CN107072821B - 用于损伤或患病组织的非侵入性治疗的多波长光疗装置、系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于治疗障碍或疾病的多波长光疗装置、系统和方法，包括多波长低水平治疗(“PBM”)，特别是多波长PBM及其他光疗系统和方法，用于通过将具有不同波长的两个或更多个剂量的光协调地靶向递送至细胞或组织来改善和/或恢复所述细胞和/或组织的功能，其中当以协同方式递送时，所述两个或更多个剂量的光可刺激两种或更多种光敏因子的活性，当激活时，所述两种或更多种光敏因子提供和/或增强所需的靶细胞功能。眼科光疗装置、系统和治疗方法，用于将眼睛暴露于所选择的多波长光，从而促进治愈损伤或患病的眼组织。所述装置包括具有内部的壳体；目镜，所述目镜设置在所述壳体上并被构造和布置成用于使所述患者的眼睛邻近所述目镜放置；第一光源，所述第一光源产生具有第一治疗波长的第一光束并设置在所述壳体内；第二光源，所述第二光源产生具有第二治疗波长的第二光束并设置在所述壳体内，其中所述第二治疗波长与所述第一治疗波长相差至少25nm。
Description
相关专利申请的交叉引用
于2015年9月9日提交的本PCT国际专利申请要求2014年9月9日提交的美国临时专利申请No.62/048,182、No.62/048,187和No.62/048,211的权益。美国临时专利申请No.62/048,182、No.62/048,187和No.62/048,211的全文以引用方式并入本文。
背景技术
技术领域
本公开整体涉及多波长光疗法，包括多波长光生物调节(“PBM”)。更具体地讲，本文公开了用于通过将两种或更多种剂量的光协调地靶向递送至细胞或组织(例如，损伤或患病的眼细胞或组织)而改善或恢复所述细胞或组织中的功能的非侵入性光疗装置、系统和方法，包括眼科光疗装置、系统和方法，所述每种剂量具有不同的波长峰，其中当以协调方式递送时，所述两种或更多种剂量的光调节两种或更多种光敏因子或光受体的活性，从而促进损伤或患病的细胞或组织的治愈。
相关领域的说明
光可以作用于细胞组织内的不同机构，以在通常被称为光生物调节(“PBM”)或低水平光疗法的过程中刺激或抑制生物活性。PBM涉及使用由施加到身体表面的激光或非相干光源所产生的可见光至近红外光(NIR)(500-1000nm)，以在宽范围的疾病状态中产生有益效果。Chung et al.，Ann.Biomed.Eng(2011)(Chung等人，《生物医学工程年鉴》，2011年)；Hashmi et al.，PM.R.2：S292-S305(2010)(Hashmi等人，《物理医学与康复》，第2卷，第S292-S305页，2011年)；Rojas et al.，Dovepress 2011：49-67(2011)(Rojas等人，Dovepress 2011，第49-67页，2011年)；以及Tata and Waynant，Laser and PhotonicsReviews 5：1-12(2010)(Tata和Waynant，《激光与光子学评论》，第5卷，第1-12页，2010年)。PBM需要使用具有合适的强度、能量和波长的光，而不会显著地对细胞造成损伤。
PBM在细胞水平的机制归因于线粒体呼吸链组分的活化使得代谢功能稳定。越来越多的证据表明，细胞色素C氧化酶(CCO)是远红光至近红外光谱范围内的光的关键光受体。Grossman et al.，Lasers.Surg.Med.22：212-218(1998)(Grossman等人，《激光手术及医学》，第22卷，第212-218页，1998年)；Kara et al.，J.Photochem.Photobiol.B.27：219-223(1995)(Kara等人，《光化学与光生物学》，第27卷，第219-223页，1995年)；Karu andKolyakov，Photomed.Laser Surg.23：355-361(2005)(Karu和Kolyakov，《光医学与激光外科学》，第23卷，第355-361页，2005年)；Kara et al.，Lasers Surg.Med.36：307-314(2005)(Kara等人，《激光手术及医学》，第36卷，第307-314页，2005年)；以及Wong-Riley et al.，J.Biol.Chem.280：4761-4771(2005)(Wong-Riley等人，《生物化学杂志》，第280卷，第4761-4771页，2005年)。
目前有许多障碍，包括可能对眼睛造成困扰的创伤或疾病。眼部疾病可包括例如青光眼、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、中心性浆液性视网膜病变(CRS)、非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)、Leber遗传性视神经病变、葡萄膜炎等等。其他疾病可包括物理创伤(例如，白内障或晶状体手术)或其他眼部损伤或变性来源。眼部变性可包括由原发性破坏性事件例如眼创伤或手术引起的细胞破坏过程，以及由于发生原发性破坏性或疾病事件而被细胞引发的继发性、延迟性和进行性破坏机制引起的细胞破坏过程。
期望开发用于治疗这些眼部疾病、障碍或变性的方法和装置。具体地讲，期望开发用于治疗的方法和装置，其可以比手术或药物治疗侵入性更小或具有更少的副作用，或者可以与手术或药物治疗联合使用以辅助治愈或治疗。
发明内容
本公开提供了用于非侵入性治疗与缺失或减弱的细胞或组织功能相关的障碍或疾病的多波长光疗装置、系统和方法。因此，本文所公开的多波长光疗装置、系统和方法可以通过将两个或更多个不同波长的光协调地靶向递送至患有障碍或疾病的患者的细胞或组织而适于治疗用途以增强与所述障碍或疾病相关的细胞或组织中减弱的功能、减少过度活跃的功能或校正改变的功能，从而减少所述障碍或疾病的一个或多个方面的症状或减缓所述障碍或疾病的一个或多个方面的进展。
在某些实施例中，本公开提供了用于改善和/或恢复靶细胞的一种或多种功能的多波长光疗装置、系统和方法，所述系统和方法包括将两个或更多个不同波长的光协调地靶向递送至细胞和/或组织以刺激两种或更多种光敏因子或光受体的活性，从而改善和/或恢复靶细胞功能，特别是与障碍和/或疾病相关的靶细胞功能。
在其他实施例中，本公开提供了用于刺激细胞和/或组织中的细胞色素c氧化酶(CCO)活性的多波长光疗装置、系统和方法，所述方法包括将两种或更多种剂量的光协调地靶向递送至具有与CCO活性相关和CCO活性必需的两种或更多种光敏因子的细胞，其中第一光剂量具有可活化CCO中第一光敏因子的第一波长，而第二光剂量具有可活化CCO中第二光敏因子的第二波长，从而刺激CCO活性。在这些实施例的某些方面，刺激CCO活性会改善和/或恢复靶细胞、特别是靶组织内的靶细胞的功能，所述靶组织诸如具有与障碍和/或疾病相关的一种或多种细胞的靶组织，通过增加细胞内CCO活性可以逆转所述障碍和/或疾病的某些方面和/或可以减缓其进展。
在另外的实施例中，本公开提供了用于治疗患有与一种或多种缺失或减弱的细胞功能相关的障碍和/或疾病的患者的多波长光疗装置、系统和方法，其中所述系统和方法包括将两个或更多个不同波长的光协调地靶向递送至患者体内的一个或多个细胞以恢复缺失的细胞功能和/或增强减弱的细胞功能，从而治疗障碍和/或疾病。在这些实施例的某些方面，缺失或减弱的细胞功能包括靶细胞内的细胞内功能，例如细胞内CCO活性，所述靶细胞具有与细胞内功能相关和细胞内功能必需的两种或更多种光敏因子。
在其他实施例中，本公开提供了用于治疗患有与一种或多种缺失和/或减弱的眼部细胞功能相关的眼部障碍和/或疾病的患者的多波长光疗装置、系统和方法，所述系统和方法包括将两个或更多个不同波长的光协调地靶向递送至患者的眼睛以恢复和/或增强缺失和/或减弱的眼部细胞功能，从而治疗眼部障碍和/或疾病。
在这些装置、系统和方法的某些方面，眼部障碍和/或疾病是急性或慢性眼部障碍和/或疾病，其包括例如眼部变性疾病，诸如视力模糊或丧失、视敏度损伤、炎症和对比敏感度退化。
在这些装置、系统和方法的其他方面，眼部障碍和/或疾病是眼部综合征，例如青光眼、年龄相关性黄斑变性(AMD)(包括干性或湿性)、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、CRS、NAION、Leber氏病、眼部手术、葡萄膜炎、高血压性视网膜病变、或经由血管或神经机制干扰眼睛的一种或多种功能的过程、和视神经炎。
在这些装置、系统和方法的其他方面，眼部障碍和/或疾病是急性或慢性眼睑疾病，包括睑缘炎、眶周皱纹、皮脂溢或其他眼睑皮肤病症，例如牛皮癣和湿疹。
在这些装置、系统和方法的其他方面，眼部障碍和/或疾病是急性或慢性眼结膜或角膜疾病，包括急性损伤诸如暴露性角膜炎或UV角膜炎、干眼病、病毒感染、细菌感染、角膜擦伤、角膜水肿、手术切口、穿孔损伤、巩膜外层炎或巩膜炎。
在这些装置、系统和方法的另外方面，眼部障碍和/或疾病是急性或慢性前房和玻璃体疾病，包括虹膜炎、玻璃体炎、眼内炎(细菌性和无菌性)。
在至少一些实施例中，一种适于向经历与一种或多种眼部障碍或疾病相关的症状的受试者或已经被诊断为患有一种或多种眼部障碍或疾病的受试者通过受试者的眼睛利用打开或闭合的眼睑、巩膜或可进入靶组织的任何角度方法提供PBM治疗的设备。该设备可包括可以单独的、独立的方式或响应于来自遥控器的信号而操作的控制器。该控制器可以激活适于将光递送至受试者的眼组织的一个或多个光源。
在至少一些实施例中，本文所述的装置、系统和方法可用于治疗或以其他方式改善眼部病症诸如急性或慢性眼部疾病或与此类眼部病症相关的症状的合成效应。在至少一些实施例中，本文所述的装置、系统和方法可用于治疗或以其他方式改善与眼部变性疾病相关的症状或效应，诸如视力模糊或丧失、视敏度损伤、炎症、局部缺血、解剖沉积物(例如，脂褐质、β-淀粉样蛋白或玻璃疣)和对比敏感度退化。
根据若干实施例，本文所述的装置、系统和方法用于治疗或以其他方式处理患有或经历急性或慢性眼综合征(例如，青光眼、干性或湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、中心性浆液性视网膜病变(CRS)、非动脉性前部缺血性视神经病变(NAION)、Leber氏病、眼部手术、葡萄膜炎、高血压性视网膜病变或经由血管或神经机制干扰功能的任何过程、和视神经炎)的受试者。
本文所述的装置、系统和方法还可用于治疗或以其他方式处理患有急性和慢性眼睑疾病的受试者，所述疾病包括睑缘炎、眶周皱纹、皮脂溢和其他眼睑皮肤病症，即牛皮癣、湿疹等。本文所述的设备和方法还可用于治疗或以其他方式处理患有急性和慢性眼结膜和角膜疾病的受试者，所述疾病包括任何急性损伤诸如暴露性角膜炎或UV角膜炎、干眼病、病毒感染、细菌感染、角膜擦伤、角膜水肿、手术切口、穿孔损伤、巩膜外层炎和巩膜炎。本文所述的装置、系统和方法还可用于治疗或以其他方式处理患有急性和慢性前房和玻璃体疾病的受试者，所述疾病包括虹膜炎、玻璃体炎、眼内炎(细菌性和无菌性)。通常基于受影响的区域或病因来确定类别，并且应当理解，一些障碍、疾病或病症可以在两个或更多个类别之间重叠。
在一个实施例中，本公开提供了一种用于将光疗递送至患者眼睛的眼组织的独立装置。该装置包括具有内部的壳体；目镜，其设置在壳体上并被构造和布置成用于使患者的眼睛邻近目镜放置；第一光源，其产生具有第一治疗波长的第一光束并设置在壳体内；第二光源，其产生具有第二治疗波长的第二光束并设置在壳体内，其中第二治疗波长与第一治疗波长相差至少25nm；以及设置在壳体内的孔。该装置被构造和布置成引导第一光束和第二光束穿过孔并穿过目镜以向患者的眼睛提供光疗。
在另一个实施例中，本公开提供了一种用于将光疗递送至患者眼睛的眼组织的独立装置。该装置包括具有内部的壳体；目镜，其设置在壳体上并被构造和布置成用于使患者的眼睛邻近目镜放置；第一光源，其产生具有第一治疗波长的第一光束并设置在壳体内；第二光源，其产生具有第二治疗波长的第二光束并设置在壳体内，其中第二治疗波长与第一治疗波长相差至少25nm；以及反射型滤光片，其设置在壳体内并被构造和布置成使具有第一治疗波长的光基本上通过并且基本上反射具有第二治疗波长的光。该装置被构造和布置成将第一光束和第二光束引导至反射型滤光片，然后穿过目镜以向患者的眼睛提供光疗。
在其他实施例中，本公开提供了用于将PBM治疗递送至患者眼睛的眼组织的可穿戴装置。这种可穿戴装置包括框架，框架包括前片和从前片延伸的两个耳架；第一光源，其产生具有第一治疗波长的第一光束并设置在框架之内或之上；以及第二光源，其产生具有第二治疗波长的第二光束并设置在框架之内或之上，其中第二治疗波长与第一治疗波长相差至少25nm。当患者佩戴可穿戴装置时，第一光束和第二光束中的至少一部分被导向患者的眼睛。
一个相关实施例是一种用于将PBM治疗递送至患者眼睛的眼组织的可穿戴装置。该装置包括框架，框架包括前片和从前片延伸的两个耳架；至少一个光源，其产生具有治疗波长的光束并设置在框架内；空间光调制器，其设置在框架内并被定位成接收光束并调制所述光束以生成经调制的光束；以及光引导元件，其用于接收经调制的光束，并且当患者佩戴所述装置时将经调制光束的至少一部分引导至患者的眼睛。
在另外的实施例中，本公开提供了使用本文所述的任何设备、装置或系统向患者的眼组织提供光疗的方法。在某些方面，该方法包括将患者的至少一只眼睛放置在装置的目镜处；以及将来自装置的具有第一治疗波长或第二治疗波长中至少一者的光引导至患者的所述至少一只眼睛以产生治疗效果。在其他方面，该方法包括将可穿戴装置放置在患者身上；以及将来自装置的具有第一治疗波长或第二治疗波长中至少一者的光引导至患者的所述至少一只眼睛以产生治疗效果。
附图说明
结合以下附图将充分理解本公开的这些和其他方面，这些附图例示了各种实施例的某些方面。
图1A是根据本公开的一种眼科光疗装置的一个实施例的透视后视图。
图1B是根据本公开的图1A的眼科光疗装置的前视图。
图1C是根据本公开的图1A的眼科光疗装置的侧视图。
图1D是根据本公开的图1A的眼科光疗装置与患者的侧视图。
图2是根据本公开的一种具有下巴托架的眼科光疗装置的第二实施例的一个实施例的侧视图。
图3A是根据本公开的一种具有可移除患者接合表面的眼科光疗装置的第三实施例的透视后视图。
图3B是根据本公开的图3A的眼科光疗装置的透视侧视图。
图4是根据本公开的一种与光疗装置一起使用的光引擎的一个实施例的示意性剖视图。
图5是根据本公开的具有与光疗装置一起使用的附加光学部件的图4光引擎的一个实施例的示意性剖视图。
图6A是根据本公开的与光疗装置一起使用的光学部件的一个实施例的侧面透视图。
图6B是根据本公开的图6A光学部件的侧面透视图，其中光被引导至患者的左眼。
图6C是根据本公开的图6A光学部件的侧面透视图，其中光被引导至患者的右眼。
图7是根据本公开的一种用于提供光疗的系统的一个实施例的部件的示意性框图。
图8是根据本公开的在所述用于提供光疗的系统中使用空间光调制器的示意性框图。
图9是根据本公开的一种可穿戴眼科光疗装置的一个实施例的透视侧视图。
图10A是根据本公开的一种可穿戴眼科光疗装置的第二实施例的透视后/侧视图。
图10B是根据本公开的图10A的眼科光疗装置的后视图。
图11A是根据本公开的一种可穿戴眼科光疗装置的第三实施例的透视后/侧视图。
图11B是根据本公开的图11A的眼科光疗装置的透视前/侧视图。
图11C是根据本公开的图11A的眼科光疗装置的后视图。
图11D是根据本公开的图11A的眼科光疗装置的侧视图。
图11E是根据本公开的图11A的眼科光疗装置的剖视图，示出了光行进到佩戴者眼睛的方向。
图12A是根据本公开的一种可穿戴眼科光疗装置的第四实施例的透视后/侧视图。
图12B是根据本公开的一种可穿戴眼科光疗装置的第五实施例的透视后/侧视图。
图12C是根据本公开的图12A或图12B的眼科光疗装置的顶视图，示出了光行进到佩戴者眼睛的方向。
图13A是根据本公开的一种可穿戴眼科光疗装置的第六实施例的透视后/侧视图。
图13B是根据本公开的图13A的眼科光疗装置的顶视图。
图13C是根据本公开的图13A的眼科光疗装置的侧视图。
图13D是根据本公开的图13A的眼科光疗装置的投影系统的特写图。
图14A是根据本公开的一种可穿戴眼科光疗装置的第七实施例的透视后/侧视图。
图14B是根据本公开的图14A的眼科光疗装置的顶视图。
图14C是根据本公开的图14A的眼科光疗装置的侧视图。
图14D是根据本公开的图14A的眼科光疗装置的投影系统的特写图。
图15是根据本公开的一种用于提供光疗的系统的一个实施例的部件的示意性框图。
图16是根据本公开的系统和方法(如实例1所述)的在治疗前(0)以及在2、4、6和12个月时1.5周/度(cpd；以log为单位)下的对比敏感度条形图，示出了在多波长光生物调节治疗过程中所有患者的平均值。N＝18。对比敏感度的重复测量值ANOVA(1.5周/度)∶F(4，68)＝4.39，p小于0.0032。(即，统计学显著)。
图17是根据本公开的系统和方法(如实例1所述)的3cpd(以log为单位)下的对比敏感度条形图，示出了在治疗前(0)以及在治疗后2、4、6和12个月时在多波长光生物调节治疗过程中所有患者的平均对比敏感度得分。N＝18。对比敏感度的重复测量值ANOVA(3周/度)∶F(4，68)＝11.44，p小于0.0001。(即，统计学显著)。
图18是根据本公开的系统和方法(如实例1所述)的ETDRS视敏度(以log MAR为单位)条形图，示出了在治疗前(0)以及在治疗后2、4、6和12个月时在多波长光生物调节治疗过程中所有患者的平均LogMAR ETDRS得分。N＝18。重复测量值ANOVA得到F(4.68)＝18.86，p小于0.0001。(即，统计学显著)。
图19是根据本公开的系统和方法的眼部相干断层扫描(OCT)数据(代表在实例2中描述并汇总在表1中的数据)，示出了患有干性成年型黄斑变性(干性AMD)且经历了多波长光生物调节治疗过程的患者、特别是在中央黄斑处的视网膜扫描和切片(图19A)、视网膜厚度(图19B)。
图20是示出在每周3次且治疗3周后实现视敏度(VA)ETDRS线改善的患者眼睛的百分比图。治疗前基线VA平均字母得分与治疗3周后VA平均字母得分之间的T检验比较具有统计学显著性，p＜0.05。N＝41只眼睛。
图21是示出在每周3次且治疗3周后各个患者的视敏度(VA)字母得分变化(与背景相较的变化)曲线图。治疗前基线VA字母得分与治疗3周后VA字母得分之间的T检验比较具有统计学显著性，p＜0.05。N＝41只眼睛。
图22是示出在根据本文所公开的方法的光生物调节(“PBM”)治疗方案后解剖病理现象(玻璃疣体积)减少的曲线图。数据来自每周3次且治疗3周后的各个患者。治疗前基线玻璃疣体积与治疗3周后玻璃疣体积之间的T检验比较具有统计学显著性，p＜0.05。N＝41只眼睛。这些数据证实了根据本公开方法的PBM治疗的治疗益处。
图23是汇总基线时、PBM治疗后三周和三个月的平均视敏度、对比敏感度和中央玻璃疣的表格。所表示的数据是患者群体的平均值+/-标准偏差(S.D.)。
图24是用于改善或恢复靶细胞功能的一种多波长光疗系统和方法的一个实施例的示意性流程图，该系统和方法将两个或更多个不同波长的光协调地靶向递送至细胞以刺激两种或更多种光敏因子活性，从而改善或恢复靶细胞功能。
图25是用于刺激细胞中细胞色素c氧化酶(CCO)活性的一种多波长光疗系统和方法的一个实施例的示意性流程图，该系统和方法将两种或更多种剂量的光协调地靶向递送至具有与CCO活性相关和CCO活性必需的两种或更多种光敏因子的细胞，其中第一光剂量具有可活化CCO中第一光敏因子的第一波长，而第二光剂量具有可活化CCO中第二光敏因子的第二波长，从而刺激CCO活性。
图26是用于治疗患有与一种或多种缺失或减弱的细胞功能相关的障碍或疾病的患者的一种多波长光疗系统和方法的一个实施例的示意性流程图，该系统和方法将两个或更多个不同波长的光协调地靶向递送至患者体内的一个或多个细胞以恢复缺失的细胞功能或增强减弱的细胞功能，从而治疗障碍或疾病。
图27是用于治疗患有与一种或多种缺失或减弱的眼部细胞功能相关联的眼部障碍或疾病的患者的一种多波长光疗系统和方法的一个实施例的示意性流程图，该系统和方法包括将两个或更多个不同波长的光协调地靶向递送至患者的眼睛以恢复或增强缺失或减弱的眼部细胞功能，从而治疗眼部障碍或疾病。
图28是示出本文所公开并在实例4中详细描述的尸体研究中所用的主要测量位置的示图。
图29是示出从本文所公开并在实例4中详细描述的尸体研究获得的平均能流率(睁眼)的曲线图。
图30是示出从本文所公开并在实例4中详细描述的尸体研究获得的平均能流率(闭眼)的曲线图。
图31是本文所公开并在实例4中详细描述的尸体研究中所用的红色LED光源的峰值波长漂移随外壳温度(℃)变化的曲线图。
具体实施方式
在本文中进一步详细描述的多波长光疗装置、系统和方法基于这样的发现：某些细胞响应，包括损伤和/或患病组织内的细胞响应，可以通过将具有两个不同波长的光协调地靶向递送至细胞来促进，其中具有第一波长(或波长范围)的第一剂量的光可以刺激第一细胞内活性，并且具有第二波长(或波长范围)的第二剂量的光可以刺激第二细胞内活性。此外，通过促进有助于治愈损伤组织和/或逆转或减缓患病组织中疾病进展的所需细胞响应，可以在具有损伤和/或患病组织的患者体内实现某些治疗益处。
光生物调节(“PBM”)是一种非侵入形式的低水平光疗(“PBM”)，其涉及以比用于切割、烧灼或消融生物组织的那些更低的辐照度向受试者(例如，人或动物)治疗性施用光能，导致期望的光生物调节效应，同时保持组织不损伤。在非侵入性光疗中，期望使用位于身体外的光源将有效量的光能施加到待治疗的内部组织。(参见例如美国专利No.6,537,304和No.6,918,922，两者的全文以引用方式并入本文)。
通过在损伤和/或患病组织的细胞内促进一种或多种细胞响应，可以对具有损伤和/或患病组织的患者实现治疗益处，所述细胞响应可以通过协调地靶向递送两种或更多种剂量的光来促进，其中第一剂量的光具有可刺激第一细胞内活性的第一波长或波长范围，并且第二剂量的光具有可刺激第二细胞内活性的第二波长或波长范围，其中第一细胞内活性和第二细胞内活性的协调刺激促进所需的细胞响应，从而促进治愈损伤组织和/或逆转或减缓患病组织中疾病的进展。
在本文所公开的非侵入性或微创性多波长光疗装置、系统和方法中，将有效量的光能从一个或多个以下光源递送至内部组织，如本文示例的眼组织：所述光源(1)位于身体外(即，非侵入式)或在身体内的皮下位置中(即，微创)，并且(2)能够产生具有不同的指定波长和/或波长范围的光。具体地讲，本文所公开的多波长光疗系统和方法采用具有可刺激第一光敏因子的第一波长或波长范围的光和具有可刺激第二光敏因子的第二波长或波长范围的光，其中协调地靶向递送具有第一波长的光和具有第二波长的光将促进靶组织内的细胞响应，从而促进治愈损伤组织和/或逆转或减缓患病组织中疾病的进展。
如本文进一步详细描述，当单独递送时，这种多波长光疗装置、系统和方法提供治疗益处，当那些系统和方法与一种或多种小分子药物和/或生物制剂组合使用时，和/或当与第二治疗上合适的装置和/或其他治疗方案组合使用时，所述治疗益处可进一步增强，所述药物、生物制剂、装置和/或治疗方案可以在协调地靶向递送多波长光疗之前、同时和/或之后施用至患者。
表现出单一波长或波长范围的光，例如具有600-700nm波长的红光或具有800-900nm波长的近红外光(“NIR”)可用于刺激线粒体细胞色素c氧化酶(“CCO”)酶活性。如本文所公开，两个或更多个光源的靶向协调使用可以产生显著改善的独特、附加或协同的治疗益处，其中每个光源具有不同的波长和强度。在一些方面，治疗益处可以大于由每个波长的光在单独递送时和/或在以非靶向、非协调方式递送至靶细胞和/或组织时表现出的治疗益处。
更具体地讲，不同波长的光可以例如刺激靶细胞的蛋白质内的结构和功能上不同的部分，诸如线粒体细胞色素c氧化酶(“CCO”)的CuA和CuB部分。作为本公开的一部分，应当认识到，通过在时间上协调两个或更多个波长的光向线粒体CCO的CuA和CuB部分的递送，电子流和经由CCO酶的氧结合可以独立地、顺序地或以组合方式进行优化以：(a)显著提高总体CCO活性，(b)恢复线粒体膜电位(“MMP”)，和(c)增加ATP合成水平。此外，多个波长的光的这种时间协调和靶向递送显著改善了前述的单波长光疗系统和方法的治疗功效。
因此，本公开的多波长光疗装置、系统和方法可有利地用于恢复损伤和/或患病组织中的线粒体膜电位(MMP)和/或增加ATP形成，所述损伤和/或患病组织表现出其对氧的获取的特征性减少。
如本文进一步详细描述，本公开设想例如具有约640nm至约700nm波长的光的靶向协调递送，以活化CCO CuB部分，从而置换一种或多种CCO抑制剂(例如，血管扩张剂NO)，后者占据一个或多个CCO氧结合位点。因此，可以利用NO从线粒体的局部释放以改善局部血流，从而增加损伤和/或患病组织中的O2和营养物质水平。具有约640nm至约700nm波长的光的靶向递送也可用于优先增加CCO活性位点处的O2结合亲和力，从而刺激电子传递和ATP的有氧生成。
又如，本公开还提供了近红外(“NIR”)光(即，波长为约800nm至约900nm的光)的递送，该NIR光通过促进光介导的从细胞色素C到CCO的电子转移，以提高电子流的效率并恢复线粒体膜电位(MMP)，从而表现出治疗益处。
因此，本公开提供了采用具有两个或更多个不同波长或波长范围的光的装置、系统和方法，该系统和方法包括协调递送，其包括具有预定义光学参数(例如，递送持续时间、递送频率、连续递送、脉冲递送和递送通量水平)的多个波长的光的同时递送和在时间上协调递送，从而提供个体化的个性化治疗方案，所述治疗方案经优化以恢复、促进和/或增强线粒体功能，并因此促进损伤组织的恢复和/或患病组织中疾病进展的逆转或减缓。
如本文所述，这种多波长光疗装置、系统和方法的各个方面可进行定制以影响重要的细胞内介质，例如ATP、GTP、一氧化氮(NO)和/或反应性氧化物质(ROS)，其中每一种被细胞用于经由一个或多个信号转导途径传递细胞内刺激，所述信号转导途径继而调控下游细胞活性/功能。
本公开的装置、系统和方法控制这种第二信使介导的细胞通路的能力提供了影响细胞活性的关键调控机制的机会。例如，蛋白激酶代表一类导致蛋白质靶标磷酸化的主要酶。ATP是蛋白激酶的活性底物，其将高能磷键转移到靶蛋白上。因此，蛋白质活性可以通过在一个或多个位点处使靶蛋白磷酸化而增加或减少。这样，酶活性和/或细胞通路可通过ATP的可用性和细胞内的ATP水平来控制，诸如可通过一种或多种蛋白激酶抑制或激活一种或多种蛋白质靶标来实现。
作为本公开的一部分，已发现使用多个波长的光可通过调控信号转导、介导蛋白激酶活性、改善细胞性能和恢复细胞功能，为治疗损伤和/或患病组织提供了独特的机会。
本文所公开的多波长光疗装置、系统和方法可以容易地被适配以用于在损伤和/或患病组织中调节和控制细胞基因表达以及恢复细胞功能。细胞利用基因表达模式协调和调控影响后续细胞活性的许多途径。多波长光疗系统和方法可以例如被适配以用于改变参与细胞代谢的多个基因的基因表达模式。可利用参与电子链传递、能量代谢和氧化磷酸化的若干种基因的上调来恢复细胞的代谢能力和/或刺激ATP生成，这可以驱动其他多效性过程，并且总体上可以促进一个或多个细胞功能的长期改善和/或正常化。在相关方面，本文公开的多波长光疗系统和方法还可以被适配以用于影响NFkβ，NFkβ是一种炎症通路和基因表达的主要细胞调节剂。
基于本文详细描述的这些和其他发现，本公开提供了：
1.用于刺激细胞和/或组织中的细胞色素c氧化酶(CCO)活性的多波长光疗装置、系统和方法，所述方法包括将两种或更多种剂量的光协调递送至具有与CCO活性相关的两个或更多个光敏因子的细胞，其中每种光剂量具有不同的波长或波长范围，其中第一波长的光可以刺激第一光敏因子，第二波长的光可以刺激第二光敏因子，从而改善和/或恢复靶细胞、特别是靶组织内的靶细胞的一种或多种功能；
2.用于改善和/或恢复靶细胞的一种或多种功能的多波长光疗装置、系统和方法，所述系统和方法包括将两个或更多个不同波长的光协调地靶向递送至细胞和/或组织，以刺激两种或更多种光敏分子的活性，从而改善和/或恢复靶细胞、特别是靶组织内的靶细胞的所述一种或多种功能；
3.用于治疗患有与一种或多种缺失和/或减弱的细胞功能相关的障碍和/或疾病的患者的多波长光疗装置、系统和方法，所述系统和方法包括将两个或更多个不同波长的光协调地靶向递送至患者体内的一个或多个细胞以恢复缺失的细胞功能和/或增强减弱的细胞功能，从而治疗障碍和/或疾病；以及
4.用于治疗患有与一种或多种缺失和/或减弱的眼部细胞功能相关的眼部障碍和/或疾病的患者的多波长光疗装置、系统和方法，所述系统和方法包括将两个或更多个不同波长的光协调地靶向递送至患者的眼睛以恢复和/或增强缺失和/或减弱的眼部细胞功能，从而治疗眼部障碍和/或疾病。
通过参考以下非限制性定义可以更好地理解本公开的这些和其他方面。
定义
虽然以下术语被认为是本领域的普通技术人员所公知的，但是阐述以下定义以便于阐释本发明所公开的主题。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语都具有与本发明所公开的主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述的那些类似或等同的任何方法、装置和材料可用于实践或测试本发明所公开的主题，但现在将描述代表性方法、装置和材料。
除非另外指明，否则说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，否则本说明书和所附权利要求书中陈述的数值参数是近似值，其可以根据试图通过本发明所公开的主题获得的期望性质而变化。如本文所用，术语“约”在指质量、重量、时间、体积、浓度或百分比的值或量时，意味着在一些实施例中包括±20％的差异，在一些实施例中包括±10％的差异，在一些实施例中包括±5％的差异，在一些实施例中包括±1％的差异，在一些实施例中包括±0.5％的差异，并且在一些实施例中包括±0.1％的差异，因为这些差异适于执行本文所公开的方法。
应当理解，除非有相反的说明，否则术语旨在为“开放式”的(例如，术语“包括”应当被解释为“包括但不限于”，术语“具有”应当被解释为“至少具有”，术语“包含”应当被解释为“包含但不限于”等)。诸如“至少一个”和“一个或多个”的短语和诸如“一个”或“一种”的术语包括单数和复数。根据长期专利法惯例，当在本申请(包括权利要求书)中使用时，术语“一个”、“一种”和“该”是指“一个或多个”。因此，例如，对“一个细胞”的提及包括多个这样的细胞，以此类推。
除非另外明确说明，或在所用的上下文中有其他方式的理解，例如“可”、“可以”或“可能”等条件语言通常旨在表达某些实施例包括某些特征、元件和/或步骤，而其他实施例不包括这些特征、元件和/或步骤。因此，这样的条件语言通常不旨在暗示特征、元件和/或步骤以任何方式对于一个或多个实施例是必需的，或者一个或多个实施例必须包括用于在有或没有用户输入或提示的情况下决定这些特征、元件和/或步骤是否包括在内或者是否将在任何特定实施例中执行的逻辑。
还应当理解，在本公开的特征或方面以马库什组的方式描述的情况下，本公开还旨在按照马库什组的任何单独成员或成员子组来描述。
本文引用的所有参考文献(无论是在上文还是下文中)，包括但不限于专利、专利申请和专利公布(无论是US、PCT或非美国外国专利)以及所有技术和/或科学出版物，全文均据此以引用方式并入。
如本文所用，术语“光疗”是指向受试者(例如，人或其他哺乳动物)治疗性递送光能以实现一种或多种治疗益处。术语“光疗”涵盖术语“低水平光疗”或“PBM”，其是指在辐照度水平处于或高于可促进一种或多种所需生物刺激效应的辐照度水平并且低于可切割、烧灼和/或消融生物组织的辐照度水平时光能的治疗性递送。参见例如美国专利No.6,537,304和No.6,918,922，其中每一篇全文以引用方式并入本文。
如本文所用，术语“光源”是指光疗设备(又名光治疗设备)的元件，其被配置为提供光输出(例如，以将光从光疗设备传输到患者的靶组织，例如眼组织)。如本文所用，术语“红光”是指波长为约640nm至约700nm的光，术语“近红外光”或“MR”是指波长为约800nm至约900nm的光。
如本文所用，术语“细胞色素c氧化酶”、“CCO”、“复合物IV”和“EC 1.9.3.1”是指在线粒体中产生并位于真核细胞的线粒体膜内的大跨膜蛋白复合物。CCO是线粒体的线粒体呼吸电子传递链中最后一种酶-从四种细胞色素c分子中的每一种接收电子，将它们转移到氧分子，并将分子氧转化为两分子水。CCO结合来自内部水相的四个质子以产生水并使四个质子跨膜移位，从而形成跨膜质子电化学电位，其由ATP合酶用于ATP的合成。
如本文所用，术语“治疗”和“治疗方案”通常是指促进治愈损伤组织和/或逆转或减缓患病组织中疾病进展的治疗系统和方法，这可以通过恢复损伤和/或患病组织内的细胞中的一种或多种功能来实现。术语“治疗”和“治疗方案”包括用于提供治疗系统或方法的方案和相关方法，所述治疗系统或方法包括一个或多个周期，在所述周期中光被照射至一个或多个靶细胞和组织，包括眼部细胞和组织。
如本文所用，术语“靶标”、“靶区”和“靶区域”是指组织(诸如视网膜或视神经)内的特定眼部区、区域、位置、结构、群体或投影，与特定病症、疾病、障碍或损伤(诸如眼睛的病症、疾病、障碍或损伤)的治疗相关的光递送至其上。在某些实施例中，组织(诸如眼睛)的被照射部分可包括整个组织。在其他实施例中，组织的被照射部分可包括组织的靶区域，诸如眼睛的视网膜区域、黄斑或角膜。
如本文所用，术语“变性”通常是指由原发性破坏性事件诸如创伤或手术引起的细胞破坏过程，以及由于发生原发性破坏性或疾病事件而被细胞引发的继发性、延迟性和进行性破坏性机制引起的细胞破坏过程。
如本文所用，术语“原发性破坏性事件”是指疾病过程或物理损伤或侵害，包括手术，但也包括其他疾病和病症，在眼部障碍和疾病的情况下，其可包括青光眼、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、CRS、NAION、Leber氏病、眼部手术、葡萄膜炎、脑缺血(包括局灶性视神经缺血)、以及物理创伤(诸如对眼组织的挤压或压迫性损伤，包括对视神经或视网膜的挤压或压迫性损伤)、或产生眼部变性的任何急性损伤或侵害。
如本文所用，术语“继发性破坏性机制”是指导致神经毒性分子的生成和释放的任何机制，包括但不限于细胞凋亡、由于线粒体膜通透性变化而导致的细胞能量储存的消耗、过量谷氨酸的再摄取的释放或失败、自由基损伤、再灌注损伤、包括脂褐质和β-淀粉样蛋白在内的不溶性蛋白质的沉积、补体的活性、细胞因子和炎性病症。
如本文所用，术语“细胞保护”是指用于减缓或预防由于原发性破坏性事件后的变性而导致靶组织(诸如眼组织)的否则不可逆损失的治疗策略，无论组织变性损失是由于与原发性破坏性事件还是继发性破坏性机制相关的疾病机制引起的。
原发性和继发性机制都有助于形成“危险区域”，其中在原发性破坏性事件中存活的危险区域内的组织由于一个或多个具有延迟效应的过程而保持处于死亡的风险。
如本文所用，术语“恢复”是指细胞(诸如来自损伤和/或患病组织的细胞)的功能增加到与类似的正常细胞相当、相等或更高的水平，所述正常细胞诸如来自类似的未损伤和未患病组织(诸如来自健康个体的组织)的细胞。
如本文所用，“显著性”或“显著”涉及在两个或更多个实体之间存在非随机关联的概率的统计分析。为了确定关系是否是“显著的”或具有“显著性”，可执行数据的统计操作以计算表示为“p值”的概率。低于用户定义的截止点的那些p值被认为是显著的。在一些实施例中小于或等于0.05、在一些实施例中小于0.01、在一些实施例中小于0.005、在一些实施例中小于0.001的p值被认为是显著的。
如本文所用，术语“诊断”是指对损伤和/或患病组织进行的测定。诊断可以在使用或执行本发明的多波长光疗系统和方法之前进行。
除非另外明确说明，或在所用的上下文中有另外的理解，例如“可”、“可以”或“可能”等条件语言通常旨在表达某些实施例包括某些特征、元件或步骤，而其他实施例不包括这些特征、元件或步骤。因此，这样的条件语言通常不旨在暗示特征、元件或步骤以任何方式对于一个或多个实施例是必需的，或者一个或多个实施例必须包括用于在有或没有用户输入或提示的情况下决定这些特征、元件或步骤是否包括在内或者是否将在任何特定实施例中执行的逻辑。除非另外指明，否则术语“或”是包括性的“或”。
光递送装置
在某些方面，本公开提供了眼科多波长光疗装置，包括独立的可穿戴眼科多波长光疗装置，以及相关联的治疗方法。一种用于使眼睛暴露于选定波长的光的装置和方法可促进治愈损伤或患病的眼组织。例如，用于在诊所中使用的独立式设备或装置或在家庭或其他地方使用的可穿戴设备或装置可以将低水平光的治疗性、独立受控的多波长组合递送到眼科组织。治疗可包括例如用能够单独递送多波长光疗治疗剂的眼科装置靶向损伤或患病组织。装置和传感器或其他成像模式可用于建立最佳的眼部空间和组织参数，以向眼睛提供有效的治疗。在至少一些实施例中，多波长装置与其他药物或装置组合使用以增强或个性化对眼组织的光疗治疗。
所选波长的协调、独立使用以及多波长PBM的选定组合的应用可以产生高度靶向的有益细胞响应。在至少一些实施例中，一种用于治疗眼部疾病或障碍的治疗方法可以单独使用两个或更多个波长的组合或者与医疗装置、生物制剂或药物组合地使用一个或多个波长以提供所需的治疗效用。
使用单独的波长，诸如红光(640-700nm)或近红外(MR)光(800-900nm)，可以各自单独地刺激线粒体细胞色素C氧化酶(CCO)酶活性，如在体外和体内研究中所发现。然而，据发现，各个波长靶向CCO的多亚基内的不同铜位点(例如，CuA和CuB)并产生不同的生物响应。因此，至少在一些实施例中，协调地组合使用两个波长以靶向CuA和CuB并且顺序地增强电子转移和CCO酶上的氧结合可以改善总体治疗CCO功效。CCO活性的效率、线粒体膜电位(MMP)的恢复和三磷酸腺苷(ATP)合成的改进都可以紧密联系。这种多波长方法可以至少在一些实施例中用于恢复MMP或增加ATP形成(例如，在其中观察到缺乏氧或氧的可用性有限的疾病或障碍中)。
在一个例子中，当血流受限时，使用一个波长(在CuB上，在640-700nm的范围内)可以在最初从氧结合位点置换抑制剂，诸如一氧化氮(NO)。NO是一种有效的血管扩张剂，并且从线粒体的局部NO释放可以改善局部血流，增加进入患病组织区域的O2和营养物质。此外，用波长在640-700nm范围内的光进行刺激可以优先增加活性位点的O2结合亲和力，以刺激电子传递和有氧生成的ATP。在其他情况下，当电子从细胞色素C到CCO的电子链转移失常时，一种用于解决ATP生成的更可行途径可以利用例如810nm(或在800至900nm范围内)的NIR靶向CuA治疗，可以提供光介导的来自细胞色素C的电子转移，并且通过MMP的恢复提高电子流的效率。
在一些实施例中，同时或以具有预定光学参数(例如，持续时间、频率、连续或脉冲、通量水平)的某种序列使用两个波长可以提供用于恢复线粒体功能的治疗。独立受控的多波长光疗法的使用可以允许增强或优化治疗效果，并且可以被监测或调控以用于障碍或疾病状态。
多波长光疗法的使用可以经调控以产生重要的细胞内介质。ATP、三磷酸鸟苷(GTP)、NO、反应性氧化物质(ROS)都被细胞用作信号转导的活性底物，所述信号转导是已知用于传递细胞内刺激的过程，其继而调控许多细胞通路和随后的细胞活性。通过特异性第二信使对细胞通路的控制可以提供细胞活性的关键调节因子机制。蛋白激酶代表一类导致蛋白质靶标磷酸化的主要酶。ATP是蛋白激酶的活性底物，并用于将高能磷键转移到靶蛋白上。蛋白质活性可以通过一个或多个磷酸化位点而增加或减少。因此，通过细胞中ATP和ATP水平的可用性，由蛋白激酶抑制或激活特异性蛋白质靶标，可以极大地控制酶或细胞通路活性。
多种波长的光的使用可以例如在损伤或患病组织中调节信号转导、介导蛋白激酶活性、改善细胞性能或恢复细胞功能。来自一个或多个波长的光子的组合益处可以促进调节影响特定通路的第二信使。例如，光疗法可包括在组合光疗的作用中使用NO、ROS或ATP监测以建立适于光生物调节应用的特征。
单独地，使用多个波长的光可以用于调节和控制细胞基因表达，并且恢复损伤或患病组织中的细胞功能。细胞利用基因表达模式协调和调控影响后续细胞活性的许多途径。光疗法(670nm)涉及改变参与细胞代谢的多个基因的基因表达模式。可看到参与电子链传递、能量代谢和氧化磷酸化的若干基因的上调，从而恢复细胞的代谢能力和刺激ATP生成提高，这将驱动其他多效性过程，总体上实现细胞功能的长期改善或正常化。光疗可以影响NFkβ，它是炎症通路和基因表达的主要细胞调节因子。来自一个或多个波长的光子的组合益处可以靶向和调节特定通路的基因表达。多波长光疗法中的基因表达图谱可用于鉴定适合于光生物调节应用的特征。
在至少一些实施例中，光疗与基因治疗的组合使用可以通过病毒载体或其他基因治疗技术刺激、增强或控制掺入细胞核中的新型基因的调节和表达。这不同于使用光激活的基因产物，而是利用所选择的波长来天然刺激新植入的基因治疗的细胞基因表达谱。在至少一些实施例中，基因治疗的使用可促进视网膜组织的再生，或者提供对线粒体遗传性眼部障碍(诸如Leber氏遗传性视神经病变或AMD)的基因治疗。在这些情况下，基因治疗与光生物调节相结合以刺激特异性线粒体电子转运蛋白表达可以提供更好或优化的治疗组合方法。
RNA和蛋白质表达模式被细胞单独用于有效地调节许多通路和随后的细胞活性。可使用多个波长的光间接调节和改善RNA及蛋白质表达，并且恢复损伤或患病组织中的细胞功能。蛋白质图谱可以与光疗法组合使用以鉴定适合于光生物调节应用的特征。AMD被认为是慢性炎性疾病，其中蛋白质沉积物进一步传播炎性状态和疾病进展。因此，使用多波长PBM可以提供组合治疗。在RPE细胞研究中，已证实使用590nm光可以抑制VEGF表达，因此590nm PBM(或500至650nm范围内的另一波长)的使用可用于治疗湿性AMD亚型以抑制眼组织中局部表达的VEGF蛋白。
VEGF抗体治疗
是目前批准的用于湿性AMD的药物治疗。单独地，使用810nm PBM(或800至900nm范围内的另一波长)可以改善线粒体功能，减少炎症标志物或防止年龄相关性阿尔茨海默氏病小鼠中的β-淀粉样沉积物(或这些效应的任何组合)。此外，使用670nm的PBM(或在600至750nm范围内的另一波长)可以减少炎性标志物(如补体C3)在AMD小鼠模型中的表达和沉积，但不影响β-淀粉样蛋白沉积。脂褐质和β-淀粉样蛋白的沉积与AMD患者的患病眼睛的病因有关。多波长PBM的组合可以单独使用或与一种或多种药物，例如抗VEGF单克隆抗体(MAb)(例如
和
)、抗炎药(例如非类固醇抗炎剂)、抗补体剂(例如，适体蛋白、C3、MASP-2、C5抑制剂)、抗氧化剂或维生素补充剂(例如AREDS补充剂(Lipotriad VisonaryTM、Viteyes
和
含有类似组分但比例不同，或具有其他成分)、或视觉循环破坏剂(例如异构酶抑制剂(ACU-4429))中的一种或多种一起使用。
在至少一些实施例中，光疗通过提高的CCO活性、MMP恢复和ATP合成调节以改善线粒体功能的靶向用途可通过使用多个波长的光生成对损伤或疾病的合适局部细胞响应而实现。离散组织或器官区域的创伤和疾病中的局部细胞状况可不同，并且处于动态局部调节之下。例如，局部CCO活性的光疗可导致抑制性NO从O2结合位点释放。NO是一种强大的血管扩张剂和信号转导子，可调节流向靶组织的局部血流。这可用于逆转局部缺血或者流向损伤或患病组织的受限血液。
在至少一些实施例中，治疗可包括将光疗离散地靶向组织，诸如在视网膜和相关的周围眼组织类型内的组织。例如，如在非动脉缺血性视神经病变(NAION)中所见，其对于治疗离散局部视神经缺血可能是最有益的。又如，可能最有益的是靶向细胞沉积物的解剖学岛状物，所述岛状物可能是干性AMD中的炎症、局部缺血或疾病的病灶。在早期AMD中，可通过标准成像技术(OCT，荧光成像)在视网膜上识别脂褐质或玻璃疣的离散细胞沉积物。在这样的例子中，可采用成像模式(诸如OCT或荧光)靶向多波长光疗，以减缓疾病、停止或逆转蛋白质(诸如脂褐质或β-淀粉样蛋白)的沉积和减少、减缓或停止疾病的进展。
这些靶向光疗应用为慢性眼部疾病提供了改善疾病的方法。仪器可以单独地或者与OCT或一些其他成像装置(例如，PET、MRI、超声、多普勒、荧光、毫微微传感器等)相结合产生光疗作为利用波长组合识别目标离散区域和靶细胞或组织边界的方法，以增强、优化或个性化患者治疗。
在另一个这样的例子中，诸如用于监测局部视网膜O2水平的毫微微传感器的成像模式可用于识别具有局部缺氧的AMD患者，与光疗相结合以改善治疗，并且监测增加的O2水平以恢复线粒体视网膜功能。
在至少一些实施例中，波长和剂量以及治疗参数的选择可以根据潜在的疾病或障碍而变化。多个波长的光的独立靶向可以促进局部光疗、个体化患者光疗、恢复的细胞性能中的一者或多者，或者减缓或停止眼部疾病传播。这些方法可以单独地、与现有诊断装置结合或作为组合了光疗和诊断模式的仪器来执行。
在至少一些实施例中，光生物调节包括波长和剂量参数的选择。不同的波长具有单独的组织吸收性质，这些性质会影响穿透深度和用于实现临床功效的适当剂量。装置可包括可以用于捕获患者眼眶特征(包括深度、大小、皮肤颜色或距离)的部件，诸如相机或其他传感器。这允许以预设值单独地或组合地设置每个波长的剂量，以增强或优化治疗参数。在至少一些实施例中，传感器可用于帮助通过打开或闭合的眼睑进行剂量选择，同时考虑例如组织颜色或厚度。
在至少一些情况下，在光源与靶组织之间存在一定量的居间组织。在至少一些实施例中，可以选择光的波长，在该波长下，通过居间组织的吸收低于损伤水平。这样的实施例还可包括将靶组织部位的光源功率输出设置为低但有效的辐照度(例如，在大约100μW/cm2至大约10W/cm2之间)，或者将在数百微秒到数分钟范围内设置施加到组织的光的时间分布(例如，时间脉冲宽度、时间脉冲形状、占空比、脉冲频率)或光能施加的时间周期，以在所治疗的靶组织部位处实现有效的能量密度。在光疗的使用中也可以改变其他参数。这些其他参数有助于实际递送到所治疗组织的光能，并可能影响光疗的功效。
在至少一些实施例中，受试者组织的靶区域包括例如视神经和周围眼组织的损伤区域。在一些实施例中，靶区域包括眼睛的某些部分。
在至少一些实施例中，本文所述光疗的装置和方法用于治疗眼部障碍。如本文所用，眼部障碍可以指至少一种特征或经历眼综合征(例如，青光眼、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、CRS、NAION、Leber氏病、眼部手术、葡萄膜炎等，并且不限于且包括本申请通篇中所描述的其他指示)。
在至少一些实施例中，本文所述光疗的装置和方法用于治疗物理创伤(例如，白内障或晶状体手术)或眼部炎症或变性的其他来源，或帮助恢复由物理创伤引起的眼部变性效应。眼部变性可包括例如由原发性破坏性事件诸如眼创伤或手术引起的细胞破坏过程，以及由于发生原发性破坏性或疾病事件而被细胞引发的继发性、延迟性和进行性破坏性机制引起的细胞破坏过程。
原发性破坏性事件可包括疾病过程或物理损伤或侵害，包括手术，但也包括其他疾病和病症，例如青光眼、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、CRS、NAION、Leber氏病、眼部手术、葡萄膜炎、脑缺血(包括局灶性视神经缺血)、以及物理创伤(诸如对眼组织的挤压或压迫性损伤，包括对视神经或视网膜的挤压或压迫性损伤)、或产生眼部变性的任何急性损伤或侵害。
继发性破坏性机制可包括导致神经毒性分子的生成和释放的任何机制，包括但不限于细胞凋亡、由于线粒体膜通透性变化而导致的细胞能量储存的消耗、过量谷氨酸的再摄取的释放或失败、自由基损伤、再灌注损伤、包括脂褐质和β-淀粉样蛋白在内的不溶性蛋白质的沉积、补体的活性、细胞因子和炎性病症。原发性和继发性机制都有助于形成眼部组织的“危险区域”，其中该区域内的组织至少暂时地在原发性破坏性事件中存活，但由于具有延迟效应的过程而处于死亡的风险。
在至少一些实施例中，本文所述的装置和方法用于提供细胞保护。细胞保护可包括用于减缓或预防由于原发性破坏性事件后的变性而导致眼组织的否则不可逆损失的治疗策略，无论组织变性损失是由于与原发性破坏性事件还是继发性破坏性机制相关的疾病机制引起的。
在至少一些实施例中，本文所述的装置和方法用于改善眼功能，提供眼部增强，预防或减缓眼功能丧失的进展，或用于恢复先前丧失的眼功能，或它们的任何组合。眼功能可包括视敏度功能和对比敏感度功能。
影响眼功能的疾病或病症包括但不限于原发性破坏性事件、疾病过程或物理损伤或侵害，包括年龄相关性黄斑变性以及其他疾病和病症，例如青光眼、中风、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、CRS、NAION、Leber氏病、眼部手术、葡萄膜炎、脑缺血(包括局灶性视神经缺血)和物理创伤(诸如对眼组织的挤压或压迫性损伤，包括对视神经或视网膜的挤压或压迫性损伤)、或产生眼部变性的任何急性损伤或侵害。
如本文所用，术语“治疗方案”是指用于提供治疗性治疗的方案和相关程序，该治疗性治疗包括一个或多个时间段，在该时间段内将光照射到一个或多个眼部靶区域。如本文所用，术语“靶标”、“靶区”和“靶区域”是指(例如，视网膜或视神经内)特定眼部区、区域、位置、结构、群体或投影，与特定类型的眼部病症、疾病、障碍或损伤的治疗相关联的光照射至其上。在至少一些实施例中，眼睛的被照射部分可为整个眼睛。在其他实施例中，眼睛的被照射部分为眼睛的靶区域，诸如视网膜区域、黄斑或角膜。
在至少一些实施例中，本文所述的方法和装置可用于促进用于视网膜或眼部疾病的内源性祖细胞视网膜干细胞的增殖、迁移和再生细胞性质。干细胞具有自我更新和产生有丝分裂后细胞的能力。视网膜色素上皮细胞(RPE)是位于神经视网膜下方并对其进行支承的单层细胞。它开始于塑性组织，在一些物种中，能够产生晶状体和视网膜，但在发育早期分化并在整个生命过程中通常保持不增殖。然而，成年人类RPE细胞亚群可在体外被激活为自我更新细胞，失去RPE标记的视网膜色素上皮干细胞(RPESC)广泛增殖，并且可再分化成稳定的鹅卵石RPE单层。克隆研究表明RPESC是多能的，并且在限定的条件下可以产生神经和间充质后代。这种塑性可以解释在眼睛中观察到间充质命运的人类病理，例如在增生性玻璃体视网膜病变(PVR)和眼球萎缩中。RPESC作为可及的人类CNS衍生的多能干细胞，可用于研究命运选择、替代疗法和疾病建模。
在至少一些实施例中，本文所述的方法和装置可用于在用于视网膜或眼部疾病的干细胞植入后促进增殖、迁移和再生细胞性质。目前正在寻求基于干细胞的治疗用于治疗视网膜变性疾病。已经从包括人在内的若干种哺乳动物物种中分离视网膜干细胞。然而，由于细胞迁移和整合到宿主视网膜的能力有限，因此这些细胞的移植仅取得很小的成功。骨髓来源的干细胞可作为替代品，但是骨髓含有若干种类型的多效/多能细胞，包括造血干细胞、间充质干细胞以及非造血细胞的异质群体，所述异质群体分化为间充质组织但也可能分化为其他组织类型。
在至少一些实施例中，本文所述的方法和装置可以与能应用于视网膜疾病和障碍的基于细胞或再生疗法的组合物和方法结合使用。在至少一些实施例中，本文所述的方法和装置可以与用于使用干细胞(例如，极小胚胎样干细胞(VSEL)、间充质干细胞、外胚层干细胞等)再生或修复视网膜组织的药物组合物、装置和方法一起使用。
例如，本文所述的方法和装置可用于在向有需要的个体施用个体的视网膜组织的外胚层干细胞群体以及向个体静脉内施用间充质干细胞群体之后用PBM治疗视网膜障碍的方法中。外胚层干细胞可源自胎儿神经组织。在至少一些实施例中，本文所述的方法和装置可用于从选自脐带血、成人骨髓和胎盘中至少一种的来源获得间充质干细胞群体。在至少一些实施例中，本文所述的方法和装置可用于治疗一种或多种疾病或障碍，所述疾病或障碍包括但不限于黄斑变性、色素性视网膜炎、糖尿病性视网膜病变、青光眼或角膜缘上皮细胞缺陷。在至少一些实施例中，在施用前体外诱导细胞以分化成神经或上皮细胞系，并用PBM预处理细胞。在其他实施例中，将细胞与至少一种其他试剂(例如用于眼部治疗的药物)或另一种有益辅助试剂(例如抗炎剂、抗凋亡剂、抗氧化剂或生长因子)一起施用。在这些实施例中，PBM治疗可与产后细胞同时施用，或在产后细胞之前或之后施用。使用PBM可用于刺激干细胞的再生方面或用于补充有益的辅助治疗剂或两者。
另一个实施例是由已经用PBM处理的间充质干细胞或外胚层干细胞制备的细胞裂解物。细胞裂解物可以分离成富集膜部分和可溶性细胞部分。本公开的特征在于在细胞裂解物制备之前和施用之前以及植入患者之后在体外对细胞进行PBM治疗。
如本文和美国临时专利申请No.62/048,211中所述的用于治疗眼部病症的PBM方法可以使用各种光递送系统来实施和描述。2014年9月9日提交的标题为MULTI-WAVELENGTHPHOTOTHERAPY SYSTEMS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DAMAGED OR DISEASEDTISSUE(用于治疗损伤或患病组织的多波长光疗系统和方法)的美国临时专利申请No.62/048,211全文以引用方式并入本文。
在一个实施例中，装置呈有利于基于诊所使用的构造。该装置可以是独立的或者可以附接到现有设备。该装置可以被增强以包括与眼部障碍相关的其他诊断或治疗功能或与其他装置一起形成系统。
本文所述的装置呈可穿戴构造。该装置可以被增强以包括与眼部障碍相关的其他诊断或治疗功能或与其他装置一起形成系统。
光递送设备或装置可以是地板、桌子、手推车或桌式单元。该装置包括一个或多个光引擎，而光引擎包括一个或多个光源以递送一个或多个选定波长的光。可以使用例如束成形光学器件、光学滤波器、光管或这些的组合以结合来自光源的光，以在眼睛处实现期望的空间和光谱辐照度模式。其他光学部件也可包括在内以将光从光引擎引导至眼睛。在至少一些实施例中，装置输出基本上是空间固定的，使得靶区域的适当暴露需要操纵和优化患者的位置。可以使用可调节的下巴托架或前额托架或这两者来辅助这种患者操纵。通过使用例如装置内的手动或电动致动的移动元件(例如，折叠反射镜等)，可实现输出的精细空间调整。在其他实施例中，装置的输出基本上是可在空间上调节的。在这种情况下，装置可包括前额托架或下巴托架或这两者作为患者接合部，并且可以调整装置的输出以暴露靶区域。可通过例如一个或多个光学元件(例如，透镜、折叠反射镜等)平移或旋转以将光重定向到靶区域来实现大的空间调整。可调节性可以覆盖单个眼睛的预期位置范围，或者其可以覆盖双眼预期位置范围，从而在顺序处理两个眼睛时不需要重新调整患者。
由于该装置适合于诊所环境，因此可以预期多个患者将与该装置接合，并且可以采取措施来限制个体之间的交叉污染。在至少一些实施例中，可提供可清洁的或一次性的可移除前额或下巴托架。在至少一些实施例中，前额或下巴托架可以由可清洁的或一次性的屏障保护。
在至少一些实施例中，装置包括用户(医生、实践人员或患者)可以发起控制的界面。这可以包括用于选择各种治疗模式、输入或提取数据、执行装置诊断等的触摸屏或键盘。可包括有形或虚拟操纵杆或其他机构以在空间上调整系统输出。
图1A至图1D示出光疗装置100的一个实施例。装置100包括壳体102、患者接合表面104和至少一个镜罩或目镜106。该装置还任选地包括用户界面108、电源开关110、锁定机构112和光束定位机构114。壳体102保持光引擎和其他光学器件，如下文更详细地描述。图示壳体102是壳体的一个示例，但是应当理解，也可以使用其他壳体构造，包括附接到或支撑其他光学装置的壳体。
患者接合表面104被布置成使得患者正确定位以用光疗照射患者的一只或两只眼睛。患者接合表面可被布置成大致贴合患者的面部轮廓，并且可包括一次性的或可清洁的表面以防止或减少患者的交叉污染。
镜罩或目镜106可以容纳患者的两只眼睛或仅容纳单只眼睛。在一些实施例中，可以存在用于右眼和左眼的分离的镜罩或目镜。镜罩或目镜106可具有旨在接触患者眼睛周围区域的外围区域，或者患者接合表面104可足以正确地定位患者以接受光疗。镜罩或目镜106可以简单地是让患者将其眼睛定位到其中的开口，或者镜罩或目镜可包括透镜或其他光学部件。
任选的用户界面108可以内置在装置中，并且可以是任何合适的界面，包括但不限于触摸屏界面、键盘和显示器等。另选地或除此之外，装置100可包括或允许与外部用户界面(例如外部计算机、键盘、鼠标或操纵杆等)的有线或无线连接。用户界面108通常由医生或其他实践人员操作，但是在一些实施例中，可以存在可由患者操作的用户界面的部分，例如用于停止或开始光疗的按钮或其他元件。用户界面108可用于输入治疗参数、患者信息、操作设装置100或任何其他合适的用途。在一些实施例中，用户界面108还可以连接到内部相机(例如，图7的相机754)，使得实践人员可以观察患者的眼睛以帮助诊断或指导光疗。
任选的电源开关110可以具有任何合适的形式。可提供任选的锁定机构112以允许用户锁定装置100的操作。任选的光束定位机构114可用于移动光束以与患者的一只或两只眼睛相互作用，并且可以是任何合适的机构，包括但不限于操纵杆、轨迹球或触摸屏。
图2示出了装置200的另一个实施例，其包括壳体102、患者接合表面104、至少一个镜罩或目镜106、任选的用户界面108、任选的电源开关110、任选的锁定机构112、任选的光束定位机构114和下巴托架116。下巴托架116可具有任何合适的形式，并且可具有一次性的或可清洁的表面用于接收患者的下巴。优选地，下巴托架相对于装置的其余部分的高度是可调节的。
图3A和图3B示出了装置300的又一个实施例，其包括壳体102、患者接合表面104、至少一个镜罩或目镜106、任选的用户界面108、任选的电源开关110、任选的锁定机构112和任选的光束定位机构114。在该实施例中，如图3A和3B所示的患者接合表面104是可移除的，使得其可以被清洁或更换。
图4示出了用于装置100(参见图1A)并定位在装置100的壳体102内(参见图1A)的光引擎420的一个示例。光引擎420包括引擎壳体421、一个或多个光源422a、422b、422c、一个或多个光引导部件424a、424b、任选的透镜426以及任选的热交换器或散热器428。从光源422a、422b、422c发射的光分别形成光束430a、430b、430c。
在该实施例或本文所述的任何其他实施例中可以使用任何合适的光源，包括但不限于发光二极管(LED)、激光二极管、灯、激光器等等。在至少一些实施例中，使用一个或多个发光二极管。在其他实施例中，使用一个或多个激光二极管。例如，所述一个或多个激光二极管可以是镓铝砷(GaAlAs)激光二极管、铝镓铟磷(AlGaLnP)激光二极管、二极管泵浦固态(DPSS)激光器或垂直腔表面发射激光(VCSEL)二极管。
在使用多个光源的至少一些实施例中，光源可连接到一个或多个光纤。也可以使用产生或发射具有适当波长和辐照度的光的其他光源。在一些实施例中，可以使用多种类型的光源的组合。每个光源可以任选地包括透镜(例如，透镜423a、423b、423c)、漫射器、波导或与光源相关联的其他光学元件中的一者或多者。
在一些实施例中，装置还可包括一个或多个非光能量源，例如磁能量源、射频源、DC电场源、超声能量源、微波能量源、机械能量源、电磁能量源等等。例如，光疗可以与OCT、PET、MRI、毫微微传感器等组合以向仪器提供治疗、诊断、跟踪或增强的靶向能力。
在具有两个或更多个光源的至少一些实施例中，可以选择各个光源以产生不同波长的光。要递送到眼睛的波长或波长范围由光源产生，但是可以被过滤以去除一些或全部其他波长的光。在至少一些实施例中，第一光源提供第一波长的光(其可以用相邻波长的光递送或者被过滤以去除其他光)，并且第二光源提供第二波长的光。在至少一些实施例中，第一波长和第二波长相差至少25、50、75、100、150、200、250、300、400或500nm。在一些实施例中，第三光源提供第三波长的光，并且第三波长与第一波长和第二波长相差至少25、50、75、100、150、200、250、300、400或500nm。
光引擎420包括一个或多个光引导部件424a、424b。在图示实施例中，光引导部件424a、424b是反射型滤光片。选择光引导部件424a以使由第一光源422a产生的具有第一波长的光束430a中的光通过，并反射由第二光源422b产生的具有第二波长的光束430b中的光。选择光引导部件424b以使具有第一波长的光束430a中的光和由第二光源422b产生的具有第二波长的光束430b中的光通过。光引导部件424b反射由第二光源422c产生的具有第三波长的光束430c中的光。光引导部件424b将期望波长的光引导至透镜426。
可使用其他光引导部件，包括但不限于光纤、吸收型滤光片、反射或吸收偏振器、分束器等等。在一些实施例中，操作装置使得两个或更多个光源同时产生光。在其他实施例中，该装置操作以在任何给定时间从单个光源递送光，但是光源可以任何合适的光递送序列打开和关闭。透镜426可以是单个透镜或透镜的组合，并且可包括其他光学部件，例如漫射器、孔、滤光片等等。
图5示出了图4的光引擎420，其具有包括孔530和中继结构532的附加光学部件。孔530接收来自透镜426的光并限制被引导至患者眼睛的光。中继结构532将来自光引擎420的光引导至患者，并且可包括任何数量的合适部件，包括例如一个或多个反射镜534和一个或多个透镜536。
图6A至图6C示出了用于将光从光引擎642递送到患者的装置的附加部件，包括装置壳体102的一部分、流量视镜640和致动器642。致动器642可用于旋转中继结构532的部分(或者甚至光引擎420的一部分)以调节光束644(图6B和图6C)的引导方向。图6B示出了光束朝向患者左眼的位置，图6C示出了光束朝向患者右眼的位置。在一些实施例中，致动器642可以仅具有两个位置。在其他实施例中，致动器642允许光束位置的更精细调节。在至少一些实施例中，致动器642连接到用户界面108或光束定位机构114或这两者。
在至少一些实施例中，选择光束的辐照度以在靶眼组织处提供预定的辐照度。靶组织可以是受使用标准医学成像技术识别的疾病或创伤影响的眼睛区域，它可以是已知受特定疾病影响的眼睛的一部分，它可以是已知控制某些功能或过程的眼睛的一部分，或者它可以是眼睛的任何部分。选择从发射表面发射的光束的适当辐照度以在靶眼组织的水平实现期望的辐照度优选地包括所选择的光的一个或多个波长、疾病的类型(如果有的话)、受试者的临床状况、以及与靶区域的距离等等。
在具有多个光源的至少一些实施例中，与其他光源相比，某些光源以更高或更低的功率发射光。因此，可根据眼睑、角膜或光源的发射表面与靶眼组织之间的其他居间组织的厚度来调整光源的功率输出。由光源发射的光的参数在下文中更详细地讨论。
在一些实施例中，装置还可包括空间光调制器，以使用来自光源的光产生图像或者便于将光靶向到眼睛的特定部分(例如，视网膜或视网膜的一部分)。图8示出了具有光源822的布置，其中光被引导至空间光调制器(SLM)860，该空间光调制器调制光并将经调制光束引导至患者。空间光调制器860可以是例如硅基液晶(LCOS)显示器、液晶显示器(LCD)、诸如数字光处理器(DLP)的微镜阵列、扫描镜或可以反射光并且任选地可用于形成图像的任何其他合适装置。空间光调制器还可包括附加的投影光学器件，例如透镜等等。在至少一些实施例中，装置还可以利用患者眼睛的晶状体以促进图像形成。
空间光调制器可以是反射型的，如图8所示，也可以是透射型的，其中光在透射通过SLM时被调制。空间光调制器可以沿着光路插在任何合适的位置。例如，反射型SLM可以放置在图5所示实施例中折叠反射镜534的位置处，或者在装置的任何其他合适的部分中。透射型SLM可以放置在图5所示实施例中的透镜426或孔530之前或之后，或者在装置的任何其他合适的部分中。
在至少一些实施例中，可以使用空间光调制器、用于观察患者的眼睛以允许手动或自动调整光束的方向的相机、瞳孔跟踪传感器或它们的任何组合来执行光源在患者眼睛的特定部分上的靶向。
图7示出了用于操作用于治疗眼部疾病、障碍、变性等的装置的系统的一个实施例。该系统包括控制器750、用户界面708(例如，图1A至图3A的用户界面108)、致动器742(例如，图6A至图6C的致动器642)、光源722(例如，图4和图5的光源422a、422b、422c)、存储器752、一个或多个传感器/相机754和电源756。这些部件在下文中进行了更详细的描述。将认识到，其他系统可包括更多或更少的部件，并且这些部件可以不同于图7所示的布置方式联接在一起。例如，图8的空间光调制器860还可以联接到图7的控制器750。此外，部件之间的任何联接可以通过有线或无线通信或它们的任何组合实现。
在本公开的某些实施例中，光递送装置是可穿戴的，从而有利于便携性并允许选择在传统眼科诊所之外使用，例如在家中、在工作时或在娱乐活动和旅行期间使用。因此，本发明描述的可穿戴装置提供了这样的优点：减少患者的旅行负担，并且为患者选择用于递送治疗的时间提供方便。
可穿戴装置可以是单眼用的，即其旨在仅将一只眼睛暴露于光疗，也可以是双眼用的，其中装置可以同时地、顺序地或以指定顺序治疗两只眼睛。本文详细描述了双眼用装置，并且本文所公开的设计考虑、参数和结构也可以在单眼用装置中实现。
可穿戴装置可包括一个或多个波长的一个或多个光源。在至少一些实施例中，装置包括朝向眼睛并以指定间隔隔开以在眼睛上产生期望的空间和光谱辐照度的光源阵列。在至少一些实施例中，光学部件可用于将来自光源的光朝佩戴者的眼睛重定向。中间光学元件(例如，透镜、滤光器、漫射器)可以根据需要对装置的输出进一步成形。
在至少一些实施例中，光源位于眼睛的视线之外，并且光通过光管或波导或任何其他合适的部件被引导至眼睛。波导可以用于混合多个波长或均匀化装置输出。波导可包括积分透镜、涂层或漫射器，以在波导的入口和出口处对光束成形。在至少一些实施例中，波导是透明的，使得用户在佩戴装置时具有在很大程度上不受阻碍的视力。诸如体积相位全息图、表面浮雕全息图、衍射光栅或类似元件的平面光学元件可以放置在波导上或结合到波导中，以引导光并对输出成形，同时保持波导在很大程度上透明。
在至少一些实施例中，光源位于眼睛的视线之外，并且光经由来自表面的反射被引导至眼睛。可在表面上放置涂层以促进反射。表面可以是平坦的，或者其可以在一个或多个方向上弯曲，在这种情况下，可以指定曲线以对装置的光输出成形。该表面在光的入射角处可以是大部分反射的，并且在法向入射时可以是大部分透射的，使得佩戴者的视力在很大程度上不受阻碍。在表面上可以施加涂层，使得仅特定波长被反射，而其他波长被透射。
在至少一些实施例中，装置无线地或通过电线连接到外部控制单元。外部单元可包括控制电子器件、相关联的驱动器、软件等等，或这些的任何组合。它可以通过光纤电缆拴系到可穿戴装置以便递送光。在至少一些实施例中，控制单元通过电缆连接到可穿戴设备，以提供信号或电力。在至少一些实施例中，控制单元与可穿戴单元无线地接合。控制单元和/或可穿戴装置可以由一个或多个电池供电，或者可以经由外部电源供电。
在至少一些实施例中，光源和内部可编程控制器由装置内的电源供电。在至少一些实施例中，电源被放置在远离设备的位置。电源可包括一个或多个电子部件，包括例如电容器、二极管、电阻器、感应器、晶体管、调节器、电池、燃料电池或任何其他合适的能量存储装置。可以设想，电源可以使用被配置为存储电磁能量的任何类型的装置、部件或系统。在至少一些实施例中，电源包括锌空气电池，类似于助听器中所用。
在这些实施例的某些方面，电源是可充电的。例如，电源可包括五氧化二钒锂电池、二氧化锰锂电池、镍镉电池、镍金属氢化物电池、锂离子电池或任何其他合适的可充电电池化学物质的电池。在至少一些实施例中，电源可包括可以由外部充电站感应充电的感应线圈和充电电路。在至少一些实施例中，电源可以是能够通过射频(RF)能量进行充电的RF供电装置。在至少一些实施例中，外部电源可以任选地用于为设备供电。
在采用可充电电源的至少一些实施例中，电源的充电容量足以持续通过至少一个治疗时段。所需治疗的持续时间和频率随着所涉及的眼部疾病的严重程度而变化。在至少一些实施例中，充电容量仅需要足以为可编程控制器和光源供电5分钟至30分钟。在至少一些实施例中，治疗期为至少20分钟。在需要长时间和/或高频率治疗的那些受试者中，一些实施例采用两个、三个或更多个电源，这些电源连接到可编程控制器和光源，并提供对于更长或更频繁的治疗时段足够的电力。在至少一些实施例中，可以使用单个高容量电源。在至少一些实施例中，电源可包括一个或多个电容器和一个或多个电池的组合。
图9示出了可穿戴光疗装置900的一个实施例。装置900包括框架902、放置在患者眼睛前的前片104和两个耳架906。
图10A和图10B示出了可穿戴光疗装置1000的一个实施例，其包括框架1002、前片1004、耳架1006、光源1010a、1010b、1010c的右阵列和左阵列1008以及一个或多个框架壳1012，在框架壳中可以存放电子器件或电池。耳架1006是框架1002的固定元件的一个示例，该框架附接到前片1004以将装置1000保持在佩戴者身上。其他固定元件的示例包括但不限于头带、头盔、面罩等或它们的任何组合。光源1010a、1010b、1010c可以相同或不同。所述一个或多个框架壳1012可包括壳内的控制器、光源电子器件、电池或它们的任何组合。在至少一些实施例中，框架壳1012或框架1002的其他部分还可以包括可用于启动、终止或改变装置1000的操作的至少一个按钮或其他用户输入元件。另选地或除此之外，无线地或通过到框架中端口的有线连接，可以启动、终止装置，或者可以输入或改变光递送参数。
也可以使用产生或发射具有适当波长和辐照度的光的其他光源。在一些实施例中，可以使用多种类型的光源的组合。每个光源可以任选地包括透镜、漫射器、滤光片或与光源相关联的其他光学元件中的一者或多者。在至少一些实施例中，每个光源的通量、功率、脉冲长度、脉冲宽度、波长或任何其他光发射参数或者这些参数的任何组合中的一个或多个可以独立于其他光源进行控制或调整。
在具有两个或更多个不同光源1010a、1010b、1010c的至少一些实施例中，选择各个光源以产生不同波长的光。例如，装置1000中的阵列1008可以是三个不同光源1010a、1010b、1010c的阵列，这些光源可以任何合适的布置方式排列，例如沿着一行或一列或这两者或者沿着对角线的光源1010a、1010b、1010c重复序列；包括一行、一列或对角线的光源1010a，随后是一行、一列或对角线的光源1010b，然后是一行、一列或对角线的光源1010c的(可以重复的)序列；或者任何其他合适的规则或不规则布置。还应当理解，发射不同波长的光源的数量不限于三个，而是可以存在两个、四个、五个、六个或更多个发射不同波长的光的不同光源。在其他实施例中，所有光源1010a、1010b、1010c可以发射相同波长的光。
例如，在至少一些实施例中，第一光源1010a提供第一波长的光(其可以用相邻波长的光递送或者被过滤以去除其他光)，并且第二光源1010b提供第二波长的光。在至少一些实施例中，第一波长和第二波长相差至少25、50、75、100、150、200、250、300、400或500nm。在一些实施例中，第三光源1010c提供第三波长的光，并且第三波长与第一波长和第二波长相差至少25、50、75、100、150、200、250、300、400或500nm。
图11A至图11E示出了可穿戴光疗装置1100的另一个实施例，其包括框架1102、前片1104、耳架1106、光源1110a、1110b、1110c的右阵列和左阵列1108以及一个或多个框架壳1112，在框架壳中可以存放电子器件或电池。除非另外指明，否则为其他实施例的类似命名的元件提供的所有设计考虑、特性和描述也适用于装置1100的元件。例如，光源1110a、1110b、1110c可以相同或不同，或者可以存在一个、两个、三个、四个或更多个产生不同波长的光的不同光源。
该实施例还包括佩戴者可以看到的一个或多个观察口1105。这些观察口可以是开放的，或者可包括任选地形成透镜的玻璃或塑料。在至少一些实施例中，观察口1105包括基于佩戴者的视力选择的处方镜片。
如图11A和图11C具体示出，光源1110a、1110b、1110c布置在观察口1105的三侧周围。在其他实施例中，光源可以布置在观察口的一个、两个、四个或更多个侧(当端口具有多于四个侧时)周围。光源1110a、1110b、1110c被布置成产生至少部分地朝向佩戴者眼睛的光1114，如图11E所示。在至少一些实施例中，光源可以朝向佩戴者的眼睛取向，或者可包括将光朝向佩戴者的眼睛引导或重定向的至少一个光学元件(例如，透镜或反射器)。在其他实施例中，光源简单地在方向锥角产生光，其中一些光到达佩戴者的眼睛。
图12A示出了可穿戴光疗装置1200的另一个实施例，其包括框架1202、前片1204、耳架1206、光源1210以及一个或多个框架壳1212，在框架壳中可以存放电子器件或电池。除非另外指明，否则为其他实施例的类似命名的元件提供的所有设计考虑、特性和描述也适用于装置1200的元件。
光源1210可以使用框架内且通过光源1210引导的单独光产生元件(例如，LED、激光二极管等)提供不同波长的光。另选地或除此之外，可以存在以行、列或其他布置方式设置在框架上的多个光源1210。尽管示出了左耳架上的单个光源，但是应当理解，在右耳架上也可以存在类似的光源，如图12C所示。
反射器1216设置在框架上以接收来自光源1210的光并且将光的至少一部分重定向到佩戴者的眼睛。反射器1216可以是任何合适的反射器，包括但不限于反射镜、反射型滤光片、反射型偏振器、分束器等，其将光的至少一部分重定向到佩戴者的眼睛。反射器1216还可包括使经重定向的光漫射的一个或多个漫射元件，例如光散射特征结构。
图12B示出了可穿戴光疗装置1200的类似实施例，其包括框架1202、耳架1206、光源1210以及一个或多个框架壳1212，在框架壳中可以存放电子器件或电池。除非另外指明，否则为其他实施例的类似命名的元件提供的所有设计考虑、特性和描述也适用于装置1200的元件。
在图12B的实施例中，反射器1216是部分透明的，使得它部分地反射光并且部分地透射光。例如，该反射器1216可以是部分反射镜、反射型偏振器或反射特定波长或波长带的光并透射其他波长的光的反射型滤光片等。反射器1216将来自光源的光的至少一部分重定向到佩戴者的眼睛。反射器1216可以是透镜的一部分或设置在透镜上。反射器1216还可包括使经重定向的光漫射的一个或多个漫射元件，例如光散射特征结构。
图13A至图13D示出了可穿戴光疗装置1300的又一个实施例，其包括框架1302、前片1304、耳架1306、光源1310以及一个或多个框架壳1312，在框架壳中可以存放电子器件或电池。除非另外指明，否则为其他实施例的类似命名的元件提供的所有设计考虑、特性和描述也适用于装置1300的元件。光源1310可以使用光源1310内的单独光产生元件(例如，LED、激光二极管等)提供不同波长的光。
该装置1300包括投影系统1318和反射棱镜1320，以向佩戴者提供光束或甚至图像形式的光疗。图13D更详细地示出了投影系统1318，其包括光源1310、空间光调制器(SLM)1322、分束器1324、照明光学器件1326和投影光学器件1328。空间光调制器1322可以是例如硅基液晶(LCOS)显示器、液晶显示器(LCD)、诸如数字光处理器(DLP)的微镜阵列、扫描镜或可以反射光并且任选地可用于形成图像的任何其他合适装置。照明光学器件1326和投影光学器件1328可包括例如一个或多个透镜、漫射器、偏振器、滤光片等。
从光源1310产生的光的至少一部分透射穿过照明光学器件1326，由分束器1324重定向到空间光调制器1322。光被空间光调制器反射，空间光调制器可以使用光形成图像或者以其他方式调制接收的光，通过分束器1324和投影光学器件1328返回到棱镜1320。如图5B所示，进入棱镜1320的光的至少一部分被重定向到佩戴者的眼睛。
图14A至图14D示出了可穿戴光疗装置1400的又一个实施例，其包括框架1402、前片1404、耳架1406、光源1410以及一个或多个框架壳1412，在框架壳中可以存放电子器件或电池。该装置1400还包括投影系统1418和波导1430，以向佩戴者提供光束或甚至图像形式的光疗。图14D更详细地示出了投影系统1418，其包括光源1410、空间光调制器(SLM)1422、分束器1424、照明光学器件1426和投影光学器件1428。除非另外指明，否则为其他实施例的类似命名的元件提供的所有设计考虑、特性和描述也适用于装置1400的元件。光源1410可以使用光源1410内的单独光产生元件(例如，LED、激光二极管等)提供不同波长的光。
与图13A至图13D的实施例不同，图14A至图14D实施例使用波导1430将至少一部分光递送到佩戴者的眼睛，如图14B所示。波导630可包括内耦合衍射光学器件1432或用于接收来自投影系统1418的光的其他构造，并且可包括外耦合衍射光学器件1434或用于将光从波导引导到佩戴者眼睛的其他构造。波导1430和棱镜1320是从空间光调制器1322、1422接收经调制光束并将光引导到佩戴者眼睛的光引导元件的示例。
图15示出了用于操作用于治疗眼部疾病、障碍、变性等的装置的系统1570的另一个实施例。系统1570包括控制器1550、用户界面1560、电源1556、存储器1552和一个或多个可穿戴装置1500(例如，上文所述的可穿戴装置900、1000、1100、1200、1300、1400中的任一个)。可穿戴装置1500包括光源1510(例如，上文所述的光源910a、910b、910c、1010a、1010b、1010c、1110a、1110b、1110c、1210、1310、1410)、任选的内部控制器1556、一个或多个任选的传感器/相机1554、存储器1564和电源1562。另选地或除此之外，传感器/相机1554可以在装置1500的外部，但是向外部控制器1550或内部控制器1556提供信息。这些部件在下文中进行了更详细的描述。将认识到，其他系统可包括更多或更少的部件，并且这些部件可以不同于图15所示的布置方式联接在一起。此外，部件之间的任何联接可以通过有线或无线通信或它们的任何组合实现。
图示系统1570包括外部控制器1550，其可以无线地或通过有线连接(或它们的任何组合)与可穿戴装置1500中的内部控制器1556通信以对内部控制器进行编程。在至少一些实施例中，外部控制器1550仅用于对操作装置1500的内部控制器1556进行编程。在一些实施例中，医疗专业人员可以仅能够访问外部控制器1550。在其他实施例中，用户也可以能够访问外部控制器或另一外部控制器以修改、启动或终止治疗。应当理解，在其他实施例中，由外部或内部控制器中的一者执行的本文描述的功能也可以由外部或内部控制器中的另一者执行。
将认识到，在其他系统中，可穿戴装置可包括位于装置上、可附接到装置或者能够与装置进行无线通信的用户界面，使得不需要外部控制器。医疗专业人员或者任选地用户可以使用该用户界面直接对内部控制器1556进行编程。
在一些实施例中，装置还可包括一个或多个非光能量源，或者装置可以与产生一个或多个非光能量源的另一装置结合使用，所述非光能量源例如磁能量源、射频源、DC电场源、超声能量源、微波能量源、机械能量源、电磁能量源等等。例如，光疗可以与OCT、PET、MRI、毫微微传感器等组合以向仪器提供治疗、诊断、跟踪或增强的靶向能力。
可编程控制器
要定制向受试者眼部组织施加光能的光能发射、光能强度、光能持续时间、频率、区域或序列、或者其他治疗参数中的一者或多者，至少一些实施例包括可编程控制器(例如，图7的控制器750或图15的内部控制器1550，其可以直接地或通过外部控制器1550作为用户界面708或用户界面1560的一部分)，或者可以耦合到用户界面或可以单独耦合到装置。可编程控制器执行存储在存储器中的一组程序指令以完成任务或操作，诸如但不限于根据特定治疗方案操作所述一个或多个光源、与外部装置通信、监测诸如光源和电源的元件的状况、在存储器中存储参数或程序指令等。
例如，可编程控制器可用于根据治疗方案将光传输到眼睛的特定靶区域。例如，可编程控制器可以执行治疗程序，该治疗程序包括一组激活时间或周期以及一组失活时间或周期，在该组激活时间或周期期间，每个光源处于发光状态；在该组失活时间或周期期间，光源处于非发光状态。在某些实施例中，可编程控制器包括通用或专用微处理器。在至少一些实施例中，可编程控制器可包括专用集成电路(ASIC)或现场可编程门阵列(FPGA)。
在至少一些实施例中，可编程控制器可以与内部存储器(例如，图7的存储器752或图15的存储器1564)通信，以检索或存储用于软件或硬件的数据或程序指令。在至少一些实施例中，可编程控制器可以与内部存储器(例如，图15的存储器1564)通信，以检索或存储用于软件或硬件的数据或程序指令。在至少一些实施例中，可编程控制器包括中央处理单元(CPU)。可编程控制器还可包括存储器，诸如用于临时存储信息的随机存取存储器(RAM)、或者用于信息的永久性存储的闪存、只读存储器(ROM)、EPROM存储器或EEPROM存储器。
在至少一些实施例中，存储器可以在初始编程之后能重新编程。另外，可编程控制器可包括实时时钟、一个或多个定时器、模数(A/D)转换器、数模(D/A)转换器、串行通信接口如I2C或串行外围接口、通信接口或脉冲宽度调制(PWM)发生器。电源可以向可编程控制器提供电力，可编程控制器继而可以驱动所述一个或多个光源。在至少一些实施例中，可编程控制器通过光源驱动器驱动所述一个或多个光源。光源驱动器可以提供适当的电流或电压电平以激励所述一个或多个光源。当可编程控制器生成控制信号以驱动光源时，从发射表面发射光。相反，当光源没有从可编程控制器接收控制信号以产生光时，发射表面处于非发射状态。光源可被配置为根据各种治疗方案连续地或周期性地发射光。
在至少一些实施例中，可编程控制器针对给定受试者(例如，患者)预先编程为(例如，在植入之前)具有期望的一组治疗参数。例如，光能发射的期望频率(例如，每24小时)、光能发射的持续时间(例如，5分钟)、光能发射的辐照度(例如，从1mW至10mW)、辐照模式或光源激活顺序(例如，在包括多于一个光源的那些实施例中的光能发射序列)、以及其他参数可以被预编程到可编程控制器中。对于脉冲光剂量测定，治疗参数还可包括脉冲光剂量测定的占空比、脉冲形状、重复率、脉冲宽度或每个脉冲的辐照度。
在利用多个光源的至少一些实施例中，可编程控制器可以被编程为激活光源子集以聚焦在特定靶区域上。在至少一些实施例中，可编程控制器可以被编程为根据预定治疗方案、顺序、模板或序列激活光源。例如，治疗方案可以遵循与美国专利申请公布No.2009/0254154的第[0203]-[0228]段所述序列类似的模式，该美国专利申请公布以引用方式并入本文。治疗方案还可以能由医生进行调整(例如，经由遥测技术或者无线或有线网络接口)。
在至少一些实施例中，可编程控制器可以经由通信接口动态地重新编程。通信接口可包括被配置为从外部遥测单元接收RF通信的天线。通信接口还可被配置为将信息传输到外部遥测单元。也可以使用其他类型的无线通信链路。在至少一些实施例中，医生可以响应于由光疗设备生成的警报或警告而调整治疗参数。医生可以经由通信接口以无线方式重新编程可编程控制器。
在至少一些实施例中，可编程控制器可以响应于从反馈传感器(例如，图7的传感器754)接收的控制信号而自动重新编程自身或重新校准其治疗参数。传感器可以提供关于光治疗参数或受试者(例如，患者)生理参数的反馈。传感器(例如，图7的传感器754)可包括生物医学传感器、生化传感器、温度传感器等。在至少一些实施例中，传感器可以是侵入式传感器，并且可以至少暂时地植入体内或附接到身体。在至少一些实施例中，传感器可包括非侵入式或微创传感器。
传感器可用于测量例如三磷酸腺苷(ATP)水平或活性、视神经输出波(例如，使用ERG传感器系统)、线粒体活性(例如，通过测量NADH或NADPH水平)、一氧化氮(NO)产生或消耗、细胞因子(例如，IL-6白介素和肿瘤坏死因子(TNF))、凋亡标记物(例如，Bax和Bcl-2)、诱发反应光学扫描(EROS)响应、耗氧水平、膜电位、糖酵解活性或pH水平。例如，细胞ATP浓度的增加和细胞内更还原的状态都与细胞代谢相关，并且被认为是细胞存活且健康的指示。靶向眼部组织内NADH浓度的增加和靶向眼部组织的氧化还原状态的相应改善反映了细胞的代谢活性和健康。
漫射
在至少一些实施例中，光源或装置包括一个或多个漫射器，其适配用于在光到达眼睛或眼部组织之前漫射光，以有利地使光束均匀化。通常，角膜的居间组织是高度散射的，这可以减小非均匀光束强度分布对受试者视网膜的照射的影响。然而，具有基本上不均匀性或非均匀性的非均匀光束强度分布可导致受试者眼睛的一些部分比其他部分受热更多(例如，其中光束的“热点”撞击受试者的眼睛的局部加热)。
在至少一些实施例中，光源或装置内的其他部件有利地使光束均匀化以减少不均匀性。光在被通过光源传输之前的示例性能量密度分布在特定发射角处达到峰值。在至少一些实施例中，在被光源或装置内的其他部件漫射之后，光的能量密度分布在任何特定发射角都不具有实质的峰值，而是基本上均匀地分布在发射角范围中。通过漫射光，光源或装置内的其他部件使光能基本上均匀地分布在待照明的区域上，从而控制、抑制、防止、最小化或减少“热点”，否则会使眼睛处的温度升高。因此，由于漫射光，受试者眼睛的被照射部分的温度低于装置不漫散光时的情况。例如，通过漫射光，受试者眼睛的被照射部分的温度可能高于受试者眼睛的该部分在未被照射时的温度，但是低于受试者眼睛的该部分在被照射但光不漫射时的温度。此外，通过在光到达眼睛之前漫射光，装置可以有效地增加入射眼睛的光的光斑大小，从而有利地降低眼睛处的辐照度。
在至少一些实施例中，光源或装置内的其他部件提供足够的光漫射，使得光的辐照度小于眼睛或其他眼部组织的最大容许水平。例如，某些实施例的最大容许水平是受试者经历不适或疼痛的水平，而在某些其他实施例中，最大水平是受试者的眼睛或眼部组织受损(例如，热损伤或烧伤)的水平。在至少一些实施例中，装置提供光的充分漫射，使得光的辐照度等于靶组织处的治疗值。装置可包括漫射器，诸如但不限于全息漫射器，诸如得自美国加利福尼亚州托伦斯的Physical Optics公司(Physical Optics Corp.of Torrance，California)的那些、以及得自美国康涅狄格州埃文的瑞飞公司(Reflexite Corp.ofAvon，Connecticut)的显示光学器件(Display Optics，部件号SN1 333)。
靶向
光疗可通过闭合的眼睑施用，其中大部分光可预期在视网膜的相对宽的区域上散射，或者可施用于睁开的眼睛。在睁开眼睛的情况下，预期大多数治疗光将通过眼睛的晶状体和瞳孔以最小散射递送至视网膜。在某些实施例中，装置具备通过瞳孔靶向视网膜的特定区域的能力。这可以通过包括空间光调制器(SLM)以精确地成形和控制视网膜上的曝光区来实现。SLM可以是LCOS面板、扫描镜、可变形反射镜阵列或其他调制装置。
在至少一些实施例中，SLM与照明和成像光学器件相结合以向患者提供静态或运动图像。图像可用于帮助在治疗期间通过引导患者的注视来控制所治疗的眼睛的焦点和取向，或者它们可用于通过在治疗期间向患者提供视觉娱乐来增加装置的可用性。在某些实施例中，SLM的照明源仅用于图像显示，而治疗经由一个或多个二次光源提供。在其他实施例中，所述一个或多个SLM照明源提供治疗。
反馈
在至少一些实施例中，可编程控制器包括逻辑电路、连接到逻辑电路的时钟以及连接到逻辑电路的界面。至少一些实施例的时钟向逻辑电路提供定时信号，使得逻辑电路可以监测和控制所施加的光的定时间隔。定时间隔的示例包括但不限于总处理时间、所施加光的脉冲的脉冲宽度时间以及所施加光的脉冲之间的时间间隔。在至少一些实施例中，光源可以选择性地打开和关闭，以减少眼睛或眼部组织上的热负荷，并将选择的辐照度递送到眼睛或其他眼部组织的特定区域。
至少一些实施例的界面向逻辑电路提供信号，逻辑电路使用该信号控制所施加的光。界面可包括用户界面或用于传感器的界面(例如，图7的传感器754或图15的传感器1554)，该传感器监测治疗的至少一个参数。在至少一些实施例中，可编程控制器响应于来自传感器的信号，以优选地调节治疗参数，从而优化测得的响应。可编程控制器因此可以提供各种治疗参数的闭环监测和调整，以增强或优化光疗。由来自用户的界面提供的信号指示各种参数，所述参数可包括但不限于个体受试者特征(例如，眼睑皮肤类型、脂肪百分比)、所选的施加辐照度、目标时间间隔和所施加光的辐照度/时间分布。
在至少一些实施例中，逻辑电路连接到光源驱动器，并且光源驱动器连接到电源(例如，图7的电源756或图15的电源1562)，其在至少一些实施例中是电池或电容性能量存储装置，并且在其他实施例中包括交流电源。光源驱动器还连接到光源。逻辑电路响应于来自时钟的信号和来自用户界面的用户输入，以向光源驱动器传输控制信号。响应于来自逻辑电路的控制信号，光源驱动器调节和控制施加到光源的功率。在至少一些实施例中，控制电路可用于提供实时的正或负反馈。
在至少一些实施例中，逻辑电路响应于来自用于监测治疗的至少一个参数的传感器的信号而控制所施加的光。例如，至少一些实施例包括与皮肤或眼睑热连通的温度传感器，以向逻辑电路提供关于皮肤温度的信息。在至少一些实施例中，逻辑电路响应于来自温度传感器的信息而将控制信号传输到光源驱动器，以便调节所施加的光的参数，以保持皮肤或眼睑温度低于预定水平。合适的传感器的其他示例包括其他生物医学传感器，包括但不限于血流传感器、血气(例如，氧合、毫微微传感器)传感器、ATP产生传感器或细胞活动传感器。这样的生物医学传感器可以向逻辑电路提供实时反馈信息。
例如，如果ATP产生或线粒体活性水平低于某一阈值水平，则逻辑电路可以生产对光源的控制信号以调节所施加的光的治疗参数，诸如治疗时间、波长、辐照水平或其他参数。在至少一些实施例中，逻辑电路响应于来自一个或多个传感器的信号，以优选地调节所施加的光的参数，从而增强或优化测得的响应。因此，逻辑电路可以提供对所施加的光的各种参数的自动实时闭环监测和调整，以增强或优化光疗。在其他实施例中，控制电路可被配置为提供手动闭环反馈。传感器(例如，图7的传感器754或图15的传感器1554)还可包括生化传感器、EEG传感器、EROS传感器、光传感器或其他传感器。可以使用任何传感器或传感器的组合。
在至少一些实施例中，装置提供用于对患者的巩膜、角膜、视网膜或眼睛的其他部分成像的方法。这样的图像可以通过使患者凝视指定点或其他区域，然后观察或采集眼睛的期望区域的图像来获得。在至少一些实施例中，这以自动化方式执行，其中装置自动调节图像的焦点、曝光、尺寸或位置。在至少一些实施例中，用户手动地确定一个或多个图像采集参数。在至少一些实施例中，来自图像的信息然后由装置的用户使用以识别和建立眼睛的特定治疗或靶区域。在至少一些实施例中，用户手动调节装置输出，使得期望的剂量被递送到靶区域。在至少一些实施例中，靶区域被编程到装置中，然后逻辑电路可以动态地调节装置输出以向所识别的区域递送期望的治疗。
在至少一些实施例中，逻辑电路响应于指示患者眼睛的空间位置或取向(例如，患者正在看的位置)的信号。这可以通过使用一个或多个相机(例如，图7的相机754或图15的相机1554)和相关的软件算法来实现。红外或其他波长的补充发射器可以用作照明源以便于眼睛跟踪。或者，商购的眼睛跟踪部件或算法可以部分地或整体地整合到装置中。在至少一些实施例中，逻辑电路可以利用眼睛取向信号在空间上调节装置输出，以在先前识别的靶区域上维持适当的暴露。在至少一些实施例中，其可以使用该信号来调节装置输出的强度。这种强度调制可包括增加或减少装置输出以维持给定区域的适当暴露，或者其可包括治疗的暂时停止。
在至少一些实施例中，装置在治疗期间主动监视患者眼睑的状态(例如，打开或关闭)。在至少一些实施例中，信号用作逻辑电路中的互锁，如果检测到特定的眼睑状态，则暂时停止装置的输出。在至少一些实施例中，逻辑电路使用该信号来增加或减少装置的功率输出。逻辑电路可包括在治疗过程中特定眼睑状态存在的累积时间的测量。然后可以自动调节总治疗时间以递送全部所需剂量。在其中治疗在名义上通过闭合的眼睛递送的至少一些实施例中，每当检测到睁眼状态时，逻辑电路可以停止治疗，或者其可以暂时减少装置输出以维持视网膜或眼睛的其他部分上的恒定辐照度。在其中治疗在名义上递送至睁开的眼睛的至少一些实施例中，每当检测到闭眼状态时，逻辑电路可以停止治疗，或者其可以暂时增加装置输出以维持视网膜或眼睛的其他部分上的恒定辐照度。
在至少一些实施例中，装置包括一个或多个相机(例如，图7的相机754或图15的相机1554)以及用于测量患者瞳孔直径的相关软件算法。或者，所述一个或多个相机可以位于装置外部，但是直接或间接地向装置提供信息。该测量可以执行一次，或者周期性地或连续地执行。然后，逻辑电路可以使用瞳孔直径测量信号调节治疗参数，以在视网膜上实现期望的剂量。
在至少一些实施例中，装置包括传感器(例如，图7的传感器754或图15的传感器1554)以监测递送至患者的空间或时间辐照度模式。在一些实施例中，诸如在本发明所公开的可穿戴装置中，所述一个或多个传感器可以位于装置外部，但是直接或间接地向装置提供信息。
传感器可包括一个或多个光电二极管的阵列、适当波长和时间敏感性的相机、或能够测量所递送的治疗的空间和时间辐照度分布的另一传感器。然后可以通过装置内的软件分析所得的“光束分布”，以确定所递送的治疗的具体特征，包括以下中的一个或多个：直径(由相对环围能量度量或相对强度度量定义)、均匀性、脉冲频率、总功率、最大强度等。在至少一些实施例中，逻辑电路周期性地或连续地监测光束分布，作为验证所递送的治疗的方法。在至少一些实施例中，逻辑电路使用光束分布数据作为反馈来调制装置的输出以实现期望的剂量。
在至少一些实施例中，装置包括一个或多个相机(例如，图15的相机1554)以及用于测量患者瞳孔直径的相关软件算法，或者所述一个或多个相机可以位于装置外部，但是直接或间接地向装置提供信息。该测量可以执行一次，或者周期性地或连续地执行。然后，逻辑电路可以使用瞳孔直径测量信号调节治疗参数，以在视网膜上实现期望的剂量。
在其他实施例中，装置包括一个或多个传感器(例如，图15的传感器1554)以监测递送至患者的空间或时间辐照度模式，或者所述一个或多个传感器可以位于装置外部，但是直接或间接地向装置提供信息。传感器可包括一个或多个光电二极管的阵列、适当波长和时间敏感性的相机、或能够测量所递送的治疗的空间和时间辐照度分布的另一传感器。然后可以通过装置内的软件分析所得的“光束分布”，以确定所递送的治疗的具体特征，包括以下中的一个或多个：直径(由相对环围能量度量或相对强度度量定义)、均匀性、脉冲频率、总功率、最大强度等。在至少一些实施例中，逻辑电路周期性地或连续地监测光束分布，作为验证所递送的治疗的方法。在至少一些实施例中，逻辑电路使用光束分布数据作为反馈来调制装置的输出以实现期望的剂量。
瞳孔扩张监测
除了跟踪眼睛运动、靶向视网膜、瞄准光束和确认眼睑位置之外，监测瞳孔直径可用于确保所选光束直径在治疗期间不被瞳孔夹住。如果瞳孔直径收缩，则预期剂量可能不会到达靶组织。应用瞳孔扩张溶液对于该治疗可能不是期望的。经由环境光强度控制瞳孔直径对于该应用可能不可靠或不实用，因为限定强度的可见光是治疗的一部分。估计所有患者群体中单个最小瞳孔直径值可能不实用或者不允许通过瞳孔触及所有靶向组织。
用于映射施加到靶表面的光的光强度传感器
在至少一些实施例中，装置可包括用于监测光强度的复杂测量和算法。确认测量可能是谨慎的风险缓解方法。例如，可以测量离开装置的光束分布，以确认按照预期将选择参数应用于受试者(光束直径、光束强度映射)。在至少一些实施例中，装置可以在光束离开装置之前将光束反射离开“泄漏”反射镜。穿过“泄漏”反射镜的少量光可以由传感器阵列(例如，图7的传感器754或图15的传感器1554)采样，以测量所选的参数。在至少一些实施例中，相机(例如，图7的相机754或图15的相机1554)可以监测从患者反射的光。可以对反射光进行采样以识别施加到患者的光束分布。
选择从发射表面发射的光束的各种参数，以在控制、抑制、防止、最小化或减少由于光对皮肤或眼睛组织的加热而导致受试者的损伤或不适的同时提供治疗。虽然单独地进行了论述，但是根据本文所述的实施例，以下的这些各种参数可以在所公开的值内彼此组合。
波长
在至少一些实施例中，可见波长至近红外波长范围内的光用于照射受试者的皮肤或眼睛组织。在至少一些实施例中，来自特定光源的光基本上是单色的(即，具有一个波长的光或具有窄波长带的光)。在至少一些实施例中，通过使用一种或多种所选波长建立所需的有益或治疗性生物响应。在至少一些实施例中，光包括在550纳米和1064纳米之间或在590纳米和980纳米之间的一个或多个波长。在至少一些实施例中，使用多个波长(例如，同时或顺序地施加)。在至少一些实施例中，特定期望波长的光具有在峰值波长处达到峰值的波长分布，并且具有小于峰值波长±10纳米的谱线宽度。在至少一些实施例中，特定期望波长的光具有小于4纳米的谱线宽度，全宽度在90％的能量处。在至少一些实施例中，所述一个或多个所选波长选自590nm±10％、670nm±10％、810nm±10％和1064nm±10％，其中谱线宽度小于4纳米，全宽度在90％的能量处。在至少一些实施例中，特定期望波长的光具有在峰值波长处达到峰值的波长分布，并且在50％的能量处具有小于峰值波长±40纳米的谱线宽度。在至少一些实施例中，所述一个或多个所选波长选自590nm±10％、670nm±10％、810nm±10％和1064nm±10％，其中谱线宽度小于40纳米，全宽度在50％的能量处。
在至少一些实施例中，所选波长在800至900nm的范围内，包括例如850nm±10、15或30nm的范围。在至少一些实施例中，所选波长在600至700nm的范围内，包括例如660nm±10、15或30nm的范围。在至少一些实施例中，所选波长在550至650nm的范围内，包括例如590nm±10、15或30nm的范围。在至少一些实施例中，装置产生多个波长的光，包括但不限于在本段落或前述段落中识别的波长或波长范围的任何组合。
在至少一些实施例中，每个预选择波长的光被选择为处于或接近用于居间组织的透射峰值(或处于或接近吸收最小值)。在至少一些实施例中，一个波长对应于组织在820纳米(NIR)的透射光谱中的峰值。在至少一些实施例中，一个波长对应于组织在670纳米(红色可见光)的透射光谱中的峰值。
在至少一些实施例中，光源包括至少一个具有从前面列表中选择的波长的连续发射GaAlAs激光二极管。在至少一些实施例中，光源包括至少一个LED，每个LED提供具有从前述列表中选择的波长的非相干光。
在至少一些实施例中，选择所述一个或多个波长以便与靶组织内的一种或多种光受体一起作用。不受理论或特定机制的约束据信一种或多种CCO光受体的辐射例如会增加靶组织中ATP的产生，或者控制、抑制、防止、最小化或减少损伤组织的凋亡，从而产生有益效果，如其他位置更充分地描述。可以选择其他波长与光受体一起作用以控制、抑制或刺激靶组织中的不同生物响应。
一些光受体(诸如水或血红蛋白)是普遍存在的，并且在一定程度上吸收光，使得很少或没有光能穿透到组织中。例如，水吸收大于约1300纳米的光。因此，该范围内的能量由于水含量而几乎不能穿透组织。然而，水在300和1300纳米之间的波长下是透明的或几乎透明的。另一个例子是血红蛋白，其在300和670纳米之间的区域中大量吸收，但在大于670纳米的波长下是适当透明的。基于这些广泛的假设，可以在身体中定义“IR窗口”。在该窗口内，存在或多或少可能穿透的某些波长。
辐照度或功率密度
在至少一些实施例中，光源发射光束，该光束在光源的发射表面处(例如，在视网膜表面处)的时间平均辐照度或功率密度在光束横截面积上介于0.005mW/cm2至10mW/cm2、0.01mW/cm2至5mW/cm2、0.01mW/cm2至1mW/cm2、1mW/cm2至500mW/cm2、500mW/cm2至1mW/cm2之间、或它们的重叠范围内。在至少一些实施例中，靶组织处的时间平均辐照度在靶组织的水平处为至少0.001mW/cm2且高达1W/cm2。在至少一些实施例中，靶组织处的时间平均表面辐照度为至少0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mW/cm2或更大，具体取决于所需的临床性能。
对于脉冲光束，相较于脉冲的时间脉冲宽度，时间平均辐照度在长时间段内进行平均(例如，在超过时间脉冲宽度一秒的部分内、在1秒内或在多秒内进行平均)。对于具有时变辐照度的连续波(CW)光束，时间平均辐照度可以是在比光束波动的特征时间段更长的时间段上平均的瞬时辐照度的平均值。在至少一些实施例中，可以使用介于1％和80％之间、介于10％和30％之间、或20％范围内的占空比，其中靶组织处的峰值辐照度为0.001mW/cm2至1W/cm2、0.01mW/cm2至500mW/cm2、10mW/cm2至100mW/cm2、或25mW/cm2至125mW/cm2。例如，在至少一些实施例中，使用具有20％占空比和50mW/cm2的脉冲剂量测定。在至少一些实施例中，脉冲光束在光源的发射表面处每个脉冲(例如，峰值辐照度乘以时间脉冲宽度)的能量或通量介于0.001μJ/cm2至150J/cm2之间、介于0.01μJ/cm2至5J/cm2之间、介于0.1μJ/cm2至1J/cm2之间、介于0.01mJ/cm2至100mJ/cm2之间、介于100mJ/cm2至1J/cm2之间，或它们的重叠范围。
可通过使用光束强度分布的近似来近似至少一些实施例的光束(例如，多模光束)的横截面积。例如，如下文更全面地描述，光束强度分布的测量值可通过高斯(1/e2测量值)或“顶帽”分布近似得到，并且所选择的光束强度分布的周长可用于定义光束区的边界。在至少一些实施例中，选择发射表面处的辐照度以在靶组织处提供期望的辐照度。
光束的辐照度优选地能以可控方式变化，使得可调节发射的光能量以在所治疗的组织处提供所选的辐照度。在至少一些实施例中，从发射表面发射的光束是连续的，其中总辐射功率在4瓦至6瓦的范围内。在至少一些实施例中，光束的辐射功率为5瓦±20％(CW)。在某些实施例中，脉冲光的峰值功率在10瓦至30瓦(例如，20瓦)的范围内。在至少一些实施例中，脉冲光的峰值功率乘以脉冲光的占空此得到在4瓦至6瓦范围内(例如，5瓦)的平均辐射功率。
在至少一些实施例中，选择光束的辐照度以在靶组织处(例如，在视网膜色素上皮层的深度处)提供预定的辐照度。从发射表面发射以用于实现期望的靶组织辐照度的光束的适当辐照度的选择优选地包括考虑由其他居间组织导致的散射。关于组织散射光的更多信息由美国专利No.7,303,578和V.Tuchin在“Tissue Optics：Light Scattering Methodsand Instruments for Medical Diagnosis，”SPIE Press(2000)，Bellingham，WA，pp.3-11(V.Tuchin，“组织光学器件：用于医学诊断的光散射方法和仪器”，SPIE Press，2000年，美国马萨诸塞州贝灵翰姆，第3-11页)提供，所述文献以引用方式并入本文。
用于治疗眼部病症(例如，青光眼、AMD、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、CRS、NAION、Leber氏病、眼部手术和葡萄膜炎)的光疗法至少部分地取决于在确定光疗法的相对功效时施加至组织的光能的辐照度或功率密度(即，每单位面积的功率或者每单位时间单位面积的光子数)和能量密度(即，每单位面积的能量或者每单位面积的光子数)。这可能特别适用于在原发性损伤位点周围的危险区域内治疗和保持存活但濒危的细胞。在至少一些实施例中，给定选定波长的光能，通过递送至组织的光的辐照度或能量密度(而不是递送至组织的总功率或总能量)可确定光疗的相对功效。
不受理论或特定机制的约束，据信在一定的辐照度和能量密度范围内递送的光能对细胞内环境提供期望的生物刺激效应，使得处于风险的细胞中的先前非功能性或功能不佳的线粒体恢复正常功能。生物刺激效应可包括与靶组织内的靶向光受体的相互作用，其中一些促进ATP产生，或者控制、抑制、防止、最小化或减少已经历疾病、衰老或血流减小(例如，由于缺血)的损伤细胞的凋亡。
在至少一些实施例中，递送细胞保护量的光能包括对应于眼睛的靶区域(例如，视网膜)处的预定辐照度选择眼睑或角膜表面处的光能的表面辐照度。如上所述，通过组织传播的光被组织散射和吸收。对于为了将预定的辐照度递送至眼睛的选定靶区域而要施加到眼睑或角膜表面的辐照度的计算可考虑当光能通过居间组织传播时的衰减。已知会影响从皮肤传播到眼睛的光的衰减的因素包括但不限于皮肤厚度、受试者的年龄和性别、以及眼睛的靶区域的位置，特别是该区域相对于皮肤或角膜表面的深度。
被选择应用于受试者眼睛的靶区域的辐照度可以取决于许多因素，包括但不限于所施加的光的波长、加热因素和受试者的临床状况，包括受影响的组织区域的范围。要递送至受试者眼睛的靶区域的光能的辐照度或功率密度也可以被调节以与一种或多种任何其他治疗剂、特别是药物神经保护剂相结合以实现期望的生物效应。在这样的实施例中，所选波长和辐照度还可以取决于所选择的附加的所述一种或多种治疗剂。
时间脉冲宽度、时间脉冲形状、占空比、重复率和每个脉冲的辐照度
本文描述了根据至少一些实施例的脉冲光束的广义时间分布。时间分布包括多个脉冲(P1、P2、...、Pi)，每个脉冲具有时间脉冲宽度，在该时间脉冲宽度期间，脉冲的瞬时强度或辐照度I(t)基本上为非零。例如，对于脉冲光束，脉冲P1具有从时间t＝0到时间t＝T1的时间脉冲宽度，脉冲P2具有从时间t＝T2到时间t＝T3的时间脉冲宽度，并且脉冲Pi具有从时间t＝Ti到时间t＝Ti+1的时间脉冲宽度。该时间脉冲宽度也可以称为“脉冲ON时间”。脉冲在时间上彼此间隔开一定时间段，在该时间段期间波束的强度或辐照度基本上为零。例如，脉冲P1在时间上与脉冲P2间隔时间t＝T2-T1。脉冲之间的该时间也可以称为“脉冲OFF时间”。在至少一些实施例中，脉冲的脉冲ON时间基本上彼此相等，而在其他实施例中，脉冲ON时间彼此不同。在至少一些实施例中，脉冲之间的脉冲OFF时间基本上彼此相等，而在其他实施例中，脉冲之间的脉冲OFF时间彼此不同。如本文所用，术语“占空比”具有其最广泛的合理解释，包括但不限于脉冲ON时间除以脉冲ON时间和脉冲OFF时间之和。对于脉冲光束，占空比小于1。占空比和时间脉冲宽度的值完全限定脉冲光束的重复率。
每个脉冲可具有时间脉冲形状，其将脉冲的瞬时强度或辐照度I(t)描述为时间的函数。例如，脉冲光束的时间脉冲形状是不规则的，并且在各种脉冲之间不相同。在至少一些实施例中，脉冲光束的时间脉冲形状在各种脉冲中基本上相同。例如，脉冲可具有正方形时间脉冲形状，其中每个脉冲在脉冲ON时间上具有基本上恒定的瞬时辐照度。在至少一些实施例中，脉冲的峰值辐照度彼此不同，而在其他实施例中，脉冲的峰值辐照度基本上彼此相等。各种其他时间脉冲形状(例如，三角形、梯形)也与至少一些实施例兼容。在至少一些实施例中，上升时间和下降时间可相对于脉冲的峰值辐照度的指定分数(例如，上升/下降到脉冲的峰值辐照度的50％的时间)来表示。
在至少一些实施例中，脉冲Pi的峰值辐照度可以是脉冲的时间脉冲宽度期间的瞬时辐照度I(t)的最大值。在至少一些实施例中，瞬时辐照度在脉冲的时间脉冲宽度期间是变化的，而在其他实施例中，瞬时辐照度在脉冲的时间脉冲宽度期间基本上恒定。
在至少一些实施例中，脉冲Pi的脉冲辐照度
可以是脉冲的时间脉冲宽度期间脉冲Pi的瞬时辐照度I(t)的积分：
在至少一些实施例中，总辐照度ITOTAL可以是脉冲的脉冲辐照度的总和：
在至少一些实施例中，时间平均辐照度IAVE可以是在与脉冲的时间脉冲宽度相比更大的时间段T内的瞬时辐照度I(t)的积分：
积分
提供脉冲光束的能量。
例如，对于具有不同脉冲辐照度
和不同时间脉冲宽度ΔTi的多个正方形脉冲，时间T内的时间平均辐照度等于
在另一个示例中，对于具有相等脉冲辐照度Ip、具有相等时间脉冲宽度和相等脉冲OFF时间(具有占空比D)的多个正方形脉冲，时间平均辐照度等于IAVE＝IP·D。
可选择脉冲辐照度和占空比以提供预定的时间平均辐照度。在时间平均辐照度等于连续波(CW)光束的辐照度的至少一些实施例中，脉冲光束和CW光束具有彼此相同数量的光子或通量。例如，脉冲辐照度为5mW/cm2且占空比为20％的脉冲光束提供与具有1mW/cm2的辐照度的CW光束相同数量的光子。然而，与CW光束不同，可以选择脉冲光束的参数以通过能实现不能使用CW光束获得的结果的方式递送光子。
在至少一些实施例中，选择脉冲光束的时间脉冲宽度、时间脉冲形状、占空比、重复率和脉冲辐照度中的一者或多者，使得组织的任何部分不会被加热到高于60摄氏度、高于55摄氏度、高于50摄氏度、或高于45摄氏度的温度。在至少一些实施例中，选择脉冲光束的时间脉冲宽度、时间脉冲形状、占空比、重复率和脉冲辐照度中的一者或多者，使得组织的任何部分不会被加热到高于其基线温度30摄氏度、高于其基线温度20摄氏度、或高于其基线温度10摄氏度的温度。在至少一些实施例中，选择脉冲光束的时间脉冲宽度、时间脉冲形状、占空比、重复率和脉冲辐照度中的一者或多者，使得组织的任何部分不会被加热到高于其基线温度5摄氏度、高于其基线温度3摄氏度、或高于其基线温度1摄氏度的温度。在至少一些实施例中，基线温度是当组织不被光照射时其将会具有的温度。与先前的低光水平疗法不同，脉冲光束具有在1瓦至10瓦范围内或在4瓦至6瓦范围内的平均辐射功率。
在至少一些实施例中，脉冲照射可提供更有效的治疗。脉冲辐射可以在更短的时间内提供更高的峰值辐照度，从而提供更多的功率以传播到靶组织，同时允许脉冲之间的居间组织和血液的热弛豫，以避免不当地加热居间组织。热弛豫的时间范围通常在几毫秒的范围内。例如，人皮肤的热弛豫时间常数(例如，组织从升高的温度冷却至升高的温度的一半的时间)为约3-10毫秒，而人毛囊的热弛豫时间常数为约40-100毫秒。
然而，虽然该时间范围的脉冲光有利地减少了居间组织和血液的加热，但是与其他时间范围相比，其不能提供最佳功效量。在至少一些实施例中，用具有某些参数的脉冲光照射受试者的眼睛或眼部组织，所述参数未被优化以减少热效应，而是被选择为刺激、激发、诱导或以其他方式支持一种或多种细胞间或细胞内生物过程，这些生物过程涉及细胞的存活、再生或者性能或存活力的恢复。
因此，在至少一些实施例中，所选的时间分布可导致被照射组织的温度高于由其他时间分布产生的温度，但比这些其他时间分布更有效。在至少一些实施例中，选择脉冲参数以利用生物过程的动力学，而不是优化组织的热弛豫。在至少一些实施例中，脉冲光束的时间曲线(例如，每个脉冲的峰值辐照度、时间脉冲宽度和脉冲占空比)被选择以调制膜电位，以便增强、恢复或促进在眼部疾病或损伤后的被辐照细胞的细胞存活、细胞功能或这两者。
例如，在至少一些实施例中，脉冲光具有支持涉及视网膜细胞的存活或再生的一种或多种细胞间或细胞内生物过程，但不优化被照射组织的热弛豫的时间曲线。在至少一些实施例中，与未进行照射时的存活相比，照射后的细胞存活时间更长。例如，至少一些实施例的光可以对细胞具有保护作用，或者可以引起细胞中的再生过程。
在至少一些实施例中，选择时间曲线(例如，峰值辐照度、时间脉冲宽度和占空比)以利用生物过程的动力学，同时将组织的被照射部分保持在预定温度或更低温度。该预定温度高于其他时间分布(例如，峰值辐照度、时间脉冲宽度和占空比的其他值)可实现的温度，所述其他时间分布对周围组织由于照射而导致的温度升高进行限制或最小化。
例如，具有10W/cm2的峰值辐照度和20％的占空比的时间分布具有2W/cm2的时间平均辐照度。与具有2W/cm2的辐照度的连续波(CW)光束一样，这种脉冲光束向被照射表面提供相同数量的光子。然而，由于脉冲之间的“暗时间”，脉冲光束可导致比CW光束更小的温度升高。
为了使组织的被照射部分的温度升高减小或最小化，可选择时间脉冲宽度和占空比，以允许每个脉冲产生的大部分热量在下一个脉冲到达被照射部分之前耗散。在至少一些实施例中，并非优化光束时间参数以使温度升高最小化，而是选择时间参数以有效地对应于或充分接近涉及光子吸收的生物分子过程的定时，以提供增加的功效。至少一些实施例未采用具有数百微秒量级的时间脉冲宽度，而是采用不优化被照射组织的热弛豫的时间脉冲宽度(例如，毫秒、几十毫秒、几百毫秒)。由于这些脉冲宽度明显长于热弛豫时间范围，因此所得的温度升高大于较小脉冲宽度的温度升高，但是仍然小于CW光束的温度升高，这是由于在脉冲之间的时间发生热耗散。
许多研究调查了使用脉冲光进行细胞的体外照射对细胞的各个方面的影响。在820nm波长处非相干脉冲辐射(脉冲重复频率为10Hz，脉冲宽度为20毫秒，脉冲之间的暗周期为80毫秒，占空因子(脉冲持续时间与脉冲周期之比)为20％)对体外细胞粘附的作用机制研究发现，820nm处的脉冲红外辐射会增加细胞-基质附着。(Karu，Lasers in Surgeryand Medicine 29：274-281(2001)(Karu，《激光在外科与内科中的应用》，第29卷，第274-281页，2001年)，其全部内容以引用方式并入本文。)在该研究中假设，通过在820纳米处照射而激活的细胞信号传导途径包括通过质膜的单价离子通量的调节，而不包括花生四烯酸的释放。对于腹侧感光细胞的光诱导膜电导变化的研究发现，取决于脉冲参数的行为指示两个光诱导的膜过程。Lisman et al.，J.Gen.Physiology 58：544-561(1971)(Lisman等人，《普通生理学杂志》，第58卷，第544-561页，1971年)，其全部内容以引用方式并入本文。激光活化的电子注入氧化的细胞色素c氧化酶的研究观察到动力学，其建立质子泵机构的反应序列，并且其中一些热力学性质具有几个毫秒数量级的时间常数。Belevich et al.，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 104：2685-2690(2007)(Belevich等人，《美国国家科学院院刊》，第104卷，第2685-2690页，2007年)和Belevich et al.，Nature 440：829-832(2006)(Belevich等人，《自然》，第440卷，第829-832页，2006年)，两者的全部内容均以引用方式并入本文。基于脉冲红外光的神经激活的体内研究提出了来自瞬时组织温度变化的光热效应，导致跨膜离子通道的直接或间接激活，引起动作电位的传播。Wells et al.，Proc.SPIE6084：60840X(2006)(Wells等人，《国际光学工程学会论文集》，第6084卷，第60840X页，2006年)，其全部内容以引用方式并入本文。
在至少一些实施例中，脉冲光束的时间分布具有峰值辐照度、时间脉冲宽度、时间脉冲形状、占空比和脉冲重复率或频率。在其中脉冲光束通过眼睛的区域传输的至少一些实施例中，选择峰值辐照度、时间脉冲宽度、时间脉冲形状、占空比和脉冲重复率或频率中的至少一者，使得在光源发射表面处的时间平均辐照度(在包括多个脉冲的时间段内平均)在光束的横截面积上介于0.01mW/cm2至1W/cm2之间、介于10mW/cm2至10W/cm2之间、介于100mW/cm2至1000mW/cm2之间、介于500mW/cm2至1W/cm2之间、或介于650mW/cm2至约750mW/cm2之间。在至少一些实施例中，在所治疗的视网膜组织处的时间平均辐照度大于0.01mW/cm2。
在至少一些实施例中，时间脉冲形状为大致矩形，为大致三角形或任何其他形状。在至少一些实施例中，脉冲具有小于脉冲ON时间的1％的上升时间(例如，峰值辐照度的10％至峰值辐照度的90％)，或者小于脉冲ON时间的1％的下降时间(例如，峰值辐照度的90％至峰值辐照度的10％)。
在至少一些实施例中，脉冲的时间脉冲宽度(例如，脉冲ON时间)在介于0.001毫秒和150秒之间、介于0.01毫秒和10秒之间、介于0.1毫秒和1秒之间、介于0.5毫秒和100毫秒之间、介于2毫秒和20毫秒之间、或介于1毫秒和10毫秒之间的范围内。在至少一些实施例中，脉冲宽度为0.5、1、2、4、6、8、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280或300毫秒。在至少一些实施例中，时间脉冲宽度在介于0.1毫秒和150秒之间的范围内。
在至少一些实施例中，脉冲之间的时间(例如，脉冲OFF时间)在介于0.01毫秒和150秒之间、介于0.1毫秒和100毫秒之间、介于4毫秒和1秒之间、介于8毫秒和500毫秒之间、介于8毫秒和80毫秒之间、或介于10毫秒和200毫秒之间的范围内。在至少一些实施例中，脉冲之间的时间为4、8、10、20、50、100、200、500、700或1000毫秒。
在至少一些实施例中，脉冲占空比在介于1％和80％之间的范围内或在介于10％和30％之间的范围内。在至少一些实施例中，脉冲占空比为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在至少一些实施例中，在光源发射表面处横跨光束横截面积的每脉冲峰值辐照度或脉冲能量密度在介于0.01mW/cm2至1W/cm2之间、介于10mW/cm2至10W/cm2之间、介于100mW/cm2至1000mW/cm2之间、介于500mW/cm2至1W/cm2之间、介于650mW/cm2至750mW/cm2之间、介于20mW/cm2至约20W/cm2之间、介于200mW/cm2至2000mW/cm2之间、介于1W/cm2至2W/cm2之间、介于1300mW/cm2至1500W/cm2之间、介于1W/cm2至1000W/cm2之间、介于10W/cm2至100W/cm2之间、介于50W/cm2至100W/cm2之间、或介于65W/cm2至75W/cm2之间的范围内。
在至少一些实施例中，脉冲能量密度或每个脉冲的能量密度可被计算为时间平均功率密度除以脉冲重复率或频率。例如，最小脉冲能量密度将发生在最小平均功率密度和最快脉冲重复率下，其中脉冲重复率是占空比除以时间脉冲宽度，并且最大脉冲能量密度将发生在最大平均功率密度和最慢脉冲重复率下。例如，在0.01mW/cm2的时间平均功率密度和100kHz的频率下，脉冲能量密度为0.1nJ/cm2，并且在10W/cm2的时间平均功率密度和1Hz的频率下，脉冲能量密度为10J/cm2。又如，在10mW/cm2的时间平均功率密度和10kHz的频率下，脉冲能量密度为1μJ/cm2。另如，在700mW/cm2的时间平均功率密度和100Hz的频率下，脉冲能量密度为7mJ/cm2。
波束尺寸和波束分布
在至少一些实施例中，从光源发射的光束具有10毫米至40毫米范围内、20毫米至35毫米范围内或等于30毫米的标称直径。在至少一些实施例中，横截面区是大致圆形的，其半径在1厘米至2厘米的范围内。在至少一些实施例中，从发射表面发射的光束在光源的发射表面处具有大于2cm2或在2cm2至20cm2范围内的横截面积。
镜罩或目镜
波束直径可被定义为在光束最大强度的至少1/e2的强度处被光束照射的眼睛区的周长的最大弦。在至少一些实施例中，用于确定波束直径的光束周长可被定义为光束强度为光束最大强度的1/e2的那些点。在至少一些实施例中，最大可用直径受到受试者眼眶区大小以及受试者眼眶区通过照射的加热的限制。在至少一些实施例中，最小可用直径受到加热以及可实际实施的治疗部位总数目的限制。例如，用具有小波束直径的波束覆盖受试者眼睛将相应地使用大量治疗部位。在至少一些实施例中，可相应地调节每个治疗部位的照射时间以实现所需的照射剂量。
指定以出口孔径为中心的具有指定半径的圆形孔内的总通量(“环绕能量”)是指定从发射表面发射的光束上功率(辐照度)分布的方法。“环绕能量”可用于确保光束不会太集中、太大或太小。在至少一些实施例中，从发射表面发射的光束具有总辐射功率，并且光束具有在以发射表面处的光束为中心的20毫米直径横截面圆内的总通量，其不超过总辐射功率的75％。在至少一些实施例中，光束具有在以发射表面处的光束为中心的26毫米直径横截面圆内的总通量，其不低于总辐射功率的50％。
在至少一些实施例中，波束强度分布具有半高斯分布，而在至少一些实施例中，波束强度分布具有“顶帽”分布。在至少一些实施例中，光束在波束强度分布中基本上没有高通量区域或“热点”，其中在3毫米×3毫米面积上平均的局部通量比平均通量大10％。在至少一些实施例中，该装置有利地产生基本上没有热点的光束，从而避免大的温度梯度，以免使得受试者不适。
发散
在至少一些实施例中，从发射表面发射的波束发散明显小于被照射的身体组织内光的散射角，该散射角通常为几度。在至少一些实施例中，光束具有大于零且小于35度的发散角。
总治疗时间
总治疗时间可由可编程控制器控制。可编程控制器的实时时钟和定时器可用于控制特定治疗方案的定时并允许进行预定治疗(例如每天、每天两次或每隔一天)。在至少一些实施例中，治疗连续进行10秒至2小时、持续1至20分钟或1至5分钟。例如，在至少一些实施例中，总治疗时间为两分钟。在至少一些实施例中，光能被递送至少每眼五分钟的至少一个总治疗周期，或针对两只眼睛递送至少十分钟的至少一个总治疗周期。
至少一些实施例的最小治疗时间受生物响应时间(其为微秒量级)限制。至少一些实施例的最大治疗时间可由加热和实际治疗时间限制(例如，在损伤约24小时内完成治疗)。光能在治疗期间可以是脉冲的，或者光能可在治疗期间连续地施加。如果光是脉冲的，则脉冲可以是2毫秒长且以100Hz的频率发生，或者至少10纳秒长且以高达100kHz的频率发生，但也可使用更短或更长的脉冲宽度或者更低或更高的频率。例如，光可以1Hz至100Hz、100Hz至1kHz、1kHz至100kHz、小于1Hz或大于100kHz的频率脉冲。
在至少一些实施例中，治疗可在一个治疗周期后终止，而在其他实施例中，治疗可重复多个治疗周期。后续治疗周期之间的时间可以是至少五分钟、在24小时周期内至少两小时、至少1至2天或至少1周。治疗可每天重复多次或每周重复多次。治疗时间的长度和治疗周期的频率可取决于几个因素，包括受试者的功能恢复和损伤的成像分析结果、所治疗的疾病或病症、使用脉冲光还是连续光、光的辐照度、所使用的光源数量或者治疗顺序或模式。在至少一些实施例中，可响应于来自监测受试者的传感器或其他装置(例如，生物医学传感器、磁共振成像装置)的反馈信号来调节定时参数。
在人眼中的传输
在至少一些实施例中，低达3至5J/cm2的红色或NIR流量在体内将是有益的，但是大剂量如50至100J/cm2可失去有益效果。
本文给出的解释和说明旨在使本领域其他技术人员了解本公开、本公开的原理及其实际应用。本领域技术人员可用可最适于特定用途的要求的其多种形式来适配和应用本公开。因此，所示出的本公开的具体实施例不旨在穷举或限制本公开。
虽然已经在某些实施例和实例的上下文中讨论了本公开，但是应当理解，本公开延伸超出具体公开的实施例并延伸到本公开的其他替代实施例或用途以及明显的修改及其等同物。已经结合附图描述了一些实施例。然而，应当理解，附图不是按比例绘制的。距离、角度等仅仅是说明性的，并且不一定与所示装置的实际尺寸和布局具有精确关系。组件可添加、移除或重新布置。另外，本领域技术人员将认识到，任何上述方法可使用任何合适的设备进行。此外，结合各种实施例的任何特定特征、方面、方法、性质、特性、质量、属性、元件等的本文公开内容可用于本文示出的所有其他实施例。另外，可添加、移除或重新排序工序。可能存在各种各样的设计和方法。
出于本公开的目的，本文描述了本公开的某些方面、优点和新颖特征。应当理解，根据本公开的任何特定实施例，所有这些优点不一定都可实现。因此，例如，本领域技术人员将认识到，本公开可通过实现如本文教导的一个优点或一组优点的方式实施或进行，而不必实现本文可能教导或建议的其他优点。
多波长光疗系统和方法
如本文进一步详细描述的，作为本公开的一部分，发现可有利地将具有两个或更多个指定且不同波长(或波长范围)的光协调地靶向递送至细胞或组织：(a)通过增加细胞色素C氧化酶(“CCO”)活性来改善细胞内线粒体功能，(b)恢复细胞内线粒体膜电位(“MMP”)，以及(c)上调细胞内ATP合成。此外，可进一步利用这种增强的细胞内活性以促进局部细胞响应，包括例如与相应的正常、未损伤和/或健康组织相比，在损伤和/或患病组织中不存在或存在不足水平的细胞响应。
因此，在某些实施例中，本公开提供了用于促进期望的细胞响应的多波长光疗系统和方法，所述方法包括向细胞协调地靶向递送两种或更多种剂量的光，其中第一光剂量具有可刺激第一细胞内活性的第一波长或波长范围，并且第二光剂量具有可刺激第二细胞内活性的第二波长或波长范围，其中协调地靶向递送所述第一光剂量和第二光剂量促进所需的细胞响应。
在相关实施例中，本公开提供用于治疗损伤和/或患病组织的多波长光疗系统和方法，所述方法包括向损伤和/或患病组织协调地靶向递送两种或更多种剂量的光，其中第一光剂量具有可刺激第一细胞内活性的第一波长或波长范围，并且第二光剂量具有可刺激第二细胞内活性的第二波长或波长范围，其中协调地靶向递送第一光剂量和第二光剂量可促进损伤和/或患病组织内期望的细胞响应，从而促进损伤组织的愈合和/或逆转或减缓疾病组织中疾病的进展。
在这些实施例的某些方面，本公开通过用于治疗损伤和/或患病的眼组织的多波长光疗系统和方法来举例说明，所述方法包括向眼睛中损伤和/或患病的眼组织协调地靶向递送两种或更多种剂量的光，其中第一光剂量具有可刺激损伤和/或患病的眼组织内第一细胞内活性的第一波长或波长范围，其中第二光剂量具有可刺激损伤和/或患病的眼组织中第二细胞内活性的第二波长或波长范围，并且其中协调地靶向递送第一光剂量和第二光剂量可促进损伤和/或患病的眼组织内所需细胞响应，从而促进损伤的眼组织的愈合和/或逆转或减缓患病的眼组织中疾病的进展。
图24示出了用于改善或恢复靶细胞或组织功能的多波长光疗系统和方法的一个实施例，该系统和方法向细胞或组织协调地靶向递送两个或更多个不同波长的光以刺激两种或更多种光敏因子活性，从而改善或恢复靶细胞功能。通过这些系统和方法，定位第一光源用于将第一波长的光靶向递送至靶细胞2402；定位第二光源用于将第二波长的光靶向递送至靶细胞2404；用第一波长的光激活靶细胞中的第一光敏因子2406；并且用第二波长的光激活靶细胞中的第二光敏因子2408。
图25示出了用于刺激细胞中细胞色素c氧化酶(CCO)活性的多波长光疗系统和方法的一个实施例，该系统和方法将两种或更多种剂量的光协调地靶向递送至具有与CCO活性相关和CCO活性必需的两种或更多种光敏因子的细胞，其中第一光剂量具有可活化CCO中第一光敏因子的第一波长，而第二光剂量具有可活化CCO中第二光敏因子的第二波长，从而刺激CCO活性。通过这些系统和方法，定位第一光源用于将第一波长的光靶向递送至产生细胞色素C氧化酶的靶细胞2502；定位第二光源用于将第二波长的光靶向递送至产生细胞色素C氧化酶的靶细胞2504；用第一波长的光激活靶细胞中的第一细胞色素C氧化酶相关联的光敏因子2506；并且用第二波长的光激活靶细胞中的第二细胞色素C氧化酶相关联的光敏因子2508。
图26示出了用于治疗患有与一种或多种缺失或减弱的细胞功能相关的障碍或疾病的患者的多波长光疗系统和方法的一个实施例，该系统和方法将两个或更多个不同波长的光协调地靶向递送至患者体内的一个或多个细胞以恢复缺失的细胞功能或增强减弱的细胞功能，从而治疗障碍或疾病。通过这些系统和方法，定位第一光源用于将第一波长的光靶向递送至患有障碍或疾病的患者中的与障碍或疾病相关联的靶细胞2602；定位第二光源用于将第二波长的光靶向递送至患有障碍或疾病的患者中的与障碍或疾病相关联的靶细胞2604；用第一波长的光激活障碍或疾病相关联靶细胞中的第一光敏因子2606；并且用第二波长的光激活障碍或疾病相关联细胞中的第二光敏因子2608。
图27示出了用于治疗患有与一种或多种缺失或减弱的眼部细胞功能相关联的眼部障碍或疾病的患者的多波长光疗系统和方法的一个实施例，该系统和方法包括将两个或更多个不同波长的光协调地靶向递送至患者的眼睛以恢复或增强缺失或减弱的眼部细胞功能，从而治疗眼部障碍或疾病。通过这些系统和方法，定位第一光源用于将第一波长的光靶向递送至患有眼部障碍或疾病的患者中的与眼部障碍或疾病相关联的靶细胞2702；定位第二光源用于将第二波长的光靶向递送至患有眼部障碍或疾病的患者中的与眼部障碍或疾病相关联的靶细胞2704；用第一波长的光激活眼部障碍或疾病相关联靶细胞中的第一光敏因子2706；并且用第二波长的光激活眼部障碍或疾病相关联细胞中的第二光敏因子2708。
用于治疗损伤和/或患病眼组织的多波长光疗系统和方法在本文中通过以下多波长光疗系统和方法例示：用于治疗眼部障碍和/或眼部疾病、治疗恢复和/或增强一种或更多种眼部障碍和/或疾病的症状，包括青光眼、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、CRS、NAION、Leber氏病、由外科手术引起的眼部损伤和/或葡萄膜炎。
在这些实施例的某些方面中，光可通过闭合的眼睑递送，其中大量光可预期在视网膜的相对宽的区域上散射，或者可施用于睁开的眼睛。在睁开眼睛的情况下，大多数治疗光可通过眼睛的晶状体和瞳孔以最小散射递送至视网膜。这可例如通过精确成形和控制视网膜上曝光区的空间光调制器(SLM)来实现。SLM可以是LCOS面板、扫描镜、可变形反射镜阵列或其他调制装置。
可有利地选择从光源发射的光束的各种参数以提供治疗益处，同时控制、抑制、防止、最小化或减少患者的损伤和/或不适，这可由光诱导加热靶组织(诸如皮肤或眼组织)引起。这些各种参数可由本领域技术人员选择，并且可在本文所公开的值范围内组合，以实现根据本系统和方法治疗组织损伤或疾病的合适条件。
这些光束参数可包括但不限于：(1)所述两个或更多个光源中每一者的波长，(2)所述两个或更多个光源中每一者的辐照度或功率密度，(3)时间脉冲宽度和形状、占空比、重复率以及所述两个或更多个光源中每一者的每个脉冲的辐照度，以及(4)所述两个或更多个光源中每一者的总治疗时间。以下是这些参数中每一者的描述以及用于在本文公开的多波长系统和方法中使用的那些参数的选择指导。
在某些实施例中，可将可见光至近红外波长范围内的光递送至靶细胞或组织，诸如患者的皮肤或眼组织。光可以是基本上单色的(即，具有单个波长或窄波长带)，其中可使用两个或更多个选择的光波长来建立期望的细胞响应。
例如，一个光源可具有约550纳米至约1064纳米或者约590纳米至约980纳米的波长。可采用多个波长的光，其中第一波长的光与第二波长的光同时递送，或者其中第一波长的光独立于第二波长的光递送并在第二波长的光之后递送。
在本光疗系统和方法的某些方面，光可具有展现峰值波长的波长分布，其中波长分布具有距峰值波长小于±10纳米的线宽，或者距峰值波长小于±4纳米的线宽，全宽度在90％能量处。在相关方面中，光的每个波长可独立地选自590nm±10％、670nm±10％、810nm±10％和1064nm±10％，其中谱线宽度小于4纳米，全宽度在90％能量处。在另外的方面，光的每个波长可独立地选自峰值在峰值波长处的波长分布，并且在50％能量处具有距峰值波长小于±40纳米的线宽。在其他方面，光的每个波长可独立地选自590nm±10％、670nm±10％、810nm±10％和1064nm±10％，其中谱线宽度小于40纳米，全宽度在50％能量处。
为了确保透射到治疗的细胞或组织的光的量最大化，可将光的每个预选择波长选择为处于或接近用于居间组织的透射峰值(或处于或接近吸收最小值)。例如，第一波长可对应于组织透射光谱中的峰值在约820纳米处(NIR)，并且第二波长可对应于组织透射光谱中的峰值在约670纳米处(红色可见)。
本光疗系统和方法可用具有一个或多个连续发射GaAlA激光二极管(每者具有如本文所述的波长)的光源来执行。或者，本方法可用具有一个或多个LED(每者提供具有如本文所述的波长的非相干光)的光源来执行。
可选择所述两个或更多个波长的光中的每一者以刺激或激活靶细胞或组织内的一个或多个光受体。不受理论或特定作用机制的约束，据信例如向一种或多种CCO光受体递送光将增加靶细胞或组织中ATP的产生，从而控制、抑制、防止、最小化或减少损伤组织的细胞凋亡，从而产生如本文详细描述的有益治疗效果。还可选择波长以激活一种或多种光受体，以控制、抑制或刺激靶细胞或组织中的不同生物响应。
一些光受体(诸如水或血红蛋白)是普遍存在的，并且在一定程度上吸收光，使得光能不能到达靶组织。例如，已知水吸收波长大于约1300纳米的光。因此，由于含水，那些波长的光不能有效地穿透靶组织。然而，水对于波长为约300纳米至约1300纳米的光是透明的或几乎透明的。类似地，血红蛋白吸收约300纳米至约670纳米的光，因此对于大于约670纳米的光适当地透明。基于限制光的有效递送的这些已知因素，可定义“IR窗口”用于被递送至靶组织的光穿透。在该IR窗口内，某些波长的光能受光吸收分子(例如水和血红蛋白)限制较小地穿透。
在本光疗系统和方法的某些方面中，可采用光源，其发射在光源的发射表面处(例如，在组织表面处，诸如如视网膜表面)在光束横截面积具有约0.005mW/cm2至约10mW/cm2，或约0.01mW/cm2至约5mW/cm2、约0.01mW/cm2至约1mW/cm2，或约1mW/cm2至约500mW/cm2，或约500mW/cm2至约1mW/cm2的时间平均辐照度或功率密度的光束。
在本光疗系统和方法的其他方面中，可采用发射具有时间平均辐照度或功率密度的光束的光源，相较于光源应用于闭合眼睑而不是直接应用于视网膜的值而言，该时间平均辐照度或功率密度大致降低1/e。例如，在组织水平处，靶组织(例如，在眼睑下方约两厘米的深度)处的时间平均辐照度可为约0.001mW/cm2至约1W/cm2，或者至少约0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mW/cm2或更大，具体取决于所需的治疗应用。
对于脉冲光束，相较于脉冲的时间脉冲宽度，时间平均辐照度可在长时间段内进行平均(例如，在超过时间脉冲宽度一秒的分数上、在1秒上或在多秒上进行平均)。对于具有时变辐照度的连续波(CW)光束，时间平均辐照度可以是在比光束波动的特征时间段更长的时间段上平均的瞬时辐照度的平均值。
在本光疗系统和方法的某些方面，占空比可为约1％至约80％，或约10％至约30％，或约20％，在靶组织处的峰值辐照度为约0.001mW/cm2至约1W/cm2、约0.01mW/cm2至约500mW/cm2、约10mW/cm2至约100mW/cm2或约25mW/cm2至约125mW/cm2。例如，可使用具有20％占空比、在靶组织处的峰值辐照度为约50mW/cm2的脉冲剂量测定。在某些实施例中，脉冲光束在光源的发射表面处具有约0.001μJ/cm2至约150J/cm2，或约0.01μJ/cm2至约5J/cm2，或约0.1μJ/cm2至约1J/cm2，或约0.01mJ/cm2至约100mJ/cm2，或约100mJ/cm2至约1J/cm2的每脉冲能量或流量(例如，峰值辐照度乘以时间脉冲宽度)。
可通过使用波束强度分布的近似来确定光束(例如，多模波束)的横截面积。例如，波束强度分布可通过高斯(1/e2测量值)或“顶帽”分布近似得到，并且所选择的波束强度分布的周长可用于定义光束区的边界。
可选择发射表面处的辐照度以在靶组织处提供期望的辐照度。可以可变地控制光束的辐照度，使得可调节发射的光能量以在靶组织处提供所选择的辐照度。从发射表面发射的光束可以是连续的，具有约4瓦至约6瓦的总辐射功率。例如，光束的辐射功率可以是5瓦±20％(CW)。
脉冲光的峰值功率可为约10瓦至约30瓦，例如约20瓦。脉冲光的峰值功率乘以脉冲光的占空比得到约4瓦至约6瓦(例如约5瓦)的平均辐射功率。
可选择光束的辐照度以在靶组织处(例如，在视网膜色素上皮层的深度处)提供预定的辐照度。为了实现期望的靶组织辐照度而选择从发射表面发射的光束的适当辐照度通常考虑由非靶向居间组织引起的光散射。关于由组织散射光的进一步信息由美国专利No.7,303,578和Tuchin，SPIE Press 3-11(2000)(Tuchin，国际光学工程学会出版社，第3-11页，2000年)提供，两者的全部内容均以引用方式并入本文。
用于治疗眼部病症(例如，青光眼、AMD、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、CRS、NAION、Leber氏病、眼部手术和葡萄膜炎)的光疗法部分基于当前公开的发现，即辐照度或功率密度(即每单位面积的功率或者每单位时间单位面积的光子数)和施加到靶组织的光能的能量密度(即，每单位面积的能量或者每单位面积的光子数)实质上影响给定光疗方案的功效。这些因素在设计光疗法方案时特别相关，以保持在原发性损伤位点周围区域中的“危险区域”内存活但濒危的细胞的功效。
本文进一步发现并且在本文中作为本公开的一部分提出，对于给定波长的光能量，递送至靶组织的光的辐照度和/或能量密度(而不是递送至该组织的总功率或总能量)决定给定光疗方案的相对治疗功效。
不受理论或任何特定的作用机制约束，据信在一定范围的辐照度和能量密度内递送的光能对细胞内环境提供光生物调节作用，使得先前非功能性或功能不佳的线粒体(诸如处于风险中的细胞中的线粒体)中一个或多个正常线粒体功能得到恢复。这种光生物调节作用可包括例如与靶组织内的一种或多种光受体的一种或多种相互作用，该作用促进ATP产生并且/或者控制、抑制、预防、最小化或减少患病或老化细胞中的细胞凋亡或者增加缺血组织中的血液流量或者调节NO、ROS或其他细胞内介质的释放，以改变处于风险中的细胞中的基因和蛋白表达。例如，在Hans et al.，Lasers in Surgery and Medicine 12：528-537(1992)(Hans等人，《激光在外科与内科中的应用》，第12卷，第528-537页，1992年)中讨论了辐照度和暴露时间的作用，其全部内容以引用方式并入本文。
细胞保护量的光能的递送还可包括选择在组织表面(例如眼睑或角膜的表面)处光能的表面辐照度，该表面辐照度对应于组织的靶区(例如，眼睛的角膜或视网膜)处的预定辐照度。如本文进一步详细讨论的那样，传播通过组织的光可被该组织散射和吸收。因此，对要施加到组织表面(诸如如眼睑或角膜表面)的辐照度的计算可考虑光能在传播通过一个或多个居间的非靶组织时的衰减，以确保预定和预期的辐照度被传递到靶组织(例如眼组织)的选定区。影响通过皮肤传播到组织的光衰减程度的因素可包括例如皮肤厚度、患者年龄和/或性别以及组织的靶区位置，特别是靶区相对于皮肤表面(或者在眼睛的情况下，相对于角膜)的深度。
影响用于递送至给定组织的靶区的辐照度的选择的因素包括要应用的光的波长、光诱导的组织加热的考虑以及患者的临床状况与损伤和/或患病组织的区域。要递送至组织靶区的光能的辐照度或功率密度也可受到是否组合地和/或结合一种或多种另外的治疗剂(诸如一种或多种神经保护剂)递送所需光疗方案的影响并相应地进行调整，以实现期望的生物学效应。应当理解，光参数诸如波长和辐照度的选择将受到所选择的特定治疗剂的影响。
本公开的系统和方法还考虑了可有利地用于增强给定光疗方案的治疗功效的脉冲光束的各种时间分布。时间分布包括多个脉冲(P1、P2、...、Pi)，其中每个脉冲具有时间脉冲宽度，在该时间脉冲宽度期间，瞬时脉冲强度或辐照度I(t)基本上为非零。例如，对于脉冲光束，脉冲P1具有从时间t＝0到时间t＝T1的时间脉冲宽度(亦称“脉冲ON时间”)，脉冲P2具有从时间t＝T2到时间t＝T3的时间脉冲宽度并且脉冲Pi具有从时间t＝Ti到时间t＝Ti+1的时间脉冲宽度。脉冲在时间上彼此间隔开时间段，在该时间段期间，波束的强度或辐照度基本上为零。例如，脉冲P1在时间上与脉冲P2间隔时间t＝T2-T1(亦称“脉冲OFF时间”)。脉冲ON时间和脉冲OFF时间可基本上彼此相等或者可彼此不同。
如本文所用，术语“占空比”通常是指脉冲ON时间除以脉冲ON和脉冲OFF的总和。因此，脉冲光束具有小于1的占空比。占空比和时间脉冲宽度一起完全限定给定脉冲光束的重复率。
脉冲可具有时间脉冲形状，其将脉冲的瞬时强度或辐照度I(t)描述为时间的函数。例如，脉冲光束的时间脉冲形状可以是不规则的，并且不需要在各种脉冲之间相同，或者脉冲光束的时间脉冲形状在各种脉冲之间可基本上相同。例如，脉冲可具有在脉冲ON时间上具有基本恒定的瞬时辐照度的正方形时间脉冲形状。脉冲的峰值辐照度可彼此不同或可基本上彼此相等。还构想了各种其他时间脉冲形状(例如，三角形和梯形)，用于当前公开的系统和方法。
上升时间和下降时间可相对于脉冲的峰值辐照度的指定分数(例如，上升/下降到脉冲的峰值辐照度的50％的时间)来表示。如本文所用，术语脉冲Pi的“峰值辐照度”通常指脉冲的时间脉冲宽度期间的瞬时辐照度I(t)的最大值。瞬时辐照度可在脉冲的时间脉冲宽度期间改变或者可保持基本上恒定。
可选择脉冲辐照度和占空比以提供预定的时间平均辐照度。在其中时间平均辐照度等于连续波(CW)光束的辐照度的本系统和方法的某些应用中，脉冲光束和CW光束具有等效的光子和/或通量数。例如，脉冲辐照度为5mW/cm2且占空比为20％的脉冲光束提供与具有1mW/cm2的辐照度的CW光束相同数量的光子。然而，与CW光束相反，可选择脉冲光束的参数，使得以实现CW光束无法获得的细胞内和/或治疗益处的方式递送光子。
可独立地选择脉冲光束的时间脉冲宽度、时间脉冲形状、占空比、重复率和/或脉冲辐照度中的一者或多者，使得靶组织的任何部分不被加热到大于约60℃、大于约55℃，或大于约50℃，或大于约45℃。
可独立地选择脉冲光束的时间脉冲宽度、时间脉冲形状、占空比、重复率和脉冲辐照度中的一者或多者，使得靶组织的任何部分不被加热到高于其基线温度大于约30℃，或高于其基线温度大于约20℃，或高于其基线温度大于约10℃。
可独立地选择脉冲光束的时间脉冲宽度、时间脉冲形状、占空比、重复率和脉冲辐照度中的一者或多者，使得靶组织的任何部分不被加热到高于其基线温度大于约5℃，或高于其基线温度大于约3℃，或高于其基线温度大于约1℃，如本文所用，其“基线温度”通常是指用光束照射之前靶组织的温度。可适当地在本文公开的系统和方法中使用的脉冲光束可具有约1瓦至约10瓦或约4瓦至约6瓦的平均辐射功率。
根据所设想的精确光疗方案，脉冲照射可提供对细胞功能和/或治疗功效的一种或多种增强。脉冲照射可例如为更短的时间提供更高的峰值辐照度，从而提供更多的功率以递送至靶组织，同时允许脉冲之间的居间组织和血液热弛豫，从而减少居间组织被加热的程度。热弛豫的时间尺度通常在几毫秒的范围内。例如，人皮肤的热弛豫时间常数(例如，组织从升高的温度冷却至升高的温度和基线温度之间差的一半的时间)为约3毫秒至约10毫秒，而人毛囊的热弛豫时间常数为约40毫秒至约100毫秒。因此，先前为了毛发移除而将脉冲光施加到身体已经以在数百毫秒的脉冲之间的时间优化了大于40毫秒的时间脉冲宽度。
虽然在该时间尺度内的脉冲光有利地减少了居间组织和血液的加热，但是与其他时间尺度相比，其不显示最佳功效。可使用脉冲光照射靶组织(诸如眼睛或眼组织)，该脉冲光具有未优化以减少热效应但是被优化以刺激、激发、诱导和/或以其他方式支持一个或多个细胞间或细胞内生物过程的参数，其增强靶组织内细胞的存活、再生、性能或活性。因此，与将靶组织温度保持在位于或接近其基线温度的那些时间分布相比，所选择的时间分布可导致被照射组织的温度高于由其他时间分布产生的温度，但仍提供改善的治疗效果。
在本系统和方法的其他方面，可选择脉冲参数以有利于生物过程动力学，而不是优化组织的热弛豫。可例如选择脉冲光束，其具有调制膜电位的时间分布(例如，每脉冲的峰值辐照度、时间脉冲宽度和脉冲占空比)，从而增强、恢复和/或促进被照射细胞(诸如与眼部障碍、损伤和/或疾病相关联的细胞)的存活和/或功能中的一者或多者。在本系统和方法的这些方面中，脉冲光可具有以下时间分布，其支持一个或多个参与细胞或组织(诸如视网膜细胞或组织)的存活或再生的细胞间或细胞内生物过程，但没有被优化以实现被照射细胞或组织的热弛豫。在这些方面，与没有照射的类似细胞和/或组织相比，该细胞和/或组织在被照射后存活更长时间。例如，光可具有保护效果和/或在靶细胞或组织中引起再生过程。
可选择时间分布(例如，峰值辐照度、时间脉冲宽度和占空比)以有利于生物过程动力学，同时将被辐射的细胞或组织部分保持在预定温度或低于预定温度。该预定温度可高于可由使相邻细胞和/或周围组织由于照射而导致的温度增加最小化的其他时间分布(例如，峰值辐照度、时间脉冲宽度和占空比的其他值)实现的优化温度。
具有10W/cm2的峰值辐照度和20％的占空比的时间分布具有2W/cm2的时间平均辐照度。这种脉冲光束向被照射表面提供与具有2W/cm2的辐照度的连续波(CW)光束相同数量的光子。然而，由于脉冲之间的“暗时间”，脉冲光束可产生比向被照射表面提供相同数量的光子的CW光束更低的温度增加。
为了使组织的被照射部分的温度升高最小化，可选择时间脉冲宽度和占空比，以允许每个脉冲产生的大部分热量在下一个脉冲到达被照射部分之前耗散。因此，并非优化光束的时间参数以最小化靶组织中的温度增加，而是可选择时间参数以有效地对应于参与光子吸收的生物分子过程的定时和/或与参与光子吸收的生物分子过程的定时充分对准，从而增加治疗功效。不采用具有数百微秒量级的时间脉冲宽度，而是可采用对于被照射组织的热弛豫未优化的时间脉冲宽度(例如，毫秒、几十毫秒、几百毫秒)。由于这种脉冲宽度明显长于热弛豫时间标度，所以所得到的温度增加大于较小的脉冲宽度，但是由于热耗散，脉冲之间的时间小于CW光束照射导致的温度增加。
文献中已经描述了使用脉冲光的细胞体外照射的各种效果。在820nm波长处对体外细胞粘附的非相干脉冲辐射(脉冲重复频率为10Hz，脉冲宽度为20毫秒，脉冲之间的暗周期为80毫秒，占空因子(脉冲持续时间与脉冲周期的比)为20％)已显示促进细胞-基质附着。Karu et al.，Lasers in Surgery and Medicine 29：274-281(2001)(Karu等人，《激光在外科与内科中的应用》，第29卷，第274-281页，2001年)，其全部内容以引用方式并入本文。通过质膜的单价离子通量的调节而不是花生四烯酸的释放被假设参与通过在820纳米处照射而激活的细胞信号传导途径。
已经发现光诱导的腹侧感光细胞的膜电导的变化取决于脉冲参数，表明两个或更多个过程涉及光诱导的膜功能。Lisman et al.，J.Gen.Physiology 58：544-561(1971)(Lisman等人，《普通生理学杂志》，第58卷，第544-561页，1971年)，其全部内容以引用方式并入本文。激光活化的电子注入氧化的细胞色素c氧化酶产生动力学，其建立质子泵机构的反应序列，并且其中一些热力学性质显示出几个毫秒数量级的时间常数。Belevich etal.，Proc.Nat’l Acad.Sci.U.S.A.104：2685-2690(2007)(Belevich等人，《美国国家科学院院刊》，第104卷，第2685-2690页，2007年)和Belevich et al.，Nature 440：829-832(2006)(Belevich等人，《自然》，第440卷，第829-832页，2006年)，两者的全部内容均以引用方式并入本文。基于脉冲红外光的神经激活的体内研究提出了来自瞬时组织温度变化的光热效应导致跨膜离子通道的直接或间接激活，引起动作电位的传播。Wells et al.，Proc.SPIE 6084：60840X(2006)(Wells等人，《国际光学工程学会论文集》，第6084卷，第60840X页，2006年)，其全部内容以引用方式并入本文。
脉冲光束的时间分布可包括峰值辐照度、时间脉冲宽度、时间脉冲形状、占空比和脉冲重复率或频率。在本公开的系统和方法的这些方面中，其中脉冲光束传输通过组织(诸如眼组织)的区域，可选择峰值辐照度、时间脉冲宽度、时间脉冲形状、占空比和/或脉冲重复率或频率中的至少一者，以在光源发射表面处提供横跨光束的横截面积约0.01mW/cm2至约1W/cm2，或约10mW/cm2至约10W/cm2，或约100mW/cm2至约1000mW/cm2，或约500mW/cm2至约1W/cm2，或约650mW/cm2至约750mW/cm2的时间平均辐照度(在包括多个脉冲的时间段内平均)。例如，在这些系统和方法的某些方面，组织(诸如视网膜组织)处的时间平均辐照度大于0.01mW/cm2。
时间脉冲形状可为大致矩形、大致三角形，或者各种形状中的任一种。脉冲可具有小于脉冲ON时间的1％的上升时间(例如，峰值辐照度的10％至峰值辐照度的90％)，或者小于脉冲ON时间的1％的下降时间(例如，峰值辐照度的90％至峰值辐照度的10％)。
脉冲可具有约0.001毫秒至约150秒，或约0.1毫秒至约150秒，或约0.01毫秒至约10秒，或约0.1毫秒至约1秒，或约0.5毫秒至约100毫秒，或约2毫秒至约20毫秒，或约1毫秒至约10毫秒的时间脉冲宽度(例如，脉冲ON时间)。例如，脉冲宽度可以是约0.5、1、2、4、6、8、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280或300毫秒。
脉冲之间的时间(例如，脉冲OFF时间)可为约0.01毫秒至约150秒，或约0.1毫秒至约100毫秒，或约4毫秒至约1秒，或约8毫秒至约500秒毫秒，或约8毫秒至约80毫秒，或约10毫秒至约200毫秒。例如，脉冲之间的时间可以是约4、8、10、20、50、100、200、500、700或1000毫秒。
脉冲占空比可为约1％至约80％或约10％至约30％。例如，脉冲占空比可为约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在光源发射表面处横跨光束横截面积的每脉冲峰值辐照度或脉冲能量密度可为约0.01mW/cm2至约1W/cm2，或约10mW/cm2至约10W/cm2，或约100mW/cm2至约1000mW/cm2，或约500mW/cm2至约1W/cm2，或约650mW/cm2至约750mW/cm2，或约20mW/cm2至约20W/cm2，或约200mW/cm2至约2000mW/cm2，或约1W/cm2至约2W/cm2，或约1300mW/cm2至约1500W/cm2，或约1W/cm2至约1000W/cm2，或约10W/cm2至约100W/cm2，或约50W/cm2至约100W/cm2，或约65W/cm2至约75W/cm2。
脉冲能量密度或每脉冲能量密度可被计算为时间平均功率密度除以脉冲重复率或频率。例如，最小脉冲能量密度出现在最小平均功率密度和最快脉冲重复率处，其中脉冲重复率为占空比除以时间脉冲宽度。最大脉冲能量密度将出现在最大平均功率密度和最慢脉冲重复率处。例如，在0.01mW/cm2的时间平均功率密度和100kHz的频率下，脉冲能量密度为0.1nJ/cm2，在时间平均功率密度为10W/cm2和频率为1Hz的情况下，脉冲能量密度为10J/cm2。又如，在10mW/cm2的时间平均功率密度和10kHz的频率下，脉冲能量密度为1μJ/cm2。又如，在700mW/cm2的时间平均功率密度和100Hz的频率下，脉冲能量密度为7mJ/cm2。
本公开的多波长光疗系统和方法进一步提供合适的总治疗时间以实现增强的细胞功能和/或改善的治疗功效。治疗方案可例如连续进行约10秒至约2小时，或约1分钟至约20分钟，或约1分钟至约5分钟的时间。例如，总治疗时间可以是约两分钟。
在相关方面，光能可被递送至少约五分钟的至少一个总治疗期或至少十分钟的至少一个总治疗期。最小治疗时间可受生物响应时间(其为微秒量级)限制。最大治疗时间可由加热和/或实际治疗时间限制(例如，在损伤约24小时内完成治疗)。
光能在治疗期间可以是脉冲的，或者光能可在治疗期间连续地施加。如果光能是脉冲的，则脉冲可以是2毫秒长且可以100Hz发生，或者可以是至少约10纳秒长且可以高达约100kHz的频率发生，但也可使用更短或更长的脉冲宽度和/或更低或更高的频率。例如，光可以约1Hz至约100Hz，或约100Hz至约1kHz，或约1kHz至约100kHz，或小于1Hz，或大于100kHz的频率脉冲。
治疗可在一个治疗周期后终止，或者治疗可重复多个治疗周期。后续治疗周期之间的时间可以是约五分钟、在24小时周期内至少2小时、至少约1至2天或至少约1周。治疗可每天重复多次和/或每周重复多次。治疗时间的长度和治疗周期的频率可取决于几个因素，包括细胞、组织和/或患者的功能恢复；损伤和/或受损组织的成像分析结果；所治疗的疾病或病症；使用脉冲光还是连续光；光的辐照度；所使用的光源的数量；和/或治疗顺序或模式。
总治疗时间可由可编程控制器控制。可编程控制器的实时时钟和定时器可用于控制特定治疗方案的时间并允许进行预定治疗(例如每天、每天两次或每隔一天)。可响应于来自监测受试者的传感器或其他装置(例如，生物医学传感器、磁共振成像装置)的反馈信号来调节定时参数。
本公开的多波长光疗系统和方法使用一个或多个光源来实现两个或更多个剂量的光的递送，每个剂量具有不同的波长或波长范围。合适的光源包括例如在共同未决的美国临时专利申请No.62/048,182(代理人案卷号LUMI-01-0101USPl；“DEVICES AND METHODSFOR NON-INVASIVE MULTI-WAVELENGTH LOW LEVEL LIGHT THERAPY FOR OCULARTREATMENTS(用于非侵入性多波长低水平光疗法进行眼部治疗的装置及方法)”)和No.62/048,187(代理人案卷号LUMI-01-0201USPl；“WEARABLE DEVICES AND METHODS FOR MULTI-WAVELENGTH LOW LEVEL LIGHT THERAPY FOR OCULAR TREATMENTS”(用于多波长低水平光疗法进行眼部治疗的可穿戴装置及方法))中描述的基于诊所的、可穿戴的和/或可植入的装置，两者均提交于2014年9月9日，并且其全部内容均以引用方式并入本文。可适用于目前公开的多波长光疗系统和方法的其他合适的光源包括Warp 10TM(威斯康星洲巴纳菲尔德的昆腾设备有限公司(Quantum Devices，Inc.；Bameveld，WI))和
(弗吉尼亚州弗吉尼亚比奇的光生物科技有限公司(Light Bioscience LLC；Virginia Beach，VA))仪器。这种光源可被构造成向诸如眼组织的靶组织递送两个或更多个剂量的治疗有效量的低水平光，该低水平光具有两个或更多个不同波长或波长范围的组合。
用于以靶向方式向损伤或患病组织独立地递送多波长组合的低水平光的这种装置可与传感器和/或其他显像模式组合使用，以建立最佳空间和组织参数，从而为靶组织提供有效治疗。
在本公开的系统和方法中，光源可与一个或多个非光能量源(诸如磁能量源、射频源、DC电场源、超声能量源、微波能量源、机械能量源、电磁能量源等)组合使用。
例如，光疗法可与OCT、PET、MRI、飞秒传感器等组合，以提供具有治疗、诊断、跟踪和/或增强的靶向功能的仪器，以用于优化光疗法。光源可任选地包括透镜、漫射器、波导和/或其他光学元件。
一个或多个发光二极管(LED)和/或一个或多个激光二极管可用作光源。激光二极管可以是镓-铝-砷(GaAlAs)激光二极管、铝镓铟磷(AlGalnP)激光二极管、二极管泵浦固态(DPSS)激光和/或垂直腔表面发射激光(VCSEL)二极管。在其中使用多个光源的本系统和方法的那些应用中，光源可连接到一个或多个光纤。可使用产生或发射具有适当波长和辐照度的光的其他光源和/或多种类型光源的组合。
可选择光束的辐照度以在诸如眼组织的靶组织处提供预定的辐照度。靶组织(诸如眼组织)可受到疾病的影响或者通过使用标准医学成像技术已经识别的创伤而损伤。靶组织(诸如眼组织)可以是已知受特定疾病或障碍影响的组织的一部分。例如，靶组织可来自眼睛中已知控制某些功能和/或过程的一部分。
选择从发射表面发射的光束的适当辐照度以在靶组织(诸如眼组织)水平处实现期望的辐照度可包括所选择光的波长；所治疗的细胞和/或组织的性质；所治疗的疾病、创伤和/或障碍类型；患者的临床状况；以及光源与待治疗靶细胞和/或组织区域之间的距离。
在具有多个光源的一些实施例中，与其他光源相比，某些光源以更高或更低的功率发射光。因此，可根据光源的发射表面和靶组织之间的居间组织(诸如眼睑或角膜)的厚度来调整光源的功率输出。
PBM治疗(670nm)涉及改变细胞代谢中所涉及多个基因的基因表达模式(Masha，2012)。可看到参与电子链转运、能量代谢和氧化磷酸化的若干基因的上调，从而恢复细胞的代谢能力和刺激ATP生成提升，这驱动其他多效性过程，总体上实现细胞的长期改善或正常化功能。已经确定光疗法可影响NFkβ，它是炎症通路和基因表达的主要细胞调节因子。对于来自一个或多个波长的光子靶向和调节特定途径的基因表达的组合益处并不明显，但是本公开教导了在多波长光疗法中使用基因表达图谱以识别适于光生物调节应用的特征，其与在其他应用中使用的光不同。
在另一个实施例中，光疗与基因治疗的组合使用可提供独特的方法来刺激、增强或控制通过病毒载体或其他基因治疗技术掺入细胞核的新基因的调节和表达。这不同于使用光激活的基因产物，而是利用所选择的波长来天然刺激新植入的基因治疗方法的细胞基因表达谱。在另一个实施例中，已经考虑在视网膜组织的再生中使用基因治疗，或者在线粒体眼部障碍(诸如Leber氏遗传性视神经病变或AMD)中提供基因治疗。在那些情况下，可考虑将基因治疗与PBM组合以刺激特异性线粒体电子转运蛋白表达，作为更好或优化的治疗组合方法。
单独地，RNA和蛋白质表达模式被细胞用于有效地调节许多途径及后续细胞活性。使用多个波长的光将提供一种独特的方法来间接调节和改善RNA及蛋白质表达，并且恢复受损或患病组织中的细胞功能。对于来自一个或多个波长的光子调节特定途径的蛋白质表达的单独益处是未知的，但是本公开教导了使用蛋白质图谱与光疗法结合来识别适于光生物调节应用的特征，其与在其他应用中使用的光不同。AMD被认为是慢性炎性疾病，其中蛋白质沉积物进一步传播炎症状态和疾病进展。因此，多波长PBM的使用将具有递送独特组合治疗的潜力，其中单独波长不提供这种治疗。在RPE细胞研究中，已经显示使用590nm的光会抑制VEGF表达，因此590nm PBM的使用将用于治疗湿性AMD亚型的一个方面。VEGF抗体治疗
是目前批准的用于湿性AMD的药物治疗。另外，已经显示使用810nm的PBM会改善线粒体功能、减少炎症标志物并防止年龄相关的阿尔茨海默氏病小鼠中的β-淀粉样沉积物(De Taboada等人，2011)，并且可用于该疾病的另一方面。此外，已经显示使用670nm PBM会在AMD小鼠模型中减少炎症标记物如补体C3的表达和沉积，但不影响β-淀粉样蛋白沉积。脂褐质和β-淀粉样蛋白的沉积与AMD患者中患病眼的病因有关。单独使用多波长PBM或者将多波长与抗VEGF MoaB(例如
)、抗淀粉样蛋白药物(例如β-分泌酶抑制剂)、抗炎剂药物(例如非类固醇、抗炎剂)、抗补体剂(例如，适体蛋白、C3、MASP-2、C5抑制剂)、抗氧化剂或维生素补充剂(例如AREDS补充剂(Lipotriad VisonaryTM、Viteyes
和
含有类似组分但比例不同，或与其他成分一起)，或视觉循环破坏剂(例如异构酶抑制剂(ACU-4429))组合使用。这些实例提供独特的PBM治疗组合，其可代表一个或多个波长与装置或药物，或可仅代表两个或多个波长的光。
在另一个实施例中，用于通过提高的CCO活性、MMP恢复和ATP合成调节以改善线粒体功能的光疗靶向用途可通过使用多个波长的光产生对损伤或疾病的合适局部细胞响应而最佳地实现。
离散组织或器官区的创伤和疾病中的局部细胞状况可不同，并且处于动态局部调节之下。例如，局部CCO活性的多波长光疗可导致抑制性NO从O2结合位点释放。NO是一种强大的血管扩张剂和信号转导子，可调节局部血液流向靶组织。因此，本公开的方法可用于逆转局部缺血或者流向损伤或患病组织的受限血液。
本文公开的多波长光疗系统和方法向组织(诸如视网膜和相关联的周围组织类型)提供离散的靶向光疗。例如，本发明的多波长光疗系统和方法可适于治疗如在非动脉性缺血性视神经病变(NAION)中所见的离散局部视神经缺血或者靶向细胞沉积物的解剖学岛，其可以是炎症、局部缺血或干性AMD疾病的病灶。
在早期AMD中，可通过标准成像技术(OCT，荧光成像)在视网膜上识别脂褐质的离散细胞沉积物。在这种情况下，本系统和方法可采用一种或多种成像模式(诸如OCT或荧光)以促进多波长光疗的靶向，以减缓疾病、停止或逆转蛋白质的沉积(诸如脂褐质或β-淀粉样蛋白)和/或减少、减缓或停止疾病的进展。本公开的靶向光疗系统和方法的这些方面提供了慢性眼科疾病的疾病改善方法。
因此，本多波长光疗系统和方法可单独用于递送治疗有效剂量的光，或者可进一步与OCT或其他成像装置(例如，PET、MRI、超声、多普勒、荧光、毫微微传感器等)组合以识别离散的感兴趣区，从而利用光波长的组合来促进细胞或组织边界的靶向，从而优化或个性化患者治疗。
成像模式(诸如，毫微微传感器)也可与本发明的多波长光疗系统和方法结合使用，以监测局部视网膜O2水平，以识别具有局部缺氧的AMD患者，从而改善治疗并监测增加的O2水平以恢复线粒体视网膜功能。应当理解，波长、剂量和其他治疗参数的选择可根据潜在的病症或疾病而变化。多个波长的光的协调靶向允许个体化治疗患者以恢复细胞性能并减缓或停止疾病传播。因此，本系统和方法的某些方面可单独进行、结合一个或多个诊断装置进行，和/或结合光疗和诊断模式组合的仪器进行。
在本系统和方法的其他方面，期望的光疗方案可包括选择适当的波长和剂量参数以实现期望的治疗益处。应当理解，不同波长的光显示组织特异性吸收性质，其影响光穿透深度，并因此影响实现治疗功效所需的适当剂量。
可在本系统和方法中采用附加的仪器功能，诸如相机或其他传感器，以捕获患者特异性特征，包括眼眶特征，诸如深度、大小、皮肤颜色和距离，其允许单独或组合建立每个波长的剂量以优化治疗参数。传感器还可用于协助通过打开或闭合的眼睑的剂量选择，从而适应组织颜色和厚度的变化。
在某些系统和方法中，包括用于治疗慢性障碍或疾病(诸如慢性神经病症或眼部病症)的系统和方法，可需要患者经历重复、频繁(例如每日)剂量的光疗。因此，可采用微创光疗系统和方法。例如，在用于治疗青光眼患者中眼内压的系统和方法中，可以有规律的间隔进行日常或连续监测以及光疗治疗。在另一个实例中，患有视神经障碍的患者可能具有有限的进行治疗的能力，或者可能在身体方面不能够施用治疗。在这种情况下，微创系统和光疗法可采用留置设备，例如LED。
在一些情况下，可使用所递送的光的某些参数来防止在光源和光被递送到的靶组织之间的居间组织的散射和/或加热。可改变的这些参数包括所递送的光的波长和/或辐照度。在这种情况下，例如，可在靶组织位点处以约100μW/cm2至约10W/cm2的低但有效的辐照度递送光。递送的光的时间分布(诸如时间脉冲宽度、时间脉冲形状、占空比和/或脉冲频率以及光递送的时间周期)可限制在几百微秒至几分钟，从而在被治疗的靶组织位点处实现有效能量密度。
靶组织的靶区(例如视神经和周围眼组织)可包括在本文中被称为“危险区”的损伤区域。靶组织的靶区还可包括危险区之外的组织(诸如眼组织)的一部分。光疗中涉及的生物医学机制和反应在Karu，Proc.SPIE 4159：1-17(2000)(Karu，《国际光学工程学会论文集》，第4159卷，第1-17页，2000年)和Hamblin et al.，Proc.SPIE 6140：614001(2006)(Hamblin等人，《国际光学工程学会论文集》，第6140卷，第614001页，2006年)中有所描述，两者的全部内容均以引用方式并入本文。
本文公开的多波长光疗系统和方法可用于治疗物理创伤，诸如由白内障或晶状体手术导致的损伤；用于治疗靶组织的炎症或变性；用于提供细胞保护以减缓或防止在原发性破坏性事件之后靶组织(诸如眼组织)的不可逆变性和损失；用于改善靶组织功能、预防或减缓靶组织功能丧失的进展和/或恢复先前失去的靶组织功能；用于促进内源性祖细胞干细胞的增殖、迁移和再生细胞性质，以用于治疗疾病。
在眼组织的情况下，术语“眼功能”通常是指视敏度和对比敏感度。影响眼功能的疾病或病症包括但不限于原发性破坏性事件，包括疾病过程或物理损伤或侵害，诸如年龄相关性黄斑变性、青光眼、中风、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、CRS、NAION、Leber氏病、眼部手术、葡萄膜炎、脑缺血(包括局灶性视神经缺血)和物理创伤(诸如对眼组织的挤压或压迫性损伤，包括对视神经或视网膜的挤压或压迫性损伤)、或产生眼部变性的任何急性损伤或侵害。
如本文所用，术语“治疗方案”是指用于提供治疗性治疗的方案和相关程序，该治疗性治疗包括一个或多个时间段，在该时间段内将光照射到一个或多个眼部靶区域。如本文所用，术语“靶标”、“靶区”和“靶区域”是指与特定类型的眼部病症、疾病、障碍或损伤的治疗相关联的光要照射至的(例如，视网膜或视神经内)特定眼部区、区域、位置、结构、群体或投影。在某些实施例中，眼睛的被照射部分可包括整个眼睛。在其他实施例中，眼睛的被照射部分可包括眼睛的靶区域，诸如视网膜区域、黄斑或角膜。
本发明的多波长光疗系统和方法可有利地用于促进用于视网膜或眼部疾病的内源性祖细胞视网膜干细胞的增殖、迁移和再生细胞性质。干细胞具有自我更新和产生有丝分裂后细胞的能力。视网膜色素上皮细胞(RPE)是底层并支持神经视网膜的单层细胞。它开始于塑性组织，在一些物种中，能够产生晶状体和视网膜，但在发育早期分化并在整个生命过程中通常保持不增殖。成年人类RPE细胞亚群可在体外被激活为自我更新细胞，失去RPE标记的视网膜色素上皮干细胞(RPESC)广泛增殖，并且可再分化成稳定的鹅卵石RPE单层。RPESC是多能的，并且在限定的条件下可产生神经和间充质后代，其可用于替代治疗和疾病建模。
本发明的多波长光疗系统和方法还可有利地用于在植入视网膜干细胞以治疗视网膜或眼部疾病(如视网膜变性疾病)之后促进增殖、迁移和再生细胞性质，该治疗方案在历史上已经受到视网膜干细胞迁移和整合到宿主视网膜的有限能力的阻碍。
本发明的多波长光疗系统和方法还可有利地用于由间充质干细胞和/或外胚层干细胞制备细胞裂解物及其富集膜和可溶性细胞部分的体外方法中。
在某些实施例中，本公开提供了多波长光疗系统和方法，其进一步包括向人类患者施用和/或递送一种或多种小分子药物、生物分子或其他合适装置，以优化和个性化针对靶组织(诸如眼组织)的给定光疗法治疗方案。在其他实施例中，本发明公开的多波长光疗系统和方法可进一步包括诊断和/或监测靶组织损伤和/或疾病。
目前公开的多波长光疗系统和方法可适于治疗AMD，它是一种慢性炎性疾病，其特征在于形成增殖炎性状态并促进疾病进展的蛋白质沉积物。在某些方面，用于治疗AMD的这种多波长光疗系统和方法可包括递送光剂量的组合，例如590nm光剂量以抑制VEGF表达；810nm光剂量以改善线粒体功能、减少炎症标志物，并防止β-淀粉样蛋白沉积；以及670nm光剂量以减少炎症标志物(诸如补体C3和脂褐质)的产生和沉积。
这些多波长光疗系统和方法可进一步与以下各项组合使用：一种或多种抗-VEGF抗体(例如
)；一种或多种抗炎药物(例如，非类固醇，抗炎剂)；一种或多种抗淀粉样蛋白药物(例如，β-分泌酶抑制剂)；一种或多种抗补体剂(例如，备解素、C3、MASP-2、C5抑制剂)；一种或多种抗氧化剂或维生素补充剂(例如，AREDS补充剂，诸如Lipotriad VisonaryTM、Viteyes
和
)；和/或一种或多种视觉循环破坏剂(例如异构酶抑制剂(ACU-4429))。
本公开设想了将光疗法与可应用于视网膜疾病和障碍的基于细胞或再生疗法的组合物和方法进行组合的用途。具体地讲，本公开提供了多波长光疗系统和方法，其进一步包括施用一种或多种组合物或装置，或者与使用干细胞(例如，极小胚胎样干细胞(VSEL)、间充质干细胞、外胚层干细胞等)再生或修复视网膜组织的一种或多种方法组合使用。本公开的一个方面是使用本光疗系统治疗视网膜障碍的方法，以及在向有需要的患者施用患者视网膜组织的外胚层干细胞群体之后，向患者静脉内施用间充质干细胞群体的方法。外胚层干细胞可源自胎儿神经组织。
本公开的另一方面涉及从选自脐带血、成人骨髓和胎盘中至少一者的来源获得间充质干细胞群体。在本公开的另一方面，视网膜障碍是一种或多种(但不限于)黄斑变性、色素性视网膜炎、糖尿病性视网膜病变、青光眼或角膜缘上皮细胞缺陷。
在某些实施例中，可在施用前体外诱导细胞以分化成神经或上皮细胞系，并用光疗法预处理细胞。在其他实施例中，将细胞与至少一种其他试剂(诸如用于眼部治疗的药物)或另一种有益辅助试剂(诸如抗炎剂、抗凋亡剂、抗氧化剂或生长因子)一起施用。在这些实施例中，光疗治疗可与产后细胞同时施用，或在产后细胞之前或之后施用。使用光疗系统和方法可用于刺激干细胞的再生方面或用于补充有益的辅助治疗剂或两者。
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尽管本文公开了各种实施例，但是其他实施例对于本领域技术人员将是显而易见的。本文所公开的各种实施例是出于说明目的，而不意在进行限制，真实范围和精神由权利要求指出。
实例
实例1
使用光生物调节治疗干性年龄相关性黄斑变性
本实例表明光生物调节(PBM)可有利地用于改善患有干性年龄相关性黄斑变性(AMD)的患者的视力和对比敏感度的方法中。
本实例中呈现的研究被设计为预期的IRB批准的研究，其中在一系列连续治疗中将近红外(NIR)、远红色和黄色波长的低功率光施加于患有干性AMD的患者眼睛。本研究中包括50岁或以上的干性AMD患者，具有20/20至20/200的最佳校正视敏度(BCVA)。主要疗效指标包括：(i)视敏度，(ii)对比敏感度，和(iii)固定稳定性。从研究中排除先前患有或患有湿性AMD、具有先前癫痫史、具有认知损伤、其他视网膜疾病、先前进行过视网膜手术、显著间质浑浊或禁忌扩张滴剂的受试者。
在通过光学相干断层扫描(OCT)和静脉荧光素血管造影(IVFA)进行检查之前确定不存在新血管形成，并且由视网膜专家证实。
针对所有受试者评估以下指标：以log MAR单位记录的4米距离处ETDRS图表(美国精明眼镜(Precision Vision，USA))的视敏度，记录为对数对比敏感度的1.5和3次循环/度(美国Stereo Vision公司的Optec 6500(Stereo Vision Optec 6500，USA))处的对比敏感度，以及使用Nidek MP1微视野计(意大利帕多瓦的尼德克技术公司(Nidek Technologies，Padova，Italy))得到的固定稳定性。通过如Tarita et al.，Retina 28：125-133(2008)(Tarita等人，《视网膜》，第28卷，第125-133页，2008年)中所述的双曲线椭圆面积(BCEA)的计算，可从原始数据获得固定稳定性的精确估计。计算基于覆盖固定眼睛运动的椭圆区域的短轴和长轴，并且考虑每个记录的眼睛运动的两次标准偏差测量。结果以平方度表示。
测量在以下时间进行：(i)治疗前；(2)治疗方案之后立即；(3)治疗方案后6周；(4)治疗方案后4个月；(5)治疗方案后6个月；和(6)在治疗方案后12个月。
该干预包括利用以市售并经FDA和加拿大卫生部批准用于其他情况的Warp 10(昆腾设备公司(Quantum Devices))和Gentlewaves(光生物科技有限公司(LightBioscience))仪器的低能量递送在黄色、远红外和近红外(NIR)范围内使用低水平光疗法(PBM)。Warp 10递送系统的治疗参数在50-80mW/cm2、4-7.68J/cm2下为670nm±15nm，持续88±8秒。Gentlewaves递送系统的治疗参数为：在4mW/cm2下为590nm±8nm，在0.6mW/cm2下为790nm±60nm，持续35秒，在2.5Hz(250毫秒开启，150毫秒关闭)下脉冲，同时递送0.1J/cm2/治疗。所有受试者用在每次治疗随访时顺续使用的两个装置进行治疗，在六周时间内总共进行18次治疗(每周3次，持续6周)。
数据分析基于描述性统计，其包括频率分布、集中趋势度量(平均值)和分散性度量(标准偏差)。通过t检验和重复测量方差分析(重复测量ANOVA)进行群体之间平均值的统计比较。在p值小于0.05时，认为差异是统计学显著的。该研究按照“赫尔辛基宣言”的指导原则进行。研究方案由独立的研究伦理委员会(加拿大奥罗拉的IRB服务(IRB Services，Aurora，Canada))批准。所有参与者均知情同意。
在12个月的范围内，招募并治疗了18名AMD研究用眼(6名男性和12名女性)，年龄61至90岁(平均74.3岁/SD 7.7)。
对比敏感度(3次循环/度)的重复测量ANOVA得到p值小于0.0001的F(4，68)＝11.44，并且对比敏感度(1.5次循环/度)的重复测量ANOVA得到p值小于0.0032的F(4，68)＝4.39。在治疗之前以0.25log Mar单位测量AMD组的平均ETDRS BCVA，并且在治疗后12个月以0.13log Mar单位测量平均ETDRS BCVA(p＜0.0001)。重复测量ANOVA得到p值小于0.0001的F(4，68)＝18.86。
在该实例中公开的光生物调节治疗方案复苏、复原并改善在地理性萎缩的边界上受损的视网膜细胞的功能，在6个月或更短的时间内立即改善视敏度。
使用目前公开的光生物调节治疗方案，统计学显著改善了对比敏感度。对比敏感度的改善在12个月时保持在显著水平(图16至图17)。
治疗后，ETDRS视敏度立即在统计学上显著改善，并且虽然4个月后ETDRS log MAR得分的一些下降较为明显，但在12个月时该临床改善保持在统计学显著水平(图18)。
光生物调节的耐受性极好。没有任何不适报告，并且每只眼睛在少于5分钟内容易地得到单独治疗。在本实例中描述的研究过程期间未发现显著不良事件。
实例2
用于减少干性年龄相关性黄斑变性(AMD)中的中央视网膜厚度的
光生物调节(PBM)方法
本实例通过光学相干断层扫描(OCT)测量表明，光生物调节(PBM)可有利地用于减少患有干性年龄相关性黄斑变性(AMD)的患者眼中的中央视网膜厚度的方法。
在单独的非随机病例系列中，用多波长光疗法在三周内治疗8名患有干性年龄相关性黄斑变性(干性AMD)的患者。如实例1中那样进行CS和VA的临床端值。此外，从治疗前后的连续光谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)扫描确定视网膜厚度的变化。根据本文公开的系统和方法，使用多波长光疗法治疗后立即在干性AMD患者中观察到中心视网膜厚度整体减少。总的来说，这些数据支持那些多波长光生物调节治疗系统和方法的临床和解剖学治疗功效，并且证实了将那些系统和方法用于非侵入性治疗患有干性AMD的患者的应用。结果示于表1。
在治疗之前和之后用SD-OCT评估经受PBM治疗的患有干性AMD的患者(在视网膜检查、眼底摄影、OCT评估和IVFA(在一些实施例中)中确定没有新血管损伤)，使用SPECTRALISSD-OCT系统(加利福尼亚州卡尔斯巴德的海德堡工程公司(Heidelberg Engineering，Carlsbad，CA))进行，该系统结合高速图像采集和定制TruTrack技术，以在成像期间主动跟踪眼睛，从而最小化运动伪影、实现噪声降低并允许随时间进行精确跟踪。结果是眼底和OCT扫描之间的点对点解剖相关性，其使得OCT和眼底图像能够准确且可重复对准，实现更大的图像细节和清晰度以及对较小变化能够更可信的评估。通过将SD-OCT与共焦激光扫描眼底镜检查(cSLO)集成，海德堡SPECTRALIS平台允许精确地跟踪扫描放置。
在治疗之前、疗程后立即和治疗后的随后间隔进行体积视网膜扫描。将在实例1中给出的研究中使用的相同的数据收集方法用于以字母得分记录的4米距离处ETDRS图表(美国精明眼镜(Precision Vision，USA))的视敏度，记录为对数对比敏感度的3次周期/度(美国Stereo Vision公司的Optec 6500(Stereo Vision Optec 6500，USA))处的对比敏感度。此外，在该组患者中使用海德堡Spectralis SD-OCT的连续测试，其反映视网膜厚度的变化。
将患者每周三次治疗三周(共九次)，其中他们接受与实例1所述研究中相同总剂量的PBM，但是具有更短的治疗时间以促进患者的顺从性。这些时期包括在黄色和红色至近红外(NIR)范围内使用PBM，使用Warp 10(昆腾设备公司(Quantum Devices))和Gentlewaves(光生物科技有限公司(Light Bioscience))仪器的低能量递送。Warp 10递送系统的治疗参数在50-80mW/cm2、4-7.68J/cm2下为670nm±15nm，持续88±8秒。Gentlewaves递送系统的治疗参数为：在4mW/cm2下为590nm±8nm，并且在0.6mW/cm2下为790nm±60nm，持续35秒，在2.5Hz(250毫秒开启，150毫秒关闭)下脉冲，同时递送0.1J/cm2/治疗。预先选择这三个波长，以刺激线粒体细胞色素C氧化酶(CCO)活性的CuA和CuB部分，并抑制VEGF蛋白质产生的水平。用每次治疗访视时依次使用的两个装置治疗所有AMD患者，然后在同一时期重复。
以下是每位患者的简要描述和针对每者的SD-OCT分析结果。
受试者1是55岁的白人女性，在治疗后立即显示出中心视网膜厚度减少24微米，在三个月时进一步减少至27微米。受试者1选择进行另外3周的疗程。在4个月时，视网膜厚度的减少为19微米。受试者1的初始字母得分为39，该值在治疗后立即增加至47，在三个月时达到46，在第二疗程后达到42。
受试者2是52岁的白人男性，其在治疗后字母得分立即从52增加到57，并且对比敏感度从log 1.76增加到log 2.06。与治疗前参考扫描相比，减法扫描显示治疗后扫描中视网膜厚度的变化。中心最小值减小20微米。在该个体切片上，患者2的中央下垂的最高点处的视网膜厚度在治疗后立即减少18微米。
受试者3是68岁的白人女性，其在治疗方案后显示出中心凹厚度减少14微米。她的字母得分从55增加到58，对比敏感度从log 1.60增加到log 1.90。
受试者4是85岁的白人女性，治疗前其字母得分为51，在治疗后增加至55，而在治疗后一年为53。log CS得分从1.60增加到1.76。一年的OCT扫描显示减少18微米。在一年阶段处，她选择进行另一疗程，并且在治疗后三个月，中心视网膜厚度从参考扫描下降到25微米。在第二次治疗后六个月，视网膜厚度保持降低到19微米。在第二次治疗后一年，视网膜厚度显示减少18微米。第二疗程后三个月(从基线开始17个月)显示减少25微米。减少厚度图表明在两个疗程之后从基线开始20个月的视网膜厚度的总体中心下降。
受试者4的一年随访OCT扫描显示视网膜厚度减少18微米，CS和VA得到改善。受试者4的三个月后第二疗程(即从基线起17个月)OCT扫描显示视网膜厚度减少25微米。
受试者5是80岁的白人男性，在治疗之前具有48的字母得分，在治疗后立即增加至53，并且log CS从1.00增加至1.90。受试者5的治疗后扫描的两个切片(切口12和13)分别显示减小45微米和22微米。
受试者6是67岁的白人男性，其初始字母得分为31，治疗后增加至36，并且视网膜厚度减少19微米。对比敏感度从log 1.00增加到log 1.18。
受试者7是接受两只眼睛治疗的86岁白人女性。
受试者7的初始字母得分为51，治疗后增加至54，在三个月处为54并且在六个月处为57。初始Log CS得分为1.6，治疗后增加至1.9，在三个月处为1.76并且在六个月处为1.6。初始字母得分41增加到43，并且在所有后续随访中保持为43。Log CS开始为1.46，治疗后保持在1.46，在三个月处增加至1.60并且在六个月处为1.46。
实例1和实例2中给出的结果示出于图16至图19中并总结在表1中，该结果示出了中央视网膜厚度的解剖学变化，其中央视网膜区减少，特别是在大多数患病视网膜上直接注意到，并且在正常区域中视网膜厚度没有减少，这表明该治疗特异性地减少患病视网膜上的视网膜厚度。具有SD-OCT扫描分辨率并确保相同视网膜位置被扫描用于连续测量的解剖证据不太可能受到安慰剂效应的影响，并且代表可在未来临床试验中使用的重要客观终点。
表1
光生物调节治疗后患有干性AMD患者的玻璃疣减少
参与该病例系列的七个受试者也显示出视力和对比敏感度得到改善，这与实例1中提出的干性AMD临床试验研究中观察到的改善一致。本文提出的解剖证据是由高分辨率SD-OCT扫描得到的，从而确保相同的视网膜位置被扫描用于连续测量，所述解剖证据代表重要客观终点，其不太可能受到安慰剂效应的影响，并且可用于未来的临床试验。在PBM治疗后视网膜解剖学中的这些客观变化及其与主观参数(即，ETDRS、VA和CS)改善的相关性支持使用PBM进行干性AMD患者的非侵入性低风险治疗。
近期已经显示PBM显著减少了非中心性糖尿病性黄斑水肿的局灶性视网膜增厚的情况。Tang et al.，Br J Ophthalmol，published online 28Marl4doi：10.1136/bjophthalmol-2013-304477(Tang等人，《英国眼科学杂志》，网络出版日期：2014年3月28日，doi：10.1136/bjophthalmol-2013-304477)。虽然Tang等人描述的研究中使用的装置与实例2中提出的病例系列中使用的装置相同，但本研究中AMD患者使用黄色和红外波长光的脉冲，其被设计为影响血管内皮生长因子表达的减少，以减少干性AMD转化为湿性AMD。Kiire et al.，Retina Today(Jan/Feb 2011)(Kiire等人，《今日视网膜》，2011年1月/2月)(亚阈值微脉冲激光治疗视网膜障碍)；Barnstable et al.，Prog Ret Eye Res.23(5)：561-577(2004)(Bamstable等人，《视网膜与眼科研究进展》，第23卷，第5期，第561-577页，2004年)；Glaser et al.，Ophthalmology 94：780-784(1987)(Glaser等人，《眼科》，第94卷，第780-784页，1987年)；Miller et al.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.27：1644-1652(1986)(Miller等人，《眼科研究与视力学》，第27卷，第1644-1652页，1986年)；以及Ogataet al.，Am.J.Ophthalmol.132(3)：427-429(2001)(Ogata等人，《美国眼科杂志》，第132卷，第3期，第427-429页，2001年)。
实例3
进行患者数据收集过程中干性年龄相关性黄斑变性患者的进一步治疗(TORPA
II)
实例3中呈现的研究被设计为患者数据收集，其中在一系列连续治疗中将近红外(NIR)、远红色和黄色波长的低功率光施加于患有干性AMD的患者眼睛。这项TORPA II研究检查使用光生物调节(PBM)作为视觉结果的治疗以及干性AMD受试者的视网膜的解剖变化。该研究包括满足包含和排除标准并在以前公布的TORPA研究结束后进行标注外PBM治疗的受试者。
本研究中包括50岁或以上的干性AMD患者，具有20/20至20/200的最佳校正视敏度(BCVA)。主要疗效指标包括：(i)视敏度和(ii)对比敏感度。从研究中排除先前患有或患有湿性AMD、具有先前癫痫史、具有认知损伤、其他视网膜疾病、先前进行过视网膜手术、显著间质浑浊或禁忌扩张滴剂的受试者。
在通过光学相干断层扫描(OCT)和静脉荧光素血管造影(IVFA)进行检查之前确定不存在新血管形成，并且由视网膜专家证实。针对所有受试者评估以下指标：以log MAR单位记录的4米距离处ETDRS图表(美国精明眼镜(Precision Vision，USA))的视敏度，记录为对数对比敏感度的1.5、3和6次循环/度(美国Stereo Vision公司的Optec 6500(StereoVision Optec 6500，USA))处的对比敏感度。测量在以下时间进行：(i)治疗前；(2)3周治疗方案之后立即；(3)治疗方案后3个月；(4)治疗方案后6个月；和(5)治疗方案后12个月。此时，患者仍然参与治疗，因此呈现数据的部分列表。
该干预包括利用以市售的并经FDA和加拿大卫生部批准用于其他情况的Warp 10(昆腾设备公司(Quantum Devices))和Gentlewaves(光生物科技有限公司(LightBioscience))仪器的低能量递送在黄色、远红外和近红外(NIR)范围内使用PBM。Warp 10递送系统的治疗参数在50-80mW/cm2、4-7.68J/cm2下为670nm±15nm，持续88±8秒。Gentlewaves递送系统的治疗参数为：在4mW/cm2下为590nm±8nm，并且在0.6mW/cm2下为790nm±60nm，持续35秒，在2.5Hz(250毫秒开启，150毫秒关闭)下脉冲，同时递送0.1J/cm2/治疗。
该患者数据收集的目的是减少治疗的总数，同时保持相同的总PBM剂量并证明安全性和功效。所有受试者用在每次治疗随访时顺续使用的两个装置进行治疗，在三周时间内总共进行9次治疗(每周3次，持续3周)。在3周治疗组中，给予患者与6周治疗组相同的总PBM剂量，但是每次治疗都进行双重治疗。
每次治疗的所有终点的描述性统计将包括受试者数量、平均值、标准偏差、连续变量的中值、最小值和最大值、以及分类变量的频率和百分比。在p值小于0.05时，认为差异是统计学显著的。主要分析。
PBM的VA效应：主要分析将测试PBM治疗的受试者从BL(治疗前)到治疗后3周的VA平均变化的差异。分析将使用线性混合效应模型。探索性分析将在第3个月和以后根据样本大小检查相同的终点。
二次分析。PBM的CS效应：二次分析的第一分析将测试PBM治疗的受试者从BL(治疗前)到治疗后3周的对比敏感度平均变化的差异。分析将使用线性混合效应模型。探索性分析将在第3个月和以后根据样本大小检查相同的终点。
对使用PBM的眼底自动荧光(FAF)和光学相干断层扫描(OCT)的视网膜成像的影 响：OCT扫描将比较参考扫描的确切解剖区的可再现扫描，并且将在BL处扫描受试者以确认干性AMD病理。在治疗和随访(例如，3、6和12个月)后进行重复FAF和OCT扫描。OCT分析是探索性的。使用治疗前和治疗后FAF和OCT扫描生成描述性统计。对于FAF和OCT成像分析，中央读取器识别解剖参数以比较PBM前和PBM后的解剖学变化。OCT分析检查从基线到治疗后3周的变化。分析将使用线性混合效应模型。探索性分析在第3个月和以后根据样本大小检查相同的终点。玻璃疣体积、中心1mm玻璃疣平均厚度和平方根变换后的地理性萎缩病变面积是本文的主要结果测量。另外评估CRT和视网膜体积。进行分析以比较AREDS类别和网状玻璃膜疣(RPD)存在或不存在的亚组中的功效。使用Fisher Exact试验比较治疗前和治疗后的完整光受体状态。非正态分布的变量可使用功率变换或使用秩值来分析。
该分析中包括约41个干性AMD研究眼睛。患者均进行3周治疗。对于VA，显示了3周数据的每周3次的初步数据(图20和图21)。
表2
光合生物治疗后患有干性AMD的患者中VA和CS临床改善以及中央玻璃疣减少
| 组 | 平均值 | S.D.(+/-) |
| 视敏度@基线(字母得分) | 41.29 | 11.36 |
| 视敏度@3周(字母得分) | 47.32 | 11.29 |
| 视敏度@3个月(字母得分) | 50.050 | 6.353 |
| 对比敏感度@基线(对数) | 1.503 | 0.229 |
| 对比敏感度@3周(对数) | 1.605 | 0.243 |
| 对比敏感度@3个月(对数) | 1.664 | 0.181 |
| 中央玻璃疣@基线(体积) | 0.460 | 0.144 |
| 中央玻璃疣@3周(体积) | 0.445 | 0.169 |
| 中央玻璃疣@3个月(体积) | 0.431 | 0.039 |
在该实例中公开的PBM治疗方案还复苏、复原并改善在地理性萎缩的边界上受损的视网膜细胞的功能，在视敏度(图20和图21)和对比敏感度(数据未示出)方面具有即时统计学显著改善。两个临床结果测量的3个月间隔的临床益处仍然是统计学显著的。
3周治疗后立即显著改善视敏度，并且该临床改善与TORPA研究中延长的6周治疗的有益效果相似(图16至图18)。两种治疗提供了三种波长的相同总剂量，但是被优化以减少总的治疗期数。进一步分析将确定重复治疗的频率，以维持最大有益效果。
本实例中呈现的数据表明本文公开的PBM系统和方法是良好耐受的，更具体地讲，没有不适报告，针对每只眼睛易于分配少于5分钟的单独治疗，并且在目前描述的研究过程中没有注意到显著的不良事件。
更令人惊讶的是，PBM治疗导致中央玻璃疣体积显著减少，所述中央玻璃疣体积是该疾病的标志性病理。通过分析19名患者和33只眼中的光学相干断层扫描(OCT)视网膜扫描，3周治疗后立即明显减少，并且在治疗后维持3个月时间段(表3和图22)。这是首次治疗显示中央玻璃疣体积的临床以及解剖学益处。在视网膜感光层上没有观察到影响，表明了PBM治疗在解剖水平的安全性，其中干性AMD疾病的病理有益减少，没有任何局部细胞损伤。通过本公开的TORPA II研究获得的视敏度(VA)、对比敏感度和中央玻璃疣数据总结于图23中。
表3
光学相干断层扫描确定的干性AMD受试者中的中央玻璃疣体积的减少
| 组 | 平均值 | S.D.(+/-) |
| 中央玻璃疣体积BL与V1(3周) | .024 | P＝0.0008 |
| 中央玻璃疣体积BL与V1(3个月) | .029 | P-0.02 |
实例4
尸体研究
每个波长具有不同的组织散射和光穿透性质，因此为了确保将已知强度的光有效地递送至眼组织，通过目前公开的研究获得了居间组织在感兴趣波长处的光学性质，其中通过一组人尸体眼睛测量光透射。在尸体研究期间进行的实验设计和从该尸体研究获得的数据建立了将特定波长和功率的光应用于眼部区域所产生的视网膜流率。本文公开的结果用于确定实例3中公开的临床研究(TORPA)中的预期视网膜流率，并因此建立未来治疗装置的安全限制。
使用连接到来自Ophir公司(PD300)的硅基功率检测器的来自美德耐公司(Medlight，SD200)的各向同性光纤探针进行眼睛内的功率测量。该检测器连接至Ophir测试仪(Nova II)。使用来自Ophir公司(L50)300A的大面积、热基功率计测量全部装置输出，该功率计连接到同一个测试仪。使用海洋光学光谱仪(USB2000)进行光谱测量并保存到膝上型计算机。用于测试每只眼睛的一般工序在表4中列出，测量位置在图28中示出。
表4
对于每具尸体，在两只眼睛上进行测量。在主要研究中使用六具尸体(12只眼睛)。
主要研究中每个样本的受试者数据以及任何适用的观察结果在表5中给出。根据Fitzpatrick皮肤分型量表定性评价皮肤颜色。
将每个源的装置输出功率P3从数据收集表转录到电子数据库中。原始测量数据也从收集表单中转录。这些原始数据不代表真实的流量水平，而是从探针传递到Ophir PD300检测器的功率，如测试仪所示。要将它们转换为实际流量密度(mW/cm2)，必须乘以校正因子以考虑探针收集效率、探测器的光谱响应和照明的各向同性。通过测试为每个源确定校正因子，并在表4中给出。
表6
校正因子
如表6所示，探针的校正值根据探针是湿还是干而有所不同。因此，要使用的正确值取决于特定测量期间探针的位置。对于在眼睑处进行的测量，使用“干”校正值，因为探针主要被空气包围。当在眼睛的前房和后房中进行测量时，将探针浸入流体中，因此将“湿”校正值用于这些读数。“湿”值用于眼睛闭合的角膜处的测量，因为大部分探针与该位置处的湿组织接触。对于使用睁开眼睛的角膜测量，使用湿校正值和干校正值的平均值，因为在那些读数期间探针仅部分地与湿表面接触。
将这些校正值应用于原始记录数据，然后将数据归一化为针对每个源的来自装置的1W功率输出的公共值。每次测量的平均值和标准误差示于表5中。这些数据在图29中图示说明，其中平均流率和标准误差被绘制为睁开眼睛的测量位置的函数。
表7
睁开眼睛的归一化流率的平均值±SEM
每次测量的不确定性是校正值的不确定性的直接函数。针对每个源计算这些值，并加上额外的±3％以考虑测试仪中用于测量总装置功率的不确定性。然后，所得的总不确定性为琥珀色±7.3％，红色±14.3％，IR±6.9％。测量期间探针位置的不确定性估计为眼睑、角膜和前房±2mm，后房±5mm。平均流率和标准误差表现为表6中闭合眼睛的测量位置的函数，并在图30中图示说明，其中平均流率和标准误差被绘制为闭合眼睛的测量位置的函数。将在每个位置处收集的光谱导入Matlab并归一化用于比较。
表8
闭合眼睛的归一化流率的平均值±SEM
对于每条曲线，确定峰值波长。每个源的峰的最小值、最大值、平均值和标准偏差显示在表9中。
表9
峰值波长
测试期间发生测量光谱的一些变化，最显著的是在红色光源中。这种变化独立于测量位置，并且在光谱读数期间高度依赖于LED功率输出。这是可理解和可预测的，因为输出光谱对LED温度的依赖性随着功率增加而增加。将所有源的测量光谱与其发布规格进行比较，显示峰值波长的范围都在规格范围内。
对于睁开和闭合的眼睛，图29和图30显示的测量的流率遵循期望趋势，在红外线中具有最高的透射率，然后是红色和琥珀色。这与公布的人组织上的传输数据一致。
虽然本文给出的结果归一化为1W的装置功率，但是穿过任何组织之前眼睑处的流率在琥珀色波长中显著高于其他两个波长。当考虑到探针是各向同性的并且收集从仪器发出的光以及从眼睑和周围组织反射回来的光时，这种变化是可以理解的。于是，该变化表示对组织漫反射的光谱依赖性，其中琥珀色源以比红色或IR更高的百分比反射。这大致与此前对人皮肤漫反射的测量结果一致。Murphy et al.，J.Biomed.Opt.10：064020(2005)(Murphy等人，《生物医学光学》，第10卷，第064020页，2005年)和Lim et al.，J.Biomed.Opt.16：011012(2011)(Limit等人，《生物医学光学》，第16卷，第011012页，2011年)。
用于建立在角膜表面处的流量值的附加因素可涉及该位置处校正值的选择。虽然在眼睑处使用“干”值、睁开眼睛角膜处使用“平均”值并且闭合眼睛角膜处使用“湿”值，但是后两个位置处的探针“干”或“湿”的程度可引起变化。这可导致在该位置处计算的流率具有更多不确定性。
眼科装置的光发射限制由IEC 15004-2定义。(International Organization forStandardization.Ophthalmic instruments-Fundamental requirements and testmethods-Part 2：Light hazard protection.ISO 15004-2：1-37(2007)(国际标准化眼科仪器组织一基本要求和测试方法，第2部分：轻度危险保护，ISO 15004-2，第1-37页，2007年，))。表10给出了定义为不产生排放危险的1类装置的排放限值。
表10
第1组辐照度限值，符合IEC15004-2
使用上述计算、指定的限值和测量的装置光谱，可计算视网膜和角膜处每个源的最大辐照度限值。结果示于表11中。这些值假定装置在连续波(CW)模式下操作，并且在任何给定时间处只激活单个源。
表11
每个源的最大辐照度值，第1组，IEC15004-2
将表11中的值除以表5和表6中的归一化流率得到装置的最大输出功率，使其可根据IEC 15004-2被分类为第1组。保守起见，该计算中使用的来自表7和表8的值是最大值(平均值±SEM)。结果示于表12中。这些值提供与商业仪器的直接比较，并建立治疗干预的安全等级。
表12
最大安全装置输出。组1，IEC15004-2
本实例中提供的研究提供了对人尸体眼中的光散射和穿透的确定性理解，并进一步确定了PBM在人类医学病症中的安全性和功效。作为独特光学器官的眼睛在使用光疗法开发治疗应用时需要特别考虑光吸收和组织散射性质。虽然尸体不是活组织，但是解剖特征和组织特性非常适于组织散射和吸收的测量，并且允许估计在临床情况下光的人类暴露。对此进一步进行研究，以说明建立代表给定波长的实际组织散射和吸收的各个波长相关剂量曲线的重要性。
本文提供的研究结果证明了在眼睛的所有水平处可测量的光，随着光透入眼睛更深，吸收增加。吸收取决于波长，并且获得的结果与观察人体组织中的光散射和吸收的其他研究一致并验证了所述研究。光的NIR波长在眼组织中最容易穿透，在包括前房和后房的较深区域具有较少损失。所确定的组织穿透顺序为黄色＜远红光＜NIR，并支持其他多波长组织研究。Murphy et al.，J.Biomed.Opt.10：064020(2005)(Murphy等人，《生物医学光学》，第10卷，第064020页，2005年)和Lim et al.，J.Biomed.Opt.16：011012(2011)(Limit等人，《生物医学光学》，第16卷，第011012页，2011年)。这些研究对于靶向视网膜或眼睛的其他区域至关重要，以允许进行临床剂量的优化。
实例3中提出的TORPA研究(还可参见，Merry et al.，Association for Researchin Vision and Ophthalmology 53：2049(2012)(Merry等人，《眼科研究与视力学》，第53卷，第2049页，2012年)利用了两种商业仪器，Quantum WARP 10和Gentlewaves。测试表13中示出的波长和剂量，并在一系列6周内重复。
表13
TORPA研究治疗参数
基于TORPA研究参数和目前公开的尸体研究中获得的结果，可为TORPA研究确定表14中呈现的视网膜流率。
表14
计算的TORPA研究视网膜流率
| 仪器 | 波长(nm) | 视网膜流率(mW/cm<sup>2</sup>) |
| Warp 10 | 670±15 | 4.1-6.5 |
| Gentlewaves | 590±8 | 0.4 |
| Gentlewaves | 790±60 | 0.2 |
三种波长的细胞靶标是不同的，因此具有独立的剂量响应曲线，但是目前的研究为组织暴露提供了一些背景，其转化为在TORPA研究中观察到的有益临床结果测量。所有流量远低于由行业指南(即IEC 15004)设定的眼睛安全标准。然而，在使得这种多波长方法在干性AMD中有效的三个波长的流量水平中存在明显且令人惊讶的差异。
由Lumithera LED装置发射的光是非相干的，与由激光器产生的相干光不同，并且在二极管内不发生光学增益。因此，安全标准已经发展到将LED视为等同于发射非相干光的灯。适用的标准包括国际非电离辐射防护委员会(ICNIRP)、美国政府工业卫生学家会议(ACGIH)和许多其他独立研究人员制定的涵盖非相干光源的标准。已经建立了LED的曝光限制(EL)和阈值限制值(TLV)。
Lumithera装置内的三个LED源的尸体测试证实，对于琥珀色、红色和NIR波长的光的递送剂量在已建立的安全参数内，前提条件是对于每个源从装置发射的功率保持低于表14中给出的相关值。
*****
总的来说，本文提供的数据支持多波长光生物调节系统和方法的安全性和治疗功效，此外，表明在多波长光生物调节治疗后视网膜解剖得到客观改善，这与改善的主观参数(ETDRS VA和CS)相关。因此，本文提供的数据支持将本文公开的多波长光疗系统和方法用于治疗包括眼部障碍和疾病的障碍或疾病，更具体地讲，干性黄斑变性(干性AMD)。
Claims (30)
1.一种用于将光生物调节PBM递送至患者的眼睛的视网膜组织的装置，所述装置包括：
壳体，所述壳体包括内部；
镜罩和/或目镜，所述镜罩和/或目镜设置在所述壳体上并被构造和布置成用于使患者的眼睛邻近所述镜罩和/或目镜放置；
第一光源，所述第一光源被构造成产生具有第一治疗波长的第一光束中的光并设置在所述壳体内；
第二光源，所述第二光源被构造成产生具有第二治疗波长的第二光束中的光并设置在所述壳体内，其中所述第二治疗波长与所述第一治疗波长相差至少25nm，其中所述装置被构造和布置成引导所述第一光束和所述第二光束穿过所述镜罩和/或目镜以向所述患者的所述眼睛提供PBM；
中继结构，其中，所述中继结构被构造和布置成从所述第一光源和所述第二光源分别接收所述第一光束和所述第二光束，并且引导所述第一光束和所述第二光束穿过所述镜罩和/或目镜以向所述患者的眼睛的视网膜组织提供PBM；
致动器，所述致动器被构造和布置成使至少所述中继结构的一部分从至少第一位置移动到第二位置，以相对于所述壳体和所述患者的眼睛两者调整所述第一光束和所述第二光束中的至少一个的方向；以及
漫射器，所述漫射器适配用于在所述第一光束和第二光束中的光到达所述患者的眼睛之前漫射所述光，其中所述漫射器使所述第一光束和所述第二光束均匀化以减少所述光的不均匀性，
其中，从所述装置到达所述患者的眼睛的光包括发散光，所述发散光具有大于零且小于35度的发散角。
2.根据权利要求1所述的装置，在所述壳体内设置有孔，其中所述装置被构造和布置成引导所述第一光束和所述第二光束穿过所述孔并穿过所述目镜以向患者眼睛的视网膜组织提供PBM。
3.根据权利要求1所述的装置，还包括第三光源，所述第三光源被构造成产生具有第三治疗波长的第三光束并设置在所述壳体内，其中所述第三治疗波长与所述第一治疗波长和所述第二治疗波长相差至少25nm，并且
其中，所述中继结构被配置和布置成接收所述第三光束并且引导所述第三光束穿过所述镜罩和/或目镜以向所述患者的眼睛的视网膜组织提供PBM。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，所述装置还包括反射型滤光片，所述反射型滤光片设置在所述壳体内并被构造和布置成使具有所述第一治疗波长的光通过并且反射具有所述第二治疗波长的光，其中所述装置被构造和布置成将所述第一光束和所述第二光束引导到所述反射型滤光片，然后穿过所述镜罩和/或目镜向患者眼睛的视网膜组织提供PBM。
5.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，所述装置还包括一个或多个光学部件，所述一个或多个光学部件包括一个或多个的透镜、漫射器或波导。
6.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，所述装置还包括束成形光学器件、光学滤波器、光管或这些部件的组合，所述束成形光学器件、光学滤波器、光管或这些部件的组合结合来自所述光源的光，以在患者眼睛处实现期望的空间和光谱辐照度模式。
7.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，所述装置还包括控制器，所述控制器操作性地连接到所述第一光源和所述第二光源，用于引导所述第一光源和所述第二光源以分别产生所述第一光束和所述第二光束。
8.根据权利要求7所述的装置，其中所述控制器是可编程的，以定制向患者眼睛的视网膜组织施加光能的光能发射、光能强度、光能持续时间、频率、区域或序列中的一者或多者，或者定制其他治疗参数。
9.根据权利要求7所述的装置，所述装置还包括传感器，所述传感器操作性地连接到所述控制器并被构造成向所述控制器提供关于患者眼睛的实时反馈信息。
10.根据权利要求9所述的装置，其中所述控制器被构造和布置成根据所述反馈信息调节来自所述第一光源的光和来自所述第二光源的光的发射。
11.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，其中所述装置被适配以在使用低能量递送的黄色、远红色或近红外NIR波长范围内提供PBM治疗。
12.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，所述装置还包括空间光调制器、用于观察患者眼睛以允许手动或自动调整光束方向的相机、瞳孔跟踪传感器或它们的任何组合，以将光束源靶向在患者眼睛的特定部分上。
13.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，所述第一治疗波长在800至900nm的范围内，并且所述第二治疗波长在600至700nm的范围内。
14.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，所述第一光源被构造和布置成发射包括具有时间脉冲宽度的多个脉冲的脉冲光束，其中所述时间脉冲宽度在0.1毫秒至150秒的范围内。
15.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，所述装置还包括患者接合表面，所述患者接合表面被构造和布置成使得所述患者正确定位以用所述PBM照射患者的一只或两只眼睛。
16.根据权利要求15所述的装置，所述患者接合表面包括头托架、下巴托架、或它们两者。
17.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，所述装置还包括用户界面，所述用户界面连接到所述致动器和/或内部相机，以观察患者眼睛而帮助诊断或指导光疗。
18.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，所述第一治疗波长或所述第二治疗波长为590 nm ± 10%, 670 nm ± 10%, 810 nm ± 10%, 或者1064 nm ± 10%，其中谱线小于40纳米，全宽度在50％的能量处。
19.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，所述第一治疗波长和所述第二治疗波长在：
(i)850 ± 30 nm的范围内；
(ii)660 ± 30 nm的范围内；或者
(iii)590 ± 30 nm的范围内。
20.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，所述第一治疗波长或所述第二治疗波长在：
(i)850 ± 30 nm的范围内；
(ii)660 ± 30 nm的范围内；或者
(iii)590 ± 30 nm的范围内。
21.根据权利要求20所述的装置，所述第一治疗波长和所述第二治疗波长：
(i)分别为850 ± 30 nm和590 ± 30 nm；
(ii)分别为850 ± 30 nm和660 ± 30 nm；
(iii) 分别为660 ± 30 nm和590 ± 30 nm；
(iv) 分别为590 ± 30 nm和850 ± 30 nm；
(v) 分别为590 ± 30 nm和660 ± 30 nm; 或者
(vi) 分别为660 ± 30 nm和850 ± 30 nm。
22.根据权利要求3所述的装置，所述第一治疗波长在800至900 nm的范围内，所述第二治疗波长在600至700 nm的范围内，并且所述第三治疗波长在550至650 nm的范围内。
23.根据权利要求3所述的装置，所述第一治疗波长在850 ± 30 nm的范围内，所述第二治疗波长在660 ± 30 nm的范围内，并且所述第三治疗波长在590 ± 30 nm的范围内。
24.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，所述致动器允许从朝着第一眼睛的方向向朝着第二眼睛的方向调整所述光束中的至少一个的方向，或者允许更精细的调整。
25.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，所述致动器被构造和布置成使至少所述中继结构的一部分从至少第一位置移动到第二位置，以将所述第一光束和第二光束的方向从朝着与所述目镜或镜罩接合的患者左眼的方向改变到朝着与所述目镜或镜罩接合的患者右眼的方向，或者从朝着与所述目镜或镜罩接合的患者右眼的方向改变到朝着与所述目镜或镜罩接合的患者左眼的方向。
26.根据权利要求1至3中的任一项所述的装置，所述第一治疗波长在800至900nm的范围内，所述第二治疗波长在550至650nm的范围内。
27.根据权利要求7所述的装置，所述控制器可操作地连接至第三光源，用于控制所述第一光源、第二光源和第三光源分别产生第一光束、第二光束和第三光束。
28.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中所述装置适于采用以下波长的低功率光提供PBM治疗：
(i) 在黄色和近红外（NIR）波长范围；
(ii) 在黄色和远红色波长范围；和/或
(iii) 在近红外和远红色波长范围内。
29.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中所述致动器电连接到控制器以在所述控制器的被编程的控制下操作。
30.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，其中所述中继结构和所述致动器设置在所述壳体内，并且所述装置进一步包括光束定位机构，所述光束定位机构用于移动所述第一光束和/或所述第二光束以与患者眼睛相互作用。
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