CN107072716A - 用于产生和使用活化的干细胞的方法和系统 - Google Patents
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Abstract
通过用具有位于405至980纳米范围内的波长的调幅激光束处理未活化的干细胞来活化它们。激光束的振幅在8至12MHz的范围内调制。使用活化的干细胞，可以如下修复和再生组织，其通过制备未活化的干细胞，用具有预定频率的调幅激光束处理未活化的干细胞以获得活化的干细胞，将活化的干细胞施用到包含组织的身体内，并使用导归束以将身体内活化的干细胞引导至组织的位置进行。
Description
交叉引用
本说明书依赖于在2014年5月30日提交的，标题为“Methods,Systems andCompositions for the Generation and Use of Activated Stem Cells”的美国临时专利申请号62/006,034的优先权，其通过引用以其整体并入本文。
发明领域
本说明书公开了用于活化干细胞的方法和系统，并且特别地，使用调制的超快速激光脉冲来活化和引导干细胞的方法和系统。
发明背景
尽管干细胞提供了用于替换受损或退化细胞的治疗潜力，但是治疗受限于不能有效和高效地将足够数量的干细胞引导至靶位置以实现期望的结果。在活性炎性状况的情况下，干细胞可以在一定程度上被自然吸引到靶组织，但是通常需要增加和改善干细胞主动引导和/或通向(channeled)到靶位置的程度。当试图治疗以前愈合损伤(如横断后的脊髓)时尤其如此。
因此，需要将干细胞递送至治疗区域并刺激粘附，分化和整合的方法。
发明概述
当如下所述应用调幅激光束(amplitude modulated laser beam)穿过Kg1a细胞的烧瓶时，已经发现了意外地，细胞排列成串(string)，细胞在放置束处彼此粘附在一起。在检查时，发现具有干细胞样特征的原始细胞系Kg1a已经增加其造血干细胞标志物CD34的表达。进一步审阅后，还认识到调制的激光信号的性质将广泛刺激称为alpha和beta整联蛋白的细胞粘附和通信分子。流式细胞术显示在细胞表面上的beta 1,beta 2和alpha 4整联蛋白分子的测量的可变但显著的增加，其在24小时内达到峰值并在48小时后下降。可见的观察是无论何时将光束定向在细胞瓶中，细胞与细胞和细胞与(烧瓶的)表面的粘附显著增加。因此，确定刺激增加干细胞的迁移和定位，同时还增加干细胞中的细胞粘附分子表达。另外，用此类的共振信号刺激的组织将干细胞吸引到光束指向的地方，并且有利于细胞保留在组织中，其也已被刺激得更为粘附。如下面进一步描述的，通过SONG装置产生的束将具有完整调制(modulation)的深得多的穿透深度。因此，这可以允许干细胞的定向迁移和粘附，特别意图增加递送到需要再生或修复的靶组织的干细胞的产率(yield)。
本说明书涉及修复，再生，治愈或治疗损伤的生物组织的方法，所述组织如肺组织，肾组织，血管，免疫系统细胞，骨组织，牙，肝组织，内分泌组织，垂体组织，胸腺组织，椎间盘，脑组织，脊髓组织或神经组织，所述方法通过获得未活化的干细胞，通过用具有预定义的波长和预定义的振幅的调幅激光束处理所述未活化干细胞自未活化干细胞形成活化的干细胞，并将活化的干细胞施用于含有生物组织的身体内来进行。
方法还可以包括使用导归束(homing beam)以将身体内的活化的干细胞引导到生物组织的位置。任选地，预定义的波长在405至980纳米的范围内。任选地，预定义的幅度在8至12MHz的范围内。任选地，在处理未活化的干细胞之前，通过使激光束通过束扩展器，在2至7次的范围内扩展激光束。任选地，在处理未活化的干细胞之前，使激光束通过Strachan-Ovokaitys结点发生器(Node Generator)。任选地，调节激光束的相位抵消(phasecancellation)以在处理未活化的干细胞之前实现预定的功率输出。
任选地，处理未活化的干细胞包括将具有位于405至980纳米范围内的波长的调幅激光束应用于含有未活化的干细胞的容器，其中容器以每3至5秒完成一个完整旋转的速度旋转，并且其中所述容器在旋转的同时上下移动大约15秒。任选地，激光束具有674nm的波长。任选地，未活化的干细胞是自体的或外源的。任选地，相对于未活化的干细胞，所述活化的干细胞包含下列至少一种：alpha或beta整联蛋白的增加的表达，CD34增加，或在导归束的方向上增强的转移作用。任选地，在8至12MHz的范围内调制激光束的振幅。任选地，调节激光束的相位抵消以在处理未活化的干细胞之前实现预定的功率输出。
本说明书还涉及用于修复，再生，治愈或治疗损伤的生物组织的系统，所述生物组织如肺组织，肾组织，血管，免疫系统细胞，骨组织，牙，肝组织，内分泌组织，垂体组织，胸腺组织，椎间盘，脑组织，脊髓组织或神经组织。所述系统包含用于产生调幅激光束的振幅调制器，用于扩展调幅激光束的束扩展器，用于调整激光束的相位抵消以获得激光束的预定功率输出的相位抵消装置，适于含有干细胞的容器，其中激光束配置为向所述容器定向预定的时间段，以形成活化的干细胞；和导归束，适合于相所述受损的生物组织定向并配置以引导所述活化的干细胞朝向所述受损的生物组织。
任选地，所述系统还包括Strachan-Ovokaitys节点发生器，以获得激光束的预定波长。任选地，调幅激光束具有位于405至980纳米范围内的波长。任选地，在8至12MHz的范围内调制调幅激光束。任选地，调幅激光束配置为穿过束扩展器，以便在2至7次的范围内扩展调幅激光束。任选地，容器适于以每3至5秒的1个旋转的速度旋转，并同时上下移动约15秒。任选地，在暴露于所述调幅激光束之后，与暴露于所述调幅激光束前的干细胞相比，所述活化的干细胞包含下列至少一种：alpha或beta整联蛋白的增加的表达，CD34增加，或在导归束的方向上增强的转移作用。
将在下面提供的附图和详细描述中更详细地描述本发明的上述和其它实施方案。
附图简述
将理解本说明书的这些和其它特征和优点，因为当结合附图考虑时，通过参考以下详细描述，它们变得更好理解，其中：
图1显示了如美国专利号6,811,564(其通过引用以其整体并入本文)中公开的Strachan-Ovokaitys节点发生器设备。
图2显示了来自具有5mm孔径的1％带宽消除板(1percent bandwidthcancellation plate)的稀疏相长干涉效应(sparse constructive interference)；
图3是流程图，其显示了根据本说明书的实施方案的活化干细胞并使用它们以治疗需要治疗的组织的方法。
图4显示了根据本发明的实施方案的，通过使用基于激光的方法来活化干细胞的步骤；以及
图5是根据本说明书的实施方案的框图，其显示了用于通过将具有预定波长和功率输出的调幅激光束施加到包含未活化的干细胞的容器来产生活化的干细胞的系统。
发明详述
本说明书涉及活化的干细胞的组合物，所述活化的干细胞通过获得未活化的干细胞，并且对所述未活化的干细胞应用调幅脉冲的激光以创建所述活化的干细胞来获得。在各种实施方案中，干细胞可以定义为多细胞生物体的未分化细胞，其能够产生实质性更多的相同类型的细胞，并且通过分化可以从前述细胞产生某些其它种类的细胞。
在一个实施方案中，未活化的干细胞是自体的或外源的。激光脉冲具有在300至1000nm的范围内的波长，并且在一个实施方案中，具有大约674nm的波长。使激光脉冲通过束扩展器并在施加到未活化的干细胞之前进行相位共轭。
在各种实施方案中，活化的干细胞是相对于原始干细胞具有以下改善性状中的至少一种的细胞：提高的alpha或beta整联蛋白，更具体是alpha 4,beta 1或beta 2整联蛋白的细胞表面表达，CD34增加，或在导归束的方向上增强的转移作用。
在另一个实施方案中，本说明书公开了治疗患有需要再生，重建或修复的组织区域的患者的方法，包括向患者施用包含活化的干细胞的组合物，并且使用激光束，指导干细胞到所述组织区域。所述激光束包括激光的调幅脉冲。激光束引起所述活化的干细胞的三维定向定位。活化的干细胞对靶组织的粘附相对于未活化的干细胞的粘附是增加的。在一个实施方案中，所述治疗方法导致逆转所述患者中由脑麻痹引起的神经缺陷。在另一个实施方案中，治疗方法在所述患者中导致再生心肌组织和改善心脏功能。在另一个实施方案中，治疗方法导致所述患者中的脊髓损伤的修复。
本说明书的各种实施方案基于应用调幅激光束穿过细胞的烧瓶的实验。发现在放置了束的位置处细胞已经排列成彼此粘附的细胞串。发现具有干细胞样特征的原始细胞系Kg1a具有增加其造血干细胞标志物CD34的表达。进一步审阅时，还意识到调制的激光信号的性质将广泛刺激称为alpha和beta整联蛋白的细胞粘附和通信分子。流式细胞术显示在细胞表面上的beta 1,beta 2和alpha 4整联蛋白分子的测量的可变但显著的增加，其在24小时内达到峰值并在48小时后下降。可见的观察是无论何时将束在细胞的烧瓶中定向时，细胞与细胞和细胞与(烧瓶的)表面的粘附显著增加。会增加干细胞的迁移和定位，同时还增加干细胞中的细胞粘附分子表达的刺激将趋向于将干细胞吸引到使束定向的地方，并且有利于其保持于组织中，因此也已被刺激为更加粘附的。如下面进一步描述的，通过SONG装置产生的束将趋于具有完整调制的深得多的穿透深度。因此，这可以允许干细胞的定向迁移和粘附，特别意图增加递送到需要再生或修复的靶组织的干细胞的产率。
本说明书中公开的系统和方法可以用于通过使用活化的干细胞来治疗人体的每个器官。通过将此类干细胞定向任何组织或器官，将组织或器官的再生和修复加速许多倍。在各种实施方案中，本文公开的系统和方法可用于重建肺，肾，血管，免疫系统，骨，牙，肝，内分泌组织(如甲状腺和胰腺，垂体和胸腺)，椎间盘，其它组织和器官。使用本文公开的实施方案治疗示例性患者病症已经：
●治疗充血性心力衰竭。具有严重末期疾病(心脏射血分数在15％范围内)的患者在治疗的天数内表现出益处。在3至6周和2至3次治疗中，已经观察到50-100％或更大的心脏射血分数的相对增加。已经看到临床状况的显著改善和症状的缓解，并且相当稳定。
●治疗帕金森病。治疗的患者已经表现出减轻的震颤，降低的僵硬和更长的步行步幅，具有更大的稳定性。言语，呼吸和协调也得到显著改善。
●治疗性多发性硬化，当将细胞引导到局部化神经损伤的区域时具有显著的成功。一个处于急性加重期的受试者在治疗后1小时内显示出改善的手臂和腿部力量，更好的言语和增强的协调。
●治疗性脊柱损伤。治疗的患者在治疗后6-8周内显示改善的手臂和腿功能和演变的中颈部损伤(mid-cervical lesion)以下的感觉。
●治疗大脑性麻痹。治疗的患者表现出减少的痉挛，增加的运动范围，并改善的精细运动协调。甚至是对于不能站立和行走的患者，单次治疗可以带来新的功能能力。
●治疗性肌萎缩性侧索硬化(ALS或Lou Gehrig氏病)。方案在快速进展性延髓病例(与晚期病例相比呈现言语和吞咽)中已经显示显著的恢复。在治疗后一小时内，患者在其手臂和腿部具有更大的力量，以及改善的言语，吞咽和语言协调。治疗后8周，而不是预期的回到进展，患者继续显著地改善和稳定。
●治疗膝损伤。治疗的患者已经显示在膝部软骨撕裂(特别是在半月板)的快速愈合，并且甚至能够在骨骼情况下再生骨中的软骨。
●提供抗衰老治疗。接受为了回春(rejuvenation)目的给予的激光活化干细胞治疗的患者已显示改善的功能和朝气(youthfulness)。
本说明书涉及多个实施方案。提供以下公开内容是为了使本领域普通技术人员能够实施本发明。本说明书中使用的语言不应被解释为任何一个具体实施方案的一般否定，或者用于将权利要求限制在其中使用的术语的含义之外。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本文定义的一般原理可以应用于其它实施方案和应用。此外，所使用的术语和措辞是用于描述示例性实施例的目的，并且不应被认为是限制性的。因此，本发明应符合涵盖与所公开的原理和特征一致的许多替代，修改和等同物的最宽范围。为了清楚起见，没有详细描述与本发明相关的技术领域中已知的与技术材料有关的细节，以免不必要地使本发明难理解。
在用于活化的各种实施方案中，用激光过程处理干细胞，包括将它们暴露于预定义的振幅调制下的预定义的激光波长，其通过束扩展器Strachan-Ovokaitys节点发生器(Strachan-Ovokaitys Node Generator)或SONG装置，其公开于美国专利号6,811,564中，并通过引用并入本文。
图1显示了在美国专利号6,811,564中公开的SONG设备。参考图1，SONG设备包括由振幅调制器1控制的激光二极管2。激光二极管2选择为在最小跳模(mode hopping)的情况下在电流和波长之间具有基本上的线性关系。出于下面讨论的目的，振幅调制器1调制到激光二极管2的电流，其又导致激光的非常小的波长调制。
激光二极管2的输出通过透镜3校准(collimated)并且传递到光学元件4。光学元件4由第一衍射光栅(diffraction grating)，折射元件和第二衍射光栅组成，使得束基本上被抵消。这允许在激光源的小百分比的波长变化上而不是在单个临界波长上发生消除。超过在中心频率之上和之下的抵消光学器件4的接受带宽的波长通过，而不被消除。这意味着将产生复杂的菲涅尔/弗劳恩霍夫区(complex Fresnel/Fraunhoffer zone)，其由作为孔径的函数的高频和低频的拍频定义。因此，如图2所示，相对稀疏的相长干涉区域将在从孔径选择的方向上在消除元件的高频和低频通过之间发生。图2示出了来自5mm孔径的1％带宽消除板的稀疏相长干涉效应。黑色代表相长节点(constructive node)。
如图1所示，可以在位置4A和4B之间角度调节光学元件4。这改变了相长干涉和相消干涉的比率。
实际上，将连续束转变为典型地具有亚飞秒(sub femto second)持续时间的极短持续时间脉冲串。激光二极管2的小波长调制使得相长和相消的节点快速移动通过准直仪透镜孔径的菲涅尔区的体积。这具有在菲涅尔区域中的任何点处刺激非常短(亚皮秒)脉冲行为的效果，节点以由振幅调制器频率限定的脉冲重复频率通过所述点。
理论上的单路径的消除和相长干涉区域的波长将是两个频率之间的差。如果消除元件的带宽窄，则该差异非常小，并且消除/未消除的周期的有效波长将非常长，在皮秒级别上。因此，系统的行为基本上类似于没有消除的系统，因为其需要比初级光波长大得多的孔径以产生有用的菲涅尔/弗劳恩霍夫区。此类孔径将大大地增加可用的费曼曼图路径，消除任何有用的效果，即使可能产生此类孔径的足够相干的源(sufficiently coherentsource)。
如果可以使拍频足够高，则取消到未取消的周期的波长可以是实际孔径的分数。这将使得该波长足够小以将费曼路径限制在自由空间中的一个循环或两个内，从而允许菲涅尔/弗劳恩霍夫效应变得明显。由于激光二极管的中心频率和频谱扩展可以通过调节结点(junction)的电流和或温度来调制，所以菲涅尔/弗劳恩霍夫区的模式(pattern)可以基本上以一个或两个通过频率的波长的非常小的变化而变化。此类调制在图1的装置中由幅度调制器2产生。
传统的相干或非相干束在费因曼图中具有高概率路径。这些路径将以非常低的频率(kHz)重叠，并且在刺激分子共振中很少实际用途。然而，应当注意，上述现象可以用作将调制频率扩大直到束有效变为连续的点的手段。因此，通过适当地选择孔径，选择用于通过介质传输的束的区域和调制频率，可以使得相长节点以比调制频率高许多倍的频率穿过束中的任何给定的点。在理想条件下，暴露于任何点的相长节点的持续时间将是相当于每个周期重复一次的分子频率的波长的持续时间的四分之一的周期。
如果激光器的波长选择为容易被原子结构吸收的波长，则期望诱导共振，然后束将有效地将期望的调制频率传递到期望的分子。细胞粘附分子和人整联蛋白(如alpha 4和beta 1)理想地适用于通过该方法激发到化学活性。
本文所述方法的细胞来源可以是自体的或外源的。自体是指细胞与来自待用细胞治疗的人的相关组织生长因子。这些细胞将是遗传匹配的，这消除了细胞排斥的风险。在目前的方法中，自体干细胞来源于或浓缩自外周血，骨髓或脂肪，而其它组织可以是自体干细胞的来源，因为实际上身体的每个组织都具有其自己不同的干细胞库。
干细胞的优选外源来源是脐带血。来自脐带血的干细胞非常强健(robust)具有长端粒(新生儿水平的遗传老化钟水平)和强的组织修复能力。在功能上，细胞的排斥综合征和移植物抗宿主病(GVHD)在完整免疫系统的环境中不是这种细胞来源的问题。匹配的骨髓也可以是细胞的来源，尽管需要高度匹配以避免排斥和GVHD。在实践中，对于与抗白血病医学方案形成对比的再生，已经安全使用脐带血干细胞。
图3是流程图，其说明了根据本说明书的实施方案的活化干细胞并使用它们处理需要治疗的组织的方法。参考图3，待施用的自体或外源干细胞在施用给患者之前用调制激光的超快速脉冲预处理。一般流程包含首先通过在生物相容溶液中分离自体或外源干细胞来制备细胞用于治疗301。然后用激光过程305处理干细胞，包括将它们暴露于预定义的振幅调制的预定义的激光波长，其通过束扩展器Strachan-Ovokaitys节点发生器，如下面的示例中进一步描述。
通过IV输注将现在活化的干细胞通常施用于患者310，尽管其它途径如鼻内，CSF内和选择性关节内或动脉内注射也是可能的。通过将导归束从在期望的目标体积中相交的两个或更多个轴经皮定向靶组织，来将干细胞引导至目标治疗位置315。评估患者的临床响应，并且如果必要的话，重复步骤320，直到实现最佳或期望的结果。
图4显示了根据本发明实施例的通过使用基于激光的(laser based)过程活化干细胞的步骤。在各种实施方案中，制备自体或外源性干细胞并用激光方法处理它们的步骤包括将未活化的干细胞置于能够旋转的容器中410。在一个实施方案中，容器的旋转速度大约每3至5秒旋转一圈。在一个实施方案中，容器还在垂直于旋转平面的平面中移动。容器相对于旋转平面在每个方向上以大约15秒的速度在向上和向下的方向上移动。在一个实施方案中，容器的高度是用于处理未活化的干细胞的激光束的高度的倍数。
接下来在步骤420，产生具有预定波长的调幅激光束。在各种实施方案中，激光束具有位于405至980纳米(nm)的范围内的波长。在一个实施方案中，激光束具有大约674nm的波长。在一个实施方案中，在8至12MHz的范围内调制激光束的振幅。
在步骤430，使激光束通过束扩展器，用于将束扩展约2至7倍。
接下来，在步骤440，使激光束通过诸如参考上面图1和图2解释的Strachan-Ovokaitys节点发生器(SONG)。
在步骤450，调整相位抵消以实现激光束的所需的功率输出。通过测量功率输出，将波束调整到如由测量的功率处于最大值所限定的最小消除，然后改变角度，直到通过减小到该水平的测量功率达到期望的百分比计算，来调整相位消除。
在步骤460，将激光束施加到旋转容器，以获得活化的干细胞。
在一个实施方案中，上述方法产生干细胞，其相对于施用未活化的干细胞，具有alpha 4,beta 1或beta 2整联蛋白的细胞表面的增加的表达。在一个实施方案中，上述方法产生干细胞，其相对于施用未活化的干细胞，具有约30-35％的CD34(造血干细胞表面标志物)的增加。
图5是框图，其显示了用于产生活化的干细胞的系统，其通过将具有预定的波长和功率输出的调幅激光束施加到包含未活化的干细胞的容器。系统500包含：旋转容器510，其包含未活化的干细胞；振幅调制器520，其用于调制激光束以获得振幅调制在405至980纳米范围内的激光束；束扩展器530，其用于将激光束扩展到两到七次，Strachan-Ovokaity节点发生器540，其用于获得激光束的预定波长；以及相位抵消装置，其用于调整激光束550的相位抵消以获得激光束的预定功率输出。在各种实施方案中，容器以每3至5秒旋转一圈的速度和/或在每个方向上同时上下移动大约15秒。
实施例1：激光引导的干细胞逆转大脑麻痹。
患者：一名由于缺氧性脑损伤而具有大脑麻痹的20岁女性自婴儿期起就有明显的残疾。虽然她的认知保存完好，但她有明显的痉挛，她的膝盖有明显的屈曲限制。她的言语是可理解和连贯但气喘。她的检查对于共轭凝视的不平衡是显著的，其右眼倾向于向外偏离。除了言语是轻度构音障碍外，其它颅神经检查相当完整。除了握力较弱，她的上肢力量正常，音调相对正常。相反，她的下肢表现出明显的痉挛，在膝盖处屈曲到大约45度，使得不能在无辅助下站立。
流程：制备了1000万脐带血干细胞用于注射。将这些细胞浓缩至约3cc。它们在注射之前用波长674nm和10MHz幅度调制的激光进行处理，该激光首先通过5x束扩展器，然后通过如本文所述的Strachan-Ovokaitys结点发生器或SONG装置。
在穿过将该器件的最小相位消除时，功率输出为1.15mW，然后通过将光学器件调整到.46mW的输出来相位抵消。残余的光(residual light)是相长干涉的稀疏节点的形式，其比在可见波长中的普遍激光具有强得多的穿透深度，所述普遍激光是强烈散射超过2-5mm的。通过缓慢旋转含有细胞的注射器通过束达77秒来活化细胞。
通过在3分钟时间段内缓慢IV推动，向患者施用活化的干细胞。在输注活化的干细胞后，用束将它们引导至大脑和脊髓，所述光束缓慢地在中央脊柱上下扫描或缓慢地来回扫描，然后在脑的各自区域里上下移动，直到整个区域已被扫描。在如下经皮投射的各自区域上，束移动的速率为约1-2cm/秒：
下脊柱：2.5分钟
上脊柱：2.5分钟
右枕部(Right Occipital)：1分钟
右颞顶叶(Right Temporo-Parietal)：3分钟
右额叶：1分钟
左额叶：1分钟
左颞顶叶(Left Temporo-Parietal)：3分钟
左枕部(Left Occipital)：1分钟
在各种实施方案中，通过施加如上解释的调幅激光束活化干细胞的细胞粘附分子。当通过使用激光引导过程在身体内引导这些细胞以到达靶组织时，发生干细胞的进一步活化。在一些实施方案中，发生来自引导激光束的光吸引效应，该激光束也可以与细胞粘附分子的状态的活化相关。引导激光束刺激的组织的体积中的细胞粘附分子的活性使得干细胞和靶组织两者更粘稠(stickier)。因此，干细胞具有更大的以下倾向性：不仅停留在当它们贯穿身体循环时引导激光束到过的地方，而且还关于干细胞应当获得的状态和它们应当整合进组织的方式通过天然组织指导。
在各种实施方案中，引导激光束的覆盖区域是允许在待治疗的器官或组织的整个体积的表面投影上从至少一个且优选两个到三个轴引导光束的区域，对后者校准以获得对所需体积的组织的最高总体求和处理。在一个实施方案中，进行引导激光束的20-90％的相位抵消。在另一个实施方案中，激光束的相位抵消在50％至70％之内。在另一个实施方案中，进行大约60％的相位抵消。在各种实施方案中，当需要治疗的区域像在帕金森病中那样小时，引导激光束可以停留在需要治疗的组织的位置处达整个治疗时间，或者可以以每秒1至2cm的大致速率扫过(sweep)较大的器官。
结果：该流程是耐受良好的。紧接着然后，她描述感觉在她的大脑和身体的能量和刺痛，特别是在她的小腿和脚。她还感觉痉挛性肌张力已经减少，和她感到平静和放松。
1周后，她注意到下肢灵活性的显著增加，并且可以将她的腿伸展到直线的10-12度内。一个月后，她能够在没有帮助的情况下站立。值得注意的是，在程序后7周，她能够在短距离内行走而无需帮助。她还观察到她的手和手指的精细协调的显著改善，使她能够第一次绘制矩形和三角形。她的呼吸控制得到改善，她指出，她可以在手机上以前好得多地说话并且被理解。
实施例2：激光导引的干细胞再生心肌组织和功能
患者：69岁的白人男性患有末期充血性心肌病，伴有多发性心肌梗死并且测量的心脏射血分数在15-17％范围内。他的预后非常差，并且仅在如果他有一个左心室辅助装置的植入时，他才能获得持续生存的希望。他外表苍白和浑浊，沟通困惑，符合低灌注状态。
流程：从受试者静脉取出120cc外周血。使用该流程的标准装置将这浓缩为20cc的富含干细胞的血浆。这提供了大约1000万个自体血液来源的干细胞。
将细胞用15cc臭氧臭氧化，所述臭氧冒泡穿过细胞。激光配置为674nm，在10MHz调制，通过5x束扩展器，然后通过SONG装置从1.80至.69mW相位共轭。用该束在注射器中处理干细胞3分钟。
通过在5分钟时间内的缓慢IV推动，将现在活化的干细胞输注到患者中。在输注活化的干细胞后，用束将它们定向到心脏，所述束经由从前胸壁的前心肌投射5分钟和经由侧胸壁的侧心肌投射5分钟经皮定向到心肌。侧向和上下缓慢扫过的方式将束引导至这些各自的区域，从而以约每秒1-2cm的速率覆盖这两个轴的整个心肌区域。
结果：该流程是耐受良好的。15到20分钟后，患者的皮肤有更多的颜色，他的发绀嘴唇变成粉红色和充满活力。他困惑的心态变得清晰得多。到45-60分钟，他具有了增加了体力，离开了他的椅子，并在办公室里播放的音乐下跳舞。
以约3周的间隔重复该过程两次以上，患者显示出强度和功能的恢复增加。他从极度有限的身体活动(大约半个街区，劳累性呼吸困难(block exertional dyspnea))变为能够走几个街区并返回工作。第三个流程后的随访超声心动图显示出对30-34％心脏射血分数的非常显著的功能倍增。
实施例3：
患者：24岁龄男性，冲浪事故中C4-C5骨折后4年，具有四肢麻痹，基本上没有腿部功能和有限的上肢近端耸肩。他的感觉水平在乳头线以下感觉明显减少。
流程：制备2000万脐带血干细胞并浓缩至约5cc。激光配置是在10MHz调制的674nm，通过5x束扩展器，然后与.85mW至.33mW的SONG装置相位共轭。将细胞缓慢地旋转，上下穿过该光束约3分钟。在已经用透明质酸酶处理鼻道(nasal passage)以增强其穿过筛板(cribriform plate)的能力后，在鼻内施用500万个细胞。
通过在5分钟时间内的缓慢IV推动，将1500万活化的脐带血干细胞输注到患者身体内。当活化的干细胞输注时，通过激光束将它们定向到治疗区域，所述激光束在C2-C8区里经皮应用，在中央脊柱上以缓慢运动垂直扫过，然后水平侧向在中线的任一侧移动2.5cm，持续15分钟。
结果：虽然他在过程本身期间没有特别的主观经验感受，但该流程是良好耐受的。1周后，他的姐姐(他的主要看护人)报告说，他在腹部有更多的感觉。他也有更多的体力，并觉得他可以对他的手臂开始使用轻重量。6至8周后，有甚至更显著的恢复，他的胳膊广泛运动，包括用两个手掌将网球击打回来的能力。一些远端控制也是可能的，具有通过一些机械的支持，开始喂养自己的能力。通过使用Lokomat来模拟行走运动，他已经改善到能够支持他的体重的约30％，并可以使他的腿在游泳池中作踢腿运动。
实施例4：激光引导的干细胞治疗恢复多发性硬化(MS)中的功能
患者：52岁龄的白人女性，MS病史8年，出现神经症状加重。首先，她注意到她的左臂和左腿的虚弱和她的言语和吞咽的问题，这在检查中得以证实。
流程：收集来自她的大腿内侧区域的30ml脂肪，然后加工以产生脂肪组织来源的间充质干细胞的浓缩物。除去大约60ml外周血，并与实施例2一样加工以浓缩干细胞。然后将这些细胞混合入约150ml 5％右旋糖半生理盐水的袋中。
激光配置为674nm，在10MHz调制，通过5x束扩展器，然后通过SONG装置从1.40至.55mW相位共轭。干细胞在IV袋中用该束缓慢横向移动和侧向移动5分钟进行处理。然后在95分钟里，将脂肪和外周血衍生的干细胞的组合静脉内输注。
在输注活化的干细胞时，用束缓慢地在中央脊柱上下扫描和/或通过来回扫描，然后在大脑的各个区域里上下扫描，直到整个区域被扫描的方式将它们定向到大脑和脊髓。束移动的速率在经皮投射的相应区域上为大约1-2cm/秒，在输注开始时和在所有细胞被输注之后在此进行激光引导步骤。在输注开始后的35分钟开始这些的第一个，且在其已经开始后95分钟在输注完成时立即开始第二个。这两个期间中的每一个具有以下模式和相应的持续时间：
右枕部(Right Occipital)：1分钟
右颞顶叶(Right Temporo-Parietal)：3分钟
右额叶：1分钟
左额叶：1分钟
左颞顶叶(Left Temporo-Parietal)：3分钟
左枕部(Left Occipital)：1分钟
脊柱：5分钟
在第一次激光应用期间，患者描述了贯穿她的脸部和颈部，然后在她的上部和下部背部中的显著的刺痛和电感。在第二次应用期间，她感觉到观察她的脸，颈部和语音装置有显著刺痛。当光束在她的肩胛骨之间，然后用束在脊柱上下时，她感到温暖和刺痛。
结果：在完成流程后20分钟，她的力量在左臂显著更好，伴有3/5的近端屈肌和伸肌肌力提高到4.5/5力量。她的左腿的力量在近侧和远侧显示出基本上从3.5/5至5/5力量的完全恢复。经过一年多的随访后，改善持续，她已经从她疾病的加重中解脱出来。
实施例5：激光引导的干细胞治疗以逆转帕金森病
患者：在12年前被诊断为帕金森病的71岁龄白人男性，具有疾病的逐步进展。患者服用Mirapex，Stolevo和阿司匹林。他抱怨言语无力(soft speech)，字写得小(writingwith small letters)，拖着脚走路(shuffling gait)，转弯困难，和他的手颤抖。他的神经学检查是明显的，右耳的适度听力损失，运动功能显示轻度(mild)双侧弯曲他的下肢的力量丧失，手指到鼻子测试由于意向震颤(intention tremor)而具有错过的倾向，缓慢的交替手指触摸，和具有小步伐的宽基步态(broad based gait with small steps)，步伐缓慢，几乎没有手臂摆动，脚跟到脚趾不稳定的行走。
流程：收集来自大腿内侧区域的30ml脂肪，然后加工以产生脂肪组织来源的间充质干细胞的浓缩物。除去大约60ml外周血，并与实施例2一样加工以浓缩干细胞。然后将这些细胞混合入约150ml 5％右旋糖半生理盐水的袋中。
激光配置为674nm，在10MHz调制，通过5x束扩展器，然后通过SONG装置从1.36至.52mW相位共轭。干细胞在IV袋中用该束缓慢地横向移动和侧向移动5分钟进行处理。然后在84分钟内静脉内缓慢输注脂肪和外周血衍生的干细胞的组合。
在输注开始后约25分钟后，将激光从垂直于皮肤的左侧颅骨施加到皮肤并且靶向黑质3分钟。然后将光束相对于第一光束的轴线以约45度角重新定位，从2个不同的轴接近黑质，也持续3分钟。这从右侧重复，施用2次，每次3分钟。在输注完成后，重复该过程，在右侧和左侧各施用2次，每次3分钟。流程序是良好耐受的。
结果：在上述方案完成后立即重复神经学检查并显示出几种改善。手指到鼻子测试更快，更准确，减少得多的震颤。交替手指触摸更快更准确。他的步幅更长，更平衡与改进的手臂摆动。脚跟到脚趾的行走更好，更稳定。特别引人注目地，他的言语更加强烈，更有回声。
他在流程后已经能上能下，但仍一般改善。他每天将工作能力从2个客户增加到3个客户。他在初始流程后1和3个月重复了上述流程。唯一的区别是，激光应用增加到从每个侧面上的实质黑质聚焦的3个不同轴上施加激光，每个3分钟。一个轴是从大脑的外侧，平行于头骨的底(floor of the skull)，第二个从头顶，而第三个大致在这些之间的中间。在第三个流程后，患者保留了总体改善达随访的10个月。
实施例6：激光引导的干细胞治疗以改善肌萎缩性侧索硬化(ALS)
患者：69岁龄白人女性，6个月前被诊断为ALS的攻击性延髓变体。持续1-1.5年，她注意到手臂和腿部的虚弱，右侧比左侧更多，和手臂比她的腿更弱。她无法脱下衬衫或用毛巾擦干她的背部。持续6个月，她注意到语言和吞咽功能的进行性和衰弱的恶化。她也经历了唾液汇集，偶尔流口水，以及如果汇集过多的话将使用唾液提取器。她不得不避免小圆面包(buns)和软面包，因为它们倾向于被卡住。在前一年，她减轻了40磅。她还抱怨中至上胸部疼痛，一年前的MRI显示C3至C6脊柱节段的椎间孔狭窄达到中度至重度。
她的检查显示了一个很瘦，身体脂肪和肌肉质量相对减少的女人。她的神经评估显示语言含糊无力，难以听清。她难以伸出和控制她的舌头方向。手臂力量在右边减少到2-3/5，在左边减少3-4/5。腿部力量在右侧近端和远端为3/5，在左侧近端和远端为4/5。与左侧相比，深部肌腱反射在右侧受抑制，这可能仅由于虚弱。她的右脚踝反射的松弛阶段放慢。
流程：激光配置为674nm，在10MHz调制，通过5x束扩展器，然后通过SONG装置从1.28至.53mW相位共轭。
有脐带血干细胞(CBSC)的2个容器，一个容器具有2ml的5000万个CBSCs，和另一个容器具有9ml含1亿个CBSCs。用激光处理容器，在束的前面缓慢转动容器，同时上下移动容器，每次3分钟。
较大的细胞容器用于在以下脊椎水平注射炎症的脊柱旁热点：C6,T2,T4,T12,L1,L2,L4,和L5。右侧C6区域的注射与注射期间和注射后数分钟内的剧烈疼痛有关。在注射其它脊柱旁区域的情况下，不适是轻度的。1亿个细胞中的三分之二用于此目的，未使用的3300万个细胞与包含5000万个细胞的注射器组合。在无菌制备和麻醉后通过腰椎穿刺鞘内注射由此衍生的8300万个细胞。
激光在脑干区域，颈椎(cervical spine)和上胸部脊柱上缓慢地从上到下(fromsuperior to inferior)，然后在这个区域的下部(inferior)至上部(superior)背部扫描以约1-2cm每秒扫描总共8分钟。腰椎穿刺和激光的应用是良好耐受的并且没有任何显著的副作用。
结果：方案后约10分钟，重新评估她的神经系统状态，显著的改进已经明显。她的言语已经有些更强和更清晰，更好地控制她的舌头运动和突出。特别地，她表明并注意到她表达和区分字母“m”和字母“n”的能力要好得多。她的右臂力量已经提高到几乎等于她左边的力量。她的右脚踝反射的松弛阶段是不太慢的(less slowed)。
开始了协助清除铅和汞水平升高的代谢计划。她继续良好完成，持续改善6周，等待金属减少以进行另一个治疗周期。
实施例7：激光引导的干细胞治疗以再生软骨
患者：一名73岁龄白人女性在一次皮划艇事故中右膝受伤，她的内侧半月板受到多次小撕裂。她在治疗前几个月疼痛和运动受限。膝盖的检查显示运动的全部范围，对髌骨内侧区的轻度压痛到触痛，和轻度的劈拍声(crepitance)。没有积液和神经血管检查，且韧带是完整的。
流程：收获来自大腿内侧区域的30ml脂肪，然后加工以产生脂肪组织来源的间充质干细胞的浓缩物。除去约60ml外周血并加工以浓缩干细胞，例如在实施例2中那样。这导致3个容器的间充质脂肪来源的细胞和2个容器的外周血衍生的干细胞，每个6-8ml。
激光配置为674nm，在10MHz调制，通过5x束扩展器，然后通过SONG装置从1.36至.52mW相位共轭。容器用激光处理，将容器在光束前缓慢转动并将容器上下移动，间充质脂肪来源的细胞每次3分钟，外周血来源的干细胞每次2分钟。
在无菌准备和覆盖和局部麻醉后，按顺序将以下注射到右膝：
7ml脂肪来源的间充质干细胞(MSC)
7ml外周血来源的干细胞(PBSCs)
7ml MSC
7ml PBSCs
7ml MSC
将激光以慢速扫描在右前膝侧向并且上下在膝盖的下半部以约1cm/秒施加5分钟。该流程是良好耐受的，在流程后1小时右膝没有不适。
将该整个过程以一个月的间隔重复两次，总共3次。所有的流程都是良好耐受的并且没有任何显著的副作用。
结果：在最后一次流程后4个月，她通常无疼痛，只有在承重时偶尔不适。她的检查已经改善为压痛至触痛缺乏(tenderness to palpation absent)和劈拍音减少到最小(crepitance reduced to minimal)。随访MRI扫描显示大多数内侧半月板撕裂已经完全愈合，具有认为在临床上不显著的几个最小残留缺陷。
上述实施例仅仅是本发明的系统的许多应用的说明。尽管这里仅描述了本发明的几个实施方案，但是应当理解，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，本发明可以以许多其它具体形式实施。因此，本实施例和实施方案认为是说明性的而不是限制性的，并且可以在所附权利要求书的范围内修改本发明。
Claims (22)
1.修复受损生物组织的方法，所述方法包括
获得未活化的干细胞；
通过用具有预定义的波长和预定义的振幅的调幅激光束(amplitude modulatedlaser beam)处理所述未活化的干细胞，从所述未活化的干细胞形成活化的干细胞；并且
将所述活化的干细胞施用到包含所述生物组织的身体内。
2.权利要求1的方法，所述方法还包括使用导归束(homing beam)以将所述身体内活化的干细胞引导至所述生物组织的位置。
3.权利要求1的方法，其中所述预定义的波长在405至980纳米的范围内。
4.权利要求1的方法，其中所述预定义的振幅在8至12MHz的范围内。
5.如权利要求1中要求保护的方法，其中在处理所述未活化的干细胞前，通过使所述激光束通过束扩展器(beam expander)，在2至7次的范围中扩展所述激光束。
6.如权利要求1中要求保护的方法，其中在处理所述未活化的干细胞前，使所述激光束通过Strachan-Ovokaitys节点发生器(Strachan-Ovokaitys Node Generator)。
7.如权利要求1中要求保护的方法，其中调整所述激光束的相位抵消以在处理所述未活化的干细胞前实现预定的功率输出。
8.如权利要求1中要求保护的方法，其中处理所述未活化的干细胞包括将具有位于405至980纳米范围内的波长的调幅激光束应用于含有所述未活化的干细胞的容器，其中所述容器以每3至5秒的1个完整旋转的速度旋转，并且其中所述容器与旋转同时上下移动约15。
9.如权利要求1中要求保护的方法，其中所述激光束具有674nm的波长。
10.如权利要求1中要求保护的方法，其中所述未活化的干细胞是自体的或外源的。
11.如权利要求2中要求保护的方法，其中相对于所述未活化的干细胞，所述活化的干细胞包含下列至少一种：alpha或beta整联蛋白的增加的表达，CD34增加，或在所述导归束的方向上增强的转移作用。
12.如权利要求11中要求保护的方法，其中所述激光束具有位于405至980纳米范围内的波长。
13.如权利要求2中要求保护的方法，其中在8至12MHz的范围内调制所述激光束的振幅。
14.如权利要求1中要求保护的方法，其中调整所述激光束的相位抵消以在处理所述未活化的干细胞之前实现预定的功率输出。
15.权利要求1的方法，其中所述生物组织是以下的至少一种：肺组织，肾组织，血管，免疫系统细胞，骨组织，牙，肝组织，内分泌组织，垂体组织，胸腺组织，椎间盘，脑组织，脊髓组织或神经组织。
16.用于修复受损生物组织的系统，所述系统包含：
振幅调制器(amplitude modulator)，用于产生调幅激光束；
束扩展器，用于扩展所述调幅激光束；
相位抵消装置，用于调整所述激光束的相位抵消，以获得所述激光束的预定功率输出；
适合于含有干细胞的容器，其中所述激光束配置为向所述容器定向预定的时间段，以便形成活化的干细胞；和
导归束，适合于向所述受损的生物组织定向并且配置为引导所述活化的干细胞朝向所述受损的生物组织。
17.权利要求16的系统，所述系统还包含Strachan-Ovokaitys节点发生器以获得所述激光束的预定波长。
18.权利要求16的系统，其中所述调幅激光束具有位于405至980纳米范围内的波长。
19.权利要求16的系统，其中在8至12MHz的范围内调制所述调幅激光束。
20.如权利要求16中要求保护的系统，其中所述调幅激光束配置为通过所述束扩展器以便在2至7次的范围内扩展所述调幅激光束。
21.如权利要求16中要求保护的系统，其中所述容器适合于以每3至5秒的1次旋转的速度旋转，并同时上下移动约15秒。
22.权利要求16的系统，其中在暴露于所述调幅激光束后，与暴露于所述调幅激光束前的所述干细胞相比，所述活化的干细胞包含下列至少一种：alpha或beta整联蛋白的增加表达，CD34增加，或在导归束的方向上增强的转移作用。
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