CN107158007A - 鲁斯可皂苷元异构体在制备药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了鲁斯可皂苷元异构体在制备药物中的应用。鲁斯可皂苷元（Ruscogenin，RUS）是中药麦冬中的主要皂苷元和有效成分之一，鲁斯可皂苷元异构体混合物对多种肿瘤细胞具有杀伤作用并能显著减轻脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤（ALI）。本发明公开了鲁斯可皂苷元异构体在制备不同药物中的应用，(25S)‑Ruscogenin可用于制备治疗癌症药物，(25R)‑Ruscogenin可用于制备治疗急性肺损伤药物。

Description

鲁斯可皂苷元异构体在制备药物中的应用
技术领域
本发明属于天然药物技术领域，具体涉及鲁斯可皂苷元异构体在治疗癌症及治疗急性肺损伤方面的用途。
背景技术
鲁斯可皂苷元(Ruscogenin，RUS)，是中药麦冬中的主要皂苷元和有效成分之一，又名假叶树苷元。具有显著的抗炎、抗血栓、抗肿瘤、降低毛细血管通透性等作用。
前期研究发现，鲁斯可皂苷元异构体混合物对多种肿瘤细胞具有杀伤作用并能显著减轻脂多糖(LPS)诱导的急性肺损伤(ALI)，且药理活性显著。由于甾体皂苷/皂苷元C-25位的异构现象，鲁斯可皂苷元存在两种异构体即(25S)-Ruscogenin(式Ⅰ)和(25R)-Ruscogenin(式Ⅱ)。
天然来源的鲁斯可皂苷元多是25R/S两种差向异构体混合物，且不同产地或不同时期植物源的鲁斯可皂苷元其异构体的比例也会不同。上述研究的药理活性均为使用25R/S鲁斯可皂苷元的混合物所得，而现代研究表明不同异构体其药理活性可能存在不一致的现象，所以研究并比较鲁斯可皂苷元异构体的药理活性差异成为必要。
参考文献：
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发明内容
解决的技术问题：本发明的目的是提供鲁斯可皂苷元异构体在制备药物中的应用，包括(25S)-Ruscogenin用于制备治疗癌症药物中的应用和(25R)-Ruscogenin用于制备治疗急性肺损伤药物中的应用。
技术方案：
鲁斯可皂苷元异构体(25S)-Ruscogenin在制备治疗癌症药物中的应用。
鲁斯可皂苷元异构体(25S)-Ruscogenin在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
鲁斯可皂苷元异构体(25S)-Ruscogenin在制备治疗肺癌药物中的应用。
鲁斯可皂苷元异构体(25S)-Ruscogenin在制备治疗肝癌药物中的应用。
鲁斯可皂苷元异构体(25S)-Ruscogenin在制备治疗宫颈癌药物中的应用。
鲁斯可皂苷元异构体(25R)-Ruscogenin在制备治疗/预防急性肺损伤药物中的应用。
所述的急性肺损伤为非心源性的多种内外致病因素如吸入有害气体、严重感染、创伤、中毒、休克等导致的急性、进行性、缺氧性呼吸功能不全或衰退，严重者引起急性呼吸窘迫综合征。
有益效果：本发明公开了鲁斯可皂苷元异构体的不同药物用途，(25S)-Ruscogenin可用于制备治疗癌症药物，(25R)-Ruscogenin可用于制备治疗/预防急性肺损伤药物。
附图说明
图1为实施例2中鲁斯可皂苷元异构体对LPS致ALI模型小鼠肺组织形态学切片图，A为空白组，B为模型组，C为(25S)-RUS给药组，D为(25R)-RUS给药组；
图2为实施例2中鲁斯可皂苷元异构体对LPS致ALI模型小鼠肺组织干湿比的影响，##表示与空白组相比P<0.01，**表示与模型组相比P<0.01，&表示25(S)RUS与25(R)RUS相比p<0.05；
图3为实施例2中鲁斯可皂苷元异构体对LPS致ALI模型小鼠肺泡灌洗液(BALF)中蛋白含量，细胞数和MPO含量的影响，A为肺泡灌洗液中蛋白含量，B为肺泡灌洗液中细胞数量，C为肺泡灌洗液中MPO含量，D为肺组织中MPO含量，##表示与空白组相比P<0.01，#表示与空白组相比P<0.05，**表示与模型组相比P<0.01，*表示与模型组相比P<0.05，&表示25(S)RUS与25(R)RUS相比p<0.05，&&表示25(S)RUS与25(R)RUS相比p<0.01；
图4为实施例3中鲁斯可皂苷元异构体对正常HUVEC细胞活力的影响，*表示与空白组相比P<0.05，**表示与空白组相比P<0.01；
图5为实施例3中鲁斯可皂苷元异构体对LPS损伤HUVEC细胞通透性的影响，A为(25R)-RUS对LPS损伤HUVEC细胞通透性的影响，B为(25S)-RUS对LPS损伤HUVEC细胞通透性的影响，C为(25R/S)-RUS混合物对LPS损伤HUVEC细胞通透性的影响，D为不同构型鲁斯可皂苷元对LPS诱导HUVEC细胞通透性改善程度汇总图，##表示与空白组相比P<0.01，**表示与模型组相比P<0.01；
图6为实施例3中鲁斯可皂苷元异构体对LPS损伤HUVEC细胞跨内皮电阻的影响，A为(25R)-RUS:(25S)-RUS＝1:0时对LPS损伤HUVEC细胞跨内皮电阻的影响，B为(25R)-RUS:(25S)-RUS＝0.8:0.2时对LPS损伤HUVEC细胞跨内皮电阻的影响，C为(25R)-RUS:(25S)-RUS＝0.6:0.4时对LPS损伤HUVEC细胞跨内皮电阻的影响，D为(25R)-RUS:(25S)-RUS＝0.4:0.6时对LPS损伤HUVEC细胞跨内皮电阻的影响，E为(25R)-RUS:(25S)-RUS＝0.2:0.8时对LPS损伤HUVEC细胞跨内皮电阻的影响，F为(25R)-RUS:(25S)-RUS＝0:1时对LPS损伤HUVEC细胞跨内皮电阻的影响，##表示与空白组相比P<0.01，**表示与模型组相比P<0.01。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅为本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细阐述，其中，如无特殊说明，实施例中涉及的各种反应试剂均可以通过商业渠道购买得到。
本发明所述的鲁斯可皂苷元两种异构体(25S)-Ruscogenin和(25R)-Ruscogenin可以从天然产物中分离得到，或通过进一步的化学合成、结构修饰及生物转化所得。
两种异构体可以从百合科植物短葶山麦冬(Liriope muscari(Decne.)Baily)、湖北麦冬(Liriope spicata(Thunb.)Lour.var.prolifera Y.T.M a)、禾叶山麦冬(Liriopegraminifolia(Linn.)Baker)、麦冬(Ophiopogon japonicus(L.f)Ker Gawl.)等植物和天门冬科假叶树属植物假叶树(Ruscus aculeatus)等植物中分离得到。具体制备方法如下：
短葶山麦冬(Liriope muscari(Decne.)Baily)药材5Kg粉碎，40L 75％乙醇热回流提取三次，每次2h，合并提取液，浓缩得浸膏，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，经硅胶柱石油醚：乙酸乙酯，氯仿：甲醇交替梯度洗脱，反复柱层析可得两种异构体混合物。混合物经Waters XbridgeC-18制备液相色谱柱以70％甲醇制备得到两种异构体，经高效液相检测，两种异构体纯度均为98％以上。
实施例1
鲁斯可皂苷元异构体的抑瘤作用
实验方法：
a)肿瘤细胞培养
MDA-MB-435、HepG2、Hela及A549肿瘤细胞株以含10％胎牛血清的DMEM培养基培养，95D和MCF-7细胞含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2条件下培养。当细胞密度达到8×105个/mL时，进行传代培养(离心法)，即以1000rpm、离心5分钟，弃掉上清，以新鲜的10％DMEM培养基或RPMI 1640培养基重悬细胞，以2×105个/mL的密度传代接种。
b)实验药物的配制
称取适量各鲁斯可皂苷元异构体分别溶解于DMSO中，使之浓度为100mM，储存液4℃保存。
实验之前，将储存液用无血清的DMEM高糖培养基或RPMI 1640培养基稀释，使药物浓度为100μM，并且保证DMSO的最终浓度低于1‰。加入不同体积的无血清的培养基稀释成不同浓度，同时用含有1‰DMSO的无血清的DMEM或RPMI 1640培养基作为阴性对照。
c)MTT法检测细胞活力
将各肿瘤细胞株分别以含10％胎牛血清的DMEM培养基培养和RPMI 1640培养基悬浮，以1×106cell/mL的细胞密度接种96孔培养板(150μL/孔)，37℃、5％CO2培养24小时。在肿瘤细胞株的对数生长期，加入不同浓度的药物，37℃、5％CO2培养48小时。药物作用48小时后弃去原培养液，按照终浓度0.5mg/mL加入MTT在培养箱中孵育3小时后去除MTT溶液，加入150μL DMSO，振荡器震荡10分钟使结晶溶解，酶标仪570nm，650nm双波长检测。利用IC50计算软件，计算药物的IC50(半数抑制浓度)。
实验结果：
表1鲁斯可皂苷元异构体对人肿瘤细胞的抑制作用(IC50值)
NA:no activity(IC50>50μM)
上述实验结果表明：(25S)-Ruscogenin对各肿瘤细胞均具有一定的抑制作用，具有较好的量效关系，而(25R)-Ruscogenin对各肿瘤细胞均无抑制作用。
实施例2
鲁斯可皂苷元异构体对LPS诱导ALI小鼠肺血管内皮屏障损伤的药效研究
实验方法：雄性C57小鼠共24只，随机分为4组，分别是：空白组(生理盐水N.S.)、模型组(LPS,5mg/kg)、(25S)-Ruscogenin组(1mg/kg)和(25R)-Ruscogenin组(1mg/kg)。灌胃给药，1h后气管滴注LPS复制ALI小鼠模型，6h后处死小鼠。取左肺精确测定肺湿重后将肺组织置于120℃的烘箱烘干24h得肺干重，计算肺干湿比来确定肺组织水肿程度。
对鲁斯可皂苷元异构体对LPS致ALI模型小鼠肺组织形态学进行切片观察，如图1所示，(25R)-Ruscogenin能明显减轻血管周围水肿，但(25S)-Ruscogenin不能。
对鲁斯可皂苷元异构体对LPS致ALI模型小鼠肺组织干湿比进行计算，统计结果如图2所示，(25R)-Ruscogenin干预能有显著的改善LPS诱导的小鼠肺干湿比增加，(25S)-Ruscogenin干预效果不明显。
对鲁斯可皂苷元异构体对LPS致ALI模型小鼠肺泡灌洗液(BALF)中蛋白含量和细胞数进行计算，统计结果如图3所示，(25R)-Ruscogenin能显著改善LPS诱导的小鼠肺泡灌洗液中蛋白含量和细胞数的升高，但(25S)-Ruscogenin的改善效果不明显。
实施例3
(25R/S)-Ruscogenin对LPS诱导人脐静脉内皮(HUVEC)细胞屏障损伤的药效研究
实验方法：HUVEC细胞在培养瓶中生长至融合状态，采用胰蛋白酶溶液消化，并反复吹打至细胞悬液，以含10％FBS的1640培养基稀释成5×105个/mL，每孔100μL接种于96孔培养板中，在37℃、5％CO2条件下培养24h，成融合状态，于实验前换无血清培养基同步化培养1h。分为六组，每组五个复孔，分别向各组加入终浓度为0、1、10、20、30、40μmol/L不同比例(25R/S)-Ruscogenin混合物，作用48h后MTT法检测药物对正常HUVEC细胞毒作用。
MTT法测定细胞活力：各组细胞弃去培养基，PBS洗两次，每组加入0.5mg/mL MTT，37℃、5％CO2条件下孵育3h，除去MTT工作液，每孔加入150μL DMSO溶解结晶，振摇10min，测定每孔的OD值(测定波长570nm，参比波长650nm)。
细胞接入Millicell悬挂式培养小室，细胞培养7天后进行实验。预先加入不同浓度的鲁斯可皂苷元，1h后加入终浓度为5μg/ml LPS刺激细胞，刺激2天，实验结束前1h在小室内加入伊文思蓝白蛋白溶液50μL作为示踪剂，外室加入150μL 4％BSA溶液，结束后收集外室液体，200μL加入96孔板，酶标仪620nm下测定吸光度，计算各组伊文思蓝透过率。
细胞通透性保护率％＝(给药组—模型组)/(空白组—模型组)×100％
将细胞200μL(50000个/孔)接入Millicell悬挂式培养小室(0.4μm)内，外室24孔板中加入1mL完全培养基，放入CO2培养箱中培养，隔天换液。在种植细胞2h贴壁后测定电阻值，以后每天固定时间点测定电阻值一次，连续测定九天。电阻稳定后根据实验设计处理细胞，加入预先加入不同浓度的鲁斯可皂苷元作用1小时后加入终浓度为5μg/ml LPS刺激细胞，刺激2天，测量TEER值。
单位面积电阻＝(样品孔电阻-空白孔电阻)×有效膜面积
测定鲁斯可皂苷元对正常HUVEC细胞活力的影响，结果如图4所示，(25R/S)-Ruscogenin不同比例混合物，随着(25S)-Ruscogenin含量增加，药物对正常HUVEC细胞的IC50值不断降低(如表2)，(25S)-Ruscogenin细胞毒作用较(25R)-Ruscogenin明显。
表2鲁斯可皂苷元异构体对正常HUVEC细胞的抑制作用(IC50值)
测定鲁斯可皂苷元对LPS损伤HUVEC细胞通透性的影响，结果如图5所示，(25R)-Ruscogenin能显著改善LPS损伤导致的蛋白渗透率，但(25S)-Ruscogenin无改善作用。
测定(25R/S)-Ruscogenin对LPS损伤HUVEC细胞跨内皮电阻的影响，结果如图6所示，不同比例(25R/S)-Ruscogenin混合物预先给药后，随着(25R)-Ruscogenin含量的增加HUVECs细胞通透性不断降低，表明对降低细胞间通透性起主要作用的为(25R)-Ruscogenin。
由以上结果可知，在LPS不影响细胞活力的情况下，(25R/S)-Ruscogenin混合物中，随着(25R)-Ruscogenin比例增加，细胞的通透性不断降低，提示稳定HUVEC单层细胞屏障功能的主要为(25R)-Ruscogenin。(25R)-Ruscogenin在改善小鼠气管滴注LPS诱导的ALI方面相较于(25S)-Ruscogenin更低毒高效，因此(25R)-Ruscogenin具备成为防治ALI前体药物的潜能。

Claims (6)

1.鲁斯可皂苷元异构体(25S)-Ruscogenin在制备治疗癌症药物中的应用。
2.鲁斯可皂苷元异构体(25S)-Ruscogenin在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
3.鲁斯可皂苷元异构体(25S)-Ruscogenin在制备治疗肺癌药物中的应用。
4.鲁斯可皂苷元异构体(25S)-Ruscogenin在制备治疗肝癌药物中的应用。
5.鲁斯可皂苷元异构体(25S)-Ruscogenin在制备治疗宫颈癌药物中的应用。
6.鲁斯可皂苷元异构体(25R)-Ruscogenin在制备治疗/预防急性肺损伤药物中的应用。
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