CN1071434A - 逆转录病毒蛋白酶抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一些化合物，更具体地说，提供了 结合在逆转录病毒蛋白酶上的二肽类似物。这些化 合物是逆转录病毒蛋白酶的抑制剂，并可用来治疗与 逆转录病毒所致感染相关的疾病。

Description

本申请为1991年7月17日提交的序号为No.07/731563美国申请的部分连续申请。

本发明涉及一种逆转录病毒蛋白酶抑制剂，及其医药组合物，并且还涉及一种治疗逆转录病毒疾病的方法，包括一种治疗人体免疫缺乏病毒（HIV-1，HIV-2）引起的疾病状态的方法。

逆转录病毒，这是Retroviridae族范围内的病毒，是一族以核糖核酸而不是以脱氧核糖核酸传送其基因物质的病毒。也称作RNA-肿瘤病毒，它们的存在与广泛围人体和动物的疾病有关。据信它们是感染劳氏肉瘤病毒（RSV）、鼠白血病毒（MLV）、鼠类乳腺肿瘤病毒（MMTV）、猫白血病毒（FeLV）、牛白血病毒（BLV）、Mason-Pfizer猴病毒（MPMV）、猿猴肉瘤病毒（SSV）、猿猴获得免疫缺乏综合症（SAIDS）、人体淋巴营养病毒（HTLV-I，Ⅱ）和人体免疫缺乏病毒所引起的病理状态的病原体，是AIDS（获得性免疫缺乏综合症）以及与AIDS有关的复杂疾病，及很多其他疾病的病源。尽管在很多这些场合下已分离出病原体，但尚未研究出治疗这一类型感染的有效方法。

逆转录病毒的复制仅在宿主细胞中发生。这一复制的临界是产生功能病毒蛋白质。通过将适当的开放读码转译成聚蛋白质结构物，这些结构物至少部分被病毒蛋白酶处理成功能蛋白质，而完成蛋白质的合成。在处理聚蛋白质中病毒蛋白酶所提供的蛋白水解活性不能由宿主提供并且这对逆转录病毒的生命周期来说是必需的。事实上，已经表明，缺乏蛋白酶或含有突变形态蛋白酶的逆转录病毒没有传染性。参见Katoh等人（Virology，145，280-92（1985）），Crawford等人（J.Virol.，53，899-907（1985））和Debouk等人（Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84，8903-6（1987））发表的文章。从而，抑制逆转录病毒蛋白酶是一种治疗逆转录病毒疾病的方法。

已经公开了使用等排置换物作为开发对HIV-1蛋白酶抑制剂的方案。公开的欧洲专利申请EP-A337714，EP-A357332，EP-A346847，EP-A342541，EP-A352000，EP-A393445和EP-A434365分别结合入本文作参考。deSolms等人（J.Med.Chem.，34，2852（1991））已公开了在等排物的羧基末端掺入杂环元素。这些参考文献公开了逆转录病毒蛋白酶的天然聚蛋白质基质的二肽类似物。如这些文献中所讨论的，这些二肽类似物选择性地并竞相与逆转录病毒蛋白酶连接;然而，该蛋白酶不能解离为其提供的碳-碳键而代之以天然基质的开裂的酰胺键。因而，这些化合物通过蛋白酶的失活用于抑制病毒复制。然而，这些化合物可以比在哺乳动物机体（特别是人体）中所需的更小的达到最佳药物供给量。某些这类化合物，由于它们含有较高比例的酰胺键，也可以具有比所需的更小的血清半存留期，并从而更小的作用持续时间，并因而易于代谢降解、肝清除、或其他排除机制。

需要有这样一些化合物，它们抑制逆转录病毒蛋白酶活性，同时具有所需的良好药物传送的药物动力学性能和良好的血清半存留期的代谢稳定性以及作用持续时间。这些医药用途提供了对迄今尚难于治疗的，动物中，特别是人体逆转录病毒疾病的治疗。

本发明提供了下文中以通式（Ⅰ）表示的化合物，这些化合物与逆转录病毒蛋白酶结合。这些化合物是逆转录病毒蛋白酶的抑制剂并可用于治疗涉及感染逆转录病毒的疾病。

本发明也提供了含有式（Ⅰ）化合物和可药用载体的医药组合物。

本发明还提供了一种治疗逆转录病毒疾病的方法，该方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式（Ⅰ）化合物。

通式（Ⅰ）说明了本发明的化合物或其可药用的盐：

其中：

R¹和R³各自分别为H、C_1-6烷基、由1-5个氟原子取代的C_1-6烷基、Ar、Het、C_3-6环烷基、C_5-6环烯基、Ar-C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、C_2-6链烯基、Ar-C_2-6链烯基、Het-C_2-6链烯基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基或C_5-6环烯基-C_1-6烷基，各自任选地被R²³取代;

R²为H或OH;

R⁴为R⁶-NH-或CONR¹¹CHR⁶R⁷;

R⁵为R⁶-NH-或R¹⁰-NH-;

R⁶为

X为NR¹¹，O或S;

R⁷为H、C_1-6烷基、Ar-C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、C_2-6链烯基、Ar-C_2-6链烯基、Het-C_2-6链烯基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基或C_3-6环烯基-C_1-6烷基;

R⁸和R⁹各自分别为H、OH、卤素、NO₂、COR¹²、CF₃、Ar、C_1-6烷基-R¹⁵或R¹⁷（R¹⁸R¹⁹C）m、或一起形成稠合C_2-4亚烷基、芳基或杂芳基部分;

R¹⁰为A-（B）n-;

R¹¹为H或C_1-4烷基;

R¹²为R⁷、OR⁷、NHR⁷或一个氨基酸或氨基醇;

B为一个氨基酸;

A为H、Ar、Het、R¹⁷（R¹⁸R¹⁹C）m、Ar-W，Het-W或R¹⁷（R¹⁸R¹⁹C）m-W、或邻苯二甲酰，各自任选地被1-3个选自R¹⁵或C_1-6烷基-R¹⁵基团所取代;

W为C＝O、OC（＝O）、NHC（＝O）、SC（C＝O）、SO₂或P（＝O）（OR²²）;

R¹⁵为H、硝基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、O（C＝O）R¹⁶、C＝OR²²、CO₂R²²、CON（R¹⁶）₂、N（R²²）₂、NHC（＝N）NH-A、I、Br、Cl、F或OH、其条件是当R¹⁵为邻接W的取代基时，R¹⁵不是卤素或当W为OC（＝O）或NHCO时不是OH;

R¹⁶为H或C_1-6烷基;

R¹⁷、R¹⁸、和R¹⁹独立地为：ⅰ）各自任选地被1-3个R¹⁵或R¹⁵-C_1-6烷基取代的H、R¹⁵或C_1-4烷基、C_2-6链烯基、苯基、萘基、C_3-6环烷基，或Het，或ⅱ）R¹⁷如上所述以及（R¹⁸R¹⁹C）结合在一起形成一个苯基、萘基、C_3-6环烷基或杂环，或ⅲ）R¹⁷如上所述，而R¹⁸和R¹⁹一起为＝O;

R²²为H、C_1-6烷基、苯基或苯基-C_1-4烷基;

R²³为：a）-X′-（CH₂）qNR²⁴R²⁵，其中q为2-5，X′为CH₂、O、S或NH，R²⁴和R²⁵为ⅰ）任选地被OH、C_1-3烷氧基或N（R′）₂取代的C_1-6烷基，其中R′为H或C_1-4烷基，ⅱ）相同的或不同的并结合在一起形成5-7节杂环，如含有高达两个选自NR、O、S、SO、SO₂额外杂原子的吗啉代，所述的杂环任选地用C_1-4烷基取代，ⅲ）任选地用C_1-4烷基或N（R′）₂取代的芳族杂环;或b）任选地用C_1-4烷基取代的苯并呋喃基、吲哚基、氮杂环烷基、氮杂双环C_7-11环烷基或苯并哌啶基;

m为1-4以及

n为0或1。

本发明化合物的可药用的加成盐、复合物或前药也包括在本发明中。前药被认为是在体内释放式（Ⅰ）活性母药的任意共价结合的载体。

式（Ⅰ）力求包括由于在分子中存在不对称原子可能存在的全部独特的非外消旋立体异构体。这些化合物可以以纯的对映体或非对映体或以个别立体异构体的混合物存在。任何可以在式（Ⅰ）存在一次以上的取代基部分的定义与任何其他的存在无关。取代基和/或变化的结合，如果这种结合产生稳定的化合物则是容许的。

含有无环双键的本发明化合物可以在相对于任何两个取代基为顺式（Z）或反式（E）的几何构形中存在。

当X为NH时，应理解到杂环是一可经受互变的咪唑。咪唑的所有互变形式都在本发明的范围之内。

合适的R¹和R³是C_1-6烷基、Ar-C_1-6烷基、Ar-C_2-6链烯基、Ar-C_2-6炔基或任选地被1-5个氟原子取代的C_1-6烷基。较佳的是R¹是苄基，而R³是苄基或苯丙烯基。

合适的R²为H。

合适的X为S或N-R″。X较佳是NH。

合适的R⁷为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基或苄基。R⁷较佳是C_1-6烷基。异丙基最佳。

合适的R⁸为H、C_1-6烷基、COR¹²、NO₂或Br。R⁸较佳为H。

合适的R⁹为H、NO₂、Br、COR¹²、CF₃、Ar、C_1-6烷基或C_1-6烷基-R¹⁵，其中R¹²为H、C_1-6烷基、Ar、OC_1-6烷基、NH₂、而R¹⁵为OH。R⁹较佳为H或COR¹²。

合适的B为丙氨酸或缬氨酸。m较佳为O而没有B。

合适的A为Het、R¹⁷（R¹⁸R¹⁹C）m-W、Ar-W或Het-W。合适的R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹为H或C_1-4烷基、任选地被一或二个R¹⁵或C_1-6烷基-R¹⁵取代的Het或Ar、或（R¹⁸R¹⁹C）结合在一起形成苯基、C_3-6环烷基或杂环。

合适的W为C＝O、OC（＝O）、NHC（＝O）或SC（C＝O）。

合适的R¹⁷（R¹⁸R¹⁹C）m-为任选地被1-3个选自R¹⁵的基团取代的Ar-CH₂、Het、Het-CH₂、C_1-6烷基或C_3-6环烷基。合适的R¹⁵为OH。合适的Het为喹啉基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、硫羟基（thiolanyl）或四氢吡喃基。合适的Ar为苯基。

R⁵较佳为叔丁氧羰基氨基或异丙氧羰基氨基。

合适的R²³为-O（CH₂）₂NR²⁴R²⁵，其中R²⁴和R²⁵为一5或6节杂环，如吗啉代。

在一较佳实施方案中，W为C＝O。

在另一较佳实施方案中，W为OC（＝O）。

在第三个较佳实施方案中，R¹⁰为被一或两个OH或CH₂OH基团取代的C_1-6烷基CO（＝O）或C_5-6环烷基OC（＝O）。

本发明的代表性化合物如下：

（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）-氨基-6-苯基-N-（1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）甲基-己酰胺盐酸盐;

（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）-氨基-6-苯基-N-[1′-异丙基-1′-（4-氨基羰基-噻唑-2-基）]甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）-氨基-6-苯基-N-[1′-异丙基-1′-（噻唑-2-基）]甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）-氨基-6-苯基-N-（1′-咪唑-2-基）甲基-己酰胺盐酸盐;

（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）-氨基-6-苯基-N-[1′-甲基-1′-（咪唑-2-基）]甲基-己酰胺盐酸盐;

（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）-氨基-6-苯基-N-[1′-苄基-1′-（咪唑-2-基）]甲基-己酰胺盐酸盐;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（苄氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4，5-二甲基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（N′-甲基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（3-苯炔丙基）己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（异丙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（苄氧基乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（甲氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（3-苯基-2-丙烯基）己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′（4-硝基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-乙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-溴咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4，5-二溴咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-三氟甲基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-甲基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲氧羰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲羰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-异丙羰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-苯羰基-咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲酰咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-（羟甲基）-咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（（4-四氢噻喃-4-基）氧羰基-氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（四氢-4H-吡喃-4-基）氧羰基）-氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（4-皮考琳基氧）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（4，4，4-三氟丁-1-基）己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）-氨基-6-苯基-N-（1′-异丁基-1′-（咪唑-2-基））甲基-己酰胺盐酸盐;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-（（1RS）-1-羟乙基）-咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-（1-甲基）丙基-1′-（咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-[（6-喹啉基）甲氧羰基]氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氨基羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（苯甲酰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（甲氨基羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（苯氨基羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-环丙基-1′-（咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（异丙基硫代羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（（1-异丙基硫代羰基）咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（4-咪唑基乙酰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（丙氨基羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

其他较佳的代表性化合物如下：

（2R，4S，5S，1′S）-5-（1，1-二甲基-2-羟基乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（1，1-二甲基-2-羟基-乙氧羰基）-氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺盐酸盐;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（羟基乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（1RS）-2-羟基-1-甲基乙氧羰基）-氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（2-羟基-1-甲基乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;以及

（2R，4S，5S，1′S）-5-（4-羟基丁酰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺。

术语“烷基”指的是指定碳原子数的直链或支链烷基。本文所用的“C_1-4烷基”是意思包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基;“C_1-6烷基”还包括戊基、异戊基、2-甲丁基、1-甲丁基、2-乙丙基、新戊基、正己基、2，2-二甲丁基、2-甲戊基等等。“烷氧基”是指通过桥键氧原子连结的指定碳原子数的烷基。“烷硫基”是指通过桥键硫原子结合的指定碳原子数的烷基。

本文所用术语“取代的烷基”其含义包括C_1-6烷基、Ar-C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、C_2-6链烯基、Ar-C_2-6链烯基、Het-C_2-6链烯基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烯基-C_1-6烷基或由酰基或羟基取代的C_1-6烷基。

“链烯基”指的是指定碳原子数的直链或支链烃链，它在沿链的任意稳定位置含有一个或多个碳-碳双键，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、2-甲基丙烯基、己烯基等等。

“炔基”指的是指定碳原子数的直链或支链烃链，它在沿链的任意稳定位置含有碳-碳三键，如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、2-甲基-3-丙炔基、己炔基等等。

术语“酰基”是指R₁₂-CO，其中R₁₂为H、C_1-6烷基、Ar-C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、C_2-6链烯基、Ar-C_2-6链烯基、Het-C_2-6链烯基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_5-6环烯基-C_1-6烷基、OH、NHR₁₃、其中R₁₃为H、C_1-6烷基、Ar-C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、C_2-6链烯基、Ar-C_2-6链烯基、Het-C_2-6链烯基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基，或C_3-6环烷基，或C_5-6环烯基-C_1-6烷基;或α-氨基酸或在氮上键合的α-氨基醇。

“环烷基”指的是指定碳原子数的饱和环状基团。“C_3-7环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。“环烯基”是指至少具有一个桥环碳-碳双键的指定碳原子数的饱和环状基团。“C_5-7环烯基”包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。

“芳基”是指任选地被1-3个卤素、OH、烷基、烷氧基、烷基-Het、烷氧基-Het、烷基-苯基、烷氧基-苯基取代的苯基或萘基。

除指明之外，本文所用术语“杂环”（缩写为“Het”）表示稳定的5-7节单环或稳定的7-10节双环杂环，该杂环既可是饱和的也可是不饱和的，并且是由碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，氮杂原子可任选地被季胺化，并且包括任何双环基团，其中任意上所定义的杂环与苯环稠合。杂环可以在任意杂原子或碳原子上结合，结果造成稳定的结构，并且可以任选地被1-3个卤素、OH、烷基、烷氧基、烷基-Het、烷氧基-Het、烷基-苯基、烷氧基-苯基取代。这些杂环单元的例子包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂

基、氮杂

基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、喹宁环基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、呋喃基、吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噁唑基、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜和氧杂二唑基。

“氨基酸”是指丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或三氟丙氨酸的D-或L-异构体。通常，氨基酸的缩写采用Eur.J.Biochem.，158，9（1984）所述的IUPAC-IUB  Joint  Commission  on  Biochemical  Nomenclature。亲油的氨基酸通常对B部分较佳，例如缬氨酸、丙氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。“氨基醇”是指其中羧基已还原成亚甲基羟基的氨基酸。

为方便起见，本文缩写了某些化学名称。Boc是指叔丁氧羰基。Dns是指1-二甲胺基萘-5-磺酰基。Cbz是指苄氧羰基。Bzl是指苄基。Ac指乙酰基。Ph指苯基。DCC指二环己基碳化二亚胺。DMAP指二甲氨基吡啶。HOBT指1-羟基苯并三唑。NMM为N-甲基吗啉。DTT指二硫苏糖醇。EDTA为乙二胺四乙酸。DIEA指二异丙基乙胺。DBU为1.8重氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯。DMSO是二甲亚砜。DMF是二甲基甲酰胺以及THF是四氢呋喃。HF是指氢氟酸，TFA是指三氟乙酸。

式（Ⅰ）化合物：

其中R⁴为由如下制备的CO-NR′CHR⁶R⁷：

1）将式（Ⅱ）化合物：

与式（Ⅲ）化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁵、R⁶和R⁷如式（Ⅰ）所定义的含有任意被保护的反应基团，Pr¹为H或羟基保护基;并且必要时，除去任何保护基;或

2）将式（Ⅳ）化合物：

与式（Ⅴ）化合物：

偶合，并且必要时，除去任何保护基;或

3）将式（Ⅵ）化合物：

与式（Ⅶ）化合物：

偶合，合适时使用偶合剂，其中L′为一离去基团，并且必要时除去任何保护基。

偶合反应可以通过在偶合反应现场或偶合反应前用反应官能团使基质活化，以使之与一个氨基反应而实现。例如，酸可以或通过添加偶合剂转化成酰基氯、酰基溴、活化酯或酐。用于现场活化官能团的偶合剂在现有技术中是公知的。这些试剂典型的是DCC和其他碳化二亚胺、DMAPEC、BOP和PPA。这些偶合剂可任选的与其他试剂一起使用，如HOBT、NMM和DMAP，它们可加速反应。

合适的离去基团L′是可被一个氨基替代的那些基团，如溴、氯或OR，其中R是H、取代的酰基（例如三氟乙酰基、溴苯甲酰基、硝苯甲酰基）或取代的酚（例如，4-硝基苯酚）等等。当L′为OH时，则A-OH为酸，将适用作本文上述的偶合剂。

例如：

当A是取代的烷基时，如R¹⁷（R¹⁸R¹⁹C）m，则L′可则是溴、氯、碘或一个烷基或芳基磺酸酯。

当A是R¹⁷（R¹⁸R¹⁹C）m-W、Ar-W或Het-W，及W为CO＝O时，则A-L′可以是羧酸卤化物、活化酯或酐、或存在有偶合剂的羧酸。制备这些化合物的方法是公知的。

当W是OC＝O时，A-L′可以是氯或溴的甲酸酯或一个活化碳酸酯。卤代甲酸酯可以通过将合适的醇与光气或碳酰（二）溴反应制得。活化的碳酸酯可以通过将合适的醇与合适的碳酸酯，如双（4-硝基苯基）碳酸酯反应制得。

当W是SO₂时，A-L′可以是可由相应的磺酸制得的磺酰卤。

当W是SO＝O时，A-L′可以是可由碳酰（二）卤和合适的硫醇制得的卤化硫代甲酸酯。

当W是PO（OR²²）时，A-L′可以是可由相应的膦酸制得的膦酰卤。

其中A为R¹⁷（R¹⁸R¹⁹C）m-W、Ar-W或Het-W及W为NR′C＝O的化合物是尿素，并可通过将式（Ⅶ）的化合物与式R¹⁷（R¹⁸R¹⁹C）m-NCO、Ar-NCO或Het-NCO的异氰酸酯，在合适的溶剂（如二氯甲烷）中反应（任选地可加热）而制得。

其中X为氮的式（Ⅲ）的化合物是咪唑并可按照反应图解1制得，其中Pr²是可去除的氨基保护基，R⁷′、R⁸′和R⁹′相应于如式（Ⅰ）所定义的R⁷、R⁸和R⁹，或可转化成R⁷、R⁸、R⁹的基团，含有任意被保护的反应基团。

反应图解1

氨基醛通常是已知的或通过现有技术中公知的方法，例如通过合适的α-氨基酸酯与氯化二异丁基铝反应而制得。醛与偕二醛，或二酮，以及氨进一步反应得到所需的咪唑。咪唑的取代基团的烷基化和其他变型是在现有技术的知识范围之内。例如，由Baldwin等人（J.Med.Chem.29，1065（1986），Angew.Chem.Int.，22，560（1983）），和Hughey等人（Synthesis，489  1980））公开了制备咪唑的这种方法和其他方法。或者，可以通过将α-氨基酸与取代的4-氨基异噁唑偶合，并随后通常如Reiter，L.A.（J.Org.Chem.，52，2714（1987））所公开的还原和碱催化重排而制得酰基咪唑。

其中X是硫的式（Ⅲ）化合物为噻唑并可按照反应图解2制得，其中L″是合适的替代基团。

反应图解2

因此，硫代酰胺与酮或醛反应。硫代酰胺通常是通过将相应的羧基酰胺与一种试剂，例如由Hamada等人（Tet.Lett.，931（1991））所公开的Lawessons试剂反应，由羧基酰胺制得。合适的可替代基团是被硫亲核试剂，如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酰酯、对甲苯磺酸盐基团等替代的那些基团。

其中X为氧的式（Ⅲ）化合物是噁唑并可按照反应图解3由普通氨基酸制得。

反应图解3

典型地，酸可以通过如上所述的普通工艺与一个合适的取代氨基醇偶合，并可通过如Meyers等人（J.Org.Chem.，43，1372（1978））所述的用亚硫酰氯处理而环化以得到噁唑啉。通过如Evans等人（J.Org.Chem.，44，497（1979））所述的噁唑啉氧化而得到噁唑。

例如，按照流程4制备式（Ⅱ）、（Ⅳ）和（Ⅵ）的化合物，其中R²为H。

反应图解4

制备被保护的5-氨基-4-羟基-2，5-二取代的戊酸酯和酸，及相应的γ-内酯的其他方法是公知的并已公开，例如在Szelke等人的美国专利4713455中，Boger等人的美国专利4661473中，EP-A0352000中，Evants等人的文章（J.Org.Chem.，50，4615（1985）），Kempf的文章（J.Org.Chem.，51，3921（1986）），Fray等人的文章（J.Org  Chem.，51，4828（1986）），Halladay等人的文章（Tett.Lett.，24，4401（1983）），Wuts等人的文章（J.Org.Chem.，53，4503（1988）），DeCamp等人的文章（Tett.Lett.，32，1867（1991））以及Szelke等人的WO84/03044中，所有这些文献均结合入本文作参考。

其中R²为OH的式（Ⅱ）、（Ⅳ）和（Ⅵ）化合物也可通过现有技术中，如美国专利4864017和Thaisrivongs等人的文章（J.Med.Chem.，30，976（1987））所公开的那些普通方法制备。

合适的氨基、羟基、羧酸和硫醇基的保护基，以及将这些官能团去除保护的试剂公开在Greene等著的，PROTECTIVE  GROUPS  IN  ORGANIC  SYNIHESIS中，（Second  Edition，John  Wiley  and  Sons，New  York，1991）。去除保护表示除去保护基并用氢原子替代。特别是，合适取代的乙酰基、苄基和甲硅烷基对保护羟基有用。酰基通常通过将化合物与一种碱，如碱金属氢氧化物，在醇和水的混合物中反应除去。甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基以及叔丁基二苯基甲硅烷基，可以通过氟化物试剂，如四烷基氟化铵，或通过酸水解除去。苄基可通过催化氢化除去。

合适的氨基保护基团是如前所指出的，Greene等人所公开的那些。苄氧羰基和叔丁氧羰基是特别有用的氨基保护基团。

本发明包括可药用的酸式加成盐。本发明化合物的酸式加成盐是在合适的溶剂中用标准方法由母体化合物和过量的酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸制得。乙酸盐形式特别有用。当最终化合物含有酸性基团时，可以制得阳离子盐。典型地是用过量含有合适阳离子的碱试剂，如氢氧化物、碳酸盐或醇盐处理母体化合物。阳离子，如Na⁺、K⁺、Ca⁺⁺和NH+₄是存在于可药用盐中阳离子的实例。某些化合物形成的盐或两性离子，它们也是可容许的。

本发明的化合物以与蛋白酶的病毒编码天然基质相同的方式选择性地与逆转录病毒蛋白酶结合并与蛋白酶争夺这些基质，由此足以通过阻断由聚蛋白质前体中通过蛋白酶形成关键病毒蛋白质，从而抑制病毒复制，由此抑制体内疾病的进展。本发明的化合物由于它们包含将所需药物动力学的性能赋予这些化合物的结构特征，从而达到了这种有利的治疗效果。一种这样的性能是长的作用持续时间。达到这一性能要求在化合物中可代谢的不稳定肽键数减至最小。然而，含有很少肽键的化合物，由于它们对蛋白酶的低亲合性而常常具有缺乏效力的缺点。我们已发现，用杂环肽键替代物来取代肽键可以合成本发明化合物，而使其保持良好的酶结合亲和性，从而具有良好的抗病毒活性，并具有合适的作用持续时间以及良好的用于药物传送的水溶性。

当将本发明化合物给感染或潜在感染逆转录病毒的动物服用时，病毒的复制被抑制并从而阻止了疾病的发展。因为各种逆转录病毒的蛋白酶结合和肽键分裂位置的氨基序列呈现出高度地守恒，有可能一种抑制剂有抗一种以上逆转录病毒的广泛活性。还有，取决于病毒编码蛋白酶的DNA病毒，如肝炎病毒，也可以进行这种治疗。

通式（Ⅰ）的化合物用以抑制逆转录病毒复制并用于治疗感染了易感染的逆转录病毒并需要这种治疗的哺乳动物，特别是人患者。治疗哺乳动物，特别是人体中逆转录病毒疾病的方法包括给所述哺乳动物内部施用（例如口服、肠胃外、口腔、经皮肤、直肠或通过吹入剂）有效量的通式（Ⅰ）化合物，较佳的是分散在医药载体中。活性成分的剂量单位选自0.01-50mg/Kg范围。这些剂量单位对急性或慢性感染可以每天1-10次服用。当本发明的化合物以上面指出的剂量范围服用时，表明没有任何不能接受的毒理学作用。

本发明还提供了一种治疗HIV感染引起的疾病状态方法，包括施用有效量的通式（Ⅰ）化合物，较佳的是分散在医药载体中。

通过将其他抗病毒剂与本发明的蛋白酶抑制化合物单独或结合同时服用，可以体会到有益的效果。抗病毒剂的实例包括核苷类似物、膦酰基甲酸酯、利福平紫铆黄酮、三氮唑核苷（ribaviran）、膦酰硫代酯、寡脱氧核苷酸、castanospermine、硫酸葡聚糖酯、α干扰素和ampligen。核苷类似物包括2′，3′-二脱氧胞苷（ddC）、2′，3′-二脱氧腺嘌呤（ddA）和3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸苷（thymine）（AZT）特别有用。AZT是一种较佳的试剂。合适的是，医药组合物含有一种抗病毒剂、本发明的蛋白酶抑制化合物和医药上容许的载体。

本发明也是一种含有通式（Ⅰ）化合物和医药上容许的载体的医药配制剂。医药上容许的载体在现有技术中是公知的并公开在例如SPPOWL′S  AMERICAN  PHARMACY（Dittert，L，（ed.），J.B.Lippincott  Co.，Philadelphia，1974）和REMINGTON′S  PHARMACEUTICAL  SCIENCES（Gennaro，A.（ed.），Mack，Publishing  Co.，Easton，Pennsylvania，1985）中。

本发明化合物的药用组合物、或其衍生物可配制成溶液或冻干粉剂以用于肠胃外给药。粉剂在使用前可通过加入适当的稀释剂或其它可药用载体而再造。液体配方通常是缓冲的、等渗水溶液。适宜的稀释剂的例子为生理等盐水溶液、标准的于水中的5%右旋糖水或乙酸钠或乙酸铵缓冲溶液。这种配方特别适于肠胃外给药，但也可用于口服给药或装在计量吸气器或喷雾器中以用于吹入法。理想的是加入赋形剂，例如乙醇、聚乙稀吡咯烷酮、明胶、氧化纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠或柠檬酸钠。

另外，这些化合物可制成胶囊、片剂或制成乳剂或糖浆以用于口服给药。可加入可药用固体或液体载体以增强或稳定该组合物，或更易于组合物的制备。液体载体包括糖浆、豆油、花生油、橄榄油、甘油、盐水、乙醇和水。也可加入加溶剂，例如二甲亚砜或甲酰胺。能溶解于亲油化合物的载体（例如油）是特别适宜的，该载体可任意地与加溶赋形剂一起使用。实际上，本发明的另一方面是一种包括通式（Ⅰ）化合物和油的药用配方。

固体载体包括淀粉、乳糖、二水合硫酸钙、石膏粉、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。也可加入加溶剂，例如二甲亚砜或甲酰胺。载体也可包括单独使用或与蜡一起使用的持续释放物质例如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。固体载体的用量是可变化的，但优选的是在每剂量单位约20mg至约1g之间。可按下面常用的药学技术制备药物制品，包括研磨、混合、造粒、和挤压（如需要）来制备片剂;或研磨、混合和填充来制备硬明胶胶囊。当使用液体载体时，制品的形式为糖浆、酏剂、乳剂或有水或无水悬浮剂。这类液体配方可直接口服或填充入软明胶胶囊给药。

通过将实施例1的肽（312.5mg）溶解在二甲亚砜（1mL）中并用豆油稀释到12.5mg/mL的浓度而制备口服给药的合适剂量。通过将实施例1的化合物（0.02g）溶解于二甲亚砜（1mL）中并用70%丙二醇/30%乙醇溶液稀释到20mL而制备静脉给药的合适药剂。

对于直肠给药，本发明化合物的研磨粉末可与赋形剂结合并造成栓剂，这些赋形剂例如可可油、甘油、明胶或聚乙二醇。研磨粉末也可与油制品、凝胶、乳油或乳剂（缓冲或不缓冲的）化合，并通过经皮肤吸收的斑帖给药。

本发明化合物的药学活性通过以下测定来验证：通过酶测定来确定逆转录病毒蛋白酶的抑制活性，通过体外基于细胞的测定来确定化合物渗入细胞内并抑制病毒复制的能力，以及通过药物动力学测定来确定口服药的生物利用率、药物半存留期和清除率。这些测定在本技术领域内是公知的。

酶活性

通过使用由Dreyer等人[Proc.Natl..Acad.Sci.，U.S.A.，86，9752（1989）]、Grant等人[Biochemistry，308441（1992）]和EP-A352000中公开的测定方法来验证本发明化合物抑制HIV-1蛋白酶的能力。本发明化合物的Ki在1nM至5μm范围内，优选化合物的Ki值小于100nM。

传染性

使用Meek等人[Nature，343，90（1990）]、和Petteway等人[Trends  Pharmacol.Sci，12，28（1991）]所述的测定方法可验证本发明化合物在体外得以进入用人类免疫缺陷病毒传染的细胞的能力，以及抑制病毒复制的能力。本发明化合物的IC50在0.1至10μm范围。

下面的实施例用于说明本发明。这些实施例并不限制本发明的范围，但说明如何制备和使用本发明的化合物。

在这些实施例中，所有温度均是摄氏度（℃）。除另有说明，质谱是在VG Zab质谱仪上使用快速原子轰击而进行的。¹H-NMR（以下称“NMR”）谱是使用Bruker AM 250分光计于250MHz所记录的。多重指：s＝单，d＝双重，t＝三重，q＝四重，m＝多重以及br指宽信号。Sat.指饱和溶液，eq指试剂相对于主反应剂的摩尔当量比例。Celite

为Mansville Corp.（Denver，Colorado）生产的由酸洗硅藻土组成的助滤剂。

实施例1

制备（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-（1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）甲基己酰胺盐酸盐

a）（1′S）-1′-苄氧羰基氨基-1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）甲烷

在-10℃下将Cbz-缬氨醛（4.6g，1eq）和二水合三聚乙二醛（1.33g，1eq）搅拌入MeOH中。将氨鼓泡通过该溶液几分钟并于-10℃搅拌该混合物4小时。在14小时内将混合物暖至室温，然后倾入250mL水中。将悬浮液过滤，并将滤饼用水洗涤两次，得到呈白色固体的标题化合物（1.9g，36%）。NMR（CD₃OD）：δ7.28（5H，m），6.89（2H，s），5.04（2H，dd），4.46（1H，d），2.10（1H，m），0.91（3H，d），0.70（3H，d）;MS（DCI/CH₄）：m/z 274.2（M+H）⁺，230.1，166.1，123.1，91.1。

b）（1′S）-氨基-1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）甲烷

将（1′S）-1′-苄氧羰基氨基-1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）甲烷（1.9g）在带有10%pd/C（200mg）的甲醇中搅拌。将氢气鼓泡通入该溶液1小时并在正氢气气氛下使该溶液保持过夜。通过Celite将混合物过滤并蒸发成粘固体（720mg，75%）。NMR（CDCl₃）：δ6.87（2H，S），3.88（1H，d），2.04（1H，m），0.81（6H，dd）;MS（DCI/NH₃）：m/z190.2（M+H）⁺。

c）（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-（叔丁二甲基）甲硅烷氧基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-[1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）]甲基己酰胺

向于二氯甲烷中的（2R，4S，5S）-2-苯基甲基-4-（叔丁甲基）甲硅烷氧基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基己酸（200mg，0.38mmol）溶液中加入（1′S）-1′-氨基-1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）甲烷（48mg，0.35mmol）、BOP试剂（168mg，0.38mmol）和三乙胺（0.053mL，0.38mmol）。在氩气下搅拌该混合物过夜，并依次用水、5%碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将该溶液用MgSO₄脱水、过滤、并蒸发至白色固体。该固体经色谱分离（硅胶，4%甲醇/二氯甲烷）即是呈白色固体的标题化合物（0.154g，78%）。NMR（CDCl₃）：δ7.18（10H，m），6.91（2H，d），6.23（1H，d），4.69（1H，d），4.40（1H，t），3.92（1H，q），3.63（1H，m），2.84-2.31（6H，m），1.67（4H，m），1.24（9H，s），0.89（9H，s），0.74（6H，dd），0.05（6H，d）;MS（DCI/NH₃）：m/z649.6（M+H）⁺。

d）（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-[1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）]甲基己酰胺盐酸盐

在氩气氛下于室温将实施例1（c）的化合物（0.140g）在THF中搅拌，向该溶液中加入氟化四丁铵（0.38mL，6eq）并搅拌过夜。用水稀释该混合物并用二氯甲烷（3×）萃取。用水洗涤合并的有机萃取液并蒸发。将残留物用1eq甲醇盐酸处理、浓缩、并用乙醚和乙酸乙酯研制以得到呈白色固体的标题化合物（95mg，83%）。NMR（DMSO-d₆）：δ7.78（1H，d）7.16（10H，m），6.71（2H，s），6.39（1H，d），4.68（1H，m），4.52（1H，d），2.71（3H，m），2.48（3H，m）1.97（1H，m），1.61（1H，m），1.30（9H，s），0.78（3H，d），0.61（3H，d）;MS（DCI/NH₃）：m/z535.4（M+H）⁺。

实施例2

制备（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-[1′-异丙基-1′-（4-氨基羰基-噻唑-2-基）]甲基己酰胺

a）BOC-缬氨酸酰胺

向于无水二氯甲烷中的二叔丁基碳酸二酯（7.15g，1eq）溶液中加入缬氨酸酰胺盐酸盐（5.0g，1eq）和三乙胺（9.14mL，2eq）。将该混合物加热使回流4小时，并冷至室温。用水将有机层洗涤两次并蒸发以得到标题化合物（6.03g，85%）。NMR（CDCl₃）：δ6.00（1H，br），5.54（1H，br），5.01（1H，br），3.93（1H，dd），2.12（1H，m），1.44（9H，s），0.92（6H，dd）。

b）BOC-缬氨酸硫代酰胺

在氩气下于室温将BOC-缬氨酸酰胺（0.5g）在无水THF中搅拌。加入Lawesson试剂（1.56g，0.6eq）并将混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残留物色谱分离（硅胶，2.5%甲醇/二氯甲烷）以得到呈白色固体的标题化合物（0.373g，70%）。NMR（CDCl₃）：δ8.59（1H，br s），8.09（1H，br s），5.41（1H，d（br）），4.20（1H，dd），1.99（1H，m），1.39（9H，s），0.90（6H，m）。

c）（1′s）-1′-（叔丁氧羰基）氨基-1′-异丙基-1′-（4-乙氧羰基噻唑-2-基）甲烷

在氩气下于-10℃将BOC-缬氨酸硫代酰胺（0.265g）于无水丙酮中搅拌，加入溴丙酮酸乙酯（0.16mL，1.1eq）并于-10℃搅拌1小时。将溶液倾入充分搅拌的氯仿和水的混合物中然后用碳酸氢钠饱和。将有机相分离并用氯仿萃取水液层用MgSO₄将该合并的有机萃取液脱水、过滤、并蒸至油状。于-20℃用溶于二氯甲烷中的三氟乙酐（0.16g）和吡啶（0.2g）处理该油状残留物1小时。在真空下将过量溶剂去除并将残留物溶于二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠水溶液和1.0N KHSO₄洗涤该溶液至PH为7。用Na₂SO₄将该溶液脱水、过滤、并蒸至油状，将该油状物色谱分离（硅胶，4%甲醇/二氯甲烷）得到呈褐色固体的标题化合物。NMR（CDCl₃）：δ8.04（1H，s），5.26（1H，br d），4.85（1H，m），4.37（2H，q），2.40（1H，m），1.41（9H，s），1.34（3H，t），0.93（3H，d），0.84（3H，d）。

d）（1′S）-1′-（叔丁氧羰基）氨基-1′-异丙基-1′-（4-羰基噻唑-2-基）甲烷

于0℃将实施例2（c）的化合物（50mg）在THF中搅拌。加入过量的1.0N NaOH并于0℃搅拌该混合物12小时。用1.0N柠檬酸稀释该混合物并用二氯甲烷萃取（3×）。将合并的有机萃取液蒸发并在真空下干燥以得到标题化合物（0.045g，98%）。NMR（CDCl₃）：δ8.08（1H，s），5.19（1H，m），4.80（1H，m），2.31（1H，m），1.38（9H，s），0.86（6H，dd）。

e）（1′S）-1′-（叔丁氧羰基）氨基-1′-异丙基-1′-（4-氨基羰基噻唑-2-基）甲烷

在氩气氛下于-40℃将（1′S）-1′-（叔丁氧羰基）氨基-1′-异丙基-1′-（4-羰基噻唑-2-基）甲烷（0.078g，0.26mmol）在无水THF中搅拌。加入NMM（0.06mL，0.55mM）和氯甲酸异丁酯（0.034mL，0.26mmol）。搅拌15分钟后，向混合物中鼓泡通入几分钟氨。将溶液暖至室温并将THF蒸发掉。用乙酸乙酯稀释残留物并依次用1.0N柠檬酸、5%碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经MgSO₄脱水、过滤并蒸发得到固体，该固体经色谱分离（硅胶，3%甲醇/二氯甲烷），得呈白色固体的标题化合物（0.052g，67%）。NMR（CDCl₃）：δ8.02（1H，s），7.14（1H，s（br）），6.28（1H，，s（br）），5.24（1H，，d（br）），4.82（1H，m），2.30（1H，m），1.39（9H，s），0.92（6H，dd）。

f）（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-（叔丁二甲基甲硅烷氧基）-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-[1′-异丙基-1′-（4-氨基羰基-噻唑-2-基）]甲基己酰胺

将实施例2（e）的化合物（52mg）在纯三氟乙酸中搅拌10分钟并蒸发。残留物用甲醇稀释并用2eq浓HCl处理。将溶剂蒸发掉并在真空中干燥以得到白色固体。在氩气下于室温将该固体（40mg）加入到（2R，4S，5S）-2-苯基甲基-4-（叔丁二甲基）甲硅烷氧基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基己酸（97mg，1.1eq）、DCC（38mg，1.1eq）、和HOBT（0.05g，2.2eq）于DMF的溶液中。再加入N-甲基吗啉（0.04mL，2.2eq）并搅拌该混合物过夜。将该混合物用CeLite

过滤、蒸发并用乙酸乙酯稀释。该溶液依次用1.0N柠檬酸、5%碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层色谱分离（硅胶，2.5%甲醇/二氯甲烷）则产生标题化合物（60mg，55%）。NMR（CDCl₃）：δ7.89（1H，s），7.60（1H，d），7.24（10H，m），6.82（1H，m），5.12（1H，m），4.89（1H，m），3.92（1H，q），3.81（1H，dd），2.73（4H，m），2.21（1H，，m），1.73（2H，m），1.40（9H，s），1.23（1H，m），0.93（9H，s），0.84（6H，dd），0.11（6H，d）。

g）（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-[1′-异丙基-1′-（4-氨基羰基（噻唑-2-基）]甲基己酰胺

在氩气下将实施例2（f）的化合物（60mg）于无水THF中搅拌并加入氟化四丁铵（0.50mL，6eq）。于室温搅拌该溶液过夜。用水稀释后，用二氯甲烷萃取（3×）水液层。将合并的有机萃取液用水洗涤、蒸发，并用乙醚和乙酸乙酯研制则得到褐色固体。将该固体色谱分离（硅胶，4%甲醇/二氯甲烷）则得到呈白色固体的标题化合物（0.022g）。NMR（CDCl₃）：δ7.90（1H，s），7.15（10H，m），6.39（1H，d），5.93（1H，br s），5.06（1H，dd），4.91（1H，d），3.90（1H，d），3.67（2H，m），2.91（4H，m），2.64（1H，d），2.13（1H，m），1.87（3H，m），1.36（9H，s），0.83（6H，dd）;MS（DCI/NH₃）：m/z 612（M+NH₄）⁺，595（M+H）⁺，495，413.1，391，374，356，239.1，202，185。

实施例3

制备（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-[1′-异丙基-1′-（噻唑-2-基）]甲基己酰胺

a）（1′S）-1′-（叔丁氧羰基）氨基-1′-异丁基-1′-（噻唑-2-基）甲烷

将实施例2（c）的化合物在纯喹啉中搅拌。加入铜粉末（0.50g）然后将悬浮液加热至160℃保温2小时。冷至室温后，该溶液用乙酸乙酯稀释并用2.0N柠檬酸（4×）洗涤。将有机层合并，并经MgSO₄脱水、过滤、蒸发则提到深色油。将该油色谱分离（硅胶，4%甲醇/二氯甲烷）得到呈橙色油的标题化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.68（1H，d），7.19（1H，d），5.26（1H，d），4.88（1H，m），2.31（1H，m），1.43（9H，s），0.92（3H，d），0.84（3H，d）。

b）（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-[1′-异丙基-1′-（噻唑-2-基）]甲基己酰胺

按实施例2（f）-2（g）的步骤，但用实施例3（a）的化合物代替（1′S）-1-（叔丁氧羰基）氨基-1′-异丁基-1′-（4-氨基羰基噻唑-2-基）甲烷，制得标题化合物（88%）。NMR（DMSO-d₆）：δ8.31（1H，d），7.62（1H，d），7.49（1H，d），7.16（10H，m），2.61（6H，m），1.28（9H，s），0.89（3H，dd）;MS（DCI/NH₃）：m/z 552.3（M+H）⁺，413.2，331.1，183.1，157.1，142.0，120.1。

实施例4

制备（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-[1′-异丙基-1′-苯并咪唑-2-基）]甲基己酰胺

a）（1′S）-1′-苄氧羰基氨基-1′-异丙基-1′-（苯并咪唑-2-基）甲烷

于氩气下将Cbz-缬氨酸（2.0g，1eq）在-10℃下于无水THF中搅拌。加入三乙胺（1.11mL，1.0eq），随后加入氯甲酸异丁酯（1.03mL，1eq）。搅拌该反应混合物10分钟。缓慢加入于10mL无水THF中的苯二胺（1.1eq，0.944g）。将该混合物暖至室温并搅拌1小时。将溶剂蒸发掉且残留物在水和乙酸乙酯之间分配。该乙酸乙酯层用5%碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。该有机层用MgSO₄脱水、过滤、并蒸发。将残留物溶解在冰醋酸中并加热至65℃保温16小时。将溶剂蒸发并用水稀释残留物。用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，过滤该固体并用己烷洗涤滤饼。将固体从乙酸乙酯和己烷中再结晶。NMR（CD₃OD）：δ7.48-7.11（9H，m），5.06（2H，q），4.62（1H，m），2.27（1H，m），1.23（1H，m），1.02（3H，d），0.84（3H，d）。

b）（1′S）-1′-氨基-1′-异丙基-1′-（苯并咪唑-2-基）甲烷

将实施例4（a）的化合物（2.76g）在甲醇中搅拌。加入10%披钯活性炭（Pd/C）（250mg）并向溶液中鼓泡通氢1小时，于氢气氛下保持该反应过夜。用Celite 过滤该混合物并将溶剂蒸发，得到呈白色固体的标题化合物（1.58g，98%）。NMR（CDCl₃）：δ7.48-7.10（4H，m），4.02（1H，d），2.24（1H，m），0.96（3H，d），0.83（3H，d）;MS（DCI/NH₃）：m/z190.2（M+H）⁺。

c）（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-（叔丁二甲基）甲硅烷氧基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-[1′-异丙基-1′-苯并咪唑-2-基]甲基己酰胺盐酸盐

于氩气下向于二甲基甲酰胺中的（2R，4S，5S）-2-苯基甲基-4-（叔丁二甲基）甲硅烷氧基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基己酸（75mg，1.1eq）溶液中加入实施例4（b）的化合物（25mg，1.0eq）、DCC（30mg，1.1eq）和HOBT（44mg，2.2eq）。将该混合物搅拌过夜，然后用Celite 过滤。将溶剂蒸发并将残留物色谱分离（硅胶，4%甲醇/二氯甲烷）则得到标题化合物（0.070g，78%）。NMR（CDCl₃）：δ7.88（1H，d），7.30（14H，m），6.80（1H，d），4.93（2H，m），4.26（1H，q），4.00（1H，m），2.92（7H，m），2.01（2H，m），1.53（9H，s），1.20（9H，s），1.14（6H，d），0.41（6H，d）;MS（DCI/NH₃）：m/z 699.6（M+H）⁺。

d）（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-[1′-异丙基-1′-苯并咪唑-2-基]甲基己酰胺盐酸盐

将实施例4（c）的化合物搅拌入无水THF中并加入氟化四丁铵（0.6mL，6eq）。在氩气下于室温搅拌该混合物过夜。将溶液用水稀释并用二氯甲烷萃取（3×）。将合并的有机层用水洗涤并蒸发，将得到的残留物色谱分离（硅胶，2%甲醇/CH₂Cl₂）则得到标题化合物（0.029g，50%）。NMR（CDCl₃）：δ7.54（1H，m），7.11（11H，m），6.69（4H，s），4.98（1H，d），4.69（2H，m），3.66（2H，m），2.74（5H，m），2.31（1H，m），1.73（2H，m），1.32（9H，s），0.70（6H，d）;MS（DCI/NH₃）：m/z 585.4（M+H）⁺，413.3，364.3，296.2，190.2，173.1，120.1。

实施例5

制备（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-（1′-咪唑-2-基）甲基己酰胺盐酸盐

a）2-（苄氧羰基氨基）甲基咪唑

按实施例1（a）的步骤，但用Cbz-甘氨醛代替Cbz-缬氨醛，制得标题化合物。NMR（CDCl₃）：δ.33（5H，s），6.95（2H，s），5.95（1H，s（br）），5.12（2H，s），4.42（2H，d）;MS（DCI/NH₃）：m/z 232.2（M+H）⁺，188，171。

b）（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-（1′-咪唑-2-基）甲基己酰胺盐酸盐（化合物5）

按实施例1（b）-1（d）的步骤，但用实施例5（a）的化合物代替（1′S）-1′-苄氧羰基氨基-1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）甲烷，制得标题化合物。NMR（CD₃OD）：δ7.20（10H，m），6.94（2H，s），6.11（1H，d），4.24（2H，dd），3.61（1H，m），3.52（1H，m），2.69（4H，m），1.66（2H，m），1.28（9H，s）;MS（DCI/NH₃）：m/z 493.7（M+H）⁺，475.7，120.2，98.2，83.1，69.1。

实施例6

制备（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-[1′-甲基-1′-（咪唑-2-基）]甲基己酰胺盐酸盐

a）（1′S）-1′-苄氧羰基氨基-1′-甲基-1′-（咪唑-2-基）甲烷

按实施例1（a）的步骤，但用Cbz-丙氨醛代替Cbz-缬氨醛，制得标题化合物。NMR（CDCl₃）：δ.35（5H，s），6.92（2H，s），5.52（1H，d），5.12（2H，q），4.90（1H，q）;MS（DCI/NH₃）：m/z 246（M+H）⁺，202，185。

b）（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-[1′-甲基-1′-（咪唑-2-基）]甲基己酰胺盐酸盐

按实施例1（b）-1（d）的步骤，但用实施例6（a）化合物代替（1′S）-1′-苄氧羰基氨基-1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）甲烷，制得标题化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.11（10H，m），6.86（2H，s），4.69（1H，d），3.62（1H，d），3.51（1H，m），2.68（6H，m），1.59（2H，m），1.30（9H，s），1.14（3H，d）;MS（DCI/NH₃）：m/z 507.5（M+H）⁺，489.4，112.1。

实施例7

制备（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-[1′-苄基-1′-（咪唑-2-基）]甲基己酰胺盐酸盐

a）（1′S）-1′-苄氧羰基氨基-1′-苄基-1′-（咪唑-2-基）甲烷

按实施例1（c）的步骤，但用Cbz-苯丙氨醛代替Cbz-缬氨醛，制得标题化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.37-7.05（10H，m），6.95（2H，s br），5.52（1H，d），5.05（2M，s），4.95（1H，q），3.32（2H，d）;MS（DCI/NH₃）：m/z 322;261;171。

b）（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-（1′-苄基-1′-（咪唑-2-基））甲基己酰胺盐酸盐

按实施例1（a）-1（d）的步骤，但用实施例7（a）的化合物代替（1′S）-1′-苄氧羰基氨基-1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）甲烷，制得标题化合物。NMR（CD₃OD）：δ7.15（15H，m），6.79（2H，s），5.78（1H，d），5.04（1H，d），3.58（1H，m），3.47（1H，m），2.68（8H，m），1.59（2H，m），1.31（9H，s）。

实施例8

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（苄氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

将于三氟乙酸中的（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺（0.086g）溶液搅拌10分钟，然后在真空下蒸发。向残留物中加入二甲基甲酰胺、氯甲酸苄酯（1eq）和三乙胺（5eq），于室温将该混合物搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取，将合并的有机萃取液蒸发，并用乙醚研制残留物则得到呈白色固体的标题化合物。NMR（CD₃OD）：δ7.36-6.94（15H，m），6.84（2H，s），4.99（2H，s），4.54（2H，d），3.76（1H，m），3.52（1H，dd），2.77（5H，m），2.04（1H，m），1.76（1H，m），1.58（1H，m），0.82（3H，d），0.66（3H，d）。

实施例9

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4，5-二甲基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（1S）-1-苄氧羰基氨基-1-异丙基基-1-（4，5-二甲基咪唑-2-基）甲烷

将Cbz-缬氨醛（4.14g）搅拌加入甲醇和2，3-丁二酮（1.54mL，1.0eq）中。于-25℃向该溶液鼓泡通入氨5分钟。移去冷却浴并使混合物暖至20℃。在氩气下搅拌该溶液16小时。通过旋转蒸发去除溶剂，并将残留物用二氯甲烷稀释并用稀释HCl水溶液萃取。将有机层浓缩则得到未反应的Cbz-缬氨醛（4.02g）。该酸性水液层用1N NaOH碱化并用二氯甲烷萃取，该有机萃取液被浓缩并用快速色谱法（4%于二氯甲烷中的甲醇）纯化该残留物则得到呈白色固体的标题化合物（50mg）。NMR（CD₃OD）：δ7.29（5H，m），5.04（2H，dd），4.38（1H，d），2.06（6H，s），2.01（1H，m），0.93（3H，d），0.77（3H，d）。

b）（1S）-1-4，5-二甲基咪唑-2-基）-2-甲基丙胺

用前述实施例1（b）的相同步骤，但用1（a）的产物（50mg），通过氢解将苄氧羰基基团裂开，则得呈白色固体的标题化合物（24mg，87%）。NMR（CDCl₃）：δ4.11（2H，s（br）），3.71（1H，d），2.06（6H，s），2.00（1H，m），0.71（6H，dd）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4，5-二甲基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

用实施例1（c）的步骤，但换用（2R，4S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-苯基甲基己酸和（1S）-1-（4，5-二甲基咪唑-2-基）-2-甲基丙酰胺（24mg），制得标题化合物（55mg，57%）。NMR（CDCl₃）：δ7.26-6.80（10H，m），4.65（1H，d），4.24（1H，dd），3.87（1H，q），3.61（1H，m），2.77-2.39（5H，m），2.22（1H，m），1.98（6H，s），1.79（1H，m），1.58（1H，m），1.24（9H，s），0.85（9H，s），0.69（6H，d），0.06（6H，d）。

d）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4，5-二甲基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例1（d）所述的脱保护基步骤，但用（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4，5-二甲基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺（55mg），并删去最终的甲醇盐酸处理，制得标题化合物（25mg，62%）。NMR（CDCl₃）：δ7.29-6.88（10H，m），4.98（1H，br d），4.47（1H，m），4.29（1H，m），3.58（2H，m），2.84-2.51（5H，m），2.20（1H，m），2.04（6H，s），1.71（2H，m），1.38（9H，s），0.69（6H，dd）。

实施例10

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4，5-二甲基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（1S）-1-苄氧羰基氨基-1-异丙基-1-（4-苯基咪唑-2-基）甲烷

用实施例1（a）的步骤，但用Cbz（L）-缬氨酸（2.19g）和α-酮苯乙醛代替乙二醛，制得标题化合物（1.54g，48%）。NMR（CDCl₃）：δ7.62（1H，br）），7.24（10H，m），5.79（1H，d），5.04（2H，dd），4.32（1H，dd），2.31（1H，m），0.96（3H，d），0.79（3H，d）;MS：m/z 350.4（M+H）⁺，199.0。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4-苯基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

用实施例1（b）-1（c）的步骤，但用10（a）的化合物（72mg），制得标题化合物（67mg，44%）。NMR（CDCl₃）：δ7.70（1H，d），7.40-6.71（16H，m），4.73（1H，d），4.54（1H，dd），3.96（1H，q），3.69（1H，m），2.88-2.36（5H，m），1.73（2H，m），1.33（9H，s），0.91（9H，s），0.84（6H，dd），0.11（6H，d）;MS：m/z 725.4（M+H）⁺。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-苯基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

用实施例9（d）的步骤，但开始由（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4-苯基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺（67mg）反应，制得标题化合物（30mg，54%）。NMR（CDCl₃）：δ7.52-6.67（16H，m），5.48（1H，d），3.60（1H，q），3.44（1H，d），2.60（4H，m），1.96（1H，m），1.62（2H，m），1.23（9H，s），0.73（3H，d），0.62（3H，d）;MS：m/z 611.4（M+H）⁺，242.2，195.0，150.2。

实施例11

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（N′-甲基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a（1S）-苄氧羰基氨基-1-异丙基-1-（N′-甲基咪唑-2-基）甲烷

在甲基碘（5mL）中将实施例1（a）的产物（273mg，1mmol）于40℃加热2小时。将反应混合物蒸发，并将残留物悬浮在Na₂CO₃水溶液中。该混合物用二氯甲烷萃取、脱水（Na₂CO₃）并浓缩。用快速色谱法（硅胶，2%甲醇/二氯甲烷）来纯化该粗产物，得到标题化合物（200mg，70%）。NMR（CDCl₃）：δ7.29（5H，s），6.92（1H，s），6.69（1H，s），5.94（1H，d），5.03（2H，q），4.55（1H，dd），3.64（3H，s），2.20（1H，m），1.01（3H，d），0.82（3H，d）。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（N′-甲基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例1（b）-1（c）的步骤，但用11（a）的化合物（90mg），制得标题化合物（104mg，50%）。NMR（CDCl₃）：δ7.32-6.89（10H，m），6.81（1H，s），6.59（1H，s），6.08（1H，d），4.71（2H，m），3.94（1H，q），3.70（1H，m），3.25（3H，s），2.80-2.36（5H，m），2.21（1H，m），1.73（2H，m），1.31（9H，s），0.94（9H，s），0.85（6H，dd），0.11（6H，s）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（N′-甲基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例9（d）的步骤，但用（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（N′-甲基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺（100mg），制得标题化合物（74mg，89%）。NMR（CDCl₃）：δ7.21-6.74（11H，m），6.70（1H，s），6.59（1H，s），4.95（1H，d），4.61（1H，dd），3.60（3H，m），3.48（3H，s），2.71（5H，m），2.06（1H，m），1.64（2H，m），1.32（9H，s），0.82（3H，d），0.63（3H，d）;MS：m/z 549.3（M+H）⁺。

实施例12

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（3-苯炔丙基）己酰胺

a）（3R，5S，1′S）-（1′-叔丁氧羰基氨基-2′-苯基）乙基-3-（3-苯炔丙基）-四氢呋喃-2-酮

在氩气下于-78℃向于THF中的二异丙酰胺锂（3.61mL，2.0M THF溶液，2.2eq）溶液中加入（5S，1′S）-（1′-叔丁氧羰基氨基-2′-苯基）乙基-四氢呋喃-2-酮（1.0g，1.0eq）。于-78℃搅拌15分钟后，加入六甲基磷酰胺（1.14mL，2eq），并接着再搅拌10分钟。加入苯基炔丙基溴（1.28g，2.0eq），于-78℃将所得混合物搅拌2小时，然后倒入稀释HCl水溶液中并用二氯甲烷萃取。在减压下蒸发该合并的有机萃取液，得到油状物，该油状物经色谱分离（硅胶，20%乙酸乙酯/己烷）则得到呈白色固体的标题化合物（0.455g，33%）。NMR（CDCl₃）：δ7.18（10H，m），4.50（2H，m），3.93（1H，q），2.79（5H，m），2.23（2H，m），1.24（9H，s）。

b）（2R，4S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-（3-苯炔丙基）己酸

按Evans等人（J.Org.Chem.50，4615（1985））的方法由12（a）的产物（450mg）制备标题化合物（496mg，84%）。NMR（CDCl₃）：δ7.49-7.10（10H，m），4.71（1H，d），3.94（3H，m），2.69（4H，m），1.90（2H，m），1.31（9H，s），0.89（9H，s），0.11（6H，d）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（3-苯炔基丙基）己酰胺

按实施例1（c）的步骤，但用（2R，4S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-（3-苯炔丙基）己酸（240mg）和（1S）-1-咪唑-2-基-2-甲基丙酰胺，制备标题化合物（244mg，84%）。NMR（CDCl₃）：δ7.14（12H，m），6.72（1H，d），4.58（1H，d），4.49（1H，dd），3.92（1H，q），3.80（1H，m），2.54（5H，m），1.65（2H，m），1.20（9H，s），0.81（9H，s），0.80（6H，dd），0.05（6H，d）。

d）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（3-苯炔丙基）己酰胺

按实施例9（d）的步骤，但用（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（3-苯炔丙基）己酰胺，制得标题化合物（161mg，79%）。NMR（CDCl₃）：δ7.24-6.98（10H，m），6.68（2H，s），5.20（1H，m），4.52（1H，d），3.49（2H，m），3.06（1H，m），2.56（5H，m），2.04（1H，m），1.61（2H，m），1.26（9H，s），0.68（6H，dd）;MS：m/z 581.2（M+ 559.2（M+H）⁺，541.4，503.2，485 ，459.2，441.2。

实施例13

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（异丙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（2R，4S，5S，1′S）-5-氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

将实施例1（c）的产物（0.20g），0.31mmol）溶解于三氟乙酸中并于室温搅拌5分钟，并将其分配在二氯甲烷和饱和Na₂CO₃水溶液之间，将有机萃取液用Na₂CO₃脱水、过滤并蒸发则得到标题化合物（0.17g，100%），该化合物使用时无需进一步纯化。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（异丙氧羰基）氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（N′-异丙氧羰基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

在氩气下于室温将含有13（a）化合物（0.17g，0.31mmol）、氯甲酸异丙酯（0.62mL 1M二氯甲烷溶液，2eq）和溶于二氯甲烷（40mL）中的4-二甲基氨基吡啶（0.75g，2eq）的混合物搅拌过夜。然后该混合物分配在二氯甲烷和饱和Na₂CO₃水溶液之间，再用Na₂CO₃使有机萃取液脱水。在真空下去除溶剂，并用快速色谱法（硅胶，4%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物则得到标题化合物（0.214g，96%）。NMR（CDCl₃）：δ7.35-6.78（12H，m），6.57（1H，d），5.61（1H，dd），5.19（1H，m），4.86（1H，m），4.77（1H，d），3.97（1H，q），3.63（1H，t），2.88（1H，dd），2.70-2.48（4H，m），2.06（1H，m），2.00-1.85（1H，m），1.79-1.64（1H，m），1.45（6H，dd），0.94（9H，s），0.85（6H，d），0.12（6H，d）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（异丙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

向于甲醇中的化合物13（b）（0.214g）的溶液中加入过量的HCl水溶液（约5eq）。于室温将所得溶液搅拌过夜，并在减压下浓缩。将残留物用水稀释，并用Na₂CO₃水溶液碱化。用二氯甲烷萃取该混合物，并用Na₂CO₃将该合并有机萃液脱水。真空下去除溶剂，并用快速色谱法（硅胶，4%甲醇/二氯甲烷）纯化残留物，得到标题化合物（0.150g，97%）。NMR（CDCl₃）：δ7.32-6.96（13H，m），5.48（1H，d），5.08（1H，m），5.00（1H，s（br）），4.87（1H，m），3.78（1H，m），3.62（1H，m），3.25（1H，m），2.96-2.67（4H，m），2.29（1H，m），1.95-1.65（2H，m），1.25-1.12（6H，dd），0.80-0.60（6H，dd）;MS：m/z521（M+H）⁺，519（M-H）^-。

d）（2R，4S，5S，1′S）-5-（异丙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺盐酸盐

将13（c）的产物（100mg，0.192mmol）溶解在甲醇（10mL）中并加入溶于乙醚（0.192mL）中的1M HCl溶液。通过不加热旋转蒸发而浓缩该溶液，并用乙醚研制该残留物，并在真空下干燥得到标题化合物（104mg，98%）。NMR（CD₃OD）：δ7.30（2H，s），7.21-6.88（10H，m），4.61（2H，m），3.65（1H，m），3.48（1H，d），2.99（1H，m），2.87（1H，m），2.74-2.56（2H，m），2.12（1H，m），1.75-1.50（2H，m），1.17-1.00（6H，dd），0.90（3H，d），0.64（3H，d）。

实施例14

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（苄氧基乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）苄氧乙基-（4-硝基）苯基碳酸酯

向于二氯甲烷（200mL）中的2-苄氧乙醇（2.5g，16.4mmol）和双（4-硝基苯基）碳酸酯（5.0g，1eq）溶液中加入N-甲基吗啉（1.81mL，1eq）。于室温将所得混合物搅拌3天。将反应混合物依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤并用Na₂SO₄脱水。在真空下去除溶剂，并用快速色谱法（硅胶，20%乙酸乙酯/己烷）纯化该残留物则得到标题化合物（4.38g，84%）。NMR（CDCl₃）：δ8.26（2H，m），7.34（7H，m），4.62（2H，s），4.49（2H，t），3.70（2H，t）。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（苄氧基乙氧基羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（N′-苄氧基乙氧基羰基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

在氩气氛下，向实施例14（a）所述化合物（134.5mg，0.24mmol）溶于二氯甲烷（40mL）所成的溶液中，加入（苄氧乙基）·（4-硝基苯基）碳酸酯（160mg，2eq）及4-二甲基氨基吡啶（60mg，2eq）。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并用二氯甲烷稀释。将有机萃取液依次用Na₂CO₃水溶液、H₂O、Na₂CO₃水溶液和H₂O洗涤，并用Na₂CO₃脱水。在真空中除去溶剂，并用快速（flash）色谱法（硅胶，4%甲醇/二氯甲烷）提纯残留物，得标题所述化合物（180mg，82%）。NMR（CDCl₃）：δ7.45-6.80（22H，m）6.62（1H，d），5.60（1H，t），5.06（1H，d），4.60（2H，s），4.52（2H，s），4.50（2H，m），4.31（1H，m），4.07（2H，m），3.80（2H，t），3.68（1H，q），3.57（1H，q），2.85（1H，m），2.77-2.41（4H，m），2.09（1H，m），1.90（1H，m），1.73（1H，m），0.95（9H，s），0.81（6H，dd），0.11（6H，d）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（苄氧基乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例13（c）的步骤，用实施例14（b）的化合物（160mg），制备标题所述化合物（100mg，81%）。NMR（CDCl₃，CD₃OD）：δ7.40-6.79（17H，m），4.55（2H，s），4.45（1H，d），4.20（2H，m），3.80-3.45（5H，m），2.95-2.66（4H，m），2.59（1H，dd），2.07（1H，m），1.71（2H，m），0.80（3H，d），0.68（3H，d）。

实施例15

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（甲氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（2R，4S，5S，1′S）-5-（甲氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（N′-甲氧羰基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例13（b）的步骤，用（2R，4S，5S，1′S）-5-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺，制备标题所述化合物（89%）。NMR（CDCl₃）：δ7.40-6.79（12H，m），6.52（1H，d），5.58（1H，dd），4.91（1H，d），3.96（3H，s），3.95（1H，d），3.66（1H，t），3.60（3H，s），2.85（1H，m），2.73-2.40（4H，m），2.08（1H，m），1.90（1H，m），1.69（1H，m），0.95（9H，s），0.85（6H，dd），0.14（6H，d）。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（甲氧羰基）-氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例13（c）的步骤，用实施例15（a）的化合物，制备标题所述化合物（70%）。NMR（CDCl₃，CD₃OD）：δ7.23-6.60（12H，m），4.38（1H，d），3.65（1H，t），3.54（3H，s），3.33（1H，m），2.95（1H，m），2.82-2.40（4H，m），1.95（1H，m），1.64（2H，m），0.69（6H，dd）。

实施例16

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（2R，4S，5S，1′S）-5-（乙氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（N′-乙氧羰基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例13（b）的步骤，用（2R，4S，5S，1′S）-5-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺和氯甲酸乙酯，制备标题所述化合物（90%）。NMR（CDCl₃）：δ7.35-6.77（12H，m），6.55（1H，d），5.60（1H，dd），4.86（1H，d），4.41（2H，m），4.15-3.90（3H，m），3.66（1H，t），2.87（1H，m），2.75-2.45（4H，m），2.08（1H，m），1.92（1H，m），1.70（H，m），1.45（3H，m），1.18（3H，m），0.98（9H，s），0.85（6H，dd），0.13（6H，d）。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例13（c）的步骤，用实施例16（a）的化合物，制备标题所述化合物（95%）。NMR（CDCl₃，CD₃OD）：δ7.25-6.75（12H，m），4.43（1H，m），3.95（2H，q），3.61（1H，q），3.40（1H，m），2.85（1H，m），2.80-2.40（4H，m），2.05（1H，m），1.61（2H，t），1.11（3H，t），0.72（3H，d），0.55（3H，t）。

实施例17

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（3-苯基-2-丙烯基）己酰胺

a）（3R，5S，1′S）-（1′-叔丁氧羰基氨基-2′-苯基）乙基-3-（3-苯基丙-2-烯基）-四氢呋喃-2-酮

按实施例12（a）的步骤，用肉桂酰溴（0.485mL）作为烷基化剂，制备标题所述化合物（0.51g，75%）。NMR（CDCl₃）：δ7.35-7.10（10H，m），6.43（1H，d），6.09（1H，m），4.60（1H，m），4.48（1H，q），4.00（1H，t（br）），2.96-2.55（4H，m），2.53-2.21（2H，m），2.05（1H，m），1.35（9H，s）。

b）（2R，4S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-（3-苯基-2-丙烯基）己酸

按实施例12（b）的步骤，用实施例17（a）的化合物，制备标题所述化合物（77%）。NMR（CDCl₃）：δ7.40-7.05（10H，m），6.48-6.00（4H，m），4.78（1H，d），3.94（1H，q），3.80（1H，m），2.89（1H，m），2.83-2.26（4H，m），1.90（1H，m），1.59（1H，m），1.28（9H，s），0.90（9H，s），0.08（6H，d）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（3-苯基-2-丙烯基）己酰胺

按实施例1（c）的步骤，用实施例17（b）的化合物，制备标题所述化合物（82%）。NMR（CDCl₃）：δ7.35-7.15（10H，m），7.14-6.85（2H，m），6.73（1H，s），6.20（1H，d），6.10-5.88（1H，m），4.78（1H，d），4.65（1H，t），3.97（1H，q），3.76（1H，m），2.77（2H，d），2.50-2.25（2H，m），2.12（1H，m），1.70（1H，m），1.63（1H，m），1.36（9H，s），0.92（9H，s），0.81（6H，d），0.09（6H，d）。

d）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（3-苯基-2-丙烯基）己酰胺

按实施例9（d）的步骤，用实施例17（c）的化合物，制备标题所述化合物（90%）。NMR（CDCl₃，CD₃OD）：δ7.30-7.00（10H，m），6.71（2H，s），6.26（1H，d），6.41（1H，m），3.66（1H，d），3.50（1H，d），2.88-2.45（4H，m），2.36（1H，m），2.23（1H，m），2.06（1H，m），1.70（2H，m），1.34（9H，s），0.88（3H，d），0.74（3H，d）。

MS：m/z 561（M+H）⁺。

实施例18

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-硝基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（1S）-N-（1-（咪唑-2-基）-2-甲基）丙基乙酰胺

在0℃下，向实施例1（b）所述化合物（175mg）溶于二氯甲烷（10mL）所成的溶液中，加入二异丙基乙胺（355mg，2.75mmol），随后加入乙酰氯（215mg，2.75mmol）。将所得混合物搅拌过夜，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，并浓缩之。将残留物用甲醇处理，搅拌过夜，并减压浓缩，得白色固体状标题所述化合物（181mg，78%）。NMR（CD₃OD）：δ6.95（2H，s），4.72（1H，d，J＝6Hz），2.35-2.10（1H，m），1.98（3H，s），0.98（3H，d，J＝5，3Hz），0.82（3H，d，J＝5Hz）。

b）（1S）-N-（1-（4-硝基咪唑-2-基）-2-甲基）丙基乙酰胺

将实施例18（a）的化合物（290mg，1.60mmol）溶于冷浓H₂SO₄（2mL）中，并在搅拌15分钟后，滴加90%HNO₃（0.4mL）。将所得混合物缓热至40℃，并搅拌2小时。然后，将该混合物倒在冰上，经添加固体NaHCO₃将pH调至4。用乙酸乙酯（6×）萃取该混合物，并将合并后的有机萃取液用MgSO₄脱水，再减压浓缩，得标题所述化合物（153mg，42%）。NMR（CD₃OD）：δ7.98（1H，s），4.70（1H，d，J＝6Hz），2.35-2.15（1H，m），1.98（3H，s），0.95（3H，d，J＝5Hz），0.85（3H，d，J＝5Hz）;MS：m/z475.2（2M+Na）⁺，249.2（M+Na）⁺，227.2（M+H）⁺，185.2，168.0。

c）（1S）-1-（4-硝基咪唑-2-基）-2-甲基丙胺，二盐酸盐

将实施例18（b）的化合物（153mg，0.68mmol）置于6N HCl（2mL）中所成的混合物，在90℃下加热12小时，冷却并减压浓缩。制得标题所述化合物（138mg，80%），不经进一步提纯即予使用。NMR（CD₃OD）：δ8.12（1H，s），4.30（1H，d，J＝4Hz），2.45-2.30（1H，m），1.12（3H，d，J＝4Hz），0.90（3H，d，J＝4Hz）。

d）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4-硝基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例1（c）的步骤，用（2R，4S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-苯基甲基己酸和（1S）-1-（4-硝基咪唑-2-基）-2-甲基丙胺，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.30-6.90（10H，m），6.60（1H，d，J＝4Hz），4.70（1H，d，J＝5Hz），4.40（1H，t，J＝4Hz），3.90（1H，q，J＝4Hz），3.75（1H，dd，J＝8，3Hz），2.75-2.30（6H，m），1.80-1.50（2H，m），1.25（9H，s），0.85（9H，s），0.70（6H，m），0.05（6H，d，J＝4Hz）。

e）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-硝基咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例1（d）的去保护基步骤，用实施例18（d）的化合物，制备标题所述化合物。NMR（CD₃OD）：δ7.90（1H，s），7.40-6.90（10H，m），4.53（1H，d，J＝6Hz），3.70（1H，m），3.50（1H，m），2.90-2.60（5H，m），2.00（1H，m），1.90-1.55（2H，m），1.49（9H，s），0.85（3H，d，J＝4Hz），0.70（d，3H，J＝4Hz）;MS：m/z602.4（M+Na）⁺，580.4（M+H）⁺，524.4，480.4。

实施例19

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-乙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（1S）-1-苄氧羰基氨基-1-乙基-1-（咪唑-2-基）甲烷

按实施例1（a）的步骤，用苄氧羰基-（L）-α-乙基甘氨醛代替缬氨醛，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.45-7.10（5H，m），6.90（2H，s），5.65（1H，d，J＝6Hz），5.10-4.95（2H，m），4.40（1H，q，J＝5Hz），2.00-1.70（2H，m），1.00-0.80（3H，m）。

b）（1S）-1-（咪唑-2-基）丙胺

按实施例1（b）的步骤，用实施例19（a）的化合物，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ6.90（2H，s），5.00-4.50（2H，br s），4.00（1H，t，J＝5Hz），2.00-1.70（2H，m），1.00-0.80（3H，m）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-乙基-1′-咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例1（c）的步骤，用（2R，4S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-苯基甲基己酸和实施例19（c）的化合物，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.35-6.90（10H，m），6.78（2H，s），6.20（d，J＝5Hz），4.80-4.65（2H，m），4.05（1H，q，J＝5Hz），3.72（1H，dd，J＝10，3Hz），2.90-2.50（5H，m），2.10-2.05（1H，m），1.90-1.65（3H，m），1.40（9H，s），0.95（9H，s），0.90-0.85（3H，m），0.50（6H，s）。

d）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-乙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例9（d）的步骤，用实施例19（c）的化合物，制备标题所述化合物。NMR（CD₃OD）：δ7.40-7.00（10H，m），6.85（2H，s），3.60-3.50（2H，m），2.95-2.60（5H，m），1.95-1.52（4H，m），1.48-1.26（9H，m），0.8-0.9（3H，m）。MS：m/z521.2（M+H）⁺;503.4，447.4。

实施例20

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例19（a）-19（d）的步骤，用Cbz-（L）-α-丙基甘氨醛代替Cbz-（L）-α-乙基甘氨醛，制备标题所述化合物。此合成中各中间体的数据为：

a）（1S）-1-苄氧羰基氨基-1-丙基-1-（咪唑-2-基）甲烷。NMR（CDCl₃）：δ7.40-7.10（10H，m），6.65（2H，s），5.55（1H，d，J＝6Hz），5.10-4.90（2H，m），4.65（1H，q，J＝5Hz），2.05-1.93（1H，m），1.90-1.75（1H，m），1.45-1.20（4H，m），0.95-0.85（3H，m）。

b）（1S）-1-（咪唑-2-基）丁胺。NMR（CDCl₃）：δ6.90（2H，s），5.10-4.40（2H，s（br）），4.05（1H，t，J＝5Hz），1.90-1.55（2H，m），1.45-1.20（4H，m），0.95-0.80（3H，m）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-丙基-1′-咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺。NMR（CDCl₃）：δ7.35-7.00（10H，m），6.78（2H，s），6.22（1H，d，J＝5Hz），4.85-4.68（2H，m），4.00（1H，q，J＝3Hz），3.75（1H，dd，J＝10，3Hz），2.80-2.50（5H，m），2.12-1.95（1H，m），1.90-1.60（3H，m），1.40-1.20（13H，m），0.90（9H，s），0.87-0.80（3H，m），0.07（6H，s）。

d）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-丙基-1′-咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺。NMR（CD₃OD）：δ7.40-7.00（10H，m），6.90（2H，s），3.78-3.50（2H，m），2.90-2.60（5H，m），1.90-1.55（4H，m），1.45-1.20（13H，m）;MS：m/z535.4（M+H）⁺。

实施例21

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-溴代咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（1S）-N-1-（4-溴代咪唑-2-基）-2-甲基丙基乙酰胺，以及

（1S）-N-1-（4，5-二溴代咪唑-2-基）-2-甲基丙基乙酰胺

向（1S）-N-1-咪唑-2-基-2-甲基丙基乙酰胺（1.58g，8.73mmol）溶于95%乙醇（30ml）所成的溶液中，加入2，4，4，6-四溴代环己二烯酮（3.93g，9.60mmol）。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并于真空中浓缩之。将残留物溶于二氧甲烷，用NaHCO₃水溶液洗涤，并用Na₂SO₄脱水。在真空中除去溶剂，再用快速色谱法提纯残留物，得标题所述化合物（650mg，29%）。NMR（CDCl₃）：δ7.70（1H，d，J＝7Hz），6.85（1H，s），4.67（1H，t，J＝7Hz），2.35-2.25（1H，m），1.95（3H，s），1.05（3H，d，J＝5Hz），0.80（3H，d，J＝5Hz）。

分离出来的，还有（1S）-N-1-（4，5-二溴代咪唑-2-基）-2-甲基丙基乙酰胺（50mg，8%）：NMR（CDCl₃）：δ4.68（1H，t，J＝7Hz），2.38-2.25（1H，m），2.05（3H，s），1.05（3H，d，J＝5Hz），0.85（3H，d，J＝5Hz）;MS：m/z 340.0（M+H）⁺，280.8。

b）（1S）-1-（4-溴代咪唑-2-基）-2-甲基丙胺，二盐酸盐

按实施例18（c）的步骤，用（1S）-N-1-（4-溴代咪唑-2-基）-2-甲基丙基乙酰胺，制备标题所述化合物。NMR（CD₃OD）：δ7.60（1H，s），4.35（1H，d，J＝7Hz），2.50-2.38（1H，m），1.10（3H，d，J＝5Hz），0.82（3H，d，J＝5Hz）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4-溴代咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例1（c）的步骤，用（2R，4S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-苯基甲基己酸和（1S）-1-（4-溴代咪唑-2-基）-2-甲基丙胺二盐酸盐，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.40-7.00（10，H，m），6.70（1H，s），6.45（1H，d，J＝5Hz），4.80（1H，d，J＝6Hz），4.40（1H，t，J＝5Hz），4.02（1H，q，J＝4Hz），3.78（1H，dd，J＝7，2Hz），2.90-2.30（9H，m），1.85-1.60（2H，m），1.45（9H，s），1.00（9H，s），0.85（6H，t，J＝4Hz），0.10（6H，d，J＝6Hz）。

d）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-溴代咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例9（d）的步骤，用（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4-溴代咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺，制备标题所述化合物，NMR（CDCl₃）：δ7.40-7.00（10H，m），6.70（1H，s），6.55（1H，m），4.90（1H，d，J＝5Hz），4.50（1H，t，J＝5Hz），3.75-3.55（2H，m），2.95-2.65（5H，m），2.40-2.25（1H，m），1.90-1.60（2H，m），1.48（9H，s），0.80（6H，t，J＝6Hz）。

MS：m/z 613.2（M+H）⁺;535.2。

实施例22

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4，5-二溴咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例18（c）-18（d）和19（d）的步骤，用（1S）-N-1-（4，5-二溴代咪唑-2-基）-2-甲基丙基乙酰胺代替（1S）-N-（1-4-硝基咪唑-2-基）-2-甲基丙基乙酰胺，制备标题所述化合物。此合成中各中间体的分析数据如下：

a）（1S）-1-（4，5-二溴代咪唑-2-基）-2-甲基丙胺，二盐酸盐。NMR（CD₃OD）：δ4.10-3.90（1H，br s），2.30-2.10（1H，s（br）），1.10（3H，d，J＝5Hz），0.85（3H，d，J＝5Hz）。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4，5-二溴代咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺。NMR（CDCl₃）：δ7.40-6.90（10H，m），6.38（1H，d，J＝5Hz），4.80-4.50（3H，m），4.00（1H，q，J＝5Hz），3.72（1H，dd，J＝7，2Hz），2.85-2.50（5H，m），2.30（1H，br  s），2.20-2.05（1H，m），1.85-1.65（2H，m），1.38（9H，s），0.90（9H，s），0.80-0.60（6H，m），0.10（6H，d，J＝3Hz）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4，5-二溴代咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺。NMR（CDCl₃）：δ7.35-6.85（10H，m），6.65（1H，br s），4.92（1H，d，J＝4Hz），4.50（1H，m），3.72-3.50（2H，m），2.98-2.63（5H，m），2.15-2.02（1H，m），1.90-1.70（2H，m），1.40（9H，s）;MS：m/z693.0（M+H）⁺;637，619，593，575，291。

实施例23

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲基咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（1S）-1-苄氧羰基氨基-1-异丙基-1-（4-甲基咪唑-2-基）甲烷

将Cbz-（L）-缬氨醛（1.0g，3.9mmol）和丙酮醛（4.3mmol，40%水溶液）溶于甲醇（10mL），并在冰浴中冷却。加入浓氨水（2mL），并将反应混合物在20℃下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将残留物溶于5%HCl（50mL），再用乙酸乙酯（3×20mL）萃取。用固体Na₂CO₃将水层碱化至pH 10。沉淀出褐色固体物（463mg）。用快速色谱法（硅胶，2%-3%甲醇/二氯甲烷）提纯该固体物，得白色固体状标题所述化合物（180mg，16%）。溶点为163-164℃;NMR（CDCl₃）：δ7.45-7.35（5H，m），6.60（1H，s），6.00（1H，d，J＝4Hz），5.05（2H，q，J＝4Hz），4.40（1H，t，J＝4Hz），2.45-2.30（1H，m），2.20（3H，s），0.95（3H，d，J＝4Hz），0.80（3H，d，J＝4Hz）;MS：m/z 575.4（2M+H）⁺，288.0（M+H）⁺。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例1（b）-1（c）的步骤，用（2R，4S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-苯基甲基己酸和实施例23（a）的化合物，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.37-6.90（10H，m），6.45（1H，s），6.38（1H，d，J＝3Hz），4.75（1H，d，J＝5Hz），4.40（1H，t，J＝5Hz），3.95（1H，q，J＝4Hz），3.72-3.68（1H，m），2.90-2.70（4H，m），2.60-2.48（1H，m），2.45-2.30（1H，m），2.17（3H，s），1.90-1.80（1H，m），1.75-1.62（1H，m），1.40（9H，s），0.95（9H，s），0.75（6H，t，J＝3Hz），0.10（6H，d，J＝2Hz）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例9（d）的步骤，用实施例23（b）的化合物，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.38-7.00（10H，m），6.52（1H，s），4.92（1H，d，J＝5Hz），4.42（1H，t，J＝4Hz），3.72-3.55（2H，m），2.95-2.65（5H，m），2.35-2.20（1H，m），2.18（3H，s），1.75（2H，br s），1.42（9H，s），0.75（6H，d，J＝3Hz）;MS：m/z 549.2（M+H）⁺。

实施例24

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-三氟甲基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（1S）-1-苄氧羰基氨基-1-异丙基-1-（4-三氟甲基咪唑-2-基）甲烷

将三水乙酸钠（5.35g，2.2eq）溶于水（16mL）中，并加入1，1-二溴三氟丙酮（5.31g，1.1eq）。在90℃下，将该溶液搅拌30分钟。将溶液冷至0℃，并倒入0℃的Cbz-缬氨醛（4.22g，1.0eq）无水甲醇（80mL）溶液中。加入浓氢氧化铵（22mL），并于室温下，将该混合物搅拌过夜。蒸发掉溶剂，得白色沉淀，使之为150mL水所浸没。过滤悬浮液，并将固体物用水洗涤两遍。将白色固体物溶于乙酸乙酯，用硫酸钠脱水，过滤，并蒸发，得白色固体物（5.24g，86%）。¹HNMR（CD₃OD）：δ7.45（1H，s），7.40-7.20（5H，m），5.05（2H，q，J＝4Hz），4.50（1H，d，J＝4Hz），2.38-2.10（1H，m），1.00（3H，d，J＝4Hz），0.80（3H，d，J＝4Hz），¹³CNMR（CD₃OD，¹H-去偶）：δ18.9，19.4，67，117（q，J＝3Hz），123.2（q，J＝266Hz），128.7，129.3，133（q，J＝39Hz），138.0，151.7;MS：m/z 342.0（M+H）⁺。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4-三氟甲基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例1（b）-1（c）的步骤，用实施例24（a）的化合物和（2R，4S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-苯基甲基己酸，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.35-6.95（11H，m），6.50（1H，d，J＝4Hz），4.75（1H，d，J＝6Hz），4.25（1H，t，J＝4Hz），3.95（1H，q，J＝4Hz），3.80-3.68（1H，m），2.90-2.40（5H，m），1.80-1.60（2H，m），1.35（9H，s），0.90（9H，s），0.80（3H，d，J＝3Hz），0.70（3H，d，J＝3Hz），0.05（6H，d，J＝2Hz）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-三氟甲基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例9（d）的步骤，用实施例24（b）的化合物，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.35（1H，s），7.25-6.90（10H，m），4.53（1H，d，J＝5Hz），3.68（1H，t，J＝4Hz），3.52（1H，d，J＝6Hz），2.90-2.55（5H，m），2.10-1.95（1H，m），1.85-1.70（1H，m），1.65-1.50（1H，m），1.40-1.25（9H，m），0.90（3H，d，J＝4Hz），0.65（3H，d，J＝4Hz）;MS：m/z 603.2（M+H）⁺，529.2，503.2。

实施例25

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-甲基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（1S）-1-苄氧羰基氨基-1-异丙基-1-（咪唑-2-基）甲烷

按实施例1（a）的步骤，用N-甲基-Cbz-（L）-缬氨醛代替Cbz-（L）缬氨醛，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.45-7.30（5H，m），6.90（2H，s），5.12（2H，s），4.60（1H，d，J＝6Hz），2.95（3H，s），2.70-2.53（1H，m），1.02（3H，d，J＝3Hz），0.85（3H，d，J＝3Hz）。

b）（1S）-1-甲基氨基-1-异丙基-1-（咪唑-2-基）甲烷

按实施例1（b）的步骤，用实施例25（a）的化合物，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ6.95（2H，s），3.52（1H，d，J＝3Hz），2.30（3H，s），2.10-1.90（1H，m），0.98（3H，d，J＝3Hz），0.82（3H，d，J＝3Hz）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-甲基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例1（c）的步骤，用实施例25（b）的化合物，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.40-6.72（12H，m），4.82（1H，d，J＝5Hz），3.95（1H，q，J＝4Hz），3.82-3.75（1H，m），2.95-2.70（5H，m），2.51（2H，s），2.50-2.38（1H，m），2.08（1H，s），1.87-1.68（2H，m），1.38（9H，s），0.95（9H，s），0.88（3H，d，J＝3Hz），0.75（3H，d，J＝3Hz），0.05（6H，d，J＝7Hz）。

d）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-甲基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例9（d）的步骤，用实施例28（c）的化合物，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.35-6.82（12H，m），4.90-4.72（1H，m），3.70-3.00（2H，m），2.92-2.50（8H，m），1.90-1.60（2H，m），1.40-1.30（9H，m），0.95-0.70（6H，m）。

MS：m/z 549.2（M+H）⁺。

实施例26

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲酯基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（1S）-1-苄氧羰基氨基-1-异丙基-1-（4-三甲氧基甲基咪唑-2-基）甲烷

将甲醇钠（8mL，25%甲醇溶液，37.5mmol）加到实施例27（a）所述化合物（640mg，1.88mmol）溶于无水甲醇（10mL）所成的溶液中。所得混合物在55℃下加热过夜，冷却并减压浓缩。使残留物在乙酸乙酯和H₂O之间分配，并将有机萃取液用Na₂CO₃脱水。在真空中除去溶剂，并用快速色谱法（硅胶，2%甲醇/二氯甲烷）提纯残留物，得标题所述化合物（545mg，77%）。NMR（CDCl₃）：δ7.40-7.20（5H，m），6.98（1H，br s），5.90（1H，br s），5.08（2H，s），4.50（1H，br s），3.15（9H，s），2.00（1H，m（br）），1.00-0.80（6H，m）;MS：m/z 378.2（M+H）⁺，346，332，271，195。

b）（1S）-1-苄氧羰基氨基-1-异丙基-1-（4-甲酯基咪唑-2-基）甲烷

在室温下，将实施例26（a）所述化合物（540mg）溶于1∶1甲醇/HCl水溶液（10mL）所成的溶液，搅拌2小时，并减压浓缩。使残留物在Na₂CO₃水溶液和二氯甲烷之间分配，将有机萃取液用Na₂CO₃脱水，并于真空中浓缩，得标题所述化合物（470mg，75%）。NMR（CDCl₃）：δ7.55（1H，br s），7.35（5H，s），5.90-5.65（1H，m），5.10（2H，t，J＝4Hz），4.60-4.42（1H，m），3.88（3H，s），2.40（1H，br s），1.00-0.80（6H，m）;MS：m/z 332.2（M+H）⁺。

c）（1S）-1-氨基-1-异丙基-1-（4-甲酯基咪唑-2-基）甲烷

按实施例1（b）的步骤，用实施例26（b）的化合物，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.62（1H，s），3.97（1H，d，J＝4Hz），3.82（3H，s），2.27-2.05（1H，m），0.95-0.75（6H，m）。

d）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲酯基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例1（c）的步骤，用实施例26（c）的化合物，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.45-6.90（12H，m），6.48（1H，d，J＝4Hz），4.72（1H，d，J＝6Hz），4.35（1H，s br），4.02-3.87（1H，m），3.85（3H，s），3.75-3.60（1H，m），2.90-2.40（5H，m），1.90-1.60（2H，m），1.42（9H，s），0.90（9H，s），0.72（6H，d，J＝4Hz），0.10（6H，d，J＝3Hz）。

e）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲酯基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例9（d）的步骤，用实施例26（d）的化合物，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.40-6.80（12H，m），4.90（1H，d，J＝5Hz），4.50（1H，br s），3.90（3H，s），3.80-3.60（2H，m），2.95-2.68（5H，m），2.45-2.30（1H，m），1.80-1.60（2H，m），1.40（9H，s），0.72（6H，d，J＝4Hz）;MS：m/z 593.2（M+H）⁺，537.2，519.2，493.2，475.2。

实施例27

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲基羰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（1S）-1-苄氧羰基氨基-1-异丙基-1-（4-羟基甲基咪唑-2-基）甲烷

在-78℃氩气氛下，将实施例26（b）的化合物（0.314g，1.0eq）在无水甲苯中搅拌。加入DIBAL（3.8mL，1.0M己烷溶液，4.0eq）抑制该反应。然后，用罗谢尔盐溶液（饱和）稀释该溶液，并搅拌1小时。用二氯甲烷两次萃取该溶液，并将合并后的有机萃取液依次用饱和罗谢尔盐水溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁脱水，过滤并蒸发，得白色固体状标题所述化合物（0.27g，94%）。NMR（CDCl₃）：δ7.25（5H，s），6.69（1H，s），6.14（1H，d），5.01（2H，dd），4.52（2H，s），4.37（1H，t），2.19（1H，m），0.92（3H，d），0.73（3H，d）;MS：m/z 304.0（M+H）⁺。

b）（1S）-1-苄氧羰基氨基-1-异丙基-1-（4-甲酰基咪唑-2-基）甲烷

在室温和惰性氩气氛下，将实施例27（a）的化合物（0.11g，1.0eq）于无水二氯甲烷中搅拌。加入二氧化锰（0.126g，4.0eq），并将该混合物在室温下搅拌过夜。16小时之后，再加入2.0eq二氧化锰。2小时后，用TLC使反应结束。使该混合物滤过一薄层硅藻土（Celite

），并将滤饼用二氯甲烷洗涤。在真空中除去有机溶剂，得白色固体状标题所述化合物（0.075g，69%）。NMR（CDCl₃）：δ9.57（1H，s），7.54（1H，s），7.12（5H，s），6.43（1H，d），4.96（2H，dd），4.43（1H，t），2.08（1H，m），0.91（3H，d），0.62（3H，t）;MS：m/z 302.0（M+H）⁺。

c）（1S，1′RS）-1-苄氧羰基氨基-1-异丙基-1-（4-（1′-羟基乙基）咪唑-2-基）甲烷

在0℃和氩气氛下，将实施例27（b）的化合物（0.1g，1.0eq）在3∶1乙醚/THF混合物中搅拌。加入甲基镁化溴（0.47mL，3.0M THF溶液，4.0eq），并在0℃下搅拌1.5小时。用5%HCl水溶液稀释该溶液，并用固体碳酸钠使之呈碱性。用乙酸乙酯三次萃取该溶液，并将合并后的有机萃取液用碳酸钠脱水，过滤，再蒸发至产生白色固体物（0.1g，95%）。NMR（CDCl₃）：δ7.19（5H，s），6.59（1H，s），6.42（1H，d），4.92（2H，dd），4.73（1H，m），2.09（1H，m），1.37（3H，d），0.82（3H，d），0.66（3H，d）。

d）（1S，1′RS）-1-氨基-1-异丙基-1-（4-（1′-羟基乙基）咪唑-2-基）甲烷

将实施例27（c）所述化合物（0.1g，1.0eq），在加有披Pd（10%）活性炭（0.02g）的无水甲醇中搅拌。将氢气经球形瓶鼓泡通过该溶液1小时，并使反应在氢气氛下维持3小时。使混合物滤过一薄层硅藻土（Celite

），并用甲醇洗涤滤饼。蒸发甲醇，得白色固体状标题所述化合物（0.05g，87%）。NMR（CDCl₃）：δ6.63（1H，s），4.72（1H，dd），3.61（1H，d），1.92（1H，m），1.49（3H，d），0.84（3H，d），0.67（3H，d）。

e）（2R，4S，5S，1′S，1″RS）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4-（1″-羟基乙基）-咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

向（2R，4S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-苯基甲基己酸（0.131g，1.0eq）溶于无水二甲基甲酰胺所成的溶液中，加入实施例27（d）的化合物（50mg，1.1eq）、BOP试剂（0.11g，1.0eq）和三乙胺（0.04mL，1.0eq）。在室温下，搅拌该溶液16小时。用水稀释该溶液，并用二氯甲烷萃取三次。将合并后的有机萃取液用水洗涤，再用盐水洗涤。将该溶液用硫酸镁脱水，过滤并蒸发，得白色泡沫状物。用色谱法（硅胶，4%甲醇/二氯甲烷）分离该泡沫状物，得白色泡沫状标题所述化合物（0.11g，65%）。NMR（CDCl₃）：δ7.31-6.54（12H，m），4.72（1H，d），4.48（2H，d），3.82（1H，q，）3.61（1H，m），2.81-2.3（6H，m），1.65（3H，m），1.48（3H，d），1.22（9H，s），0.89（9H，s），0.70（3H，d），0.61（3H，d），0.06（6H，s）;MS：m/z 693.4（M+H）⁺。

f）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲基羰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

在惰性氩气氛下，于无水二氯甲烷中搅拌实施例27（e）的化合物（45mg，1.0eq）。加入二氧化锰（23mg，4.0eq），并在室温下将该混合物搅拌16小时。再加入2.0eq二氧化锰，并在2.5小时后，用TLC使反应结束。使该混合物滤过一薄层硅藻土（Celite

），并用二氯甲烷洗涤滤饼。蒸发有机溶剂，得白色固体状标题所述化合物（0.038g，85%）。NMR（CDCl₃）：δ7.49-6.76（11H，m），6.30（1H，br d），4.71（2H，m），3.86（1H，q），3.61（1H，dd），2.77-2.41（5H，m），2.31（3H，s），1.58（2H，m），1.20（9H，s），0.83（9H，s），0.69（6H，dd），0.04（6H，d）;MS：m/z 691.4（M+H）⁺。

g）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲基羰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

在氩气氛和室温下，将实施例27（f）的化合物（38mg，1.0eq）在无水THF中搅拌。加入氟化四丁铵（0.33mL，1.0M THF溶液，6.0eq），并将该溶液搅拌16小时。用水稀释该溶液，并用二氯甲烷萃取三次。用水洗涤合并后的有机萃取液，并蒸至产生白色固体物。用乙醚浸没该固体物，滗析两次，并使之干燥，得白色固体状标题所述化合物（25mg，79%）。NMR（CDCl₃）：δ7.14（5H，m），6.86（5H，m），5.14（1H，d），4.42（1H，d），3.58（1H，q），3.45（1H，d），2.80-2.50（5H，m），1.91（1H，m），1.63（2H，m），1.26（9H，s）（观察到旋转异构体），0.70（3H，d），0.57（3H，d）;MS：m/z 577.2（M+H）⁺。

实施例28

制备（2R，4S，5S  1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-异丙基羰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（1S，1′RS）-1-苄氧羰基氨基-1-异丙基-1-（4-（1′-羟基-2′-甲基）丙基咪唑-2-基）甲烷

按实施例27（c）的步骤，用异丙基镁化溴（1.024mL，2.0M溶液，4.0eq）代替甲基镁化溴，得粗产物。将该粗产物用色谱法进行分离（硅胶，4%甲醇/二氯甲烷），得白色固体状标题所述化合物（0.155g，88%）。NMR（CDCl₃）：δ7.19（5H，m），6.58（1H，s），4.91（2H，m），4.38（1H，q），4.20（1H，dd），2.11（1H，m），1.83（1H，m），0.72（12H，m）;MS：m/z 346.2（M+H）⁺;328.2，279.0，254.0，205.0，177.0，149.0，118.0。

b）（1S，1′RS）-1-氨基-1-异丙基-1-（4-（1′-羟基-2′-甲基）丙基咪唑-2-基）甲烷

按实施例27（d）的步骤，用实施例31（a）的化合物，制备白色泡沫状标题所述化合物（96mg，100%）。NMR（CDCl₃）：δ6.65（1H，s），4.21（1H，d），3.90（1H，s），2.22（1H，m），1.94（1H，m），0.93（6H，m），0.64（6H，m）;MS：m/z302.0（M+H）⁺。

c）（2R，4S，5S，1′S，1″RS）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4-（1″-羟基-2″-甲基）丙基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例27（e）的步骤，用实施例31（b）的化合物（96mg，1.1eq），以二甲基甲酰胺代替二氯甲烷作溶剂，并用色谱法提纯所得产物，制备标题所述化合物（168g，57%）。NMR（CDCl₃）：δ7.22-6.81（11H，m），6.62（1H，d），4.71（1H，dd），4.53（1H，t），4.19（1H，d），3.82（1H，q），3.58（1H，dd），2.71-2.30（5H，m），2.03（1H，m），1.70（1H，m），1.57（1H，m），1.14（9H，s），0.91（3H，d），0.88（9H，s），0.78（3H，d），0.67（3H，d），0.59（3H，d），0.03（6H，d）;MS：m/z721.4（M+H）⁺。

d）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-N-[1′-异丙基-1′-（4-异丙基羰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例27（f）的步骤，用实施例31（c）的化合物（168mg，1.0eq），并用色谱法分离粗产物（硅胶，3%甲醇/二氯甲烷），制备白色固体状标题所述化合物（132mg，79%）。NMR（CDCl₃）：δ7.20-6.76（11H，m），5.05（1H，br m），3.88（1H，q），3.61，m），3.19（1H，m），2.80-2.46（5H，m），2.22（1H，m），2.07（1H，m），1.63（1H，m），1.15（16H，m），0.89（9H，s），0.74（6H，m），0.08（6H，d）;MS：m/z 719.4（M+H）⁺。

e）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-异丙基羰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例27（g）的步骤，用实施例31（d）的化合物（132mg），制备白色泡沫状标题化合物（90mg，81%）。NMR（CDCl₃）：δ7.48（1H，s），7.11（5H，m），6.82（5H，m），5.29（1H，d），4.46（1H，m），3.54（1H，q），3.48（1H，m），3.14（1H，m），2.74-2.44（5H，m），1.90（1H，m），1.61（2H，m），1.28（9H，s），（观察到旋转异构体），1.13（6H，m），0.69（3H，d），0.48（3H，d）;MS：m/z 605.2（M+H）⁺。

实施例29

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-苯基羰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（1S，1′RS）-1-苄氧羰基氨基-1-异丙基-1-（4-（1′-羟基）苄基咪唑-2-基）甲烷

按实施例27（c）的步骤，用苯基镁化溴（0.45mL，3.0M溶液，4.0eq）代替甲基镁化溴，并用色谱法（硅胶，3%甲醇/二氯甲烷）分离粗产物，制备白色固体状标题所述化合物（175mg，96%）。NMR（CDCl₃）：δ7.26（1H，d），7.11（10H，m），6.39（1H，dd），6.08（1H，d），5.63（1H，d），4.82（2H，m），4.29（1H，m），2.01（1H，m），0.76（3H，m），0.59（3H，d）。

b）（1S，1′RS）-1-氨基-1-异丙基-1-（4-（1′-羟基）苄基咪唑-2-基）甲烷

按实施例27（d）的步骤，用实施例29（a）的化合物（98mg），制备粘性白色泡沫状标题所述化合物（65mg，98%）。

c）（2R，4S，5S，1′S，1″RS）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4-（1″-羟基）苄基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例27（e）的步骤，用实施例29（b）的化合物（0.065g，1.1eq），并用色谱法（2%甲醇/二氯甲烷）分离粗产物，制备白色固体状标题所述化合物（109mg，55%）。NMR（CDCl₃）：δ7.48-6.79（16H，m），4.77（1H，m），3.88（1H，m），3.61（1H，m），2.65（4H，m），2.39（1H，m），2.15（1H，m），1.94（1H，m），1.75（1H，m），1.56（1H，m），1.21（9H，s）（观察到旋转异构体），0.86（9H，s），0.68（6H，dd），0.07（6H，s）;MS：m/z 755.4（M+H）⁺。

d）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4-苯基羰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例27（f）的步骤，用实施例29（c）的化合物（109mg，1.0eq），制备白色固体状标题所述化合物（80mg，74%）。NMR（CDCl₃）：δ7.49-6.84（17H，m），3.88（1H，q），3.63（1H，t），2.87-2.49（6H，m），2.11（2H，m），1.64（1H，m），1.11（9H，s），0.82（9H，s），0.71（6H，dd），0.06（6H，d）;MS：m/z 753.4（M+H）⁺。

e）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-苯基羰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例27（g）的步骤，用实施例29（d）的化合物（80mg，1.0eq），制备白色固体状标题所述化合物（45mg，74%）。NMR（CDCl₃）：δ7.84-6.77（16H，m），4.48（1H，d），3.59（1H，m），3.42（1H，m），2.80-2.54（5H，m），1.99（1H，m），1.63（2H，m），1.26（9H，s）（观察到旋转异构体），0.73（3H，d），0.59（3H，d）;MS：m/z639.2（M+H）⁺。

实施例30

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲酰咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（1S，1′RS）-1-苄氧羰基-1-异丙基-1-（4-（羟基）甲基咪唑-2-基）甲烷

按实施例27（d）的操作步骤，使用实施例27（a）的化合物（90mg），制得标题所述化合物（50mg，100%）。NMR（CDCl₃）：δ6.85（1H，s），4.62（2H，s），3.85（1H，d，J＝4Hz），2.20-2.05（1H，m），0.88（6H，d，J＝5Hz）。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例27（e）的操作步骤，使用实施例30（a）的化合物（50mg），用色谱法分离粗产物（硅胶，20%甲醇/二氯甲烷），制得标题所述化合物（130mg，65%）。NMR（CDCl₃）：δ7.30-6.95（11H，m），4.82（1H，d），4.50-4.60（1H，m），4.40（1H，d），3.90-4.00（1H，m），3.60-3.68（1H，m），2.45-2.80（5H，m），2.20-2.30（1H，m），1.75-1.85（1H，m），1.60-1.70（1H，m），1.30（9H，s），0.95（9H，s），0.75（3H，d），0.62（3H，d），0.05（6H，d）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲酰咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例27（f）的操作步骤，使用实施例30（b）中的化合物（50mg），制得标题所述化合物（20mg，40%）。NMR（CDCl₃）：δ9.80（0.5H，s），9.64（0.5H，s），7.50-6.90（11H，m），6.52-6.42（1H，m），4.88-4.70（2H，m），4.42-4.32（1H，m），4.02-3.93（1H，m），3.78-3.71（1H，m），2.90-2.40（5H，m），2.30-2.19（1H，m），1.87-1.62（2H，m），1.45（9H，s），0.95（9H，s），0.87-0.72（6H，m），0.05（6H，m）旋转异构体。

d）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲酰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺。

按实施例27（g）的操作步骤，使用实施例30（c）的化合物（20mg），制得标题所述化合物（12mg，71%）。NMR（CD₃OD）：δ9.60（1H，s），7.65（1H，s），7.20-6.90（10H，m），4.52（1H，d），3.60（1H，m），3.45（1H，d），2.80-2.45（5H，m），2.00-1.88（1H，m），1.75-1.65（1H，m），1.62-1.45（1H，m），1.27（9H，s），0.82（3H，d），0.62（3H，d）;MS：m/z563.4，242.2，204.8。

实施例31

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-（羟甲基）-咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例27（g）的操作步骤，使用实施例30（b）的化合物（40mg），制得标题所述化合物（20mg）。NMR（CDCl₃）：δ7.27-6.92（10H，s），6.72（1H，s），4.52（1H，d），3.64-3.60（1H，m），3.48（1H，d），2.82-2.50（5H，m），2.03-1.92（1H，m），1.78-1.67（1H，m），1.63-1.49（1H，m），1.28（9H，s），0.80（3H，d），0.65（3H，d）;MS：m/z 565.4。

实施例32

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（（四氢噻喃-4-基）氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例14（a）-14（c）的操作步骤，使用4-羟基四氢噻喃代替2-苄氧基乙醇，制得标题所述化合物。此合成的中间体分析数据如下：

a）（四氢噻喃-4-基）-（4-硝基）苯基碳酸酯。NMR（CDCl₃）：δ8.26（1H，s），8.22（1H，s），7.38（1H，s），7.33（1H，s），4.79（1H，m），2.90-2.75（2H，m），2.70-2.52（2H，m），2.31-2.16（2H，m），2.10-1.90（2H，m）。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（四氢噻喃-4-基）氧羰基）-氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺，NMR（CD₃OD）：δ7.12-6.65（10H，m），6.64（2H，s），5.60（1H，d），4.36（2H，m），3.58（1H，q），3.49（1H，d），2.68-2.48（6H，m），2.44-2.30（3H，m），1.93-1.74（3H，m），1.70-1.40（4H，m），0.61（3H，d），0.50（3H，d）。

实施例33

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（四氢-4H-吡喃-4-基）氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例14（a）-14（c）的操作步骤，用4-羟基四氢-4H-吡喃代替2-苄氧基乙醇，制得标题所述化合物。此合成中间产物的分析数据如下：

a）（四氢-4H-吡喃-4-基）-（4-硝基）苯基碳酸酯。NMR（CDCl₃）：δ8.32（1H，s），8.28（1H，s），7.41（1H，s），7.38（1H，s），5.00（1H，m），4.05-2.90（2H，m），3.68-3.49（2H，m），2.17-2.00（2H，m），1.95-1.75（2H，m）。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（（四氢-4H-吡喃-4-基）氧羰基）-氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺。NMR（CD₃OD）：δ7.16-6.89（10H，m），6.79（2H，s），4.54（2H，m），3.82-3.70（2H，m），3.69-3.62（1H，m），3.50-3.46（1H，m），3.45-3.35（2H，m），2.79-2.65（4H，m），2.64-2.45（3H，m），2.00（1H，m），1.82-1.62（3H，m），1.55-1.45（2H，m），1.37（1H，m），0.79（3H，d），0.63（3H，d）。

实施例34

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（4-皮考啉氧基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

将实施例1（d）的化合物溶于纯TFA。10分钟后，将该溶液浓缩，产生胺盐（2R，2S，5S，1′S）-5-氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基甲基己酰胺三氟乙酸盐。将此胺盐（25mg，1eq）溶于DMF，并加入4-皮考啉鎓-（对硝基）苯基碳酸酯对硝基苯醚（23mg，1eq）及三乙胺（0.04ml，5eq）。在氩气氛下，将混合物搅拌17小时。加水并用二氯甲烷萃取混合物。将有机萃出液浓缩，并用乙醚研制残留物，得到标题所述化合物（20mg，61%）。NMR（CD₃OD）：δ8.52（2H，d），7.10（14H，m），6.87（2H，s），5.07（2H，dd），4.61（1H，d），3.80（1H，m），3.59（1H，m），2.77（5H，m），2.05（1H，m），1.83（1H，m），1.60（1H，m），0.84（3H，d），0.59（3H，d）。MS：m/z 570.5（M+H）⁺。

实施例35

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（4，4，4-三氟丁-1-基）己酰胺

a）（3R，5S，1′S）-（1′-叔丁氧羰基氨基-2′-苯基）乙基-3-（4，4，4）-三氟丁-1-基）-四氢呋喃-2-酮

在-78℃下向二异丙基氨基化锂（1.8ml 1.5mol溶液，2.2eq）溶于四氢呋喃（10ml）所成的溶液中，添加（5S，1′S）-（1′-叔丁氧羰基氨基-2′-苯基）乙基四氢呋喃-2-酮（0.50g，1.0eq）溶于无水THF（2ml）所成的溶液。经在-78℃下搅拌15分钟后，向溶液中添加六甲基磷酰胺（0.57ml，2.0eq）。将溶液搅拌数分钟，再添加1，1，1-三氟-4-碘代丁烷（0.78g，2.0eq）。在-78℃，经2小时后，用10%HCl水溶液使反应急速停止，并用二氯甲烷萃取。将有机萃取液汇集起来，并蒸发至产生清澈油状物。用色谱分离法分离该油状物（硅胶，2%甲醇/二氯甲烷），得白色泡沫状标题所述化合物（0.248g，37%）。NMR（CDCl₃）：δ7.18（5H，m），4.57（1H;d），4.41（1H，dd），3.95（1H，q），2.82（2H，d），2.55（2H，m），2.49-1.49（7H，m），1.32（9H，s）;MS：m/z 438.0（M+Na）⁺。

b）（2R，4S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基硅烷氧基-6-苯基-2-（4，4，4-三氟丁-1-基）己酸

按实施例12（b）的操作步骤，用实施例35（a）的化合物（245mg），制备标题所述的化合物（215mg，67%）。NMR（CDCl₃）：δ7.18（5H，m），4.70（1H，d），3.88（1H，q），3.69（2H，m），2.73（1H，m），2.38（1H，m），1.91（2H，m），1.45（6H，m），1.31（9H，s）（rotamers observed），0.90（9H，s），0.08（6H，d）;MS：m/z548.2（M+H）⁺。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（4，4，4-三氟丁-1-基）己酰胺

按实施例1（c）的操作步骤，用实施例35（b）的化合物（100mg）和（1S）-1-咪唑-2-基-2-甲基丙胺，来制备标题所述化合物（83mg，68%）。NMR（CDCl₃）：δ7.22（5H，m），7.03（1H，d），6.89（2H，s），4.72（1H，d），4.51（1H，t），3.91（1H，q），3.65（1H，m），2.78（2H，d），2.33（2H，m），1.82（4H，m），1.48（4H，m），1.36（9H，two singlets;rotamers present），0.99（9H，s），0.91（3H，d），0.79（3H，d），0.07（6H，d）;MS：m/z669.4（M+H）⁺。

d）（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（4，4，4-三氟丁-1-基）己酰胺

按实施例9（d）的操作步骤，用实施例35（c）的化合物（83mg），制备标题所述化合物（40mg，58%）。NMR（CD₃OD）：δ7.19（5H，m），6.92（2H，s），4.61（1H，d），3.64（1H，q），3.48（1H，m），2.79（2H，m），2.49（1H，m），2.13（4H，m），1.60（5H，m），1.36（9H，s），0.90（3H，d），0.71（3H，d）;MS：m/z555.2（M+H）⁺。

实施例36

制备（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-（1′-异丁基-1′-（咪唑-2-基）甲基己酰胺盐酸盐

a）2-（1′-苄氧羰基氨基-1′-异丁基）甲基咪唑

按实施例1（a）的操作步骤，用Cbz-异亮氨醛（1.83g）代替Cbz-缬氨醛，制备标题所述化合物（0.658g，31%）。NMR（CDCl₃）：δ6.96（2H，s），5.31（1H，d），4.48（1H，dd），2.15（1H，m），1.44（9H，s），1.17（2H，m），0.92（3H，t），0.82（3H，d）;MS（DCI/NH₃）：m/z 254.2（M+H）⁺。

b）（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）氨基-6-苯基-N-（1′-异丁基-1′-（咪唑-2-基）甲基己酰胺盐酸盐

按实施例1（b）-1（d）的操作步骤，用实施例36（a）的化合物代替（1′S）-1′-苄氧羰基氨基-1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）甲烷，制备标题所述化合物。NMR（DMSO-d₆）：δ7.90（1H，d），7.29-7.02（10H，m），6.89（2H，s），6.50（1H，d），4.81（1H，m），4.55（1H，dd），3.56（1H，m），2.69（5H，m），1.80（1H，m），1.59（2H，m），1.30（9H，s），1.17（2H，m），0.78（3H，t），0.63（3H，d）;MS（DCI/NH₃）：m/z549.7（M+H）⁺。

实施例37

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-（（1RS）-1-羟乙基）-咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

在室温氩气氛下，将来自实施例30（e）用叔丁基二甲基甲硅烷氧基保护的醇（20mg，1.0eq）在无水THF中进行搅拌。加入氟化四丁基铵（0.33ml 1.0mol THF溶液，6.0eq），并将此溶液搅拌16小时。用水稀释上述溶液，然后用二氯甲烷萃取。汇集后的有机萃取液用水洗涤，并蒸发成白色固体物。用乙醚浸没所得固体物，并滗析两次，得白色固体状标题所述化合物（0.012g，72%）。NMR（CDCl₃）：δ7.22-6.84（10H，m），6.61（1H，s），5.42（1H，d），4.69（1H，m），4.41（1H，d），3.58（1H，m），3.45（1H，m），2.78-2.40（5H，m），1.91（1H，m），1.59（2H，m），1.41（3H，d），1.26（9H，s）（rotamers observed），0.71（3H，d），0.59（3H，d）;MS：m/z 579.2（M+H）⁺。

实施例38

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（1，1-二甲基-2-羟基乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙基-（4-硝基苯基）碳酸酯

在室温下，将一种在二氯甲烷（50ml）中含有碳酸双（4-硝基苯基）酯（0.996g，3.28mmol）、2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙醇（0.67g，1eq）和4-二甲基氨基吡啶（0.4g，1eq）的混合物，搅拌5天。将此混合物用二氯甲烷稀释，并相继用H₂O和饱和NaCl水溶液洗涤，并用Na₂CO₃脱水。在真空中除去溶剂，并用快速色谱法（硅胶，20%乙酸乙酯/己烷）提纯残留物，得标题所述化合物（35%）。NMR（CDCl₃）：δ8.25（2H，m），7.35（2H，m），3.76（2H，s），1.53（6H，s），0.94（9H，s），0.09（6H，s）。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

在20℃氩气氛中，将2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙基-4-硝基苯基碳酸酯（137mg，0.372mmol）、（2R，4S，5S，1′S）-5-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺（102mg，0.186mmol）及DMAP（45mg，0.372mmol）溶于二氯甲烷所成的一种溶液，搅拌24小时。将此溶液用Na₂CO₃水溶液洗涤，用固体Na₂CO₃脱水并加以浓缩。用快速色谱法（4%甲醇/二氯甲烷）得到中间产物（2R，4S，5S，1′S）-5-（2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-（1′-异丙基-1′-（1-（2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙氧羰基）咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺，将其溶于乙醚，用10%NaOH洗涤，用Na₂CO₃脱水并加以浓缩，得标题所述化合物（110mg，78%总率）。NMR（CDCl₃）：δ7.37-6.70（13H，m），6.39（1H，d），4.84（1H，d），4.55（1H，t），3.96（1H，q），3.69（2H，s），3.60-3.42（2H，m），2.94（1H，s（br）），2.85-2.44（4H，m），2.39（1H，q），1.90-1.60（2H，m），1.31（6H，d），1.02-0.85（18H，m），0.83（6H，t），0.98（12H，m）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（1，1-二甲基-2-羟基乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

在氩气氛下，使含有实施例38（b）的化合物（110mg）和氟化四正丁基铵（6eq 1M THF溶液）的混合物在室温下搅拌过夜。将此溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并浓缩有机层。残留物用快速色谱法（4%甲醇/二氯甲烷）提纯，得标题所述化合物（0.05g，66%）。NMR（CDCl₃，CD₃OD）：δ7.30-6.78（12H，m），4.42（1H，d），3.75-3.38（4H，m），2.97-2.50（5H，m），2.08（1H，m），1.70-1.56（2H，m），1.30（6H，s），0.90-0.55（6H，dd）。

实施例39

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（1，1-二甲基-2-羟基乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺盐酸盐

将1M  HCl乙醚溶液（63.5ml）加入实施例38（c）化合物（35mg，0.064mmol）溶于甲醇（5ml）所成的溶液中。在20℃下，用旋转蒸发法除去溶剂，用乙醚研制所得固体残留物，并干燥之，得盐酸盐形式的标题所述化合物（35mg，95%）。NMR（CD₃OD）：δ7.37-6.85（12H，m），4.56（1H，d），3.59（1H，m），3.48-3，33（3H，m），2.85-2.48（6H，m），2.04（1H，septet），1.72-1.49（2H，m），1.22（6H，d），0.88（3H，d），0.61（3H，dd）。

实施例40

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（2-羟基乙氧羰基）-氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）碳酸苄氧乙基-（4-硝基）苯基酯

向2-苄氧基乙醇（2.5g，16.4mmol）和碳酸双（4-硝基苯基）酯（5.0g，1eq）溶于二氯甲烷（200ml）所成的溶液中，加入N-甲基吗啉（1.81ml，1eq）。将所得混合物在室温下搅拌3天。反应混合物相继用H₂O和饱和NaCl溶液洗涤，并用Na₂SO₄脱水。在真空中除去溶剂，并用快速色谱法（硅胶，20%乙酸乙酯/己烷）提纯残留物，得标题所述化合物（4.38g，84%）。NMR（CDCl₃）：δ8.26（2H，m），7.34（7H，m），4.62（2H，s），4.49（2H，t），3.70（2H，t）。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（2-苄氧基乙氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-（1′-异丙基-1′-（N′-（2-苄氧基乙氧基）羰基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

在氩气氛下，向（2R，4S，5S，1′S）-5-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺（134.5mg，0.24mmol）溶于二氯甲烷（40ml）所成的溶液中，加入碳酸苄氧乙基4-硝基苯基酯（160mg，2eq）和4-二甲氨基吡啶（60mg，2eq）。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并用二氯甲烷稀释之。有机萃取液相继用Na₂CO₃水溶液、H₂O、Na₂CO₃水溶液和H₂O洗涤，并用Na₂CO₃脱水。在真空中除去溶剂，并用快速色谱法（硅胶，4%甲醇/二氯甲烷）提纯残留物，得标题所述化合物（180mg，82%）。NMR（CDCl₃）：δ7.45-6.80（22H，m），6.62（1H，d），5.60（1H，t），5.06（1H，d），4.60（2H，s），4.52（2H，s），4.50（2H，m），4.31（1H，m），4.07（2H，m），3.80（2H，t），3.68（1H，q），3.57（1H，q），2.85（1H，m），2.77-2.41（4H，m），2.09（1H，m），1.90（1H，m），1.73（1H，m），0.95（9H，s），0.81（6H，dd），0.11（6H，d）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（2-羟基乙氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-异丙基-1′-（N′-2-苄氧基乙氧羰基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

在一个大气压氢气氛下，将实施例40（b）的化合物（68mg，0.44mmol）以溶于甲醇（50ml）所成溶液的形式，与Pd（O）（10mg）一起搅拌12小时。将此混合物过滤，在真空中除去溶剂，并用快速色谱法（硅胶，4%甲醇/二氯甲烷）提纯残留物，得标题所述化合物（44mg，74%）。NMR（CDCl₃）：δ7.36-6.72（12H，m），5.03（1H，d），4.80（1H，dd），4.50-4.32（2H，m），4.07-3.52（5H，m），2.96-2.32（6H，m），1.98-1.85（2H，m），0.95（9H，s），0.90-0.75（6H，dd），0.05（6H，d）。

d）（2R，4S，5S，1′S）-5-（2-羟基乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

向实施例40（c）所述化合物的甲醇溶液添加过量HCl水溶液（约5当量）。将所得溶液在室温搅拌过夜，并减压浓缩。残留物用H₂O稀释，用Na₂CO₃水溶液碱化。用二氯甲烷萃取上述混合物，并将汇集后的有机萃取液用Na₂CO₃脱水。在真空中除去溶剂，并用快速色谱法提纯残留物，得标题所述化合物。NMR（CD₃OD）：δ7.28-6.85（12H，m），4.55（1H，d），3.95（1H，m），3.73-3.40（4H，m），2.86-2.47（5H，m），1.99（1H，m），1.71（1H，m），1.22（1H，m），0.84（3H，d），0.62（3H，d）。

实施例41

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（1RS）-1-甲基-2-羟基乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-甲基乙基-（4-硝基苯基）-碳酸酯

在室温下，将二氯甲烷（200ml）中含碳酸双（4-硝基苯基）酯（3.20g，10.5mmol）、2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-甲基乙醇（2.0g，10.5mmol）及4-二甲基氨基吡啶（1.30g，10.5mmol）的混合物搅拌5天。然后，用二氯甲烷稀释该混合物，并相继用H₂O和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na₂CO₃脱水。在真空中除去溶剂，并用快速色谱法（硅胶，10%乙酸乙酯/己烷）提纯残留物，得标题所述化合物（88%）。NMR（CDCl₃）：δ8.28（2H，m），7.39（2H，m），4.98（1H，m），3.75（2H，d），1.38（3H，s），0.92（9H，s），0.11（6H，s）。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-甲基乙氧羰基）氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例38（b）的操作步骤，用实施例4（a）化合物代替2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙基-4-硝基苯基碳酸酯，制备标题所述化合物。NMR（CDCl₃）：δ7.40-7.00（10H，m），6.90（1/2H，s），6.72（1/2H，s），6.45（1H，dd），4.92（1H，dd），4.84-4.61（2H，m），4.10（1H，m），3.76（1H，m），3.58（1H，m），2.92-2.73（3H，m），2.70-2.45（3H，m），1.78（2H，m），1.22-1.08（3H，m），1.04-0.81（24H，m），0.17-0.09（12H，m）。

c）（2R，4S，5S，1′S）-5-（（1RS）-1-甲基-2-羟基乙氧羰基）-氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例38（c）的操作步骤，用实施例4（b）的化合物，制备标题所述化合物。NMR（CD₃OD）：δ7.15-6.68（12H，m），5.72-5.60（1H，dd），4.58（1H，m），4.38（1H，dd），4.06（1H，m），3.62（1H，m），3.41（1H，m），2.79-2.55（5H，m），2.49（1H，dd），1.92（1H，m），1.67（1H，m），1.08-0.98（3H，dd），0.69（3H，dd），0.58（3H，dd）。

实施例42

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（2-羟基-1-环戊氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

按实施例38（a）-38（c）的操作步骤，用2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-环戊醇代替2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙醇，来制备标题所述化合物。

实施例43

制备（2R，4S，5S，1′S）-5-（4-羟基丁酰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

a）（2R，4S，5S，1′S）-5-（4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-丁酰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

将（2R，4S，5S，1′S）-5-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺（200mg，0.37mmol）与DMAP（100mg，0.82mmol）及DCC（116mg，0.41mmol）所组成的溶液，在二氯甲烷（15ml）中进行搅拌，并添加4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁酸（84mg，0.41mmol）。在20℃氩气氛下，搅拌该反应混合物24小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用Na₂CO₃水溶液洗涤，用固体Na₂CO₃脱水并浓缩之。残留物用快速色谱法提纯，得标题所述化合物。

b）（2R，4S，5S，1′S）-5-（4-羟基丁酰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺

在室温氩气氛下，将实施例43（a）所述化合物（100mg，0.16mmol）和氟化四正丁基铵（1.0mL，1.0mmol;1M  THF溶液）所组成的溶液，搅拌过夜。该溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并浓缩有机层。残留物用快速色谱法提纯，得标题所述化合物。

上述说明充分公开了怎样实施和使用本发明。然而，本发明并不局限于上面所述的各特定实施方式，而是包括所有在下列各权利要求所述范围内的本发明的改进。

Claims (15)

1、通式(Ⅰ)所示的化合物或其可药用的盐，所述通式(Ⅰ)为：

式中：

R¹及R³各自分别为H、C_1-6烷基、被1-5个氟原子取代的C_1-6烷基、芳基、杂环、C_3-6环烷基、C_5-6环烯基、芳基-C_1-6烷基、杂环-C_1-6烷基、C_2-6链烯基、芳基-C_2-6链烯基、杂环-C_2-6链烯基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基或C_5-6环烯基-C_1-6烷基，各可任选地为R²³所取代；

R²为H或OH；

R⁴为R⁶-NH-或CONR¹¹CHR⁶R⁷；

R⁵为R⁶-NH-或R¹⁰-NH-；

R⁶为

X为NR¹¹、O或S；

R⁷为H、C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、杂环-C_1-6烷基、C_2-6链烯基、芳基-C_2-6链烯基、杂环-C_2-6链烯基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基或C_3-6环烯基-C_1-6烷基；

R⁸及R⁹各自分别为H、OH、卤、NO₂、COR¹²、CF₃、芳基、C_1-6烷基-R¹⁵或R¹⁷(R¹⁸R¹⁹C)_m，或者共同形成一个稠合C_2-4链烯基、芳基或杂芳基部分；

R¹⁰为A-(B)_n-；

R¹¹为H或C_1-4烷基；

R¹²为R⁷、OR⁷、NHR⁷或一种氨基酸或氨基醇；

B为氨基酸；

A为H、芳基、杂环、R¹⁷(R¹⁸R¹⁹C)_m、芳基-W、杂环-W或R¹⁷(R¹⁸R¹⁹C)_m-W、或邻苯二甲酰基，各自任选地被1-3个选自R¹⁵或C_1-6烷基-R¹⁵的基团所取代；

W为C=O、OC(=O)、NH(=O)、SC(C=O)、SO₂或P(=O)(OR²²)；

R¹⁵为H、硝基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、O(C=O)R¹⁶、C=OR²²、CO₂R²²、CON(R¹⁶)₂、N(R²²)₂、NHC(=N)NH-A、I、Br、Cl、F或OH，前提条件是：当R¹⁵为一个邻接W的碳上的取代基时，又当W为OC(=O)或NHCO时，R¹⁵不为卤或OH；

R¹⁶为H或C_1-6烷基；

R¹⁷、R¹⁸及R¹⁹各自分别为：ⅰ)H、R¹⁵或C_1-4烷基、C_2-6链烯基、苯基、萘基、C_3-6环烷基或杂环，各自可任选地被1至3个R¹⁵或R¹⁵-C_1-6烷基基团取代，或者ⅱ)R¹⁷为上述基团，而(R¹⁸R¹⁹C)共同形成一个苯基、萘基、C_3-6环烷基或杂环，或者ⅲ)R¹⁷为上述基团，而R¹⁸与R¹⁹共同为=O；

R²²为H、C_1-5烷基、苯基或苯基-C_1-4烷基；

R²³为：a)-X′-(CH₂)_qNR²⁴R²⁵，其中q为2-5，X′为CH₂、O、S或NH，P²⁴及R²⁵为ⅰ)C_1-6烷基、可任选地被OH、C_1-3烷氧基或N(R′)₂取代，其中R′为H或C_1-4烷基，ⅱ)同一种或不同种基团，并共同形成5-7节杂环，例如吗啉代，其中至多含两个选自NR、O、S、SO、SO₂的附加杂原子，上述杂环可任选地用C_1-4烷基取代，ⅲ)芳族杂环，可任选地以C_1-4烷基或N(R′)₂取代；或者b)苯并呋喃基、吲哚基、氮杂环烷基、氮杂双环C_7-11环烷基或苯并哌啶基，这些基团可任选地以C_1-4烷基取代；

m为1-4；以及

n为0或1。

2、权利要求1所述的化合物，其中，

R¹及R³为C_1-5烷基、芳基-C_1-6烷基、芳基-C_2-6链烯基、芳基-C_2-6链炔基，或任选被1至5个氟原子取代的C_1-6烷基;

X为N-R¹¹;

R⁷为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基或苄基;

R⁸为H、C_1-6烷基、COR¹²、NO₂或Br;

R⁹为H、NO₂、Br、COR¹²、CF₃、芳基、C_1-6烷基或C_1-6烷基-R¹⁵，其中R¹²为H、C_1-6烷基、芳基、OC_1-6烷基、NH₂，R¹⁵为OH;

A为H、杂环、R¹⁷（R¹⁸R¹⁹C）m-W或杂环-W;

R¹⁷、R¹⁸及R¹⁹为H，或者C_1-4烷基、杂环或芳基，各可任选地被1个或2个R¹⁵或R¹⁵C_1-6烷基取代，或者（R¹⁸R¹⁹C）共同形成一个苯基、C_3-6环烷基或杂环;以及

W为C＝O、OC（＝O）、NHC（＝O）或SC（C＝O）。

3、权利要求1所述的化合物，其中X为N-H。

4、权利要求3所述的化合物，其中R⁸为H，且R⁹为H或COR¹²。

5、权利要求4所述的化合物，其中R⁷为C_1-6烷基。

6、权利要求5所述的化合物，其中R¹为苄基，且R³为苄基或苯基丙烯基。

7、权利要求3所述的化合物，其中R¹⁷（R¹⁸R¹⁹C）m-W为C_1-6烷基OC（＝O）。

8、权利要求3所述的化合物，其中W为C＝O。

9、权利要求1所述的化合物，其中化合物为：

（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）-氨基-6-苯基-N-（1′-异丙基-1′-（咪唑-2-基）甲基己酰胺盐酸盐;

（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）-氨基-6-苯基-N-[1′-异丙基-1′-（4-氨基羰基-噻唑-2-基）]甲基-己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）-氨基-6-苯基-N-[1′-异丙基-1′-（噻唑-2-基]甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）-氨基-6-苯基-N-（1′-咪唑-2-基）甲基己酰胺盐酸盐;

（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）-氨基-6-苯基-N-[1′-甲基-1′-（咪唑-2-基）]甲基己酰胺盐酸盐;

（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）-氨基-6-苯基-N-[1′-苄基-1′-（咪唑-2-基），]甲基己酰胺盐酸盐;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（苄氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4，5-二甲基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（N′-甲基）咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（3-苯基炔丙基）己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（异丙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（苄氧基乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（甲氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（乙氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（3-苯基-2-丙烯基）己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-硝基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-乙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-溴代咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4，5-二溴代咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-三氟甲基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-甲基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′（4-甲氧羰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′（4-甲基羰基咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′（4-异丙基羰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-苯基羰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-甲酰基咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′（4-（羟甲基）-咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（（四氢噻喃-4-基）氧羰基）-氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（四氢-4H-吡喃-4-基）氧羰基）-氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（4-皮考啉氧基）-氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-（1′-异丙基-1′-咪唑-2-基）甲基-6-苯基-2-（4，4，4-三氟丁-1-基）己酰胺;

（2R，4S，5S，1′S）-2-苯基甲基-4-羟基-5-（叔丁氧羰基）-氨基-6-苯基-N-（1′-异丁基-1′-（咪唑-2-基）甲基己酰胺盐酸盐;或者

（2R，4S，5S，1′S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-4-羟基-N-[1′-异丙基-1′-（4-（（1RS）-1-羟乙基）-咪唑-2-基）]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;

10、含有权利要求1所述化合物和可药用载体的药物组合物。

11、治疗哺乳动物体内逆转录病毒所致疾病的方法，其中包括施用权利要求1所述的化合物。

12、治疗哺乳动物体内逆转录病毒所致疾病的方法，其中包括施用权利要求1所述的化合物和AZT。

13、治疗HIV感染所致疾病状态的方法，其中包括施用有效量的权利要求1所述化合物。

14、下列通式所示的化合物或其可药用的盐，所述化合物通式为：

式中：

R¹及R³各自分别为C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、杂环-C_1-6烷基、C_1-6链烯基、芳基-C_2-6链烯基、芳基-C_2-6链烯基、杂环-C₂-链烯基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基或C_3-6环烯基-C_1-6烷基;

R₂为H或OH;

R₄为R₆-NH-，或

R₅为R₆-NH-或R₁₀-NH;

R₆为

其中：

X为NR₁₁、O或S，R₁₁为H或C_1-3烷基;R₈和R₉各自分别为H、OH、卤、酰基、或取代的烷基;或R₆为

其中：

X为NH、O、或S;

Y为稠合的C_2-4亚烷基、芳基或杂芳基部分;

R₇为C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、杂环-C_1-6烷基、C_2-6链烯基、芳基-C_2-6链烯基、杂环-C_2-6链烯基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、或C_3-6环烯基-C_1-6烷基;R₁₀为A-（B）_n-部分，其中n＝0或1;B独自为选自丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、色氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、组氨酸的一种氨基酸，或者为三氟氨基丙酸，其中B的氨基连在A上，而B的羧基连在结构上;

A共价连在相邻残基B的氨基上，或者连在结构的氨基上，如果n＝O，且A为下列基团的话：

1）三苯甲基，

2）氢，

3）C_1-6烷基，

4）R¹⁴-CO-，其中R¹⁴为

a）氢，

b）C_1-6烷基，未取代的或被一个或多个羟基、氯原子或氟原子取代的，

c）苯基或萘基，未取代的或被一个或多个取代基R¹⁵取代的，其中R¹⁵为

ⅰ）C_1-4烷基，

ⅱ）卤，其中卤为F、Cl、Br、或者

ⅲ）羟基，

ⅳ）硝基，

ⅴ）C_1-3烷氧基，或者

ⅵ）-CO-N（R¹⁶）₂，其中R¹⁶各自分别为H或C_1-4烷基;或者

d）一个5-7节杂环，例如吡啶基、呋喃基，或苯并异噁唑基;

5）邻苯二甲酰基，其中芳环未取代或被一个或多个取代基R¹⁵取代;

6）R¹⁷（R¹⁸R¹⁹C）m-CO-，其中m＝1-3，且R¹⁷、R¹⁸及R¹⁹各自分别为：

a）氢，

b）氯或氟，

c）C_1-3烷基，未取代的或被一个或多个氯或氟原子或者羟基所取代的，

d）羟基，

e）苯基或萘基，未取代的或被一个或多个取代基R¹⁵所取代的，

f）C_1-3烷氧基，

g）一个5-7节杂环，或

h）R¹⁷、R¹⁸及R¹⁹可分别共同形成一个单环、双环或三环体系，其中各环为C_3-6环烷基;

7）R¹⁷（R¹⁸R¹⁹C）m-W-，其中m＝1-3，且W为OCO或SO₂，R¹⁷、R¹⁸及R¹⁹为如上所定义者，但若这三者邻接在W上，则R¹⁷、R¹⁸及R¹⁹不为氯、氟或羟基;

8）R²⁰-W，其中R²⁰为一个5-7节杂环，例如吡啶基、呋喃基，或者苯并异噁唑基;

9）R²¹-W-，其中R²¹为苯基或萘基，未取代的或被一个或多个取代基R¹⁵取代的;

10）R¹⁷-（R¹⁸R¹⁹C）m-P（O）（OR²²）-，其中R²²为C_1-4烷基或苯基;

11）R²⁰-P（O）（OR²²）-;或者

12）R²¹-P（O）（OR²²）-;

15、权利要求1所述的化合物，其中R¹及R³各为苄基或正丁基;R²为H或OH;R⁵为R¹⁰-MH-，同时R¹⁰以H、BOC、Cbz、R′或R′CO为佳，其中R′为H或C_1-18烷基;R⁶为咪唑基或噻唑基，其中X为S或NR¹¹，所述R¹¹为H或C_1-3烷基;同时R⁸为H，R⁹为H抑或-CONH₂;Y为邻亚苯基;R⁷为H、甲基、苄基、异丙基，或者仲丁基。