CN107118166B - 一种川芎嗪酰腙类衍生物、制备方法及其应用 - Google Patents

一种川芎嗪酰腙类衍生物、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法及其应用；该川芎嗪酰腙类衍生物的结构式为：
Figure 160320DEST_PATH_IMAGE001
；该川芎嗪酰腙类衍生物的化学名称为N‑(2‑羟基苯亚甲基)‑3,5,6‑三甲基吡嗪‑2‑甲酰肼，分子式为C15H16N4O2，相对分子量为284.13。该川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法简便，产率高。该川芎嗪酰腙类衍生物具有抗肿瘤作用，并且对正常细胞毒性小，可能成为一种新型、高效、低毒的抗肿瘤药物。

Description

一种川芎嗪酰腙类衍生物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的川芎嗪酰腙类衍生物、制备方法及其应用，属于化学医药领域。
背景技术
癌症严重影响人类健康和生命安全，抗肿瘤药物的开发和应用是解决这一问题的重要途径。川芎嗪为中药川芎的主要药效成分，具有抗血小板聚集、扩张血管等作用，临床主要用于缺血性心脑血管疾病的治疗。近年来，研究发现川芎嗪及其衍生物可以通过改善荷瘤机体的高凝状态及诱导肿瘤细胞的凋亡途径，抑制肺癌的生长和侵袭转移。川芎嗪及其衍生物在肿瘤的预防和治疗中显示出良好的应用前景。水杨醛是一类重要的有机中间体。酰腙类化合物为结构中含有酰腙基（–CONHN=CH–）官能团的一类化合物，由酰肼与醛或酮发生亲核加成反应制备得到。酰腙类化合物由于结构中含有酰腙基等活性基团，具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种生物活性，在医药、食品、农药等领域具有广泛的应用前景。
现有技术中在制备川芎嗪酰腙类衍生物时，存在收率低、抗肿瘤活性低、对正常细胞毒性高的缺陷。
发明内容
为解决现有技术存在的不足，本发明提供一种具有抗肿瘤活性的川芎嗪酰腙类衍生物。本发明还提供上述川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法以及在肺癌预防和治疗中的应用，实现以下发明目的：
本发明制备的川芎嗪酰腙类衍生物，收率高；抗肿瘤活性高；对正常细胞毒性低。
为实现上述发明目的，本发明采取的技术方案如下：
一种川芎嗪酰腙类衍生物，所述川芎嗪酰腙类衍生物的结构式为：
Figure 913245DEST_PATH_IMAGE001
；
该川芎嗪酰腙类衍生物的化学名称为：N-(2-羟基苯亚甲基)-3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酰肼；
该川芎嗪酰腙类衍生物的分子式为：C15H16N4O2；
该川芎嗪酰腙类衍生物的相对分子量为：284.13。
本发明还提供了上述川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法，其包括如下步骤：
（1）制备川芎嗪酸
将KMnO4水溶液滴加到川芎嗪中，60min内滴加完毕，反应温度35℃，反应24h，过滤，滤液减压浓缩，冰水浴冷却，用稀盐酸调至pH为1，冰箱过夜冷藏，滤液用氯仿萃取，减压浓缩，用95%乙醇重结晶，得川芎嗪酸。
（2）制备川芎嗪酸乙酯
将浓硫酸加入川芎嗪酸和无水乙醇中，回流12~24h。减压浓缩除去乙醇，加水溶解，再加入NaHCO3使pH为8~10。乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得川芎嗪酸乙酯；
所述回流，优选为15~17h；
所述川芎嗪酸、无水乙醇、浓硫酸的摩尔比为1 :（28~35）:（0.3~1.4）；
优选为1 :（33~35）:（0.3~0.4）；
所述浓硫酸，质量浓度为98%，密度为1.8364g/mL。
（3）制备川芎嗪酰肼
将川芎嗪酸乙酯中加入无水乙醇及水合肼，回流6~10h，减压浓缩蒸除过量的乙醇和水合肼，加少量无水乙醇，加热溶解，重结晶，得川芎嗪酰肼；
所述回流，优选为6~8h；
所述川芎嗪酸乙酯：80%水合肼的摩尔比为1 :（9~13）；优选为1 :（12~13）。
（4）制备川芎嗪水杨醛酰腙
将川芎嗪酰肼溶解于无水乙醇中，加入水杨醛，回流2~5h，室温冷却，过滤，无水乙醇重结晶，得川芎嗪水杨醛酰腙；
所述回流，优选为2~3h；
所述川芎嗪酰肼：水杨醛的摩尔比为1 : （0.8~1.6）；优选为1 : （1.3~1.4）。
本发明所述方法，产物总收率为40%~49%，上述优选方案，制备的产物，总收率为47~49%。
本发明通过将川芎嗪酰肼与水杨醛缩合，制备了一种含有酰腙基的川芎嗪酰腙类衍生物，该化合物含有川芎嗪及酰腙活性抗肿瘤结构，在体内协同发挥作用，产生强抗肿瘤活性，同时对正常细胞产生较低的毒性。该衍生物的制备对于新型抗肿瘤药物的开发具有重要意义。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
（1）本发明的川芎嗪酰腙类衍生物以川芎嗪为母核，合成了目标产物N-(2-羟基苯亚甲基)-3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酰肼，该结构中含有川芎嗪结构，又含有酰腙基活性结构，使制备的川芎嗪酰腙类衍生物具有很强的抗肿瘤活性，对正常细胞毒性低。本发明的合成路线简单，操作方便，产物总收率为40~49%，产率高，能够应用到抗肺癌药物的制备中。
（2）本发明制备的川芎嗪酰腙类衍生物，对肿瘤细胞具有显著的抑制作用。
采用MTT法进行体外抗肿瘤实验，本发明所述川芎嗪酰腙类衍生物，对A549细胞株抑制率为：100μM的药物浓度，24h的抑制率为69.43%、48h的抑制率为84.03%、72h的抑制率为92.68%；阳性对照药物5-FU，100μM的药物浓度，24h的抑制率为38.88%、48h的抑制率为82.55%、72h的抑制率为98.92%。
本发明所述药物与5-FU在相同的浓度下，在24h对肺癌A549细胞株的抑制率明显强于5-FU，48h、72h抑制率与5-FU相当。
（3）本发明制备的川芎嗪酰腙类衍生物，对人体正常细胞的毒性低。采用MTT法进行体外细胞毒性实验，本发明所述药物的测试浓度为12.69μM，人脐静脉内皮细胞24h的细胞活率为79.02%、48h的细胞活率为68.74 %；阳性对照药物5-FU的测试浓度为1.69μM，24h的细胞活率为88.70%、48h的细胞活率为71.25 %。
本发明所述川芎嗪酰腙类衍生物，使用浓度为5-FU的7.5倍时，对正常细胞的毒性无显著差别。
附图说明
图1为本发明制备的川芎嗪酰腙类衍生物的合成路线示意图；
图2为本发明制备的川芎嗪酰腙类衍生物的理化性质指标；
图3为本发明制备的川芎嗪酰腙类衍生物的氢谱；
图4为本发明制备的川芎嗪酰腙类衍生物的碳谱；
图5为本发明制备的川芎嗪酰腙类衍生物的质谱；
图6为本发明制备的川芎嗪酰腙类衍生物的红外图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。同时，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1 一种川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法
包括以下步骤：
（1）制备川芎嗪酸
将8.4%的KMnO4水溶液（含KMnO4 6.32g）滴加到3.8g川芎嗪中，60min内滴加完毕，反应温度控制在35℃，反应24h，过滤，滤液减压浓缩，冰水浴冷却，用稀盐酸调至pH为1，冰箱过夜冷藏，氯仿萃取，减压浓缩，再用95%乙醇重结晶，得淡黄色结晶性粉末川芎嗪酸。
（2）制备川芎嗪酸乙酯
将0.75mL（0.0138mol）浓硫酸加入1.66g（0.01mol）川芎嗪酸和17mL无水乙醇（0.29mol）中，回流24h。减压浓缩除去乙醇，加入10mL蒸馏水，再加入NaHCO3调节pH为9；乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥过夜，过滤，减压蒸除溶剂，得川芎嗪酸乙酯。
（3）制备川芎嗪酰肼
将1.3165g（0.0068mol）川芎嗪酸乙酯中加入10mL无水乙醇及4mL 80%水合肼（0.066mol），回流8h，减压浓缩蒸除过量的乙醇和水合肼，加少量无水乙醇，加热溶解，重结晶，得苦瓜味的淡黄色针状结晶川芎嗪酰肼。
（4）制备川芎嗪水杨醛酰腙
将0.9g（0.005mol）川芎嗪酰肼溶解于55mL无水乙醇中，加入0.55mL水杨醛（0.0053mol），回流3h，室温冷却，过滤，无水乙醇重结晶，得白色针状结晶川芎嗪水杨醛酰腙。
采用实施例1合成方法制备得到的川芎嗪水杨醛酰腙总产率为41%。
实施例2一种川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法
包括以下步骤：
（1）制备川芎嗪酸
将含有8.4%的KMnO4水溶液（含KMnO4 63.2g）滴加到38g川芎嗪中，60min内滴加完毕，反应温度控制在35℃，反应24h，过滤，滤液减压浓缩，冰水浴冷却，用稀盐酸调至pH为1，冰箱过夜冷藏，氯仿萃取，减压浓缩，再用95%乙醇重结晶，得淡黄色结晶性粉末川芎嗪酸。
（2）制备川芎嗪酸乙酯
将1.5mL（0.0276mol）浓硫酸加入16.6g（0.1mol）川芎嗪酸和170mL（2.9mol）无水乙醇中，回流16h。减压浓缩除去乙醇，加入50mL蒸馏水，再加入NaHCO3调节pH为8。乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥过夜，过滤，减压蒸除溶剂，得川芎嗪酸乙酯。
（3）制备川芎嗪酰肼
将13.165g（0.068mol）川芎嗪酸乙酯中加入100mL无水乙醇及40mL 80%水合肼（0.66mol），回流6h，减压浓缩蒸除过量的乙醇和水合肼，加少量无水乙醇，加热溶解，重结晶，得苦瓜味的淡黄色针状结晶川芎嗪酰肼。
（4）制备川芎嗪水杨醛酰腙
将9g（0.05mol）川芎嗪酰肼溶解于450mL无水乙醇中，加入5.5mL水杨醛（0.053mol），回流2h，室温冷却，过滤，无水乙醇重结晶，得白色针状结晶川芎嗪水杨醛酰腙。
采用实施例2合成方法制备得到的川芎嗪水杨醛酰腙总产率为46.4%。
实施例3一种川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法
包括以下步骤：
（1）制备川芎嗪酸
将含有8.4%的KMnO4水溶液（含KMnO4 3.16g）滴加到19g川芎嗪中，60min内滴加完毕，反应温度控制在35℃，反应24h，过滤，滤液减压浓缩，冰水浴冷却，用稀盐酸调至pH为1，冰箱过夜冷藏，氯仿萃取，减压浓缩，再用95%乙醇重结晶，得淡黄色结晶性粉末川芎嗪酸。
（2）制备川芎嗪酸乙酯
将0.86mL（0.0158mol）浓硫酸加入8.2g（0.049mol）川芎嗪酸和83mL无水乙醇（1.42mol）中，回流16h。减压浓缩除去乙醇，加入50mL蒸馏水，再加入NaHCO3调节pH为8。乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥过夜，过滤，减压蒸除溶剂，得川芎嗪酸乙酯。
（3）制备川芎嗪酰肼
将7.9g（0.041mol）川芎嗪酸乙酯中加入100mL无水乙醇及25.6mL 80%水合肼（0.42mol），回流6h，减压浓缩蒸除过量的乙醇和水合肼，加少量无水乙醇，加热溶解，重结晶，得苦瓜味的淡黄色针状结晶川芎嗪酰肼。
（4）制备川芎嗪水杨醛酰腙
将7.2g（0.04mol）川芎嗪酰肼溶解于400mL无水乙醇中，加入4.2mL水杨醛（0.04mol），回流2h，室温冷却，过滤，无水乙醇重结晶，得白色针状结晶川芎嗪水杨醛酰腙。
采用本实施例合成方法制备得到的川芎嗪水杨醛酰腙总产率为43.1%。
实施例4一种川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法
包括以下步骤：
（1）制备川芎嗪酸
将含有8.4%的KMnO4水溶液（含KMnO4 25.28g）滴加到15.2g川芎嗪中，60min内滴加完毕，反应温度控制在35℃，反应24h，过滤，滤液减压浓缩，冰水浴冷却，用稀盐酸调至pH为1，冰箱过夜冷藏，氯仿萃取，减压浓缩，再用95%乙醇重结晶，得淡黄色结晶性粉末川芎嗪酸。
（2）制备川芎嗪酸乙酯
将0.9mL（0.016mol）浓硫酸加入6.64g（0.04mol）川芎嗪酸和82mL无水乙醇（1.4mol）中，回流16h。减压浓缩除去乙醇，加入50mL蒸馏水，再加入NaHCO3调节pH为8。乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥过夜，过滤，减压蒸除溶剂，得川芎嗪酸乙酯。
（3）制备川芎嗪酰肼
将5.3g（0.027mol）川芎嗪酸乙酯中加入100mL无水乙醇及19.84mL 80%水合肼（0.33mol），回流6h，减压浓缩蒸除过量的乙醇和水合肼，加少量无水乙醇，加热溶解，重结晶，得苦瓜味的淡黄色针状结晶川芎嗪酰肼。
（4）制备川芎嗪水杨醛酰腙
将3.6g（0.02mol）川芎嗪酰肼溶解于350mL无水乙醇中，加入2.97mL水杨醛（0.028mol），回流2h，室温冷却，过滤，无水乙醇重结晶，得白色针状结晶川芎嗪水杨醛酰腙。
采用本实施例合成方法制备得到的川芎嗪水杨醛酰腙总产率为48.6%。
上述实施例1~4制备得到的川芎嗪酰腙类衍生物的结构式为：
Figure 734306DEST_PATH_IMAGE001
；
该川芎嗪酰腙类衍生物的化学名称为N-(2-羟基苯亚甲基)-3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酰肼，分子式为C15H16N4O2，相对分子量为284.13。
经过理化性质及波谱测试，其理化性质为：白色针状结晶，其余理化性质指标见附图2。
实施例5体外抗肿瘤活性实验
将上述实施例1~4制备得到的川芎嗪酰腙类衍生物进行体外抗肿瘤活性实验：
采用MTT法进行体外抗肿瘤实验，具体试验方法为：肺癌A549细胞加入2mL含有10%胎牛血清的1640培养液，放入二氧化碳培养箱内培养(37℃，5%CO2)，每2天换一次液。待细胞生长融合至80%时，将旧培养液倒掉，用1mL PBS轻洗细胞2次。加入1mL胰酶消化1min，吸弃胰酶，加入含 10%胎牛血清的1640培养液2mL终止胰酶的作用，用吸管反复轻轻吹打细胞，使之从瓶壁脱落成细胞悬液，900转/min离心3min，弃去上清，再加入2mL含有10%胎牛血清的1640培养液，用一次性吸管反复吹打30次，细胞计数板计数，按每孔10000个接种于 96孔板，每孔100μL，置于37℃、5%CO2的二氧化碳培养箱内培养。24h后待细胞达融合状态时，加入本发明制备得到的川芎嗪酰腙类衍生物（川芎嗪酰腙类衍生物预先用0.22μM微孔滤膜进行无菌处理，分别配制成50μM、100μM、150μM、200μM的浓度）。
川芎嗪酰腙类衍生物与A549细胞分别作用24h、48h、72h后，吸弃原培养液，用1mLPBS洗涤，每孔加入MTT 10μL，1640培养液90μL，孵育4 h后加入DMSO 20μL，室温震荡10min。将96孔培养板置于酶标仪上，于490nm测定每孔的光密度值，计算细胞抑制率。评价本发明制备的川芎嗪酰腙类衍生物对肺癌A549细胞的抑制作用。采用100μM 5-FU作为阳性对照。
本发明的川芎嗪酰腙类衍生物对A549细胞株抑制率及48h半数有效浓度如表1所示。
表1本发明的川芎嗪酰腙类衍生物对A549细胞株抑制率及48h半数有效浓度
Figure 550953DEST_PATH_IMAGE002
从表1，可以看出本发明川芎嗪酰腙类衍生物与5-FU的体外抗肿瘤活性随时间增加药效增强，川芎嗪酰腙类衍生物在72h呈显著的量效关系，其24h、48h对肺癌A549细胞株的抑制率强于5-FU，72h抑制率与5-FU相当。川芎嗪酰腙类衍生物48h肿瘤抑制率最强，48h半数有效抑制浓度为12.69μM，5-FU的48h半数有效抑制浓度1.69μM。结果表明川芎嗪酰腙类衍生物对肺癌A549细胞具有显著的抑制作用。
实施例6 体外细胞毒性实验：
将本发明制备得到的川芎嗪酰腙类衍生物进行体外细胞毒性实验：
采用MTT法进行体外细胞毒性实验，具体实验方法：人脐静脉内皮细胞（HUVEC）加入2mL含有10%胎牛血清的1640培养液，放入37℃、5%CO2培养箱内培养，2天换一次培养液。待细胞生长融合至80%时，弃去旧培养液，用1mLPBS轻洗细胞2次。加入1mL胰酶消化1min，吸弃胰酶，加入含10%胎牛血清的1640培养液2mL终止胰酶的作用，用吸管反复轻轻吹打细胞，使之从瓶壁脱落成细胞悬液，900转/min离心3min，弃去上清，再加入2mL含有10%胎牛血清的1640培养液，用一次性吸管反复吹打30次，细胞计数板计数，按每孔10000个接种于96孔板，每孔100μL，置于37℃、5%CO2的培养箱内培养。24h后待细胞达融合状态时，加入本发明制备得到的川芎嗪酰腙类衍生物（衍生物预先用0.22μM微孔滤膜进行无菌处理）。
川芎嗪酰腙类衍生物与HUVEC分别作用24h、48h、72h后，吸弃原培养液，用1mL PBS洗涤，每孔加入MTT 10μL，1640培养液90μL，孵育4 h后加入DMSO 20μL，室温震荡10min。将96孔培养板置于酶标仪上，于490nm测定每孔的光密度值，评价川芎嗪酰腙类衍生物对正常细胞的毒性，结果用细胞活率表示，细胞活率越高表示药物毒性越小。本发明的川芎嗪酰腙类衍生物对HUVEC细胞株毒性评价结果如表2所示。采用 5-FU作为阳性对照。
表2本发明的川芎嗪酰腙类衍生物对HUVEC细胞株毒性评价结果
Figure 287965DEST_PATH_IMAGE003
从表2可以看出随着给药时间的增加，HUVEC细胞活率降低，即本发明川芎嗪酰腙类衍生物与5-FU随着给药时间的增加，对正常细胞呈现细胞毒性。本发明川芎嗪酰腙类衍生物（12.69μM）48h细胞毒性与5-FU（1.69μM）相当，72h细胞毒性略大于5-FU，可能与其给药剂量高于5-FU有关。经与阳性抗肿瘤药物5-FU对比，川芎嗪酰腙类衍生物对正常细胞毒性较低。本发明阐述的结果为川芎嗪酰腙类衍生物在抗肺癌药物的应用奠定了理论基础，为高效低毒抗肿瘤药物的研发提供了实验依据，具有重要价值。
除非特殊说明，本发明所述的百分比，均为质量百分比，所述的比例，均为质量比例。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种川芎嗪酰腙类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述川芎嗪酰腙类衍生物，化学名称为：N-(2-羟基苯亚甲基)-3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酰肼；
结构式为：
Figure 677456DEST_PATH_IMAGE001
；
所述川芎嗪酰腙类衍生物，对肺癌A549细胞有抑制作用；
所述川芎嗪酰腙类衍生物的制备方法，包括制备川芎嗪酸、制备川芎嗪酸乙酯、制备川芎嗪酰肼、制备川芎嗪水杨醛酰腙；
所述制备川芎嗪酸乙酯，将浓硫酸加入川芎嗪酸和无水乙醇中，回流12~24h；
减压浓缩除去乙醇，加水溶解，再加入NaHCO3使pH为8~10；乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得川芎嗪酸乙酯；
所述川芎嗪酸、无水乙醇、浓硫酸的摩尔比为1 ：（28~35）：（0.3~1.4）；
所述制备川芎嗪酰肼，将川芎嗪酸乙酯中加入无水乙醇及水合肼，回流6~10h，减压浓缩蒸除过量的乙醇和水合肼，加少量无水乙醇，加热溶解，重结晶，得川芎嗪酰肼；
所述川芎嗪酸乙酯：80%水合肼的摩尔比为1：（9~13）；
所述制备川芎嗪水杨醛酰腙，将川芎嗪酰肼溶解于无水乙醇中，加入水杨醛，回流2~5h，室温冷却，过滤，无水乙醇重结晶，得川芎嗪水杨醛酰腙；所述川芎嗪酰肼：水杨醛的摩尔比为1：（0.8~1.6）；
所述肿瘤为肺癌。
2.根据权利要求1所述的一种川芎嗪酰腙类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述川芎嗪酰腙类衍生物，分子式为：C15H16N4O2；相对分子量为：284.13。
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