图中，所需功率随着源的半径减小、随着总列持续时间增加以及随着波长减小而单调减小。激光源的半径的优选参数为1毫米至4毫米。对于880纳米的波长，在激光源的半径为1毫米且总脉冲列持续时间为600毫秒的情况下，最小功率值为0.55瓦。当激光源半径为4毫米且总脉冲列持续时间为100毫秒时，对于880纳米波长的最大功率值为52.6瓦。不过，当选择具有1000纳米的波长的激光时，在具有1毫米的激光源半径以及600毫秒的总脉冲列持续时间的情况下，最小功率值为0.77瓦，且当激光源半径为4毫米且总脉冲列持续时间为100毫秒时，最大功率值为73.6瓦。在单个脉冲期间的相应峰值功率通过将平均功率除以占空比来得到。
要加热的组织区的体积由波长、相关组织中的吸收长度，以及光束宽度来确定。总脉冲持续时间及平均激光功率确定经输送以加热组织的总能量，或单位组织面积的功率密度，且脉冲列的占空比给出与平均激光功率相关的峰值功率。较佳地，脉冲能量源能量参数经选择以使每立方厘米的靶组织吸收约20至40焦耳的能量。
在视网膜色素上皮中的薄黑色素层中，吸收长度非常小。在身体的其它部分中，吸收长度通常不是那么小。在从400纳米至2000纳米的范围内变化的波长中，穿透深度及趋肤在0.5毫米至3.5毫米的范围内。至人体粘液组织中的穿透深度在0.5毫米至6.8毫米的范围内。因此，被加热的体积将限于设置辐射源的外或内表面，深度等于穿透深度，且横向尺寸等于辐射源的横向尺寸。由于使用光束能量源治疗在外表面附近或在内部可接近表面附近的患病组织，因此在1毫米至4毫米之间的源半径并操作880纳米的波长产生约2.5毫米的穿透深度，以及1000纳米的波长产生约3.5毫米的穿透深度。
已确定，在短时间段内，例如小于1秒，可将靶组织加热至高达约11℃，以产生本发明的治疗性效果，同时在长时间段例如数分钟期间，将靶组织平均温度保持于较低的温度范围，例如小于6℃或甚至1℃或更低。占空比及总脉冲列持续时间的选择提供可散热的时间间隔。已发现，在总脉冲持续时间在100毫秒与600毫秒之间的情况下，小于10％且较佳地在2.5％与5％之间的占空比是有效的。图10A及10B显示在图10A中波长为880纳米且在图10B中波长为1000纳米的情况下，具有在0.1厘米与0.4厘米之间的半径的激光源从10℃衰减至1℃的时间。可看出，当使用880纳米的波长时，衰减时间较短，但两种波长都在可接受的要求及操作参数范围内，以获得本发明的益处而不引起永久组织损伤。
已发现，在总辐射期间，所需靶区域的平均温升增加至少6℃且高达11℃，以及较佳地约10℃导致HSP激活。靶组织温度的控制通过选择源及靶参数来确定，以使针对HSP激活的阿伦尼乌斯积分大于1，同时确保符合保守的FDA/FCC要求以避免损伤或损伤Arrehenius积分小于1。
为符合保守的FDA/FCC限制以避免永久组织损伤，对于光束及其它电磁辐射源，在任意6分钟期间，靶组织的平均温升为1℃或更小。上图10A及10B显示加热靶区的温度通过热扩散从约10℃的温升降低至1℃所需的典型衰减时间，从图10A可看出，当波长为880纳米且源直径为1毫米时，温度衰减时间为16秒。当源直径为4毫米时，温度衰减时间为107秒。如图10B中所示，当波长为1000纳米时，当源直径为1毫米时，温度衰减时间为18秒，当源直径为4毫米时，温度衰减时间为136秒。这完全在数分钟例如6分钟或更短的过程期间保持平均温升的时间内。尽管在向组织施加能量源期间，很快地(例如在几分之一秒内)将靶组织的温度升高例如至约10℃，但较低的占空比在施加于组织的能量脉冲之间提供较长的时间段且较短的脉冲列持续时间确保在包括数分钟例如6分钟或更短的较短时间段内的充分的温度扩散及衰减，从而没有永久组织损伤。
组织的吸收属性是不同的。组织含水量可因组织类型而异，不过，在正常或接近正常的条件下，可观察到组织的属性的一致性，从而允许公开组织参数，它们被临床医生广泛用于设计治疗。下面是显示在生物媒体中的电磁波的属性的表格，表6涉及具有高含水量的肌肉、皮肤及组织，以及表7涉及具有低含水量的脂肪、骨及组织。
表6生物媒体中的电磁波的属性：具有高含水量的肌肉、皮肤及组织
表7生物媒体中的电磁波的属性：具有低含水量的脂肪、骨及组织
就激活补救性HSP及促进蛋白修复而言，脉冲列能量输送模式相对单个脉冲或渐进能量输送模式具有明显的优点。有两项考虑构成此优点：首先，SDM能量输送模式中的HSP激活及蛋白修复的一大优点来自产生10℃的量级的峰值温度。如此大的温升对阿伦尼乌斯积分具有很大影响，该积分定量说明被激活的HSP的数目以及促进蛋白修复的水扩散进入蛋白的速率。这是因为温度构成具有很大放大效应的指数。
重要的是温升不会长时间保持于高值(10℃或更高)，因为那样就违反在数分钟的时间段期间平均温升必须小于1℃的FDA及FCC要求。
SDM能量输送模式通过明智地选择功率、脉冲时间、脉冲间隔以及待治疗的靶区的体积独特地满足上述这两项考虑。治疗区的体积纳入是因为温度必须相当快地从其10℃量级的高值衰减，以使长期平均温升不超过针对电磁辐射能量源的1℃或更低的长期FDA/FCC限制。
现在请参照图11，显示用于生成实施SDM的电磁能量辐射例如激光的系统的示意图。该系统(通常由附图标记20表示)包括治疗辐射生成器22，例如在优选具体实施例中的810纳米近红外微脉冲二极管激光器。应当理解，治疗辐射可包括具有在570纳米与1300纳米之间的波长的电磁辐射，并因此可包括相干或非相干光束。不过，相关激光束尤其为佳并作为示例用于本文中的说明中。
该激光器生成激光光束，根据需要，使该光束经过光学装置，例如一个光学透镜及/或掩膜，或多个光学透镜及/或掩膜24。激光投影仪光学装置24将成形光束传递至传输装置26，以将该激光束光投射至患者的靶组织上。应当理解，方框26可代表激光束投影仪或传输装置以及观察系统/相机例如内窥镜，或在使用时包括两个不同组件。观察系统/相机26向显示监控器28提供反馈，该显示监控器还可包括必要的电脑化硬件、数据输入及控制等，以操作激光器22、光学装置24，以及/或者投影/观察组件26。
现在请参照图12，在一个具体实施例中，生成多个辐射光束，每个辐射光束具有经选择以可控地将靶组织温度提高至治疗性治疗该靶组织而不破坏或永久损伤该靶组织的参数。例如，这可通过使激光光束30经过光学装置来完成，该光学装置衍射或以另外方式自具有选定参数的单个激光光束30生成多个激光光束。例如，可使激光光束30经过准直仪透镜32并接着经过掩膜34。在一个特定优选具体实施例中，掩膜34包括衍射光栅。掩膜/衍射光栅34产生几何对象，或更典型地，由同时生成的多个激光光斑或其它几何对象构成的几何图案。这由多个激光光束36表示。或者，该多个激光光斑可由多个光纤波导生成。
生成激光光斑的两种方法都允许在极广的治疗野上同时创建大量的激光光斑。实际上，可同时生成极高数目的激光光斑(可能几十个或几百个或更多)，以覆盖靶组织的给定区域，或者可能甚至整个靶组织。本发明可使用多个同时生成并施加的治疗性光束或光斑，例如几十个或甚至几百个，因为本发明的参数及方法创建治疗上有效但非破坏性的且非永久损伤的治疗。广泛阵列式同时施加的的小的独立的激光光斑应用可能是理想的，如此避免已知与大的激光光斑应用相关的特定的缺点及治疗风险。
通过使用具有与所采用的激光的波长相当的特征尺寸的光学特征，例如通过使用衍射光栅，利用量子力学效应是可行的，其允许对极大的靶区域同时施加极大量的激光光斑。由这样的衍射光栅产生的独立光斑都具有与输入光束类似的光学几何，各光斑具有极小的功率变化。结果是具有足够辐照度的多个激光光斑同时在大的靶区域上产生无害但有效的治疗应用。本发明也考虑使用通过其它衍射光学元件生成的其它几何对象及图案。
经过掩膜34的激光衍射，产生距离掩膜34一定距离的周期性图案，如图12中的激光束36所示。因此将单个激光束30形成为几十个或者甚至数百个单独的激光束36，以创建光斑或其它几何对象的所需图案。可使这些激光束36经过额外的透镜、准直仪等38及40，以传送该些激光束并形成所需图案。此类额外的透镜、准直仪等38及40还可根据需要转换并重定向激光束36。
通过控制光学掩膜34的形状、间距及图案可构造任意图案。该图案及照射光斑可依据光学工程领域中的专家的应用要求所需被任意创建及修改。光刻技术，尤其在半导体制造领域中所开发的那些技术，可用以创建光斑或其它对象的同时的几何图案。
尽管数百或者甚至数千个同时激光光斑可被生成并创建并形成为将要被同时施加于组织的图案，但由于不使组织过热的要求，对依据本发明可同时使用的治疗光斑或光束的数目存在限制。各单独激光束或光斑要求在列持续时间期间的最小平均功率有效。不过，同时，组织不能超过特定温升而不被损伤。例如，对于使用810纳米波长激光，当使用0.04(4％)占空比以及0.3秒(300毫秒)的总列持续时间时，所生成并使用的同时光斑的数目可从只有1个到高达约100个。水吸收随着波长增加而增加。对于较短的波长，例如577纳米，激光功率可较低。例如，在577纳米，为使本发明有效，可将功率降低4倍。因此，当使用577纳米波长激光时，可仅具有单个激光光斑或者高达约400个激光光斑，同时仍不会损害或损伤组织。
通常，本发明的系统包含引导系统，以确保利用视网膜光刺激进行完整且全面的视网膜治疗。由固定靶、跟踪机制组成并与系统操作链接的固定/跟踪/配准系统可被纳入本发明。在特定的优选具体实施例中，顺序偏移同时激光光斑的几何图案，以对表面达成融合且完整的治疗。
这可通过使用光学扫描机制50以受控的方式执行。图13及14显示MEMS镜形式的光学扫描机制50，其具有基底52，该基底具有电子致动控制器54及56，当向该电子致动控制器施加及移除电时，该电子致动控制器用以倾斜及移动镜58。向控制器54及56加电使镜子58移动，因而使在其上反射的激光光斑或其它几何对象的同时图案相应在患者的视网膜上移动。这可例如通过使用电子软件程序调节光学扫描机制50直至视网膜完全覆盖或者需要治疗的视网膜的至少部分被暴露于光疗而以自动的方式执行。该光学扫描机制还可为小光束直径扫描振镜系统，或类似系统，例如由Thorlabs公司分销的系统。这样的系统能够以所需偏移模式扫描激光。
每次照射偏移光斑的图案，从而与前一次照射之间形成间隔，以允许散热并防止热损伤或组织破坏的可能性。因此，如图15中所示，每次照射偏移被示例显示为十六个光斑的网格的图案，以使该激光光斑占据不同于先前照射的空间。应当理解，圆圈或空心点以及实心点的示意使用仅是出于示意目的，以说明依据本发明该光斑图案对该区域的先前及后续照射。该激光光斑的间距防止使组织过热及损伤。通常，治疗光斑彼此隔开治疗光斑的至少二分之一直径的距离，且较佳地彼此隔开至少一个及两个直径，以防止过热及损伤。应当理解，这发生至待治疗的整个靶组织已接收光疗或者至达成所需效果为止。这可例如通过向微加工镜施加静电力矩来执行，如图13及14中所示。通过结合使用被无照射区域隔开的小激光光斑(防止热积累)与每边具有大量光斑的网格，以远快于现有技术的速度以短照射持续时间无损伤地且不可见地治疗大的靶区是可行的。
通过快速地且顺序地重复同时施加的整个网格阵列光斑或几何对象的重定向或偏移，可快速实现靶的完整覆盖，而没有热组织损伤。依据激光参数及所需应用，可通过算法确定此偏移，以确保最快治疗时间及因热组织导致的最小损伤风险。
下面通过使用Fraunhoffer Approximation建模。利用九乘九方格的掩膜，9微米的孔半径，600微米的孔间距，使用890纳米波长激光，75毫米的掩膜-透镜间隔，以及2.5毫米乘2.5毫米的二级掩膜尺寸，下面的参数将产生具有6微米的光斑尺寸半径的间隔133微米的每边十九个光斑的网格。给定所需区域边长“A”、给定每个方形边的输出图案光斑“n”、光斑之间的间隔“R”、光斑半径“r”以及至治疗区域的所需方形边长“A”，可通过下式给出治疗所需的照射次数“m”(以小光斑应用融合覆盖)：
通过上述设置，可计算治疗不同照射场区所需的操作次数m。例如，有利于治疗的3毫米×3毫米区域将需要98次偏移操作，需要约30秒的治疗时间。另一个例子为3厘米×3厘米区域，表示整个人视网膜表面。对于这样大的治疗区域，可使用25毫米乘25毫米的较大的二级掩膜尺寸，从而产生具有6微米的光斑尺寸半径的间隔133微米的每边190个光斑的治疗网格。由于该二级掩膜尺寸与所需治疗面积增加相同的倍数，因此约98的偏移操作次数以及因此约30秒的治疗时间是不变的。
当然，在同时图案阵列中所产生的光斑的数目及尺寸易变且多变，从而依据给定应用的治疗需求可很容易地调节完成治疗所需的顺序偏移操作的次数。
而且，借助衍射光栅或掩膜中所采用的小孔，可观察到量子力学行为，其允许激光输入能量的任意分布。这将允许生成任意几何形状或图案，例如呈网格图案、线或任意其它所需图案的多个光斑。还可在本发明中使用生成几何形状或图案的其它方法，例如使用多个光纤或微透镜。通过使用几何形状或图案的同时投射而导致的时间节约允许尺寸新颖的治疗场，例如1.2平方厘米区域，以在单个临床设置或治疗期中实现整个视网膜治疗。
现在请参照图16，替代使用小激光光斑的几何图案，本发明考虑使用其它几何对象或图形。例如，可创建连续或通过一系列间距紧密的光斑形成的单条激光线60。可使用偏移光学扫描机制在区域上方顺序扫描该线，如图16中向下的箭头所示。
现在请参照图17，可旋转线60的相同几何对象，如箭头所示，从而创建圆形光疗场。不过，此方法的潜在负面影响是中心区域将被重复照射，且可能达到不可接受的温度。不过，通过增加照射之间的时间或在该线中形成空隙从而不照射中心区域可克服此缺点。
光生物学领域表明，通过将靶组织暴露于不同波长的激光可获得不同的生物效果。通过以可变的间隔时间段以及/或者以不同的辐射能量顺序地连续施加具有不同或相同波长的多个激光也可获得相同的效果。本发明预期同时或顺序施加多个激光、光或辐射波长(或模式)，以最大限度地增加或定制所需治疗效果。此方法还最大限度地降低潜在的有害效应。上面所示及所述的光学方法及系统提供多个波长的同时或顺序施加。
图18示意显示将多个光源耦接为上述图案生成光学子组件的系统。具体地说，系统20’与上面的图11中所述的系统20类似。在替代系统20’与较早说明的系统20之间的主要差别是包括多个激光控制台，其输出分别被输入光纤耦合器42中。各激光控制台可提供具有不同参数例如不同波长的激光光束。该光纤耦合器产生单个输出，该输出被传递至如较早的系统中所述的激光投影仪光学装置24中。将多个激光控制台22耦合于单个光纤中通过现有技术已知的光纤耦合器42实现。可获得用于组合多个光源的其它已知机制并可用其替代本文中所述的光纤耦合器。
在此系统20’中，多个光源22遵循较早系统20中所述的类似路径，也就是准直、衍射、重新准直，以及通过引导机制引导至投影仪装置及/或组织中。不过，依据所经过的光的波长，衍射元件以不同于较早所述的方式作用，从而导致稍微变化的图案。该变化与被衍射的光源的波长呈线性关系。一般来说，衍射角度的差异足够小，从而可沿相同的光学路径通过投影仪装置26向组织引导不同的重叠图案，以用于治疗。
由于所得图案针对各波长会稍微变化，因此实现完整覆盖的顺序偏移对于各波长将是不同的。此顺序偏移可以两种模式实施。在第一种模式中，同时施加所有波长的光，而没有相同的覆盖。使用针对该多个波长的其中之一实现完整覆盖的偏移引导图案。因此，尽管所选波长的光实现组织的完整覆盖，但其它波长的施加实现组织的不完整的或者重叠的覆盖。第二种模式顺序施加具有合适的引导图案的变化的波长的各光源，以针对此特定波长实现组织的完整覆盖。此模式排除使用多个波长同时治疗的可能性，但允许该光学方法针对各波长实现相同的覆盖。这避免任何光波长的不完整的或重叠的覆盖。
还可混合并匹配这些模式。例如，可同时施加两个波长，一个波长实现完整的覆盖且另一个实现不完整的或重叠的覆盖，接着顺序施加第三波长并实现完整的覆盖。
图19示意显示发明系统20”的另一个替代具体实施例。此系统20”被配置为与图11中所示的系统20大致相同。主要差别在于包括被调谐至光源的特定波长的多个图案生成子组件通道。平行布置多个激光控制台22，每一个激光控制台直接通向其自己的激光投影仪光学装置24。各通道44a、44b、44c的激光投影仪光学装置包括准直仪32、掩膜或衍射光栅34以及重新准直仪38、40，如上面联系图12所述-针对相应激光控制台22所生成的特定波长调谐的整组光学装置。接着，将各组光学装置24的输出引导至分束器46，以与其它波长组合。本领域的技术人员已知，反向使用的分束器可用以将多个光束组合为单个输出。接着，引导来自最终分束器46c的组合通道输出穿过投影仪装置26。
在此系统20”中，各通道的光学元件经调谐以针对该通道的波长产生精确的特定图案。因此，当将所有通道组合并适当对齐时，可使用单个引导图案以针对所有波长实现视网膜的完整覆盖。系统20”可使用与治疗中所使用的光波长一样多的通道44a、44b、44c等以及分束器46a、46b、46c等。
系统20”的实施可利用不同的对称性来减少对齐约束的数目。例如，所提出的网格图案在二维上是周期性的并沿二维引导以实现完整覆盖。因此，若各通道的图案与指定相同，则各通道的实际图案将不需要针对相同的引导图案对齐以针对所有波长实现完整覆盖。将仅需要光学对齐各通道，以实现有效的组合。
在系统20”中，各通道开始于光源22，其可来自如图案生成子组件的其它具体实施例中的光纤。将光源22引导至光学组件24以准直、衍射、重新准直并引导至该分束器，该分束器将该通道与主输出组合。
应当理解，图11-19中所示的激光生成系统为示例性质。可使用其它装置及系统生成SDM光源，可使其可操作地经过投影仪装置。
所提出的使用电磁脉冲列的治疗与包含单个短的或持续的(长的)脉冲的先前治疗相比具有两个主要优点。首先，在该列中的短的(较佳为亚秒)单个脉冲激活细胞重置机制如HSP激活，其与在较长时间规模(分钟或小时)上操作的那些相比具有较大的反应速率常数。其次，治疗中的重复脉冲提供大的热峰值(10000的量级)，其使细胞的修复系统较快地跨越将功能失调细胞状态与所需功能状态分开的激活能障。可使用较低的施加平均功率及总施加能量来获得所需治疗目标，在这个意义下，最终结果是“降低的治疗阈值”。
当前的微脉冲二极管激光器中的功率限制要求相当长的照射持续时间。照射时间越长，朝向位于激光光斑的边缘的未被照射的组织的中心-光斑散热能力越重要。因此，810纳米二极管激光器的微脉冲激光光束应当具有500毫秒或更小的照射包络持续时间，并较佳地约300毫秒。当然，若微脉冲二极管激光器变为更大功率，则应当相应减少照射持续时间。
除功率限制以外，本发明的另一个参数是占空比，或微脉冲列的频率，或连续脉冲之间的热弛豫时间的长度。已发现，使用经调节以输送在类似MPE水平的类似辐照度的微脉冲激光的10％占空比或更高占空比显著增加致死性细胞损伤的风险。不过，小于10％以及较佳地5％或更小的占空比表明在用以刺激生物响应的MPE细胞水平的足够的热升及治疗，但保持低于预期产生致死性细胞损伤的水平。不过，占空比越低，照射包络持续时间增加，且在一些情况下可超过500毫秒。
每个微脉冲持续几分之一毫秒，持续时间通常在50微秒至100微秒之间。因此，对于300-500毫秒的照射包络持续时间，且小于5％的占空比，在微脉冲之间存在大量的被浪费的时间，以允许在连续脉冲之间的热弛豫时间。通常，在连续脉冲之间需要在1与3毫秒之间的热弛豫时间延迟，较佳地约2毫秒。对于充足的治疗，细胞通常受到在50-200次之间的照射或撞击，且较佳地在每个位置在75-150之间，且在具有1-3毫秒的弛豫或间隔时间的情况下，依据上述具体实施例治疗暴露于激光光斑的给定区域的总时间通常小于一秒，例如平均在100毫秒与600毫秒之间。热弛豫时间是需要的，以免使在该位置或光斑内的细胞过热，并防止细胞受到损伤或破坏。尽管100-600毫秒的时间段看起来不长，但给定激光光斑的小尺寸以及治疗靶组织的较大区域的需要，治疗整个靶组织花费大量的时间，尤其是对于正在接受治疗的患者而言。
因此，本发明可利用针对同一位置的连续施加之间的间隔来向与该第一治疗区域隔开的第二治疗区域或额外区域施加能量。该脉冲能量在预定时间间隔内返回该第一治疗位置或先前治疗位置，以在连续脉冲之间提供充分的热弛豫时间，但也适当地充分治疗在这些位置或区域中的细胞(通过重复施加能量至该位置而随着时间推移充分增加这些细胞的温度)，以达成本发明所需的治疗益处。
重要的是在预定量的时间内返回先前治疗的位置，以使该区域在此时间期间充分冷却，而且在必要的时间窗口内治疗它。在光脉冲能量应用的情况下，在几毫秒内，例如一至三毫秒内，较佳地约两毫秒内，使光返回先前治疗的位置。个人无法等待一秒或两秒并接着返回尚未接受必要的全面治疗的先前治疗区域，因为该治疗将不是有效的或可能根本无效。不过，在那个时间间隔期间，通常约2毫秒，可通过激光应用治疗至少另一个区域，通常多个区域，因为激光脉冲的持续时间通常为50微秒至100微秒。本文中将此称为微偏移。可治疗的额外区域的数目仅受微脉冲持续时间及可控地将激光束从一个区域移动至另一个区域的能力的限制。
目前，在以第一治疗区域开始的热弛豫间隔期间，可治疗彼此充分隔开的约四个额外区域。因此，在针对第一区域的200至500毫秒照射包络期间，可至少部分地治疗多个区域。因此，在单个时间间隔期间，替代向一个治疗区域仅施加100个同时光斑，在不同治疗区域中在该时间间隔期间可施加约500个光斑。这将是例如针对具有810纳米的波长的激光光束的情况。对于较短的波长，例如572纳米，甚至更多的独立位置可暴露于激光束，以创建光斑。因此，替代最大约400个同时光斑，在针对给定区域或位置的微脉冲治疗之间的间隔期间可覆盖约2000个光斑。在照射包络持续时间(通常200-500毫秒)期间，通常每个位置具有在50-200之间，更典型地在75-150之间的光应用施加于其上，以实现所需治疗。依据本发明的一个具体实施例，在针对每个区域或位置的弛豫时间间隔期间，将光顺序地重复施加至先前治疗区域。这将重复发生，直至达成对待治疗的每个区域的预定数目的激光应用。
在针对每个区域或位置的弛豫时间间隔期间，可将脉冲能量顺序地重复施加至先前治疗区域，直至达成对每个治疗区域的预定数目的施加。必须使该些治疗区域隔开至少预定最小距离，以支持热弛豫及散热并避免热组织损伤。在向靶组织施加脉冲能量源以例如通过刺激细胞内的HSP产生获得治疗性效果期间，脉冲能量及施加参数经选择以将靶组织温度升高至11℃，例如在约6℃-11℃之间。不过，必须给靶组织的细胞一段时间来散热，以将数分钟期间的组织的平均温升保持于或低于预定水平，数分钟期间1℃或更低，以免永久损伤靶组织。
这示意显示于图20A-20D中。图20A以实线圆圈显示第一区域具有能量束例如激光光束施加于其上作为第一应用。可控地偏移或微偏移该些光束至第二照射区域，接着第三照射区域以及第四照射区域，如图20B中所示，直至该第一照射区域中的位置需要通过在热弛豫时间间隔内使光束再次施加于其上而被重新治疗。接着，在该第一照射区域内的位置将具有重新施加于其上的能量束，如图20C中所示。二次或后续照射将发生于每个照射区域，如由阴影增加的点或圆圈在图20D中所示，直至实现对靶组织区域的所需数目的照射或撞击或能量施加，以治疗性治疗这些区域，由图20D中的照射区域1中的黑色圆圈示意显示。当完成治疗第一或先前照射区域时，这使系统能够添加额外的照射区域，重复此过程，直至待治疗的整个区域被完全治疗。应当理解，实线圆圈、虚线圆圈、部分阴影圆圈，以及完全阴影圆圈的使用仅是出于解释目的，因为实际上，依据本发明的能量或激光的照射对于人眼以及已知检测装置及技术是看不见的且不可检测的。
相邻的照射区域必须由至少一个预定最小距离隔开，以避免热组织损伤。此类距离为距离紧邻的先前治疗位置或区域至少0.5直径，较佳地距离1-2直径之间。此类间距与先前照射区域中的实际治疗位置相关。本发明考虑较大的区域可在其中实际包括多个照射区域，其以与图20中所示不同的方式偏移。例如，该些照射区域可包括图16及17中所示的细线，其将被顺序重复照射，直至所有必要区域被完全照射并治疗。依据本发明，治疗待治疗的区域所需的时间被显著减少，例如减少4或5倍，从而单个治疗期花费医疗提供者较少时间，且患者不必长时间不舒服。
已发现，与在整个照射包络持续时间期间在同一位置或区域保持光束的方法相比，依据一次施加一个或多个治疗光束，并将该治疗光束移动至一系列新位置，接着使该光束返回以重复地重新治疗同一位置或区域的本发明的具体实施例也需要较少的功率。请参照图21至23，在脉冲长度与所需功率之间具有线性关系，而在所生成的热之间具有对数关系。
请参照图21，提供图形，其中，x轴代表激光的以瓦为单位的平均功率的对数，y轴代表以秒为单位的治疗时间。下方曲线针对全黄斑治疗，上方曲线针对全视网膜治疗。这将针对具有50微秒的微脉冲时间、脉冲之间2毫秒的时间段，以及300毫秒的在光斑上的列持续时间的激光光束。每个视网膜光斑的区域是100微米，且针对这些100微米视网膜光斑的激光功率是0.74瓦。全黄斑面积是0.552，总共需要7,000个全黄斑光斑，且全视网膜面积是3.302，完全覆盖需要42,000个激光光斑。依据本发明，每个RPE光斑需要最小能量，以使其重置机制被充分激活，也就是，针对全黄斑为38.85焦耳且针对全视网膜为233.1焦耳。如预期那样，治疗时间越短，所需的平均功率越大。不过，可允许的平均功率具有上限，其限制治疗时间可为多短。
如上所述，不仅对可获得并使用的激光有功率限制，而且对可施加于眼睛而不损伤眼组织的功率的量也有限制。例如，眼睛的晶状体的温升被限制，例如约4℃，以免过热并损伤晶状体，例如引起白内障。因此，7.52瓦的平均功率可将晶状体温度升高至约4℃。此功率限制增加最小治疗时间。
不过，请参照图22，每个脉冲所需的总功率在重复并顺序移动激光光斑并返回先前治疗位置的微偏移情况下较小，从而在治疗期间所输送的总能量及总平均功率是相同的。图22及23显示总功率如何依赖于治疗时间。图22中显示针对全黄斑治疗，且图23中显示针对全视网膜治疗。上方实线或曲线代表没有利用热弛豫时间间隔进行微偏移的具体实施例，例如图15中所述及所示，而下方虚线代表针对此类微偏移的情况，如图20中所述及所示。图21及22显示针对给定的治疗时间，在微偏移情况下的峰值总功率小于没有微偏移的情况。这意味着通过使用本发明的微偏移具体实施例，针对给定的治疗时间需要较小的功率。或者，可有利地使用可允许的峰值功率，以减少总治疗时间。
因此，依据图21-23，如本文中所述，通过使用本发明的微偏移具体实施例，1.0的对数功率(10瓦)将需要20秒的总治疗时间。在没有微偏移而是使微脉冲光束在整个治疗包络持续时间期间位于同一位置或区域的情况下，将需要2分钟的时间。依据瓦数具有最小治疗时间。不过，在微偏移情况下的此治疗时间远小于没有微偏移的情况。当所需激光功率在微偏移的情况下很小时，可能在一些情况下增加功率，以针对给定的所需视网膜治疗区域减少治疗时间。针对给定的治疗区域，治疗时间与平均功率的乘积是固定的，以依据本发明达成治疗性治疗。这可例如通过以减少的功率同时施加较高数目的治疗性激光光束或光斑来实施。当然，由于激光的参数被选择为治疗上有效而不是破坏性的或永久损伤细胞的，因此不需要引导或跟踪光束，仅需要治疗光束，同时依据本发明可治疗所有区域。
尽管结合微脉冲激光使用来说明本发明，但理论上，潜在可使用连续波激光来替代微脉冲激光。不过，对于连续波激光，当逐位置移动激光时担心过热，因为激光不会停止且可能存在热泄漏及治疗区域之间的过热。因此，尽管理论上可能使用连续波激光，但实际中它并不理想，脉冲激光较佳。
尽管结合图21-23所提供的信息来自对作为施加于视网膜眼组织的能量源的光束的观察及计算，但认为，向其它组织施加此类脉冲光将获得类似的结果，因为与在整个照射包络持续时间期间将治疗束保持在同一位置或区域的方法相比，将治疗束移动至一系列新位置，接着将治疗束带回以重复地重新治疗同一位置或区域不仅节约时间，而且需要较少的功率。
依据上述的微偏移技术，光束的图案的偏移或引导可通过使用光学扫描机制来执行，例如结合图13及14所示及所述。
可通过使用提供“阵列”的多个源来执行能量源的引导。引导阵列的照明辐射图案的基本思想是在来自源阵列的单独元件的辐射之间的建设性(及破坏性)干扰。
如上所述，向靶组织施加能量的受控方式意图将靶组织的温度提高至治疗性治疗靶组织而不破坏或永久损伤靶组织的温度。认为此类加热激活HSP且被热激活的HSP作用以将患病组织重置为健康状态，例如通过移除及/或修复受损蛋白。发明人认为，最大限度地增加此类HSP激活提升对靶组织的治疗性效果。如此，理解HSP的行为及激活及HSP系统种类、它们的生成及激活，用于激活HSP的温度范围以及HSP激活或生成及失活的时间帧可用以优化生物靶组织的热治疗。
如上所述，靶组织由脉冲能量加热短时间段，例如10秒或更短，且通常小于1秒，例如在100毫秒与600毫秒之间。将能量实际施加于靶组织的时间通常远小于此，以提供热弛豫的时间间隔，以使靶组织不会过热以及受损伤或破坏。例如，如上所述，激光脉冲可持续微秒的数量级，具有几毫秒的弛豫时间间隔。
因此，理解HSP的亚秒行为对于本发明可能是重要的。在SDM中的HSP的热激活通常由相关阿伦尼乌斯积分描述，
Ω＝∫dt A exp[-E/kBT(t)] [1]
其中，该积分是在治疗时间期间且
A是HSP激活的阿伦尼乌斯速率常数
E为激活能量
T(t)为薄RPE层的温度，包括激光诱发温升
激光诱发温升以及因此激活阿伦尼乌斯积分依赖于治疗参数(例如，激光功率、占空比、总列持续时间)与RPE属性(例如，吸收系数、HSP的密度)。临床上已发现，当阿伦尼乌斯积分具有一的量级时，获得有效的SDM治疗。
阿伦尼乌斯积分形式仅考虑正向反应，也就是，仅考虑HSP激活反应)：它不考虑任何逆向反应，在该逆向反应中，被激活的HSP返回它们的失活状态。对于SDM治疗的典型的亚秒持续时间，这似乎很充分。不过，对于较长的时间段(例如，一分钟或更长)，此形式不是好的近似：在这些较长的时间，完整的一系列反应发生，导致有效的HSP激活速率小得多。这是在本发明揭露中所提出的在SDM应用之间大致为分钟的间隔期间的情况。
在公开的文献中，在较长持续时间期间的细胞中的热休克蛋白(HSP)的产生及破坏通常由9-13个联立的质量平衡微分方程的集合描述，该些方程描述HSP分子的生命周期中所涉及的各种分子种类的行为。这些联立方程通常由计算机求解，以显示在温度被突然升高以后HSP及其它种类的适时行为。
这些方程都是基于HSP的活性所涉及的各种分子种类的反应的守恒方程。为了说明在SDM的重复施加之间的大致为分钟的间隔中的HSP的行为，我们将使用在M.Rybinski,Z.Szymanska,S.Lasota,A.Gambin(2013)Modeling the efficacy of hyperthermiatreatment.Journal of the Royal Society Interface 10,No.88,20130527(Rybinski等人(2013))中所述的方程。表8中显示Rybinski等人所考虑的种类。
表8在Rybinski等人(2013)说明中的HSP系统种类：
针对这10个种类的耦合联立质量守恒方程如下总结为式[2]-[11]：
d[HSP]/dt＝(l1+k10)[HSPS]+l2[HSPHSF]+k4[mRNA]
-k1[S][HSP]-k2[HSP][HSF]-l3[HSP][HSF3]-k9[HSP] [2]
d{HSF]/dt＝l2[HSPHSF]+2l3[HSP][HSF3]+k6[HSPHSF][S]
-k2[HSP][HSF]-3k3[HSF]3-I6[HSPS][HSF] [3]
d[S]/dt＝k11{[P]+l1[HSPS]+l6[SPS][HSF]-k1[S][HSP]-k6[HSPHSF][S]
[4]
d[HSPHSF]/dt＝k2[HSP][HSF]+l6[HSPS][HSF]+l3[HSP][HSF3]
-l2[HSPHSF]-k6[HSPHSF][S] [5]
d[HSPS]/dt＝k1[S][HSP]+k6[HSPHSF][S]-(l1+k10)[HSPS]-l6[HSPS][HSF]
[6]
d[HSF3]/dt＝k3[HSF]3+l7[HSF3][HSE]-l3[HSP][HSF3]-k7[HSF3][HSE] [7]
d[HSE]/dt＝l7[HSF3][HSE]-k7[HSF3][HSE] [8]
d[HSF3HSE]/dt＝k7[HSF3][HSE]-l7[HSF3][HSE] [9]
d[mRNA]/dt＝k8[HSF3HSE]-k5[mRNA] [10]
d[P]/dt＝k10[HSPS]-k11[P] [11]
在这些表达式中，[]表示括号内细胞数量浓度。对于Rybinski等人(2013)，表9中给出在310K的平衡温度的初始浓度。
表9以任意单位表示的针对典型细胞的在310K的种类的初始值[Rybinski等人(2013)]。该任意单位是Rybinski等人为计算方便而选择的：使感兴趣的数量在0.01-10的范围内。
表10中显示Rybinski等人(2013)速率常数。
表10针对上表的任意浓度单位，给出以min-1表示的速率的Rybinski等人(2013)速率常数。
l1＝0.0175
k1＝1.47
l2＝0.0175
k2＝1.47
l3＝0.020125
k3＝0.0805
k4＝0.1225
k5＝0.0455
k6＝0.0805
l6＝0.00126
k7＝0.1225
l7＝0.1225
k8＝0.1225
k9＝0.0455
k10＝0.049
k11＝0.00563271
表9的初始浓度值及表10的速率常数由Rybinski等人(2013)确定，以对应于当将温度以5℃的量级增加几分钟(例如，350)时总体HSP系统行为的实验数据。
要注意，HSP的初始浓度为细胞中存在的蛋白的总数的100x0.308649/(8.76023+0.113457+1.12631)}＝3.09％。
尽管Rybinski等人针对T＝310+5+315K使用表10的速率常数，但在其它温度可能存在非常类似的速率常数。在这方面，对于大范围的参数，模拟的定性行为是类似的。为方便起见，我们假设表10中的速率常数的值是在T＝310K的平衡温度的值的良好近似。
图24A-24B中显示对于温度从环境温度310K在t＝0突然增加5K的情况，在350分钟期间，Rybinski等人细胞中的不同组分的行为。
请继续参照图24A-24B，显示在温度从37℃突然增加至42℃之后，在350分钟期间的HSP细胞系统组分的行为。
这里，以计算方便的任意单位表示组分的浓度。S表示尚未受HSP影响的变性或受损蛋白；HSP表示自由的(被激活的)热休克蛋白；HSP:S表示被激活的HSP附着至该受损蛋白并执行修复；HSP:HSF表示(非活性)HSP附着至热休克因子单体；HSF表示热休克因子的单体；HSF3表示可穿透核膜以与DNA分子上的热休克元件相互作用的热休克因子的三聚体；HSE:HSF3表示热休克因子的三聚体附着至DNA分子上的热休克元件，以启动新的mRNA分子的转录；mRNA表示信使RNA分子，其来源于HSE:HSF3并导致在细胞的细胞质中产生新的(被激活的)HSP分子。
图24显示最初被激活的HSP的浓度是细胞质中分子HSPHSF中所隔离的HSP释放的结果，通过mRNA自细胞核产生新的HSP直到温升发生以后60分钟才发生。图24还显示该被激活的HSP非常快速地附着至受损蛋白，以开始它们的修复工作。对于所示细胞，突然的温升还导致受损蛋白浓度的临时提高，该受损蛋白浓度的峰值发生于温度增加以后约30分钟。
图24显示Rybinski等人方程对在350分钟的时段期间10种不同种类的变化的预测。不过，本发明关于SDM应用考虑在任意单个视网膜位点的SDM的两次施加之间的较短O(分钟)间隔期间的种类的变化。将理解，采用激光治疗的形式的SDM的优选具体实施例被分析并说明，但它也适用于其它能量源。
现在请参照图25A-25H，显示利用Rybinski等人(2013)方程以及表9及10的初始值及速率常数在温度从37℃突然增加至42℃之后第一分钟期间的HSP细胞系统组分的行为。横坐标表示时间，以分钟为单位，纵坐标表示浓度，在图25中以相同的任意单位表示。
图25表明HSP的核源在1分钟时段期间几乎不起作用，在细胞质中的新HSP的主要来源产生于HSPHSF分子库中所隔离的HSP的释放。它还表明新激活的HSP的相当一部分附着至受损蛋白，以开始修复过程。
表9中的初始浓度不是该些种类的平衡值，也就是，它们没有给出d[…]/dt＝0，如图24及25中的曲线所证明的那样。对应于表10的速率常数的d[…]/dt＝0的平衡值在表11中列出。
表11与表10的速率常数对应的以任意单位表示的种类的平衡值[Rybinski等人(2013)]。该任意单位是Rybinski等人为计算方便而选择的单位：使感兴趣的数量在0.01-10的范围内。
要注意，HSP的平衡浓度是细胞中存在的蛋白的总数的100x{0.315343/(4.39986+5.05777+0.542375)}＝3.15％。这类似于但低于其他研究人员所发现的预期蛋白总数的5％-10％。不过，我们没有试图向上调整百分比，预计总体行为不会如其他研究人员所指出的那样有明显变化。
发明人已发现，可通过在一段时间期间向靶组织重复施加脉冲能量(例如，SDM)以将靶组织的温度可控地提高至治疗性治疗靶组织而不破坏或永久损伤靶组织的温度来执行对靶组织的第一次治疗。“治疗”包括在给定的时间段期间对靶组织的脉冲能量施加的总数，例如在短时间段期间，例如小于10秒的时间段，且更典型地，小于一秒的时间段，例如100毫秒至600毫秒，向靶组织施加几十次或者甚至几百次光或其它能量。此“治疗”可控地提高靶组织的温度，以激活热休克蛋白及相关组分。
不过，已发现，若将对靶组织的脉冲能量施加停止一段时间间隔，例如时间间隔超过包括“第一次治疗”的第一时间段，时间间隔可包括数秒至数分钟，例如3秒至3分钟或较佳地10秒至90秒，接着在单个治疗期或就诊期内的该间隔时间以后，对靶组织执行第二次治疗，其中，该第二次治疗也需要向靶组织重复地重新施加脉冲能量，以可控地提高靶组织的温度，从而治疗性治疗靶组织而不破坏或永久损伤靶组织，则增加靶组织的细胞中的被激活的HSP及相关组分的量，导致生物组织的更有效的总体治疗。换句话说，第一次治疗产生靶组织的一定程度的热休克蛋白激活，且第二次治疗将靶组织中的热休克蛋白激活的程度增加至高于由第一次治疗所导致的程度。因此，在单个治疗期或就诊期内对患者的靶组织执行多次治疗增强生物组织的总体治疗，只要第二次或额外的治疗在一段时间间隔以后执行，该时间间隔不超过数分钟，但具有足够的长度，以允许温度弛豫，以免损伤或破坏靶组织。
在本文中可将此技术称为“阶梯步进”，因为在同一就诊治疗期内，被激活的HSP产生的程度随后续治疗增加而增加。此“阶梯步进”技术可由针对亚秒现象的阿伦尼乌斯积分方法与在SDM或其它脉冲能量的重复亚秒施加之间的间隔的Rybinski等人(2013)治疗的组合来说明。
对于本发明揭露中所提出的阶梯步进SDM(重复的SDM施加)，与图24中所示的情形有一些重要区别：
·SDM可被预防性地施加于健康细胞，但通常SDM会被施加于患病细胞。在此情况下，受损蛋白的初始浓度[S(0)]可大于表11中所给出的浓度。我们不会试图解释这一点，假设定性行为不会改变。
·单次SDM施加的持续时间仅为亚秒，而不是图24中所示的分钟。Rybinski等人速率常数远小于阿伦尼乌斯常数：后者针对亚秒持续时间给出具有一的量级的阿伦尼乌斯积分，而Rybinski等人速率常数太小，无法做到这一点。这是当感兴趣的时间标度不同时存在不同的有效速率常数的一个例子：Rybinski等人速率常数适用于在几分钟期间发生的现象，而阿伦尼乌斯速率常数适用于亚秒现象。
因此，为了分析在所提出的阶梯步进SDM技术中所发生的情况以提升SDM的疗效，我们将适用于亚秒现象的阿伦尼乌斯积分治疗与适用于在重复的SDM施加之间的分钟间隔量级期间所发生的现象的Rybinski等人(2013)治疗组合。
·由阿伦尼乌斯积分形式描述的SDM亚秒施加
·由Rybinski等人(2013)方程描述的在SDM施加之间的O(分钟)间隔。
具体地说，我们考虑两次相继的SDM施加，每个SDM微脉冲列具有亚秒持续时间。
·对于短的亚秒时间标度，我们假设作为被激活的(自由的)HSP的来源的未被激活的HSP都被包含于细胞质中的HSPHSF分子中。因此，执行第一次SDM施加以将初始HSPHSF分子群体中的未被激活的HSP的细胞质库从
[HSPHSF(equil)]减少至[HSPHSF(equil)]exp[-Ω]，
·并将初始HSP分子群体从
[HSP(equil)]增加至[HSP(equil)]+[HSPHSF(equil)](1-exp[-Ω])
·以及将初始HSF分子群体从
[HSF(equil)]增加至[HSF(equil)]+[HSPHSF(equil)](1-exp[-Ω])
·假设所有其它种类的平衡浓度在第一次SDM施加以后保持不变
·在第一次SDM施加以后将HSP、HSF以及HSPHSF的初始值分别取为
[HSP(SDM1)]＝[HSP(equil)]+[HSPHSF(equil)](1-exp[-Ω])
[HSF(SDM1)]＝[HSF(equil)]+[HSPHSF(equil)](1-exp[-Ω])
以及
[HSPHSF(SDM1)]＝[HSPHSF(equil)]exp[-Ω]的情况下，接着使用Rybinski等人方程计算在第一次SDM施加与第二次SDM施加之间的间隔
中[HSP]及[HSPHSF]所遭遇的情况
·针对在间隔
以后的第二次SDM施加，将该SDM以后的[HSP]、[HSF]及[HSPHSF]的值取为
以及
其中，
以及
是在时间
的自Rybinski等人(2013)方程所确定的值。
·我们目前的兴趣是比较[HSP[SDM2)]与HSP[SDM1)]，以查看在第一次施加SDM之后以间隔
重复施加SDM是否导致细胞质中更多被激活的(自由的)HSP。比例
针对自第一次SDM施加的间隔
以后重复的SDM施加，提供关于HSP激活程度的改进的直接度量。
在SDM施加之间的间隔
中，HSP及HSPHSF浓度可能变化很大。
图26A及26B显示当SDM阿伦尼乌斯积分Ω＝1且平衡浓度如表11中所给出时，在SDM施加之间的间隔
期间的被激活浓度[HSP]以及细胞质库中的未被激活的HSP[HSPHSF]的变化。
尽管这里仅处理单次重复(一个步骤)，但很明显，可重复该过程，以提供多个阶梯步进事件，作为提升SDM或包括组织HSP的激活的其它治疗方法的疗效的方式。
下面的例子及结果显示由时间间隔隔开的两次不同治疗之间的阿伦尼乌斯积分Ω及间隔
的幅度变化的效果。
下面提供通过上述过程生成的九个例子。所有该些例子都是由两次SDM治疗组成的治疗，第二次发生在第一次之后的时间
且它们探索：
·在SDM治疗中的不同幅度阿伦尼乌斯积分Ω的效果[考虑三个不同的Ω：Ω＝0.2、0.5以及1.0]
·改变两次SDM治疗之间的间隔
的影响[考虑三个不同的
如上所示，激活阿伦尼乌斯积分Ω依赖于治疗参数(例如，激光功率、占空比、总列持续时间)与RPE属性(例如，吸收系数、HSP的密度)。
下表12显示当两次SDM治疗之间的间隔为
分钟时，不同Ω(Ω＝0.2、0.5、1)对细胞的HSP含量的影响。这里，细胞被视为针对所包括的10个种类具有Rybinski等人(2013)平衡浓度，如表11中所给出。
表12显示四种HSP浓度(以Rybinski等人任意单位表示)，分别对应于四个不同的时间：
·在第一次SDM治疗之前：[HSP(equil)]
·紧接第一次SDM施加之后：[HSP(SDM1)]
·在第一次SDM治疗之后的间隔
结束时：[HSP
]
·紧接在
的第二次SDM治疗之后：[HSP(SDM2)]
·还显示相对单次治疗的改善系数：β＝[HSP(SDM2)]/[HSP(SDM1)]
表12在文本中刚刚所述的四个不同时间的HSP浓度：当治疗隔开
时，改变对细胞的两次SDM施加的SDMΩ的效果。
表13与表12相同，除了它是针对
的SDM治疗之间的间隔以外。
表13在文本中所述的四个时间的HSP浓度：当治疗隔开
时，改变对细胞的两次SDM施加的SDMΩ的效果。
表14与表12及13相同，除了治疗隔开1分钟或60秒以外。
表14在文本中所述的四个时间的HSP浓度：当治疗隔开
时，改变对正常(健康)细胞的两次SDM施加的SDMΩ的效果。
表12-14表明：
·针对全部三个Ω，第一次SDM治疗大幅增加[HSP]，尽管Ω越大，该增加越大。尽管在表格中未明确显示，但[HSP]的增加以被隔离的(未被激活的)HSP的细胞质库为代价：[HSPHSF(SDM1)]远小于[HSPHSF(equil)]
·在两次SDM治疗之间的间隔
中，[HSP]明显下降，
越大，下降越大。(在间隔
期间，[HSP]的下降伴随[HSPHSF](如图26中所示)与[HSPS]的增加，标示未被激活的HSP的细胞质库的快速补充以及HSP至受损蛋白的快速附着。)
·对于
小于60秒，两次SDM治疗与单次治疗相比，在细胞质中的被激活的(自由的)HSP的数目提高。
·
变得越小，提高越多。
·不过，对于高达60秒的
比例β＝[HSP(SDM2)]/[HSP(SDM1)]变为小于一，标示与单次SDM治疗相比，两次SDM治疗没有改善，不过此结果可依据能量源参数及被治疗的组织类型而变化。
·SDM阿伦尼乌斯积分Ω越小，针对
的改善越大。
图27中总结改善率β＝[HSP(SDM2)]/[HSP(SDM1)]的结果，其中，针对SDM阿伦尼乌斯积分Ω的三个值，以及针对间隔的三个值
30秒以及60秒，改善率β＝[HSP(SDM2)]/[HSP(SDM1)与SDM治疗之间的间隔
(以秒为单位)之间的关系。最上曲线是针对Ω＝0.2；中间曲线是针对Ω＝0.5；以及底部曲线是针对Ω＝1.0。这些结果是针对表10的Rybinski等人(2013)速率常数及表11的平衡种类浓度。
应当了解，表12-14及图27的结果是针对表10的Rybinski等人(2013)速率常数以及表11的平衡浓度。在细胞中的实际浓度及速率常数可不同于这些值，因此表12-14及图27中的数字结果应当被视为代表性的，而非绝对的。不过，预期它们不会显著不同。因此，在单个靶组织位置或区域例如单个视网膜位点上执行多次期内治疗，在从3秒至3分钟且较佳地10秒至90秒的间隔以后在第一次之后的第二次及后续治疗应当增加HSP及相关组分的激活，并因此增加靶组织的总体治疗的疗效。由此导致的“阶梯步进”效应实现被激活的热休克蛋白的数量的递增，从而增强治疗的治疗性效果。不过，若在第一次与后续治疗之间的时间间隔太大，则“阶梯步进”效应减弱或无法达成。
当治疗参数或组织特性使得针对激活的相关阿伦尼乌斯积分低时，且当重复的施加之间的间隔小时，例如小于90秒，且较佳地小于1分钟，本发明的技术尤其有用。因此，这样的多次治疗必须在同一治疗期内例如在单个就诊期内执行，其中，不同的治疗之间可具有时间间隔窗口，以达成本发明的技术的益处。
尽管为说明目的详细描述了数个具体实施例，但可作各种变更而不背离本发明的范围和精神。因此，除所附权利要求外，本发明不受限制。
Claims (23)
1.一种用于热治疗生物组织的方法，包括步骤：
生成具有在570纳米与1300纳米之间的波长以及在0.0000069至37.5瓦之间的平均功率的治疗辐射；以及
向生物组织施加该治疗辐射，以在该生物组织上形成具有在10-700微米之间的直径的至少一个治疗光斑，并充分热刺激该生物组织，以产生治疗性效果而不破坏该组织。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在所述向该组织施加该治疗辐射期间，将该组织加热至6与11摄氏度之间，但在数分钟期间该组织的平均温升被保持于约1摄氏度或更低。
3.如权利要求1所述的方法，其中，该治疗辐射经脉冲化并被施加于该组织，持续时间在30-800毫秒之间。
4.如权利要求1所述的方法，其中，该治疗辐射被施加于眼睛的视网膜组织。
5.如权利要求4所述的方法，其中，该治疗辐射被施加于该眼睛的中央凹的至少其中部分。
6.如权利要求1所述的方法，其中，该施加步骤包括刺激该组织中的热休克蛋白激活的步骤。
7.如权利要求3所述的方法，其中，该治疗辐射具有在600纳米-1100纳米之间的波长，在0.00015与6.94瓦之间的平均功率，并形成具有在100-500微米之间的直径的至少一个治疗光斑。
8.如权利要求3所述的方法，其中，多个隔开的治疗辐射束经生成并被同时施加于该组织，以在第一治疗区域中形成多个隔开的治疗光斑。
9.如权利要求8所述的方法，其中，在被施加于该组织的该第一治疗区域的治疗辐射脉冲之间的包括小于1秒的时间间隔期间，包括步骤：
向与该组织的该第一治疗区域充分隔开的该组织的第二治疗区域施加该些治疗辐射束，以避免该靶组织的热组织损伤，并在同一治疗期期间以交替方式向该组织的各该第一及第二治疗区域重复施加该些治疗辐射束，直至达成向该组织的各该第一及第二治疗区域的预定数目的施加。
10.如权利要求3所述的方法，包括步骤：
向该组织施加该治疗辐射第一时长，以刺激该组织中的热休克蛋白激活；
停止该治疗辐射的该施加一段时间间隔，该时间间隔超过该第一时长；以及
在单个治疗期内的该时间间隔以后，向该组织重新施加该治疗辐射，以可控地提高该组织的温度而不破坏该组织，从而增加该组织中的热休克蛋白激活的水平。
11.如权利要求10所述的方法，其中，该第一时长小于1秒，且时间间隔为数秒至数分钟。
12.一种用于热治疗生物组织的方法，包括步骤：
生成具有在570纳米与1300纳米之间的波长以及在0.0000069至37.5瓦之间的平均功率的脉冲治疗辐射；以及
向视网膜组织施加该治疗辐射，以在该视网膜组织上形成具有在10-700微米之间的直径的至少一个治疗光斑，且持续时间在30-800毫秒之间，以在所述向该视网膜组织施加该治疗辐射期间，将该视网膜组织加热至6与11摄氏度之间，同时在脉冲之间提供热弛豫期，以使数分钟期间该组织的平均温升被保持于约1摄氏度或更低，由此产生治疗性效果而不破坏该组织。
13.如权利要求12所述的方法，其中，该治疗辐射被施加于该眼睛的中央凹的至少其中部分。
14.如权利要求12所述的方法，其中，该施加步骤包括刺激该组织中的热休克蛋白激活的步骤。
15.如权利要求12所述的方法，其中，该治疗辐射具有在600纳米-1100纳米之间的波长，在0.00015与6.94瓦之间的平均功率，并形成具有在100-500微米之间的直径的至少一个治疗光斑。
16.如权利要求12所述的方法，其中，多个隔开的治疗辐射束经生成并被同时施加于该组织，以在第一治疗区域中形成多个隔开的治疗光斑。
17.如权利要求16所述的方法，其中，在被施加于该组织的该第一治疗区域的治疗辐射脉冲之间的包括小于1秒的时间间隔期间，包括步骤：
向与该组织的该第一治疗区域充分隔开的该组织的第二治疗区域施加该些治疗辐射束，以避免该靶组织的热组织损伤，并在同一治疗期期间以交替方式向该组织的各该第一及第二治疗区域重复施加该些治疗辐射束，直至达成向该组织的各该第一及第二治疗区域的预定数目的施加。
18.如权利要求12所述的方法，包括步骤：
向该组织施加该治疗辐射第一时长，该第一时长包括小于1秒，以刺激该组织中的热休克蛋白激活；
停止该治疗辐射的该施加一段时间间隔，该时间间隔超过该第一时长，包括数分钟；以及
在单个治疗期内的该时间间隔以后，向该组织重新施加该治疗辐射，以可控地提高该组织的温度而不破坏该组织，从而增加该组织中的热休克蛋白激活的水平。
19.一种用于热治疗生物组织的方法，包括步骤：
生成具有在600纳米与1100纳米之间的波长以及在0.00015至6.94瓦之间的平均功率的多个隔开的脉冲治疗辐射束；以及
向视网膜组织施加该些治疗辐射束，以在该视网膜组织的治疗区域中形成分别具有在100-500微米之间的直径的多个治疗光斑，持续时间在30-800毫秒之间，以在所述向该视网膜组织施加该些治疗辐射束期间，将该视网膜组织加热至6与11摄氏度之间，同时在脉冲之间提供热弛豫期，以使数分钟期间该组织的平均温升被保持于约1摄氏度或更低，由此产生治疗性效果而不破坏该组织。
20.如权利要求19所述的方法，其中，该些治疗辐射束被施加于该眼睛的中央凹的至少其中部分。
21.如权利要求19所述的方法，其中，该施加步骤包括刺激该组织中的热休克蛋白激活的步骤。
22.如权利要求19所述的方法，其中，在被施加于该组织的该第一治疗区域的该些治疗辐射束的脉冲之间的包括小于1秒的时间间隔期间，包括步骤：
向与该组织的该第一治疗区域充分隔开的该组织的第二治疗区域施加该些治疗辐射束，以避免该靶组织的热组织损伤，并在同一治疗期期间以交替方式向该组织的各该第一及第二治疗区域重复施加该些治疗辐射束，直至达成向该组织的各该第一及第二治疗区域的预定数目的施加。
23.如权利要求12所述的方法，包括步骤：
向该组织施加该些治疗辐射束第一时长，该第一时长包括小于1秒，以刺激该组织中的热休克蛋白激活；
停止该些治疗辐射束的该施加一段时间间隔，该时间间隔超过该第一时长，包括数分钟；以及
在单个治疗期内的该时间间隔以后，向该组织重新施加该些治疗辐射束，以可控地提高该组织的温度而不破坏该组织，从而增加该组织中的热休克蛋白激活的水平。
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