CN107184972B - 一种结核杆菌OS-tb寡糖缀合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种结核杆菌OS-tb寡糖缀合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种结核杆菌OS‑tb寡糖缀合物及其制备方法与应用，所述结核杆菌OS‑tb寡糖缀合物中，寡糖的化学结构是明确且单一的，而非混合物，可以通过化学方法大量合成，通过设计连接体与载体偶联，制备抗原，能够解决卡介苗免疫保护力低和不稳定的问题，对某些免疫力低下的特殊人群同样会产生较好的免疫效果，在制备结核疫苗中具有广泛应用价值。

Description

一种结核杆菌OS-tb寡糖缀合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物制品技术领域，尤其是一种结核杆菌OS-tb寡糖缀合物及其制备方法与应用。
背景技术
结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)感染引起的慢性传染病。全世界大概有1/3的人感染MTB，其中5％～10％的感染者发展为TB患者，每年大约有200万结核病患者死亡。结核病化学治疗已是比较完善的治疗控制结核病的有效方法。但是，随着原发及获得性耐多药结核病以及广泛耐药结核病的增多，目前的结核病化学治疗面临着各种挑战。化疗虽然能改善患者的病情，延长生命，却给患者带来痛苦大、毒副作用强及严重不良反应等缺点。至今，卡介苗(BCG)仍是预防结核病唯一可用疫苗，但其免疫保护效果不稳定，保护率从0到80％。对于有免疫缺陷的患者，接种卡介苗有可能导致结核的感染。目前，越来越多的国家面临多重耐药菌株感染、HIV合并感染，新型结核疫苗的研发迫在眉睫。
在结核杆菌的细胞壁外层有三个主要的脂聚糖，包括脂阿拉伯糖甘露糖聚合物(LAM)，脂甘露糖聚合物(LM)以及磷脂酰肌醇甘露糖苷(PIM)，其中PIM与LM是LAM前体，它们通过非共价偶联到细胞壁的质膜上。
LAM是所有结核杆菌细胞壁外层中一个主要的、结构独特的脂聚糖，它占结核杆菌重量的15％，是主要的糖抗原，LAM是以甘露糖为核心结构，阿拉伯糖为分支的多聚物对于结核杆菌感染机体，LAM是一种重要的免疫调节物质，有文献报道，LAM有免疫抑制作用，例如有规律的下调T细胞的增殖，抑制IFN-γ干扰素调节巨噬细胞的活化，考虑到LAM本身的广泛的生物活性。
糖类及其衍生物是20年来最成功的细菌性疫苗靶点。人类利用糖类靶点成功开发出肺炎链球菌感染，细菌性脑膜炎，嗜血流感杆菌感染，伤寒，痢疾等疫苗。为了避免LAM整个分子的免疫抑制作用，去掉脂质部分，得到AM的多糖衍生物，后与不同的载体蛋白结合得到结合疫苗，包括纯化后的MTB蛋白Ag85B(75kDa)，破伤风类毒素(TT)，这些结合疫苗在小鼠中显示出非常好的保护效力，在豚鼠的动物实验中，可以延长存活期，减少病变。
由于这类天然糖抗原结构复杂性和不稳定性，以及从致病菌中直接分离纯化的困难，因此，大量合成这种寡糖分子对于在分子水平上研究其功能是具有非常重要的意义。但是，虽然近年来化学法合成寡糖获得了快速的发展，但依然没有一个统一、有效的普适性方法。以结构单一的结核杆菌核心寡糖片段OS作为抗原，与载体偶联制备寡糖缀合物疫苗，尚未见相关报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种结核杆菌OS-tb寡糖缀合物。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述结核杆菌OS-tb寡糖缀合物的制备方法。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述结核杆菌OS-tb寡糖缀合物的应用。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种结核杆菌OS-tb寡糖缀合物，结构通式如下：
Figure BDA0001326866270000021
Figure BDA0001326866270000031
其中，寡糖是如下通式(Ⅱ)、(Ⅲ)中的任一寡糖：
Figure BDA0001326866270000032
Figure BDA0001326866270000041
式(Ⅰ)、(Ⅱ)和式(Ⅲ)中，a是1到4中的任意一个整数，b是1到4中的任意一个整数，m是1到30中的任意一个整数；
R1，R2为-H和-CH3；
X为：-CH2、-NH-、-O-、-C(O)-、-S-、或
Figure BDA0001326866270000042
连接体是寡糖与载体直接或间接连接后得到的结构部分；
n是载体连接的寡糖的数量，n是1到30中的任意一个整数；
载体为：牛血清白蛋白(BSA)、人血清白蛋白(HSA)、血蓝蛋白(KLH)、破伤风毒素(TT)、白喉毒素无毒突变体(CRM197)、MTB蛋白Ag85B(75kDa)和单磷酰化的脂质A(Lipid A)之一。
优选的，上述结核杆菌OS-tb寡糖缀合物，其结构通式为如下之一：
Figure BDA0001326866270000051
式中，j1是1到10中的任意一个整数，j2是1到10中的任意一个整数，j3是1到10中的任意一个整数，n是1到30中的任意一个整数。
优选的，上述结核杆菌OS-tb寡糖缀合物，所述n是8-12。
优选的，上述结核杆菌OS-tb寡糖缀合物，所述载体为：牛血清白蛋白、人血清白蛋白、血蓝蛋白、破伤风毒素、白喉毒素无毒突变体、MTB蛋白Ag85B(75kDa)和单磷酰化的脂质A之一。
优选的，上述结核杆菌OS-tb寡糖缀合物，其结构通式如下：
Figure BDA0001326866270000052
优选的，上述结核杆菌OS-tb寡糖缀合物，其结构通式如下：
Figure BDA0001326866270000053
优选的，上述结核杆菌OS-tb寡糖缀合物，其结构通式如下：
Figure BDA0001326866270000061
优选的，上述结核杆菌OS-tb寡糖缀合物，其结构通式如下：
Figure BDA0001326866270000062
上述结核杆菌OS-tb寡糖缀合物的制备方法，步骤如下：
寡糖缀合物的合成
寡糖的活化：将寡糖溶于乙醇(EtOH)和水(H2O)的混合液中(EtOH：H2O＝1:1)，加入方酸二乙酯(5个当量)，之后每5分钟滴加饱和碳酸钠溶液，直至反应液pH＝8，室温下搅拌反应1.5小时；经TLC检测显示反应完成，硅胶柱层析分离纯化(所用的洗脱液为二氯甲烷(DCE)/甲醇(MeOH))，产物用水溶解后，使用Sephadex LH20柱子进行进一步纯化，之后冷冻干燥，得到目标产物；
寡糖蛋白缀合物的合成：按照20：1的摩尔比取活化的寡糖和蛋白(寡糖：蛋白＝20：1)溶于缓冲溶液(Na2B4O7 0.07mol/L，KHCO3 0.035mol/L，pH9.0)中，室温静置72小时；之后，用超滤的方法除去小分子物质，超滤完毕后将蛋白水溶液冻干，得到寡糖-蛋白缀合物。
上述结核杆菌OS、OS-d寡糖缀合物的制备方法，具体技术路线如下：
Figure BDA0001326866270000071
Figure BDA0001326866270000081
将合成得到的带有保护基的6个核糖组成的寡糖与6个甘露糖组成的寡糖与通过糖基化反应得到全保护的十二糖，后进行两步脱保护反应，得到目标OS、OS-d抗原。根据载体的性质，选择连接体，将产物与连接体进行偶联，即寡糖的活化，最后，将活化的寡糖连接到载体上，分离纯化后得到OS-tb寡糖缀合物。
上述制备方法，只表示制备本发明的式(Ⅱ、Ⅲ)化合物的方法之一例子。本发明化合物的制备方法并不仅限于这些方法，在本说明书的实施例中，由于更具体地说明了本发明化合物的制备方法，所以，本领域的人员，根据上述说明和具体实施例的说明，根据需要，对此加以适当的修改，就能制造出OS-tb寡糖缀合物。
上述结核杆菌OS-tb寡糖缀合物在制备结核疫苗中的应用。
本发明的有益效果：
本发明所述的结核杆菌OS-tb寡糖缀合物中，寡糖的化学结构是明确且单一的，而非混合物，可以通过化学方法大量合成，通过设计连接体与载体偶联，制备抗原，能够解决卡介苗免疫保护力低和不稳定的问题，对某些免疫力低下的特殊人群同样会产生较好的免疫效果，而且能够避免抗结核化学药品大量使用带来的细菌耐药性问题，在制备结核疫苗中具有广泛应用价值。
附图说明
图1是化合物OS的1HNMR谱图；
图2是OS-CRM197寡糖缀合物的SDS-PAGE图，其中，从左至右分别为：marker、CRM197、OS-CRM197；
图3是OS-BSA寡糖缀合物MALDI-TOF数据图，其中，从上到下依次为OS、BSA、OS-BSA的质谱图；
图4是OS-Ag85B寡糖缀合物的SDS-PAGE图，其中，从左至右分别为：OS-Ag85B、Ag85B、marker；
图5是OS-CRM197寡糖缀合物的特异性二免、三免抗体滴度图；
图6是OS-CRM197、OS-Ag85B以及BCG保护作用图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述技术方案作进一步的说明。
下述结核杆菌OS-tb寡糖缀合物通用的合成方法，步骤如下：
寡糖缀合物的合成
寡糖的活化：将寡糖溶于乙醇(EtOH)和水(H2O)的混合液中(EtOH：H2O＝1:1)，加入方酸二乙酯(5个当量)，之后每5分钟滴加饱和碳酸钠溶液，直至反应液pH＝8，室温下搅拌反应1.5小时。经TLC检测显示反应完成，硅胶柱层析分离纯化(所用的洗脱液为二氯甲烷(DCE)/甲醇(MeOH))。产物用水溶解后，使用Sephadex LH20柱子进行进一步纯化，之后冷冻干燥，得到目标产物。
寡糖蛋白缀合物的合成：按照20：1的摩尔比取活化的寡糖和蛋白(寡糖：蛋白＝20：1)溶于缓冲溶液(Na2B4O7 0.07mol/L，KHCO3 0.035mol/L，pH9.0)中，室温静置72小时。之后，用超滤的方法除去小分子物质，超滤完毕后将蛋白水溶液冻干，得到寡糖-蛋白缀合物。
实施例1
OS-tb-CRM197糖缀合物的合成(OS-CRM197)
Figure BDA0001326866270000101
按通用合成方法步骤的方法合成OS-CRM197缀合物，取716mg CRM197粉末(5％CRM197，95％蔗糖)溶于4mL缓冲溶液(Na2B4O7 0.07mol/L，KHCO3 0.035mol/L，pH9.0)中，然后加入10mg化合物OS(核磁如图1)与方酸二乙酯的结合物，室温静置72小时。之后，将反应液加入到15mL超滤离心管(截留分子量30KDa)中，4000转/分钟，离心30分钟，然后加去离子水，再次离心，如此重复7次。冷冻干燥，得到样品31.4mg。质谱：MALDI-TOF-MS(m/z)63947。
OS-CRM197缀合物的十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，见图2，结果表征显示，与未缀合的CRM197的载体蛋白相比，OS-CRM197缀合物向更高分子量的方向发生位移。
实施例2
OS-BSA糖缀合物的合成
Figure BDA0001326866270000111
取OS(5mg)，BSA(20mg)采用与OS-CRM197相似的方法进行合成：合成中活化寡糖OS用量为20eq.，质谱：MALDI-TOF-MS(m/z)72327，结果如图3。
实施例3
OS-Ag85B糖缀合物的合成
Figure BDA0001326866270000121
取OS(5mg)，Ag85B(20mg)采用与OS-CRM197相似的方法进行合成：合成中活化寡糖OS用量为20eq.，OS-Ag85B缀合物的十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，见图4，结果表征显示，与未缀合的Ag85B的载体蛋白相比，OS-Ag85B缀合物向更高分子量的方向发生位移。
实施例4
寡糖缀合物OS-CRM197的免疫原性抗体滴度测定
实施例1中制备的寡糖缀合物OS-CRM197在小鼠(NIH小鼠，雌性，SPF级)体内进行免疫试验。采用腹部皮下注射的方式，以寡糖用量计算，分为三个剂量组：0.5μg，2.0μg，5.0μg，分别在第1、14、28天进行免疫。本实验共设7个组，每组10只，具体如表1所示。
表1实验动物分组
Figure BDA0001326866270000122
Figure BDA0001326866270000131
第2至4组在第二次免疫两周后采集全血，第5至7组在最后一次免疫两周后采集全血。制备抗血清研究其免疫原性，用相应寡糖的BSA缀合物作为固定抗原，以酶联免疫法(ELISA)检测多糖特异性抗体的滴度，二免和三免的结果分别如图5所示。
实施例5
实施例中制备的寡糖缀合物OS-CRM197、OS-Ag85B、OS-d-Ag85B、Ag85B和BCG在小鼠(NIH小鼠，雌性，SPF级)体内进行保护力试验，60只雌雄各半，随机分为6组，每组10只，攻击前共免疫3次，每次间隔3周，称量小鼠体重达到18g以上。尾静脉攻击105CFU(体积为100微升)结核分枝杆菌H37Rv，置强毒室喂养。每周称量体重，观察390天内的死亡率，结果如图6所示。
经过免疫后，小鼠血清中IgG抗体滴度水平显著增高，免疫应答强烈，而且显示出剂量依赖性，说明缀合物诱导产生的免疫响应主要是IgG型，属于T细胞参与的免疫应答，此应答能够使宿主细胞产生免疫记忆，促进抗体成熟，同时寡糖缀合物OS-Ag85B相对于卡介苗有更好的保护效力，动物实验结果说明缀合物OS-Ag85B是一种非常有潜力的结核疫苗。
上述参照实施例对该一种结核杆菌OS-tb寡糖缀合物及其制备方法与应用进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种结核杆菌OS-tb寡糖缀合物，其特征在于：其结构通式如下：
Figure FDA0002691562470000011
其中，所述寡糖是如下通式(Ⅱ)、(Ⅲ)中的任一寡糖：
Figure FDA0002691562470000012
Figure FDA0002691562470000021
式(Ⅰ)、(Ⅱ)和式(Ⅲ)中，m是1到30中的任意一个整数；
X为：-CH2、-NH-、-O-、-C(O)-、-S-、或
Figure FDA0002691562470000022
之一；
连接体是寡糖与载体直接或间接连接后得到的结构部分；
n是载体连接的寡糖的数量，n是1；
所述载体为MTB蛋白Ag85B。
2.根据权利要求1所述的结核杆菌OS-tb寡糖缀合物，其特征在于：其结构通式为如下之一：
Figure FDA0002691562470000023
Figure FDA0002691562470000031
式中，j1是1到10中的任意一个整数，j2是1到10中的任意一个整数，j3是1到10中的任意一个整数，n是1。
3.根据权利要求2所述的结核杆菌OS-tb寡糖缀合物，其特征在于：其结构通式如下：
Figure FDA0002691562470000032
4.根据权利要求1所述的结核杆菌OS-tb寡糖缀合物，其具有如下结构：
Figure FDA0002691562470000033
5.权利要求1所述结核杆菌OS-tb寡糖缀合物的制备方法，其特征在于：步骤如下：
寡糖缀合物的合成
寡糖的活化：将寡糖溶于乙醇和水的混合液中，EtOH：H2O重量比为1:1，加入5个当量方酸二乙酯，之后每5分钟滴加饱和碳酸钠溶液，直至反应液pH＝8，室温下搅拌反应1.5小时；经TLC检测显示反应完成，硅胶柱层析分离纯化，所用的洗脱液为二氯甲烷/甲醇，产物用水溶解后，使用Sephadex LH20柱子进行进一步纯化，之后冷冻干燥，得到目标产物；
寡糖蛋白缀合物的合成：按照20：1的摩尔比取活化的寡糖和蛋白，溶于缓冲溶液中，所述缓冲溶液为Na2B4O7 0.07mol/L、KHCO3 0.035mol/L、pH9.0，室温静置72小时；之后，用超滤的方法除去小分子物质，超滤完毕后将蛋白水溶液冻干，得到寡糖-蛋白缀合物。
6.根据权利要求5所述结核杆菌OS-tb寡糖缀合物的制备方法，其特征在于：具体技术路线如下：
Figure FDA0002691562470000051
将合成得到的带有保护基的6个阿拉伯糖组成的寡糖与6个甘露糖组成的寡糖与通过糖基化反应得到全保护的十二糖，后进行两步脱保护反应，得到目标OS抗原，根据载体的性质，选择连接体，将产物与连接体进行偶联，即寡糖的活化，最后，将活化的寡糖连接到载体上，分离纯化后得到OS-tb寡糖缀合物。
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