CN107151263A - 一种抑制胰岛淀粉样多肽聚集的短肽抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抑制胰岛淀粉样多肽聚集的短肽抑制剂,属于生物制剂技术领域,采用的技术方案是一种抑制胰岛淀粉样多肽聚集的短肽抑制剂,所述短肽抑制剂的氨基酸序列为FLPNF。还提供了基于短肽抑制剂FLPNF的预治糖尿病及其并发症的药物制剂。本发明的短肽抑制剂分子量小、效果好,能有效抑制IAPP聚集,降低IAPP聚集造成的胰岛细胞毒性,应用前景广阔;给药方便适宜大众应用,合成简单方便,成本低,广泛适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及生物制剂技术领域,具体涉及一种抑制胰岛淀粉样多肽聚集的短肽抑制剂。
背景技术
糖尿病是一种由于胰岛素不足或胰岛素的细胞代谢作用缺陷所引起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的综合征,分为I型糖尿病和II型糖尿病,其中II型糖尿病人数占糖尿病患者总人数的85-90%,且还容易引发糖尿病肾病、高血压等并发症,严重威胁病人的健康和生命。
临床病理发现90%的II型糖尿病患者胰岛内存在胰岛淀粉样蛋白沉积,胰岛移植后细胞内外也会迅速发生淀粉样沉积,导致移植的胰岛坏死率高。研究发现其主要原因之一是因为胰岛淀粉样多肽(islet amyloidpolypeptide,IAPP)的大量产生,IAPP存在于所有动物体内,由37个氨基酸组成,分子量为3850,其分子两端有短链修饰,实验证明只有人、灵长目动物和猫能形成胰岛淀粉样蛋白沉积,而啮齿类动物如鼠不形成沉积,这可能与IAPP的24~29位氨基酸被脯氨酸替代有关。人IAPP基因位于第12对染色体上,包括3个外显子和2个内含子,在胰岛β细胞内转录,IAPP合成后与胰岛素共同储存于胰岛细胞分泌囊泡,在葡萄糖刺激下与胰岛素同步分泌,对胰岛素分泌起抑制作用,并与胰高血糖素、胰岛素共同调节人体血糖平衡,还有延缓胃的排空、促进生长、发育,血管活性及参与骨代谢等作用,生理条件下IAPP单体不具有细胞毒性。
然而IAPP是目前已知的聚集性最强的淀粉样多肽之一,其错误折叠聚集阶段所产生的寡聚体及纤维体对胰岛β细胞具有较大的毒性,包括增加细胞膜的通透性,破坏细胞膜屏障,破坏β细胞间的耦合,增加氧化应激反应,内质网应激、线粒体损伤及抑制泛素-蛋白酶体途径及功能,最终导致细胞死亡。研究表明IAPP自我聚集分以下3个阶段:第一阶段,IAPP单体形成错误折叠的中间体;第二阶段,错误折叠的中间体进一步自我组装形成寡聚体;第三阶段,寡聚体聚集形成成熟纤维,此阶段寡聚体通常作为种子促进纤维的形成。对于IAPP形成淀粉样蛋白沉积的具体机制研究者认为主要有两种:①IAPP之间通过芳香氨基酸相互接触,利用苯环之间的“π-π”共轭作用结合形成淀粉样纤维。②IAPP疏水片段的暴露引起过度聚集。
因此,研究开发抑制人胰岛淀粉样多肽(IAPP)的聚集的抑制剂及药物或保健品,可有效降低其对胰岛β细胞的毒性作用,是提高胰岛移植物存活率及治疗II型糖尿病领域亟待解决的难题之一。研究者开发了诸多能够有效抑制IAPP聚集的抑制剂,如:姜黄素,多酚类化合物,短肽类抑制剂,自噬激活药物等。申请号为201410508632.9的发明专利公开了一种胰岛素淀粉样多肽抑制剂及其制备方法、应用,采用Fmoc保护的固相合成技术,以Rink酰胺MBHA树脂和Fmoc-Gly-Wang树脂为载体,6-氯-1-羟基苯并三氮唑和N,N-二异丙基碳二亚胺为缩合剂,三氟乙酸为切割试剂制备了氨基酸序列为KATPIESHQVAAEKRKC的多肽抑制剂,其制备方法复杂,序列中氨基酸数量大,成本高;2015年美国的实验研究表明,在转人IAPP鼠中,将ANFLVH(13-18)通过腹腔注射可以减少胰岛细胞中淀粉样沉积形成,减少胰岛细胞凋亡,保护胰岛β细胞的功能,使小鼠对高糖耐受能力提高,但其效果仍有待提高,开发分子量更小、疏水性及稳定性好的高效IAPP聚集抑制剂仍将是科学研究及药物制剂领域亟需研究的重点课题,对提高胰岛移植物存活率、II型糖尿病及并发症的治疗保健、保护胰岛功能具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抑制胰岛淀粉样多肽(IAPP)聚集的短肽抑制剂,用以解决现有抑制剂种类稀少、分子量大、抑制率低、成本高的问题,本发明开发了含有防止IAPP聚集形成β折叠的脯氨酸的短肽抑制剂,分子量更小,疏水性好,稳定性好,易于结合IAPP,能够有效抑制IAPP聚集,从而保护胰岛功能,在用于制备改善糖尿病或其并发症的药物中具有广大的应用前景。
为实现上述目的,本发明提供以下技术方案:
一种抑制胰岛淀粉样多肽聚集的短肽抑制剂,所述短肽抑制剂的氨基酸序列为FLPNF。
一种抑制胰岛淀粉样多肽聚集的试剂盒,所述试剂盒中包括氨基酸序列为FLPNF的短肽抑制剂。
一种防治糖尿病的药物制剂,所述药物制剂的有效成分主要是氨基酸序列为FLPNF的短肽抑制剂。
一种防治糖尿病并发症的药物制剂,所述药物制剂的有效成分主要是氨基酸序列为FLPNF的短肽抑制剂。
权利要求1所述短肽抑制剂在制备预防或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的应用。
所述糖尿病并发症包括糖尿病肾病、糖尿病高血压、糖尿病眼疾、糖尿病神经性病变。
所述短肽抑制剂应用时通过皮下注射、肌肉注射或静脉给药。
所述短肽抑制剂应用时浓度为100-800μmol/L。
本发明所提供的上述技术方案是基于IAPP的疏水、易形成错误β折叠的核心序列(8-17)中的一段(11-15)优化设计得到的一个新型短肽抑制剂,短肽抑制剂的氨基酸序列为FLPNF(即苯丙氨酸-亮氨酸-脯氨酸-天冬酰胺-苯丙氨酸,三字母简写为Phe-Leu-Pro-Asn-Phe)与IAPP的核心序列同源,可有效结合IAPP疏水片段并保护IAPP疏水片段不能相互结合形成错误折叠引起聚集,从而降低由于IAPP聚集形成的寡聚体及纤维体对细胞的毒性作用;本短肽抑制剂仅含有5个氨基酸,分子量小,利于其透过细胞膜,性质稳定;利用软件预测其疏水性为0.860,疏水性好,且疏水性又不过大,避免了短肽抑制剂FLPNF自身的聚集。
本发明方法具有如下优点:(1)本发明的短肽抑制剂分子量小、效果好,能有效抑制IAPP聚集,降低IAPP聚集造成的胰岛细胞毒性,在制备提高胰岛移植物存活率及改善和治疗型糖尿病和/或糖尿病并发症的药物领域具有巨大的应用前景;(2)本短肽抑制剂及其药物制剂有效成分为小分子多肽,不易被降解,可通过多种方式给药,方便用药;(3)本短肽抑制剂合成简单方便,成本低,广泛适合产业化生产和大众应用。
附图说明
图1为实施例1中空白对照组单独IAPP培养37h的ThS染色荧光照片(×100)。
图2为实施例1中阳性对照组ANFLVH与IAPP以10:1摩尔比共培养37h后的ThS染色荧光照片(×100)。
图3为实施例1中实验组本发明短肽抑制剂与IAPP以10:1摩尔比共培养37h后的ThS染色荧光照片(×100)。
图4为实施例2中空白对照组的ThS染色荧光照片(×400)。
图5为空白对照组的的光镜照片(×400)。
图6为实施例2中阳性对照组的ThS染色荧光照片(×400)。
图7为实施例2中阳性对照组的光镜照片(×400)。
图8为实施例2中实验组的ThS染色荧光照片(×400)。
图9为实施例2中实验组的光镜照片(×400)。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
实施例中所涉及试剂如无特殊说明,均可商业购买获得,所采用的细胞培养、细胞转染及染色等实验操作,如无特殊说明,均为常规操作,或按照购买的试剂说明书使用即可。
实施例中检测基于以下机理:硫代硫黄素S(ThS)是一种荧光染料,能与蛋白质的β-片层折叠结构聚合从而在488nm激发波长下发出绿色荧光,本实施例以ThS作为荧光染料,通过ThS与聚集的IAPP结合后,荧光强度与IAPP聚集程度正相关的数量关系,从而通过荧光强度不同可直观考察各实验组中IAPP的聚集效果。
实施例1不同浓度抑制剂对体外培养IAPP聚集的影响
(1)试剂配制
将储存于-80℃冰箱的IAPP、ANFLVH及本发明的短肽抑制剂FLPNF取出并置于室温,其中,ANFLVH及本发明的短肽抑制剂FLPNF为委托生物公司合成,1mg/管的冻干粉。
以去离子水配制浓度为0.5wt.%的ThS溶液,备用。
以上述0.5wt.%的ThS溶液溶解IAPP,使IAPP浓度为40umol/L,配制成IAPP溶液。
以上述ThS溶液溶解ANFLVH,分别配制ANFLVH浓度为300umol/L 400umol/L和500umol/L,配制成ANFLVH溶液。
以上述ThS溶液溶解FLPNF,使FLPNF浓度分别为300umol/L400umol/L和500umol/L,配制成FLPNF溶液。
(2)取96孔板,设置空白对照组、阳性对照组和实验组共3组,其中,阳性对照组和实验组分别设置高、中和低浓度抑制剂,即设有空白对照组、高浓度阳性对照组、中浓度阳性对照组、低浓度阳性对照组、和高浓度实验组、中浓度实验组、低浓度实验组,共7组,每组平行设置8孔,其中空白对照组加入50uL IAPP溶液和50uL、0.5wt.%的ThS溶液,高浓度阳性对照组加入50uL IAPP溶液和50uL、500umol/L的ANFLVH溶液,中浓度阳性对照组加入50uL IAPP溶液和50uL、400umol/L的ANFLVH溶液、低浓度阳性对照组加入50uL IAPP溶液和50uL、300umol/L的ANFLVH溶液,高浓度实验组加入50uL IAPP溶液和50uL、500umol/L的FLPNF溶液,中浓度实验组加入50uL IAPP溶液和50uL、400umol/L的FLPNF溶液、低浓度实验组加入50uL IAPP溶液和50uL、300umol/L的FLPNF溶液,共培养37小时后,荧光显微镜下观察各组的荧光强度,结果发现,阳性对照组中的中浓度阳性对照组比高浓度阳性对照组及低浓度阳性对照组的ThS荧光强度均低,ANFLVH与IAPP以10:1摩尔比时,抑制IAPP聚集的效果最好;实验组中的中浓度实验组ThS荧光强度低于高浓度实验组及低浓度实验组,发明短肽抑制剂FLPNF与IAPP同样以10:1摩尔比时,抑制IAPP聚集的效果最好;其中,中浓度阳性对照组的荧光强度如图2所示,中浓度实验组的荧光强度如图3所示。
结果进行对比发现,空白对照组的荧光强度最高,加入ANFLVH抑制剂的阳性对照组(中浓度阳性对照组),荧光强度较空白对照组大大降低,而加入本发明的FLPNF短肽抑制剂的实验组(中浓度实验组),荧光强度最低,进一步对各孔荧光强度进行统计,统计结果发现实验组(中浓度实验组)荧光强度平均值比阳性对照组(中浓度阳性对照组)的荧光强度平均值降低28%,说明本发明的短肽抑制剂FLPNF能有效抑制IAPP的聚集,且效果较以往文献报道的ANFLVH更好。进一步的,浓度对比实验证明本发明的短肽抑制剂与IAPP摩尔比在10:1,时,抑制IAPP纤维的形成的效果最好。
实施例2抑制剂对转染人IAPP的INS1(大鼠胰岛素瘤)细胞(hIAPP-INS1)中IAPP聚集的影响
取96孔板,按照常规细胞培养方法将INS1(大鼠胰岛素瘤细胞)以培养液打散稀释至密度5×104个/mL,细胞铺板,设置空白对照组、阳性对照组和实验组共3组,在中间区域选择30孔,每组10孔,每孔100μL,即细胞5000个/孔,放入37℃、5%CO2的细胞培养箱至贴壁后,换液并按照常规细胞转染方法进行转染人IAPP基因试验,形成转染人IAPP的INS1细胞,即试验用细胞hIAPP-INS1。
转染成功后,空白对照组加入100μL培养液、阳性对照组加入100μL以培养液稀释的ANFLVH(以培养液稀释购买的ANFLVH至ANFLVH浓度为500uM),实验组加入100μL以培养液稀释的FLPNF(以培养液稀释购买的FLPNF至FLPNF浓度为500uM),进行抑制剂与细胞共培养,每至细胞在96孔板中覆盖孔板底面约2/3时消化离心传代(实验中基本为每隔1或2天传代一次),培养至第16天,以PBS磷酸缓冲液(pH7.4)清洗,然后依次以4%多聚甲醛固定10-20分钟,70%乙醇清洗1-3次,0.5wt.%ThS染色40s,70%乙醇再清洗1-3次,PBS清洗1分钟,静置30min后,荧光显微镜下观察荧光结果,结果见图4-9。
图5为图4中所示细胞对应的光镜照片,图7为图6中所示细胞对应的光镜照片,图9为图8中所示细胞对应的光镜照片,可知,各组细胞生长状况相当,由图4、图6及图8中细胞的荧光强度对比可知,阳性对照组和实验组的荧光强度均大大低于空白对照组,加入本发明短肽抑制剂FLPNF的实验组,IAPP在细胞膜上的荧光强度较加入ANFLVH的阳性对照组,荧光强度更低,对各孔荧光强度统计后,发现,实验组较阳性对照组的荧光强度平均降低34%,结果说明本发明的短肽抑制剂FLPNF能有效抑制细胞中IAPP的聚集,且效果较以往文献报道的ANFLVH更好。
实施例3不同浓度抑制剂对转染人IAPP的INS1(大鼠胰岛素瘤)细胞(hIAPP-INS1)中IAPP聚集的影响
取96孔板,按照常规细胞培养方法将大鼠胰岛素瘤细胞INS1以培养液打散稀释至西部密度为5×104个/mL,向中间部位的60个孔中每孔分别加入细胞5000个,放入37℃、5%CO2的细胞培养箱至贴壁后,换液并按照常规细胞转染方法进行转染人IAPP基因试验,获得hIAPP-INS1试验用细胞。
转染成功后,进行不同浓度短肽抑制剂与细胞共培养实验,设置5组不同浓度梯度的实验组,实验组分别以含浓度为200、300、400、500和600uM的短肽抑制剂FLPNF的培养液培养,同时设置以普通培养液培养的空白对照组,每组10孔,100μL/孔,抑制剂与细胞共培养16天,期间每至细胞在96孔板中覆盖孔板底面约2/3时消化离心传代,培养至第16天,进行ThS染色,以PBS磷酸缓冲液(pH7.4)清洗,然后依次以4%多聚甲醛固定15分钟,70%乙醇清洗2次,0.5wt.%ThS染色1min,70%乙醇再清洗3次,PBS清洗5分钟,静置30min后,荧光显微镜下观察荧光结果,结果表明,所有实验组的荧光强度均大大低于空白对照组,而以短肽抑制剂FLPNF浓度为400uM时,抑制胞内及细胞膜上IAPP聚集的效果最好。
综合上述实验及数据证明,本发明的短肽抑制剂FLPNF与现有研究的短肽抑制剂ANFLVH相比,抑制IAPP聚集的效果更好,分子量更小,且成本也更低。可以预期的是,本短肽抑制剂FLPNF在人类及灵长目动物类抑制胰岛淀粉样多肽聚集的研究中,中具有重要的、指导性的临床意义。对开发新型有效的预防及治疗IAPP聚集的药物提供了新的思路,本短肽抑制剂FLPNF及以其作为有效成分的药物制剂在抑制胰岛淀粉样多肽聚集、提高胰岛移植物存活率的药物制剂和保健品、防治糖尿病尤其是II型糖尿病的药物制剂、保健品及防治糖尿病并发症的药物制剂和保健品中应用前景广阔。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (7)
1.一种抑制胰岛淀粉样多肽聚集的短肽抑制剂,其特征在于,所述短肽抑制剂的氨基酸序列为FLPNF。
2.一种抑制胰岛淀粉样多肽聚集的试剂盒,其特征在于,所述试剂盒中包括氨基酸序列为FLPNF的短肽抑制剂。
3.一种防治糖尿病的药物制剂,其特征在于,所述药物制剂以氨基酸序列为FLPNF的短肽抑制剂作为有效成分。
4.一种防治糖尿病并发症的药物制剂,其特征在于,所述药物制剂以氨基酸序列为FLPNF的短肽抑制剂作为有效成分。
5.权利要求1所述短肽抑制剂在制备预防或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述短肽抑制剂应用时通过皮下注射、肌肉注射或静脉给药。
7.根据权利要求5或6所述的应用,其特征在于,所述短肽抑制剂应用时浓度为100-800μmol/L。
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