CN107073262B

CN107073262B - 非侵入式神经刺激系统

Info

Publication number: CN107073262B
Application number: CN201580057732.7A
Authority: CN
Inventors: E·A·谢皮斯; C·Y·萨金特
Original assignee: Avent Inc
Current assignee: Avent Inc
Priority date: 2014-10-31
Filing date: 2015-10-28
Publication date: 2021-01-05
Anticipated expiration: 2035-10-28
Also published as: MX364500B; WO2016069689A1; JP2017533752A; RU2017114372A3; CN107073262A; AU2015339357A1; AU2015339357B2; EP3212277A1; CA2966197A1; EP3212277B1; KR20170078640A; CA2966197C; MX2017004547A; US10485971B2; JP6928554B2; RU2017114372A; BR112017009068A2; US20170333706A1

Abstract

提供了一种用于诸如膈神经、舌下神经和迷走神经的各种神经的经皮刺激的系统和方法。该刺激引起相应肌肉响应而没有疼痛。

Description

非侵入式神经刺激系统

相关申请

本申请要求于2014年10月31日提交的序列号为No.62/073,302的美国临时专利申请的优先权，其全部内容通过引用包含于本文。

技术领域

本公开总体上涉及一种医疗设备和方法，用于非侵入地刺激神经以引起目标肌肉收缩。

背景技术

在一种情形中，由于各种类型的疾病和损伤，人们需要呼吸辅助。呼吸辅助能够包括从促进自主呼吸到全时呼吸调节的所有事物。通常，利用机械呼吸机来提供所需水平的呼吸辅助。

研究表明，长期的呼吸支持导致膈肌无力。膈肌主要负责人们吸气的能力并将在连续呼吸机支持后的18个小时之后便开始萎缩。萎缩的严重程度随时间恶化。在一些情形中，萎缩太严重以至于人们在移除呼吸机后丧失自主呼吸的能力。

在人们不能依靠自身进行呼吸时，他们必须经历旨在将他们从呼吸机摆脱的脱机过程。该脱机过程可能持续数天、数周或数月，并且取决于萎缩的严重程度。长期的脱机增加人的不适程度和发生继发性疾病(例如肺炎)的风险。

脱机的时间进程和各种挑战对于护理者和医疗服务人员来说是重要的。120万至180万人每年经历至少一次脱机尝试失败。长期脱机会引起死亡。此外，每年约600万人进行机械通气，每位患者每天花费大约1500.00美元。脱机时期占人机械通气的时间约42％。这增加了医疗护理的整体花费。

隔膜萎缩在患有脊髓损伤的人们中是公认的问题并且是不可逆转的。经由植入电极进行膈神经的电刺激被用于增强准备进行全时呼吸调节的脊髓损伤人们的弱化膈肌。调节期是可变的，介于3至16个月之间，并且取决于萎缩的严重程度。

引起膈肌收缩的侵入性方法带来感染风险、需要手术和住院护理、由于将电极植入到体内引起的不舒适、以及个人承受的更高花费。因此，对于任何经历脱机或调节过程的患者来说，引起膈肌收缩的非侵入式方法是优选的。基于使用植入设备来调节萎缩膈肌的成功，已经探索了非侵入式电气方法。

已经表明，人体颈部区域的经皮电刺激能够激活膈神经并驱动膈肌的收缩。研究已经指出通过表面电刺激膈肌收缩来研究呼吸肌萎缩。具体而言，对膈神经所位于的颈部区域施加单脉冲电刺激(例如，>1ms脉冲持续时间)能够在人体中引起最大的横膈膜压力。具有大的刺激幅度(接近300V)的、较短脉冲持续时间(100μs)的单相或双相恒压方波脉冲也能够用于实现最大膈肌收缩。

尽管具有这些成就，一些问题阻止了这些方法成功。一个问题是电极附近(即颈部)的痛觉感受器的激活。该痛觉据悉是非常明显的，并且通过位于电极下方的皮肤中的伤害感受器的激活而引起。疼痛治疗方法能够导致患者在治疗预期和期间经受极大压力。另一问题是将电极置于颈部合适区域处的难度。如果最初没有准确地布置电极，则隔膜将不会收缩并且会产生来自表面肌肉组织的不期望的肌肉收缩。这将需要痛苦地搜寻理想刺激部位。

由此，仍然需要通过以可靠、非侵入方式刺激膈神经来激活人体中膈肌的刺激系统和方法。还需要在不新加入肌肉痛觉感受器和不引起无关肌肉收缩的情况下刺激膈神经。另外需要对膈神经以经济有效的方式提供刺激。另外，需要对于临床医生来说可广泛使用的膈神经刺激系统和方法。

在另一情形中，患有阻塞性睡眠呼吸暂停的人们在睡眠期间需要呼吸辅助。治疗睡眠呼吸暂停的最常用方法是使用施加持续气道正压通气的设备。然而，这要求人们穿戴面罩或类似物，这对于一些人们来说是不可接受的。因此，仍需要能够通过以可靠、非侵入方式刺激舌下神经来引起人体呼吸的刺激系统和方法。

在另一情形中，患有支气管狭窄(即哮喘、COPD)或疼痛状况(即偏头疼、丛集性偏头疼)的人们需要足够急性和/或预防性的治疗选择。初步研究表明，迷走神经刺激能够缓解或消除哮喘、COPD及各种头痛类型。因此，需要非侵入地激活迷走神经而不同时激活周围敏感结构的刺激系统和方法。

发明内容

根据本发明的一个实施方式，存在一种用于穿过哺乳动物的完整皮肤输送电神经刺激以刺激下层目标神经的系统。该系统包括电极总成，其包括阴极和阳极。阴极限定大体上均匀的皮肤接触表面，其中阴极的皮肤接触表面具有约1.5mm²至约40mm²的面积。此外，阳极的皮肤接触表面具有与阴极的皮肤接触表面的面积相同或更大的面积。电子控制系统电气连接至每个电极。电子控制系统通过电极输送电刺激以刺激在一个或多个电极之下的目标神经而不会引起痛觉。

在一个方面，该系统能够包括用于监视哺乳动物的生理机能的部件，其中电神经刺激的输送与生理机能相协调。生理机能能够例如是呼吸周期。

在另一个方面，电神经刺激具有约0.1mA至约20mA的恒定电流。

在另一个方面，电神经刺激可以单脉冲或多脉冲方式输送。可以约1Hz至约45Hz的频率施加多脉冲刺激。电神经刺激还能够包括从约1千赫至约1兆赫的载波频率。电神经刺激能够是具有方波脉冲和在幅度和频率上变化的脉冲列的电流。方波脉冲能够具有小于约250μs的脉冲持续时间。方波脉冲能够具有小于约66.5μs的脉间间隔，并且能够是单相和/或斜波的。

在另一个方面，目标神经能够是膈神经、迷走神经、或舌下神经。此外，当目标神经是膈神经时，膈神经的电神经刺激能够增强哺乳动物的膈肌从而促进哺乳动物脱离呼吸机。

在另外方面，阴极能够具有大体上均匀的皮肤接触表面，其能够通常是半球状的、半类球体的、椭圆体的等。在一个特定实施方式中，阴极的皮肤接触表面能够具有约3.5mm²至约20mm²的面积。

在又一个方面，电极总成能够是单极的或双极的。

在一个另外的方面，阴极能够包括头部和轴杆，其中护罩设备的头罩能够局部地罩住头部以及护罩设备的颈部能够局部地罩住轴杆。此外，头罩能够构造为绕头部旋转，从而促进电神经刺激到目标神经的方向。

在一个方面，阴极和阳极能够以间隔开的构造连接至颈圈或带巾。

在本公开的又一个方面，构想了一种方法，用于穿过哺乳动物的完整皮肤输送电神经刺激以引起在下层目标组织中的神经信号输送。该方法包括如下步骤：定位目标神经；将阴极布置在目标神经的皮肤上，其中阴极限定大体上均匀的皮肤接触表面，其具有约3.5mm²至约40mm²的面积；将相应阳极布置在靠近阴极的皮肤上；以及通过阴极输送电神经刺激以引起阴极下目标神经内神经信号传输而不会引起痛觉。

在一个方面，该方法还能够包括监视哺乳动物的生理机能的步骤，其中输送电神经刺激包括将电神经刺激与生理机能相协调。在一个情形中，生理机能能够是呼吸周期。

根据该方法，电神经刺激可具有约0.1mA至约20mA的恒定电流，以及可具有约1Hz至约45Hz的频率。此外，电神经刺激可以是以从小于约3mA的初始幅度倾斜至更大幅度的脉冲列输送的恒定电流方波脉冲。

在该方法的另一个方面，目标神经能够是膈神经、迷走神经、或舌下神经。当目标神经是膈神经时，膈神经的电神经刺激能够增强哺乳动物的膈肌从而促进哺乳动物脱离呼吸机。

在该方法的又一个方面，阳极能够具有与阴极的皮肤接触表面的面积相同或更大面积的皮肤接触表面。

在该方法的一个另外方面，阴极能够包括头部和轴杆，其中护罩设备的头罩局部地罩住头部以及护罩设备的颈部局部地罩住轴杆。在一个特定实施方式中，头罩能够绕头部旋转，从而促进电神经刺激到目标神经的方向。

在该方法的又一个另外方面，阴极和阳极能够以间隔开的构造连接至颈圈或带巾。

在该方法的另一个方面，在通过阴极和阳极输送电神经刺激的步骤之前，能够输送电刺激的单脉冲至目标神经。

在其他方面，提供了一种用于电神经刺激程序的套件，该套件包括一个或多个阴极。每个阴极限定大体上均匀的皮肤接触表面，每个阴极的皮肤接触表面具有约3.5mm²至约40mm²的面积。该套件还包括一个或多个阳极，每个阳极具有皮肤接触表面。每个阳极的皮肤接触表面具有与每个阴极的皮肤接触表面的面积相同或更大的面积；以及电导联，用于连接一个或多个阴极和一个或多个阳极至电子控制系统，用于通过一个或多个阴极输送电刺激以刺激在一个或多个阴极之下的目标神经而不会引起痛觉。

在该套件的一个方面，阴极包括头部和轴杆，其中护罩设备的头罩局部地罩住头部以及护罩设备的颈部局部地罩住轴杆。此外，头罩能够构造为绕头部旋转，从而促进电神经刺激到目标神经的方向。

本公开的系统、方法和套件具有许多优点，一个优点是该技术不仅能够用于恢复膈肌健康，而且它能够用于阻止机械通气患者萎缩。

本发明的其他特征和方面在下文中更加详细地说明。

附图简要描述

其他特征和优点将如附图中所示意的、通过本发明的优选实施方式的下述和更多特定描述而变得显而易见，以及其中参考标记在整个附图中指代相同部件或元件，以及其中：

图1是根据本公开的刺激系统的一个实施方式的示意图；

图2A是本公开的刺激电极的一个实施方式的透视侧视图；

图2B、2C、2D和2E是根据本公开的电极头部的各个实施方式的透视侧视图；

图3是示出胸锁乳突肌、前斜角肌、和膈神经大体位置的人体颈部剖视图；

图4是示出强壮受试者中针对单脉冲电刺激(持续时间：100μs)的EMG和呼吸响应；

图5是根据本公开方法以10Hz频率的电刺激引起的呼吸响应的图形表示；

图6是根据本公开方法以20Hz频率的电刺激引起的呼吸响应的图形表示；

图7是根据本公开方法以图5的频率并具有倾斜电流脉冲列的电刺激引起的呼吸响应的图形表示；

图8是根据本公开的一个实施方式的套件的平面图；

图9是示出视觉模拟评分(VAS)的图表；

图10是根据本公开的保持设备的一个实施方式；

图11是本公开的保持设备的另一个实施方式；

图12是图11的保持设备布置于人体颈部上的示意图；

图13是根据本公开布置在阴极上可调节护罩的一个实施方式的侧视透视图；

图14是图13的可调节护罩的平面图；

图15是布置在具有波状外形头部的阴极上可调节护套的另一实施方式的侧视图；以及

图16是示出迷走神经一般位置的人体头部和颈部的侧视透视图；

定义

如本文中所使用的，术语“载波频率”、“载波信号”或“载波”指代具有固定中心频率的波形，其已经以其振幅、频率、相位或一些其他属性变化的方式进行调制。频率以赫兹(周期每秒)来测量。针对本发明的目的，选择载波频率以提供低的皮肤阻抗并负载调制频率。期望地，载波频率是高频波形。

如本文中所使用的，术语“一次性”指代非常廉价的制品，以便在仅单次使用后可经济地丢弃。“一次性”的制品通常用于单次使用。术语“单次使用”指代旨在用于仅使用一次且不打算再次使用、再次调节、恢复或使用后修复的制品。这些制品通过减少潜在的污染或感染在临床环境中提供优点。另外，这些制品能够提高工作流程，由于它们不会被收集和组装用于再次处理和再次使用。根据需要，本公开的阴极和阳极可以是一次性的。

如本文中所使用的，术语“完整皮肤”指代健康的、未破坏的和未损伤的皮肤、或未以任意有目的的方式改变的皮肤，诸如，举例来说，通过新手术切口、通过诸如针头、套管针等器械的新穿刺。

如本文中所使用的，术语“痛觉”或“痛感”指代通过痛觉感受器的激活产生的非常不愉快的感觉。伤害感受描述了急性疼痛的感知。

具体实施方式

现在将详细地参照本公开的各个实施方式，其一个或多个示例在下文说明。每个示例通过本公开的解释性的而非限制性的方式来提供，实际上，对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以在不偏离本发明的范围或精神的情况下在本公开中做出各种修改和变型。例如，作为一个实施方式中一部分来示意或描述的特征可用在另一实施方式上来产生又一另外实施方式。因此，目的是本发明覆盖这些修改和变型。

公开了一种系统，用于穿过完整皮肤输送电神经刺激以刺激下层目标神经，通过来说，完整皮肤是完整的哺乳动物皮肤。根据本发明，在不使用通过物理地靠近目标神经切口、刺穿等物理地穿刺皮肤的器械或电极的情况下，经皮地输送电刺激。换言之，直接输送电刺激至完整皮肤来以非侵入方式刺激下层目标神经。

在本公开的一个方面，使用电刺激系统和相应方法来通过目标神经(其是膈神经)的经皮电刺激来引起隔膜的肌肉收缩。例如，具有小头(小于7mm直径)的阴性电极置于膈神经附近。阴极是电极总成(即阴极和阳极)的部件，电极总成用于以50μs至150μs、1Hz至45Hz的频率的短电脉冲持续时间来电刺激神经。电流控制在约0.1mA至20mA。该电流刺激引起膈肌收缩而没有任何痛觉或无关肌肉运动。

恒压神经刺激引起可变电流量。随着皮肤或电极阻抗增加，电流量减小。在恒流设备中阻抗增加时，电压自动地增加以维持期望的电流输出。可使用恒定电压或电流，尽管恒流设备是刺激神经的更期望方式。

刺激方法能够给可靠地引起人体中的膈神经唤醒，引起膈肌收缩。如前所描述的，重复的膈肌收缩使得肌肉能够加强并变得更加机能(即类似于举重)。该方法能够用于更加容易地使人通过周期性治疗脱离呼吸机支持。总之，刺激将增强人的膈肌，使得他们能够缩短住院时间和更健康的撤机。本公开内容中显而易见的几个优点之一是，通过所公开方法使得患者脱离呼吸辅助所需的时间与现有方法相比能够极大地缩短。

本公开的方法还可用于阻止膈肌的萎缩。更具体而言，萎缩预防可能是将刺激系统与呼吸辅助设备结合的结果，使得神经的电刺激是与呼吸机锁相的。

在本发明的另一个方面，本公开的系统和方法可用于通过刺激膈神经治疗中枢性睡眠呼吸暂停或通过刺激舌下神经治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。在该方面，在通过传感器检测到一定时段的呼吸暂停后，使用目标神经刺激来引起膈肌收缩。

上文提出的呼吸治疗的实际用途是在需要延迟中枢神经系统(例如，通过创伤、施加麻醉剂或麻醉药)以及需要患者保持在基本固定位置的手术期间或其他医疗程序期间。治疗的其他实际用途包括：1)打断特发性打嗝；2)保护患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)或脊髓损伤的人们的隔膜健康；以及3)增强准备进行极度呼吸挑战(例如，运动项目、唱歌)的人们中已经健康的隔膜。

刺激系统

在本公开的一个方面，电刺激系统包括多个设备来感测、控制和输送预定电脉冲至目标神经。总的来说，该系统，图1中称作为示意系统10，可包括电极总成(阴极20和阳极28)、脉冲发生器30、用户界面40、患者监测系统50、控制器60、以及独立电力系统70。尽管示出和描述了实验规模系统，能够预料到的是，能够使用更加紧凑的单元来控制和输送期望的电刺激。

刺激电极

参照图2A，刺激电极，也称为阴极20的整体形状，使其允许操作者将阴极头22精确地定位在目标神经附近。在本公开的一个方面，电极20包括细长轴杆21，其在一端具有头部22，以及在相对端具有诸如手柄23的支撑。阴极头22具有如所描述的粗钝形。针对距离头部22至少约一英寸距离的轴杆直径24小于或等于头部直径25。电引线L可集成到阴极22或使用传统的电连接器来连接。符合这种标准的一种可能阴极是椎弓根螺钉探头、型号PSP-1000，其可从纽约的Axon Systems公司购得。

通常来说，阴极头22限定大体上均匀的皮肤接触表面。也就是说，皮肤接触表面应该避免突起、锐边、尖头或特征，它们可能不期望地聚集从电极流过的电流或甚至刺穿皮肤。

期望地，每个阴极头22的皮肤接触表面具有从1.5mm²至约40mm²的面积。期望地，皮肤接触表面27具有从3.5mm²至约20mm²的面积。

阴极头22可具有卵形、椭圆、或圆形截面。期望地，电极20的头部24是圆形的并可具有约2.5mm至约7mm的直径；或约2.5mm至约5mm的直径；或最期望地是约2.5mm直径。

在本公开的一个方面，阴极20的头部22具有半球形并具有小于约7mm的直径；或小于约5mm的直径；或最期望地约2.5mm的直径。这些尺寸使得头部22能够安装在目标神经附近的期望肌肉之间。

太大的头部22将不仅不能安装在目标神经附近的肌肉之间，而且与相对于小的头部22(“小”如上所述)相比将具有低电流强度。如果电流强度太低以致于不能实现期望的隔膜响应，则需要输送更多能量至电极，从而增加不舒服的可能性。此外，小的头部22不太可能激活皮肤的痛觉感受器，并且更可控，使得它更容易地将探头置于目标神经的顶部上而不会同时激活附近的易兴奋组织。

图2A是从轴杆21延伸的例证性阴极头22的示意。头部22具有大体上球形形状以提供大体上均匀的皮肤接触表面27。图2B是从轴杆21延伸的另一例证性头部22的示意。这里，头部22具有大体上类球体形状(例如，扁球体)以提供大体上均匀的皮肤接触表面27。图2C是从轴杆21延伸的又一另外例证性头部22的示意。头部22具有大体上半球体形状以提供大体上均匀的皮肤接触表面27。图2D是从轴杆21延伸的再一另外例证性头部22的示意。这里，头部22具有大体上半类球体形状(例如，扁球体的大约一半)以提供大体上均匀的皮肤接触表面27。当然，能够预料到的是，可以利用各种其他形状和构造，只要皮肤接触表面避免会将来自电极的电流不期望地聚集或甚至刺穿皮肤的突起、锐边、尖头或特征。

在本公开的一个方面，轴杆21涂覆有特氟龙(TEFLON)含氟聚合物或其他绝缘材料以更好地控制电流输送和电极阻抗。相对小的阴极头22对应于相对大的约12.5mA/cm²至约9.5mA/cm²以及最期望地3.5mA/cm²电流强度。随着阴极头22的外裸面积减小，电流强度增加，除非输送至阴极的能量较少。

在本公开的一个方面，头部22由生物相容的金属诸如不锈钢来构造。手柄23足够地大以使临床医生舒适地夹持，并且由能够使意外电击风险最小化的材料(例如，塑料)制成。

在本公开的一个方面，护罩设备120用于局部地罩住头部22，使得使用者将电流更加有效地引导至目标神经。参照图13和14，护罩设备120包括局部地罩住头部22的头罩122，和可完全地罩住从头部22延伸的轴杆21的颈部124。头罩122电隔离阴极以阻止电流从头部22越过头罩122行进。

头罩122围绕约三分之一至约二分之一的头部22，并且是杯状的，使其紧密地拟合至头部22的传导面27。期望地，顶表面125(参见图14)局部地外露，使得使用者无需将轴杆21保持抵靠住患者身体以将头部22指向目标神经。

头罩22可由绝缘材料制成，诸如特氟龙涂覆的金属或其他非导电材料。头罩122是静止的(可实施为外覆层)或可旋转的。可旋转头罩122和颈部124在旋转期间绕头部22紧密地拟合，经历头部22和头罩122、以及轴杆21和颈部124之间可忽略的摩擦量。期望地，头罩122的边缘127是平滑的，使其不会随着头部22按压抵靠皮肤时引起对患者的不舒适。

在本公开的另一个方面，肩部126可用于为使用者提供绕头部22旋转头罩122的便利方式。参照图13，一种例证性肩部126可具有截头锥形，其具有在远离头罩122的方向上延伸的筒128。肩部126和筒128之间的过渡如所描绘的是平滑的且不是硬边缘。在与筒128相对的表面121上，颈部124连接至肩部126的中心。

筒128可用作转盘来绕头部22旋转头罩122。筒128可通过数字指示器来标记，其描述头部22相对于身体的位置。应该指出的是，电流从阴极流动至其相应的阳极，以及目标神经位于其间。绝缘的头罩使得电流被更好地引导(即向前与向后)。例如，如果目标神经是膈神经，人们可转动头罩，引导电流朝向膈神经。假如人们转动头罩122约180度，位于膈神经后外侧处欧勃氏点处的臂神经丛将转而被刺激。

肩部126由接地线129来接地，并且由将屏蔽或阻止电流在皮肤表面上传播的材料制成。

在膈神经刺激的示例中使用可选的肩部126的另一可能优点是，当按压抵靠皮肤时，它帮助将胸锁乳突肌102与前斜角肌104分离，以便于接入膈神经(参见图3)，膈神经下降到斜角肌的前表面上。该思想可应用于目标神经附近的其他肌肉。

应该指出的是，护罩120可结合非对称的头部22使用。例如，图15中示出的是波状头部22，其大体上是具有凹入部120的卵形形状。该形状可期望地用于将电流聚焦到目标神经，例如膈神经上。

在本公开的另一个方面(现在参照图11)，能够预料到的是，轴杆21可以截短至头部22(仅留下小部分轴杆21)并连接至保持设备，保持设备能够在神经刺激程序期间将电极牢固地布置在目标神经上。例如，图11示出了保持设备的一个实施方式，阴极20和阳极28连接至颈圈80；针对每个阴极20具有一个阳极28。设计用于膈神经刺激，颈圈80具有C形主体，其具有一对臂83。阳极28和阴极20连接至臂83的端部。期望地，每个阴极20的轴杆21沿它们各自的纵轴大体上对齐，使得头部22指向彼此。每个阳极28的轴杆21是可弯曲的或以其他方式可调节的，这是因为期望的是，阴极20和对应阳极28的头部22之间的电极间距离29是可调节的并可维持于大于0.5cm的距离。此外，阳极28可置于锁骨上表面上，在阴极20的后部约3cm。

臂83之间是主干件87，其用于连接每个臂83的与电极相对的底部。桥接件85横跨在臂83之间并用于调节两组电极之间的张力，从而使得颈圈80在使用期间将不会滑动离开原来位置。桥接件85由一对张力支架84构造，一对张力支架84沿它们的各自纵轴对齐并通过张力设备86连接至彼此。张力设备可以是能够选择性地将张力支架84牵引到一起的任意机构。

图12示意了如何布置颈圈80，使得可以获得膈神经的双侧刺激。通常，阴极头22被布置抵靠颈部每侧的膈神经。参见图3，其示意了受试者的颈部100，其中可在锁骨106上、以及在胸锁乳突肌102和前斜角肌104之间进入膈神经108。

在本公开的另一个方面，保持设备是条带86，其具有至少一个阴极20和阳极28，参见图10。条带可具有固定部件88，诸如举例来说，黏合材料或机械固定件(例如，钩和环系统、夹、纽扣、销钉等)。

一种类型的阳极28类似于阴极来构造。无论实施方式如何，本公开的一个方面，阳极的皮肤接触表面27具有与阴极的皮肤接触表面相同的表面积。在本公开的另一个方面，阳极28具有比阴极20更大的皮肤接触表面。

电极总成可以单极形式或模式来输送刺激。在该单极模式中，一个或多个阴极被布置在目标神经上以及具有相对较大表面积的第二离散电极(阳极)被布置在患者身体表面上以闭合电路。可替代地，可以双极形式或模式来输送刺激以及上述系统还可包括一个或多个阳极。当以双极形式或模式输送刺激时，阴极布置在目标神经上以及相应阳极布置在目标神经上的皮肤上，从而优选地聚集每个阴极和阳极之间的电能量输送。在双极模式中，阳极应该布置在距离阴极足够远的距离以避免分流。每个阳极的皮肤接触表面将期望地具有与每个相应阴极的皮肤接触表面相同或更大的表面积。

脉冲发生器

再次参照图1，在一个方面，电极总成(阴极20和阳极28)可通过导线电气连接至脉冲发生器30。脉冲发生器30是恒流刺激器。一个例证性刺激器是从英国的Digitimer有限公司可购得的恒流DIGITIMER DS5末梢神经电刺激器。该Digitimer DS5机器输送双极刺激。在本公开的另一个方面，脉冲发生器30可以是恒压脉冲发生器。例如，三个这样的发生器可从美国罗德岛州的Astro-Med公司的子公司Grass Technologies购得，如型号S88X、S48、SD9。单极刺激也将激活目标神经并引起肌肉收缩，但效果略差。

用户界面

用户界面40是计算机，其操作旨在记录从控制器经过的信号并驱动控制器的输出的软件。可能的软件包括Cambridge Electronic Design(UK)的"SPIKE"程序。该软件可编程并且能够记录并分析电生理信号，以及引导控制器来使能刺激。

用于膈神经刺激的患者监测系统

患者监测系统50采集、放大并滤波生理信号，以及将它们输出至控制器60。所采集的结果测量包括：1)心率51、2)肌肉活动52、以及3)呼吸53。分别来自心脏和膈肌的心电图和肌电图信号由表面电极记录。呼吸可通过缠绕患者胸腔的应变仪呼吸胸带换能器来机械地测量。由患者监测系统获得的所有生理信号通过AC信号放大器/调节器(54A、54B、54C)。放大器/调节器的一个示例是从美国罗德岛州West Warwick的Astro-Med公司的子公司Grass Technologies购得的型号LP511AC放大器。从膈肌及其他肌肉记录的肌电活动将与控制器配对以帮助设备最优化其校准和刺激范式，并为护理者指示其有效性和特异性。

控制器

控制器60通过采集来自信号放大器/调节器50的电生理波形数据来执行数据采集功能，以及输出电信号用于脉冲发生器30的实时控制。控制器60可具有板载存储器以促进高速数据获取、独立的波形采样率和在线分析。在一个方面，控制器60可以是从英国的Cambridge Electronic Design购得的POWER 1401数据采集界面单元。

独立电力系统

所有器械通过独立电源或电力系统70来供电以防止它们接地故障和由电力干线负载的电力尖峰。例证性的独立电力系统是从美国罗德岛州West Warwick的Astro-Med公司的子公司Grass Technologies购得的型号IPS115的独立医疗级电力系统。

尽管不限于特定手术原理，通常认为在皮肤表面上使用远小于典型皮肤接触刺激电极的刺激电极，能够减小刺激神经或神经纤维所需的电流量，特别是当利用载波频率时。能够最小化电流量，至少因为聚焦了电流强度，这避免了产生痛觉。具有足够的电流强度以提供神经刺激以及相对低的功率强度将防止痛觉。

载波频率允许了更好的穿过皮肤的能量传输，使得调节刺激能够更容易影响下层神经。FDA推荐用于经皮刺激的功率计算使用500Ω的皮肤阻抗。研究表明使用达到1MHz的载波频率能够将皮肤阻抗减小至100Ω。因此，如果本发明利用具有约2.5mm直径的电极(面积0.05cm²或A)来以25KHz(DC；方波)和10毫安(l_peak)输送电刺激，则用于输送相同电流(140毫安/cm²)至神经的功率强度(PD；等式1)被减小到五分之一。如果施加相同电流强度至神经，载波频率的应用将产生的功率强度从500mW/cm²减小至100mW/cm²。

等式1：PD＝((I_rms ²xΩ))/A

等式2：I_rms＝I_peak(√DC)

本发明还包括用于电刺激程序的套件。图8描绘了套件200，其包括任意方式的合适容器201，其中设置图1至图2E中和可能的图10-15中描绘的部件的任意组合。应该意识到的是，套件200不需要包含图1中描绘的所有物件。也就是说，并非必须包括诸如控制器、脉冲发生器、用户界面、患者监视系统放大器等部件。

控制器202例如可以是合适的托盘，其具有罩住所容纳物件的可移除密封罩。例如，套件200的实施方式可包括容器202，具有如上所述的一个或多个阴极20和电导线“L”。套件还可包括一个或多个阳极28(未示出)。

套件200的其他实施方式可包括未示出的其他物品，诸如ECG电极55、EMG电极56、和压电带换能器57以及垫肩、部位敷料、胶带、皮肤标记物等的任意组合。套件200可包括电导液或凝胶、防腐剂、或洁面液的一个或多个容器204。套件200可包括预先包装的擦拭巾206，诸如电导液或凝胶擦拭巾、防腐剂擦拭巾、或洁面擦拭巾。

用于膈神经刺激的电刺激参数

1、刺激类型：恒流、或恒压方波脉冲。

2、波形：单相、或双相。

3、脉冲持续时间：可小于约100至约250μs；或约100至约150μs；或最期望地100μs。

4、相位持续时间：(仅针对双相脉冲)针对脉冲的每个部分可小于约50μs至约125μs；或约50μs至约75μs；或最期望地50μs。

5、电流：可以是约0.01mA至20mA。最期望地是3mA至4mA之间(或达到5mA，如果该人非常胖)。

6、电流强度：(针对半球形2.5mm直径的电极头，每单位面积(cm²)电流量(mA))可以是约12.5mA/cm²至9.5mA/cm²，以及最期望地约3.5mA/cm²。

7、脉冲间间隔：(脉冲之间的时间)可以是小于66.5μs；或小于21.95μs。脉冲间间隔允许诸如在引起肌肉收缩时肌肉组织中的机械变化。

8、脉冲周期：(一个脉冲开始和下一脉冲开始之间的时间量；它包括相位持续时间、脉冲内间隔和脉冲间间隔)可以是小于66ms；或小于约44ms；或最期望地是约22ms。脉冲周期与频率成反比。

9、脉冲频率：可以是约1Hz至45Hz，或约20Hz至35Hz，或最期望地约25Hz。至少20Hz的频率产生融合隔膜响应。

10、载波信号：电刺激能够叠加到可选载波信号上。载波信号可用于降低刺激期间皮肤的阻抗，这减小了上述通过调制频率以激活神经所需的电流量。载波信号可以调幅方式输送。载波频率可以在形状上是正弦的或方波的，并且可以在1000Hz和1000000Hz(即1MHz)之间输送。刺激系统还可决定系统启动或校准期间的最佳载波信号。

11、脉冲列：将输送单个脉冲和多个脉冲。单个脉冲用于启动或校准处以确定刺激有效性和安全性。多个脉冲列可输送约1秒的持续时间，或根据个人所需的。每个脉冲列通过休止时间隔开，休止时间是群间间隔。脉冲列的持续时间决定吸气的持续时间并在各受试者之间和受试者中可变。脉冲列允许了平稳地吸气和过渡至呼气。呼气是被动的。

12、群间间隔：(每个脉冲列之间的休止时间)是可变的且取决于患者。

13、脉冲斜波：当每个脉冲的强度逐渐地增加或减少时发生。期望地，斜波以小于引起膈肌收缩所需的脉冲强度基准开始。最终，随着强度增加，超过膈神经的运动阈值并且膈肌开始以生理方式收缩。在产生预期收缩后，则逐渐地减小每个后续脉冲的强度直至完成呼吸周期。脉冲斜波设计用于功能性和舒适性。

用于舌下神经和迷走神经刺激的电刺激参数

用于舌下神经和迷走神经刺激的电刺激参数与针对膈神经刺激的参数相同。

电刺激方法

本发明还包括用于输送电刺激穿过完整皮肤以刺激下层目标神经的方法。该方法包括如下步骤：定位目标神经；将一个或多个阴极的每个与对应阳极布置在目标神经的皮肤上，其中每个阴极限定大体上均匀的皮肤接触表面，其具有约3.5mm²至约40mm²的面积；以及利用这些电极输送电刺激以刺激阴极下目标神经而不会引起痛觉或激活辅助结构(即肌肉、非目标神经)。

皮肤表面和目标神经之间的间隔是毫米数量级。微量的压力可施加至刺激电极以减小电极-皮肤距离，减小有效刺激强度并改进受试者舒适性。

该方法还包括将阳极布置在皮肤上，每个阳极针对每个对应阴极。期望地，阳极布置在目标神经之上距离对应阴极的距离足以避免分流的皮肤上。

一般来说，电流调节刺激的使用相比电压调节刺激具有优点，因为刺激电流强度更好控制。

实施本发明的方法还可包括使用耦合介质，诸如电导液、凝胶或胶，其可施加至皮肤以增强皮肤的电导率和/或降低阻抗。可替代地和/或另外地，一种或多种皮肤保湿剂、湿润剂等可施加至皮肤用于增强皮肤的电导率和/或降低皮肤的阻抗。导电胶的示例包括来自科罗拉多州奥罗拉的韦弗公司(Weaver and Company)的Ten20^TM导电胶和来自日本光电(Nihon Kohden)并在加利福尼亚州Foothill Ranch具有办事处的ELEFIX导电胶。导电凝胶的示例包括来自新泽西州费尔菲尔德的Parker Laboratories公司的Spectra 360电极凝胶或来自俄亥俄州伊顿的Electro-Cap International公司的电凝胶。

膈神经

在多数情形中，期望的是提供双侧神经刺激以最大化功效。然而，可以通过其对应膈神经刺激单个偏侧膜。如果一个肺脏或神经不运转，诸如通过手术移除、衰竭或损坏时，单侧神经刺激是期望的。

双侧膈神经刺激程序

1、在稳定的患者床位附近建立刺激系统。

2、将患者置于舒适仰卧位。

3、将ECG、EMG和呼吸带换能器置于患者身上。

4、开始监测呼吸、心率和隔膜EMG信号。

5、定位患者颈部区域每侧上的胸锁乳突肌后缘。

6、最期望的是将标记置于皮肤上以指示刺激电极定位的期望位置。

7、针对每个期望位置，将阴极头定位于其上并施加微压以减小阴极和膈神经之间的距离。将刺激电极保持在该位置。

8、针对每个电极，将阳极布置在锁骨的上表面处并在阴极尾侧。输送单脉冲电刺激至刺激部位的左右侧，并使用视觉和EMG输出来校验刺激引起的膈肌收缩。

9、使用电刺激参数，双侧地施加矩形、多脉冲电刺激至膈神经以实现融合隔膜收缩。电刺激可同时地施加至膈神经，或每个偏侧膜可以交替地刺激以允许针对每个偏侧膜的更多休息期。

10、通过分析心率变异性和收缩压来确定心血管系统是否稳定。如果这些测量从基线明显地改变，则终止刺激。

迷走神经刺激程序

迷走神经刺激可引起原发性头痛、偏头痛、哮喘、运动性支气管痉挛和COPD的急性缓解。另外，它可用于预防性治疗偏头痛和丛集性头痛。仅需上述膈神经刺激范式的微小改变来刺激迷走神经。为了刺激迷走神经200，电极总成布置在颈部上及下颌骨下的皮肤区域202上(图16)。具体而言，阴极20置于胸锁乳突肌和气管之间。自主活动(心率、皮肤血流量变化)的标记用于指示迷走神经激活。

舌下神经刺激程序

通过刺激舌下神经或其分支来治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。仅需要如本文所述的膈神经刺激范式的微小改变。另外，使用传感器来协调刺激与呼吸模式。电极总成将从上颈部或下巴上的部位输送刺激至舌下神经(或其分支)，并感测通过膈肌或自主神经系统生成的呼吸运动。设计刺激来移除妨碍气道的软组织(即舌)。

实验

介于21至40岁之间的十五名健康志愿者经受电生理测试来确定表面电刺激是否能够且以生理方式驱动人体中的膈肌收缩而不会引起疼痛、不必要的肌肉收缩。

根据本文所述的方法，本公开的阴极置于胸锁乳突肌的后缘处并轻微地压靠皮肤。对应的阳极施加至颈部后表面中线处。

以单脉冲和多脉冲(1秒脉冲列)形式输送恒流脉冲至每个受试者。脉冲持续时间介于50-150μs之间、以小于10mA的强度，并具有各种频率(10、15、20和25Hz)和斜率。以1秒周期和100μs脉冲持续时间输送斜波脉冲列。如上所述，每个脉冲的强度从前一脉冲的强度稍微增加(0至0.4mA)。前几个脉冲的强度太弱以至于不能引起膈肌收缩(亚运动阈值)。

结果测量包括：1)从膈肌记录的肌电图信号；2)确定心率变异性的心电图；3)呼吸，以及4)视觉模拟评分(VAS)。VAS(图9)是确定所感知疼痛水平的普遍接受的方法。

结果显示，对膈神经电刺激的单脉冲70激活了人体中的膈肌(图4)，而不会引起疼痛或不需要的肌肉收缩。单脉冲70对应呼吸的突然增加(参见呼吸尖峰72)，和隔膜中的突然变化(参见ECG尖峰74)。重要地是，所有受试者指示“零”VAS分数并相似地报告刺激感觉像自发产生的打嗝。刺激没有引起心率的变化。

以大于20Hz频率的多脉冲刺激使得产生融合膈肌收缩。参见图6，示出对应融合呼吸尖峰72和多个但紧凑的隔膜尖峰74的多脉冲70。这与在10Hz处观察到的非融合响应不同。参见图5示出了对应多呼吸尖峰72和多膈肌尖峰74的多脉冲70。

斜波多脉冲刺激产生逐渐增加的膈肌收缩和平稳吸气。参见图7示出了其中电流随时间增加的多脉冲70(以20Hz)。融合尖峰74也具有斜波形状。多隔膜尖峰74也随时间增加。再次，受试者报告VAS上的零疼痛水平，这指示本公开的方法引起生理膈肌收缩而没有新加入痛觉感受器。

虽然本发明已经参照其具体实施方式进行了详细描述，本领域技术人员将意识到的是，在获得对前述的理解后，可以容易地想象到针对这些实施方式的改变、变体及等效体。因此，本发明的范围应该评估为所附权利要求书及其等效体的范围。

Claims

1.一种用于穿过哺乳动物的完整皮肤输送电神经刺激以刺激下层目标神经从而引起肌肉收缩的系统，该系统包括：

电极总成，其包括阴极和阳极，其中所述阴极限定大体上均匀的皮肤接触表面，该阴极的皮肤接触表面具有1.5mm²至40mm²的面积，以及其中所述阳极的皮肤接触表面具有与所述阴极的皮肤接触表面的面积相同或更大的面积，所述阴极和所述阳极之间的电极间距离是能够调节的；以及

电子控制系统，其电气连接至所述电极总成，其中所述电子控制系统通过电极总成输送电刺激以刺激在所述阴极下的目标神经从而引起肌肉收缩而不会引起痛觉。

2.根据权利要求1所述的系统，还包括用于监视哺乳动物的生理机能的部件，其中所述电神经刺激的输送与所述生理机能相协调。

3.根据权利要求2所述的系统，其中所述生理机能是呼吸周期。

4.根据权利要求1所述的系统，其中所述电神经刺激具有0.1mA至20mA的恒定电流。

5.根据权利要求1所述的系统，其中所述电神经刺激以1Hz至45Hz的频率施加。

6.根据权利要求5所述的系统，其中所述电神经刺激还包括从1千赫至1兆赫的载波频率。

7.根据权利要求5所述的系统，其中所述电神经刺激是具有方波脉冲和在幅度和频率上变化的脉冲列的电流。

8.根据权利要求7所述的系统，其中所述方波脉冲具有小于250μs的脉冲持续时间。

9.根据权利要求7所述的系统，其中所述脉冲列是斜波的。

10.根据权利要求1所述的系统，其中所述目标神经是膈神经、迷走神经、或舌下神经。

11.根据权利要求10所述的系统，其中所述目标神经是膈神经，其中所述膈神经的电神经刺激增强哺乳动物的膈肌从而促进哺乳动物脱离呼吸机。

12.根据权利要求1所述的系统，其中所述阴极的大体上均匀的皮肤接触表面大体上是半球状的、半类球体的、或椭圆体的。

13.根据权利要求1所述的系统，其中所述阴极的皮肤接触表面具有3.5mm²至20mm²的面积。

14.根据权利要求1所述的系统，其中所述阴极包括头部和轴杆，其中护罩设备的头罩局部地罩住所述头部以及所述护罩设备的颈部局部地罩住所述轴杆。

15.根据权利要求14所述的系统，其中所述头罩构造为绕所述头部旋转，从而促进所述电神经刺激到所述目标神经的方向。

16.根据权利要求1所述的系统，其中所述阴极和阳极以间隔开的构造连接至颈圈或带巾。

17.一种用于电神经刺激程序的套件，该套件包括：

一个或多个阴极，每个阴极限定大体上均匀的皮肤接触表面，每个阴极的皮肤接触表面具有3.5mm²至40mm²的面积；

一个或多个阳极，每个阳极具有皮肤接触表面，每个阳极的皮肤接触表面具有与每个阴极的皮肤接触表面的面积相同或更大的面积，其中所述一个或多个阴极和所述一个或多个阳极之间的电极间距离是能够调节的；以及

电导联，用于连接所述一个或多个阴极和所述一个或多个阳极至电子控制系统，用于通过所述一个或多个阴极输送电刺激以刺激在所述一个或多个电极之下的目标神经从而引起肌肉收缩而不会引起痛觉。