CN107043364A - 氧杂杯[4]芳烃衍生物及其应用 - Google Patents

氧杂杯[4]芳烃衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类氧杂杯[4]芳烃衍生物及其应用，该衍生物为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备抗癌药物，特别是抗肺癌、抗乳腺癌、抗子宫颈癌或抗肝癌药物。

Description

氧杂杯[4]芳烃衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类结构新颖的对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃类化合物以及该类化合物在药物方面的应用。
背景技术
杯芳烃是由酚类物质与醛或酮通过缩合反应得到的一类环状低聚物，因分子形状酷似希腊圣杯而得名为杯芳烃。它的历史可追溯到1872年德国化学家A.Baeyer(ChemLife,2002,22(3):265-267)对苯酚与甲醛水溶液加热反应的研究，因合成方法步骤较多、收率低，所以未能引起人们的注意。二十世纪70年代末，C.D.Gutsche(J.Am.Chem.Soc.,1981,103(13):3782-3792)通过严格控制反应条件成功地确立了杯[n]芳烃的高收率一步合成法，以此启动杯芳烃化学的迅猛发展，使杯芳烃成为继冠醚、环糊精之后的第三代超分子主体化合物。
杯芳烃与冠醚和环糊精相比具有以下特点：(l)空腔大小可人为调节,它的空穴结构大小调节具有较大的自由度,目前己合成了4-24个苯酚单元所构成的不同空腔尺寸的杯芳烃；(2)构象可变,通过改变化学反应的条件及引入适宜的取代基可以固定所需的构象；(3)易于化学改性与修饰,利用芳烃上不同基团的活性及芳环不同部分的活性,通过置换、取代等化学反应导入或衍生出具有特殊功能的官能团,来改善杯芳烃的自身缺陷并增强整体分子的选择性；(4)多数杯芳烃便于合成且各项物理、化学性质稳定；(5)杯芳烃不但能与阴离子、阳离子还能与中性分子形成主一客体包结物,这是集冠醚、环糊精两者之长。下式1为对叔丁基杯[4]芳烃的立体结构及分子模型，
随着对杯芳烃研究的深入发展的同时，在杯芳烃家族中还出现了一类由氧杂亚丙基(CH2OCH2)代替部分或全部桥亚甲基而形成的含更多氧的环状低聚物。Gutsche(Royalsociety chem.,1989,16(2):387-398)将这类杯芳烃称为氧杂杯芳烃(Oxacalixarene)，由此打开了氧杂杯芳烃的序幕。下式2为氧杂杯芳烃的结构，
其中对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃是氧杂杯芳烃家族中重要一员，与传统对叔丁基杯[4]芳烃相比，二者的结构和性能也有较大的区别。首先，由于比桥亚甲基多了两个原子，对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃的空腔比对叔丁基杯[4]芳烃的大；其次，由于对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃桥连环上含有醚氧键的氧原子，从而使其空腔内部比普通杯芳烃有更多络合位点；其次，由于比桥亚甲基多了两个原子，对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃的空腔比对叔丁基杯[4]芳烃的大；最后，因醚键的柔顺和自由旋转则它的构象更多，相应的衍生物也就更丰富。
近年来，由于对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃具有独特化学和物理性质，引起了很多化学工作者对其研究的高度兴趣，在杯芳烃的下沿引入各种基团，构成以杯环为骨架，并带有特种基团如亲酯性、亲水性和离子载体的主体与不同大小、性质的客体分子相匹配。在分子识别方面，设计具有特定的基团、杯环大小、杯环柔韧性和构象的对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃衍生物将会产生特殊的分子识别优势。
对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃的文献报道非常有限，主要是由于母体的合成收率较低，衍生化反应种类较少，此外，对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃衍生物文献报道主要用于分子离子识别，药学方面的应用尚未开展，因此本研究设计合成未见文献报道的酰胺取代的对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃衍生物，获得结构新颖的且水溶性优良的氧杂杯芳烃衍生物；并选择常见肿瘤细胞对已合成化合物进行MTT或SRB实验，研究所合成化合物对人癌细胞是否有细胞毒作用以及作用强弱，从中筛选出具有抗肿瘤活性以及活性较强的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有抗肿瘤活性的对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃类衍生物。
本发明的另一目的是提供上述对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃类衍生物的制备方法及其在抗肿瘤方面的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一类对叔丁基单氧杂二同杯[4]芳烃类衍生物，其为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
W、X、Y或Z分别独立地为O或NH，
R1、R2、R3或R4分别独立地为H或R5，或者R1与R3相连构成R6，或者R2与R4相连构成R6，并且R1、R2、R3和R4不同时为H或R5，
R5为
n为1～3，
R7为取代或非取代的C1～8烷基或取代或非取代的C3～8环烷基，其取代基选自：羟基、芳基、氨基、氰基或硝基，
R8为H或R7，
R6为
m为1～3，
R9为C1～6亚烷基，
R10为H或C1～4烷基。
在一种优选方案中，W、X、Y或Z分别独立地为O，R2或R4分别独立地为H，R1或R3分别独立地为R5，或者R1与R3相连构成R6。
在另一种优选方案中，本发明的化合物可选自式(II)化合物或式(III)化合物，
在本发明的式(I)、式(II)或式(III)化合物中，在一种优选方案中，R5为更优选的，R5为
在本发明的式(I)、式(II)或式(III)化合物中，在一种优选方案中，R6为更优选的，R6为
在本发明的式(I)、式(II)或式(III)化合物中，在一种优选方案中，n为1或2。
在本发明的式(I)、式(II)或式(III)化合物中，在一种优选方案中，m为1或2。
在本发明的式(I)、式(II)或式(III)化合物中，在一种优选方案中，R9为C2～4亚烷基，R10为H。
在本发明的式(I)、式(II)或式(III)化合物中，在一种优选方案中，R7为取代或非取代的C1～6烷基或C3～6环烷基，其取代基选自：羟基、吡啶基、苯基、氨基或硝基。
在一种优选的方案中，R7为C4～6烷基、羟基取代的C1～4烷基、吡啶基取代的C1～4烷基、苯基取代的C1～4烷基、氨基取代的C2～6烷基或C5～6环烷基。
在一种进一步的优选的方案中，R7为C4～5烷基、羟基取代的C1～2烷基、吡啶基取代的C1～2烷基、苯基取代的C1～2烷基、氨基取代的C4～6烷基或C5～6环烷基。
在本发明的式(I)、式(II)或式(III)化合物中，在一种优选方案中，R8为H或R7。
在一种进一步的优选的方案中，R8为H、C4～5烷基或羟基取代的C1～2烷基。
本发明的化合物，优选采用式(II)或式(III)化合物中的如下具体化合物：
本发明还包括药物组合物，它以本发明中的任意化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药用载体制成药物上可接受的制剂。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备抗癌药物方面，特别是应用于制备肺癌、乳腺癌、子宫颈癌或肝癌药物方面。
本发明中的式(II)或式(III)化合物可以由化合物1与相应的胺反应制得，其反应温度可在20～150℃范围内进行调整，反应溶剂可以直接以相应的胺为溶剂，也可以选用常规的有机合成的反应溶剂，例如乙醇、苯、甲苯、氯仿等。
相应的，式(I)化合物也可以采用与化合物1结构相似的原料与相应的胺进行制备。
除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义：
“烷基”表示1‐20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1‐20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。含1－4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1‐10个碳原子的中等大小的烷基(即C1～10烷基)，例如甲基、乙基、丙基、2‐丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。进一步优选的烷基是有1‐8或1‐6个碳原子，最好是，烷基为有1‐4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2‐丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
“亚烷基”表示作为桥接的烷基基团，它可以包括1‐10个碳原子，特别是1‐6个碳原子或是1‐4个碳原子，最优选为2‐3个碳原子。例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等，在亚烷基基团上还可以有其他烷基取代基团。
“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统；环烷基可采用含3‐8个碳原子的环烷基(即C3～8环烷基)，进一步可采用含3‐6个碳原子的环烷基，最优选采用含5‐6个碳原子的环烷基；环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。
“芳基”表示6至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有吡啶基、苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。
“羟基”表示“-OH”基团。
“氨基”表示“-NH2”基团。
“氰基”表示“-CN”基团。
“硝基”表示“-NO2”基团。
“t-Bu”表示叔丁基。
本发明中所指的“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ‐羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘‐1‐磺酸、萘‐2‐磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N‐甲基葡糖胺、奎宁等。
本发明中的“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
本发明中的“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
本发明的化合物对肺癌细胞、乳腺癌细胞、子宫颈癌细胞或肝癌细胞具有较好的生长抑制活性，为抗肿瘤药物，特别是抗肺癌、乳腺癌、子宫颈癌或肝癌药物的研发提供了新的方向。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的内容做进一步说明，但本发明的保护范围并不局限于下述各实施例。
实施例1:化合物1a-1b的合成
7,13,19,25-四叔丁基-28,30-二羟基-27,29-二乙氧羰甲氧基单氧杂二同杯[4]芳烃(化合物1，下同)(1.0mmol)和过量的乙醇胺或二乙醇胺(过量100％)溶于乙醇和甲苯混合溶液中(1：1，50mL)回流72h，反应结束后，旋蒸除去溶剂，向油状物中加入少量乙醇，再加入少量蒸馏水析出固体，抽滤得到粗产品，经过薄层层析得到产物1a-1b。
1a:white solid,m.p.:139.7-142.3℃,yield:87.23％.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.03,1.20,1.26,1.29(4s,36H),3.44-3.53(m,5H),3.59-3.64(m,2H),3.79(s,4H),4.17-4.29(m,4H),4.38(d,1H,J＝10.2Hz),4.52-4.68(m,5H),4.84(d,1H,J＝10Hz),6.85(d,1H,J＝1.6Hz),6.92(d,1H,J＝2.4Hz),7.02(d,2H,J＝2Hz),7.16(d,1H,J＝2Hz),7.21-7.24(m,2H),7.31(s,1H),7.38(d,2H,J＝2.4Hz),8.78(d,1H,J＝0.4Hz),8.84(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ31.0,31.2,31.4,31.5,31.9,34.0,34.1,34.2,42.5,62.0,62.2,70.8,72.1,73.9,74.4,76.7,77.0,77.2,77.3,122.7,124.7,125.9,126.0,126.3,127.1,127.4,127.7,127.8,128.0,128.8,129.3,131.9,132.1,133.6,143.1,143.8,148.1,148.4,148.8,149.9,151.2,152.6,169.4,169.7；IR(KBr)v 3389,3366,2959,2870,1666,1545,1485,1447,1362,874；MS m/z:HRMS(ESI)Calcd:for C53H72N2NaO9([M+Na]+):903.5130,found:903.5145.
1b:white solid,m.p.:210.7-212.5℃,yield:86.73％.1H NMR(DMSO,400MHz)δ1.11(s,9H),1.19(d,18H,J＝6.4Hz,),1.24(s,9H),3.36-3.45(t,6H),3.54-3.62(m,10H),3.67(s,2H),3.87-3.91(t,1H),4.19(d,1H,J＝9.2Hz),4.26(d,1H,J＝10Hz),4.35,4.38(ABq,2H,J＝6Hz),4.56(d,1H,J＝12.8Hz),4.65-4.75(m,2H),4.78(s,1H),5.03(s,1H),5.06(d,1H,J＝6Hz),5.32(d,1H,J＝13.2Hz),6.89(d,1H,J＝2.4Hz),7.00(d,1H,J＝2Hz),7.02(d,1H,J＝2Hz),7.13(s,1H),7.16(s,1H),7.22(d,1H,J＝2Hz),7.36(s,1H),7.48(d,1H,J＝2Hz),7.71(s,1H),8.61(s,1H)；13C NMR(DMSO,100MHz)δ30.3,31.4,31.6,31.8,31.9,34.0,34.3,34.3,39.4,39.8,40.0,40.2,40.4,40.6,48.6,48.8,49.9,50.6,58.7,59.1,59.3,73.1,122.8,125.7,126.7,127.2,127.9,128.1,129.8,133.0,133.4,134.4,140.7,141.0,146.1,146.8,150.0,152.1,152.4,155.3,169.3,169.6；IR(KBr)v 3389,3045,2957,2870,1643,1485,1443,1364,876；MS m/z:HRMS(ESI)Calcd:for C57H80N2NaO11([M+Na]+):991.5654,found:991.5674.
实施例2:化合物1c-1e的合成
7,13,19,25-四叔丁基-28,30-二羟基-27,29-二乙氧羰甲氧基单氧杂二同杯[4]芳烃1(1.0mmol)溶于2-氨甲基吡啶、3-氨甲基吡啶或4-氨甲基吡啶(2mL)中，加热到70℃反应72h,反应结束后，加入少量蒸馏水析出固体，抽滤得到粗产品，经过薄层层析得到产物1c-1e.
1c:light yellow solid,m.p.:134.8-136.2℃,yield:87.28％.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.091.22(2s,18H),1.25(d,18H,J＝2Hz),3.35(t,2H,J＝14.4Hz),4.08-4.21(m,3H),4.25-4.32(m,2H),4.50-4.52(m,2H),4.55-4.59(m,2H),4.62-4.69(m,4H),4.81-4.89(m,3H),6.81(d,1H,J＝2.4Hz),6.89(d,1H,J＝2Hz),6.94-6.97(m,1H),7.00(d,1H,J＝2.4Hz),7.01-7.04(m,1H),7.06(s,2H),7.13(d,1H,J＝2Hz),7.17(s,2H),7.31(d,1H,J＝8Hz),7.37-7.41(m,2H),7.47-7.55(m,2H),7.80(s,1H),8.21(d,1H,J＝4.4Hz),8.38(d,1H,J＝4.4Hz),8.97(t,1H),9.22(t,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ31.0,32.2,31.1,31.3,31.4,31.5,31.6,33.8,33.9,34.2,45.0,44.9,71.1,72.3,73.7,74.5,121.9,122.0,122.1,136.3,136.4,149.0,149.1,157.0,157.6,122.3,124.2,125.5,125.6,125.9,126.4,126.8,126.9127.2,127.6,127.7,128.9,129.4,132.0,133.9,142.3,143.0,147.8,148.1,149.2,145.0,151.8,153.1,168.4,168.9；IR(KBr)v 3369,3049,2960,2866,1682,1591,1483,1437,1364,874；MS m/z:HRMS(ESI)Calcd:for C61H74N4NaO7([M+Na]+):997.5450,found:997.5470.
1d:white solid,m.p.:134.7-135.8℃,yield:79.23％.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.15,1.240(2s,18H),1.27(d,18H,J＝2.8Hz),3.36-3.40(m,2H),3.49(d,1H,J＝13.6Hz),3.97(d,1H,J＝13.2Hz),4.03(t,1H),4.10(d,1H,J＝13.2Hz),4.20(d,1H,J＝10.4Hz),4.28(d,1H,J＝10Hz),4.41-4.48(m,4H),4.56(d,1H,J＝15.2Hz),4.72(d,1H,J＝15.2Hz),4.76-4.84(m,3H),4.85-4.90(m,1H),6.84(d,1H,J＝2.4Hz),6.93-6.96(m,2H),7.03(d,1H,J＝2.8Hz),7.11(d,1H,J＝2.4Hz),7.13-7.19(m,4H),7.31(d,1H,J＝7.6Hz),7.42(d,1H,J＝2.4Hz),7.60(m,1H),7.73-7.76(m,1H),7.87(s,1H),8.36-8,38(m,1H),8,48-8.50(m,1H),8,63(d,1H,J＝2Hz),8.70(d,1H,J＝2Hz),9.14(d,1H,J＝0.8Hz),9.43(s,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ31.1,32.2,31.5,33.9,34.2,40.9,41.0,71.1,72.2,73.7,74.4,122.2,123.3,123.4,124.5,135.9,136.0,148.9,149.5,151.0,152.8,125.67,125.9,126.2,126.7,126.8,127.1,127.2,127.6,128.6,129.4,131.4,132.2,133.2,133.7,143.0,143.6,148.2,148.4,148.6,148.8,149.6,149.8,168.2,168.7；IR(KBr)v 3360,3045,2961,2868,1678,1483,1364,1298,874；MS m/z:HRMS(ESI)Calcd:for C61H74N4NaO7([M+Na]+):997.5450,found:997.5474.
1e:light yellow solid,m.p.:138.6-140.4℃,yield:98.10％.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.16,1.24(2s,18H),1.28(d,18H,J＝3.2Hz),3.40,3.43(dd,2H,J＝6.4,7.2Hz),3.53(d,1H,J＝13.6Hz),3.94(d,1H,J＝13.6Hz),4.08-4.19(m,3H),4.23-4.28(m,2H),4.36-4.46(m,3H),4.56(d,1H,J＝15.2Hz),4.69(d,1H,J＝15.2Hz),4.74-4.92(m,4H),6.85(d,1H,J＝1.2Hz),7.02(t,2H),7.13(s,1H),7.17(t,2H),7.23(s,3H),7.33(t,3H),7.44(d,1H,J＝1.6Hz),8.00(s,1H),8.33(d,2H,J＝5.2Hz),8.50(d,2H,J＝5.6Hz),9.18(s,1H),9.55(d,1H,J＝0.8Hz)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ30.0,32.2,31.1,31.2,31.5,33.9,34.2,34.3,42.3,42.6,71.2,72.1,73.5,74.3,122.2,123.0,132.2,133.6,148.8,149.2,124.5,125.7,126.0,126.1,126.8,126.9,127.1,127.2,127.6,128.6,129.5,131.4,143.2,143.8,148.1,146.8,148.3,148.3,149.9,150.0,168.4,168.9；IR(KBr)v 3352,3049,2961,2868,1682,1601,1485,1284,876；MS m/z:HRMS(ESI)Calcd:for C61H74N4NaO7([M+Na]+):997.5450,found:997.5475.
实施例3:化合物1f-1g的合成
7,13,19,25-四叔丁基-28,30-二羟基-27,29-二乙氧羰甲氧基单氧杂二同杯[4]芳烃1(1.0mmol)溶于丁二胺或己二胺(2mL)中，室温下反应24h，反应结束后，加入少量蒸馏水析出固体，抽滤得到粗产品，经过薄层层析得到产物1f-1g。
1f:white solid,m.p.:129.4-131.2℃,yield:96.18％.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.16(s,9H),1.25(t,27H),1.32(d,2H,J＝11.2Hz),1.41(t,2H),1.45(d,3H,J＝33.2Hz),1.65(d,5H,J＝62.0Hz),3.22(d,2H,J＝33.2Hz),3.43(t,2H),3.60(d,2H,J＝54.8Hz),4.10(d,1H,J＝13.6Hz),4.19(t,2H),4.35(s,1H),4.39(t,2H),4.44(d,1H,J＝9.2Hz),4.50(d,1H,J＝11.2Hz),4.58(d,1H,J＝10.0Hz),4.77,4.83(dd,2H,J＝14.8Hz),4.96(d,1H,J＝10.4Hz),6.87(d,1H,J＝2.4Hz),7.01(d,1H,J＝2.4Hz),7.04(d,1H,J＝2.0Hz),7.14(d,1H,J＝2.4Hz),7.16(d,1H,J＝2.4Hz),7.23(t,2H,J＝2.4Hz),7.46(d,1H,J＝2.4Hz),8.24(s,1H),8.74(s,1H),9.00(t,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ26.4,26.9,31.0,31.1,31.3,31.5,31.5,31.5,31.6,32.4,33.9,33.9,34.3,34.3,39.2,39.5,41.9,42.0,71.2,71.9,73.8,74.5,122.2,124.4,125.7,126.0,126.0,126.9,127.0,127.2,127.3,127.4,127.6,128.6,129.6,131.5,132.4,133.7,143.0,143.7,148.0,148.6,148.9,149.5,151.4,153.2,168.0,168.5；IR(KBr)v 3369.4,3193.9,2958.6,2866.0,1674.3,1483.2,1296.1,873.7；MS m/z:HRMS(ESI)Calcd:forC57H83N4O7([M+H]+):935.6256,found:935.6284.
1g:white solid,m.p.:123.3-125.9℃,yield:63.30％.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.16(s,9H),1.24(s,18H),1.26(s,9H),1.31(d,10H,J＝12.0Hz),1.62(m,5H),1.97(d,1H,J＝3.6Hz),2.52(t,2H,J＝6.0Hz),2.59(t,2H,J＝6.4Hz),2.8(t,1H,J＝7.2Hz),3.21(m,3H),3.43(t,3H,J＝12.8Hz),3.60(m,3H),4.09(t,1H),4.16(m,2H),4.35(m,2H),4.74(t,2H,J＝15.6Hz),4.93(d,1H,J＝13.0Hz),6.87(d,1H,J＝2.0Hz),7.02(m,2H),7.14(m,2H),7.22(m,2H),7.45(d,1H,J＝2.4Hz),8.22,(s,H),8.70,8.97(2s,2H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ26.5,26.5,26.9,26.97,29.1,29.5,31.1,31.3,31.4,31.5,33.6,33.7,33.9,34.0,34.3,34.3,39.2,39.5,42.0,42.1,72.0,73.8,74.5,122.2,124.3,126.0,126.9,127.0,127.2,127.4,127.6,128.6,129.6,131.5,132.3,133.7,142.9,143.6,148.0,148.6,148.9,149.4,151.5,153.2,167.9,168.4；IR(KBr)v 3350.1,3215.1,2956.7,2862.2,1674.1,1483.2,1298.0,817.8；MS m/z:HRMS(ESI)Calcd:for C61H91N4O7([M+H]+):991.6882,found:991.6883.
实施例4:化合物1h-1i的合成
7,13,19,25-四叔丁基-28,30-二羟基-27,29-二乙氧羰甲氧基单氧杂二同杯[4]芳烃1(1.0mmol)溶于乙二胺或丙二胺(2mL)中，冰浴下反应1h，然后将冰浴撤去常温反应24h。反应结束后，加入少量蒸馏水析出固体，抽滤得到粗产品，经过薄层层析得到产物1h-1i。
1h:white solid,m.p.:204.8-206.3℃,yield:86.60％.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.16,1.24(2s,18H),1.26(d,18H,J＝2.4Hz),3.16(m,2H),3.38,3.42(dd,2H,J＝2.8Hz),3.58(d,1H,J＝13.6Hz),4.01(d,1H,J＝13.6Hz),4.18(m,3H),4.24(d,1H,J＝9.6Hz),4.28(d,1H,J＝14.0Hz),4.42(m,3H),4.67(d,1H,J＝14.4Hz),4.77(t,2H),4.89(d,1H,J＝9.6Hz),6.89(d,1H,J＝2.4Hz),7.01,7.02(dd,2H,J＝2.4Hz),7.08(d,1H,J＝2.4Hz),7.13(d,2H,J＝3.2Hz),7.26(s,1H),7.28(d,1H,J＝2.4Hz),7.53,8.11(2s,2H),8.31(m,1H),8.62(m,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ29.5,30.5,31.2,31.3,31.5,31.5,31.6,33.9,33.9,34.3,34.3,39.2,39.6,71.3,72.8,73.7,74.0,122.6,124.4,125.8,126.1,126.2,126.4,126.8,127.1,127.8,128.0,128.9,129.6,131.4,131.8,134.1,143.0,143.1,147.5,147.8,148.7,149.1,151.9,152.2,167.8,168.7；IR(KBr)v 3373.3,3180.4,3049.3,2960.5,2868.0,1691.5,1529.5,1483.2,1363.6,1296.1,873.7；MS m/z:HRMS(ESI)Calcd:for C51H66N2NaO7([M+Na]+):841.4762,found:841.4771.
1i:white solid,m.p.:189.5-191.4℃,yield:92.00％.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.16(s,9H),1.25(t,27H),2.33(d,2H,J＝35.6Hz),3.26(s,2H),3.41,3.44(dd,2H,J＝1.2Hz),3.57(d,1H,J＝13.6Hz),3.66(d,1H,J＝14.8Hz),3.76(d,1H,J＝16.8Hz),4.05(d,1H,J＝14.0Hz),4.15(d,1H,J＝13.2Hz),4.24(m,2H),4.31(d,1H,J＝12.8Hz),4.39(t,2H),4.72(t,2H),4.84(m,2H),6.90(s,1H),7.03(s,2H),7.13(d,2H,J＝13.2Hz),7.32(s,1H),7.50,8.16(2s,2H),8.50,8.69(2s,2H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ23.2,30.0,31.0,31.1,31.3,31.5,31.5,32.3,33.9,34.3,34.3,36.1,36.11,71.0,72.4,73.8,74.0,122.7,124.7,125.9,125.9,126.2,126.3,126.5,126.8,126.9,127.5,128.0,129.1,129.6,131.2,131.9,133.7,143.1,143.3,148.0,148.2,148.7,149.1,151.8,152.6,168.2,169.3；IR(KBr)v 3377.1,3049.3,2960.5,2868.0,1689.5,1598.9,1483.2,1442.7,1298.0,873.7；MS m/z:HRMS(ESI)Calcd:forC52H68N2NaO7([M+Na]+):855.4919,found:855.4922。
实施例5:化合物1j-1o的合成
7,13,19,25-四叔丁基-28,30-二羟基-27,29-二乙氧羰甲氧基单氧杂二同杯[4]芳烃1(1.0mmol)溶于乙醇/氯仿混合溶液(6mL,2:1)中，冰浴下搅拌，将相应的脂肪胺溶于乙醇中，然后缓慢滴入反应液中，反应1h后，撤去冰浴，常温反应5h。反应结束后，减压蒸去溶液，加入少量乙醇溶解，再加入少量蒸馏水析出固体，抽滤得到粗产品，经过薄层层析得到产物1j-1o。
1j:white solid,m.p.:183.7-186.4℃,yield:72.01％.1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ1.12,1.20(2s,18H),1.25(d,18H,J＝2Hz),3.32(t,2H,J＝12.8Hz),3.42(d,1H,J＝13.6Hz),3.90(d,1H,J＝13.6Hz),4.01,4.04(dd,2H,J＝4.4Hz),4.13,4.17(dd,2H,J＝10Hz),4.29(t,2H),4.41-4.57(m,4H),4.66(t,2H),4.72,4.76(dd,1H,J＝6.4Hz),4.81,4.84(dd,1H,J＝6.4Hz),6.79(d,1H,J＝2.4Hz),6.92(d,1H,J＝2.4Hz),6.98(d,1H,J＝2.8Hz),7.04-7.11(m,6H),7.13(s,1H),7.15(d,1H,J＝2.4Hz),7.20(t,3H),7.27(d,1H,J＝1.6Hz),7.28(s,1H),7.37,7.39(dd,2H,J＝2Hz),7.74(s,1H),8.93(t,1H),9.25,9.26(dd,1H,J＝5.6Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ31.1,31.2,31.5,31.6,32.2,33.9,34.2,43.6,43.8,71.0,72.2,73.8,74.5,122.3,124.5,125.5,125.7,126.1,126.6,126.7,126.9,127.0,127.2,127.3,127.5,128.4,128.5,128.7,129.4,131.4,132.1,133.7,137.4,138.0,142.6,143.2,148.0,148.3,148.7,149.6,151.3,153.0,168.1,168.5；IR(KBr)v 3448,3389,2955,2870,1670,1485,1438.80；MS m/z:HRMS(ESI)Calcd:forC63H77N2O7([M+H]+):973.5725,found:973.5716.
1k:white solid,m.p.:114.6-115.9℃,yield:67.05％.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.15,1.24(2s,18H),1.28(d,18H,J＝4Hz),2.88-3.04(m,4H),3.27(d,1H,J＝13.2Hz),3.32(d,1H,J＝12.8Hz),3.46-3.58(m,3H),3.84-3.98(m,4H),4.14(d,1H,J＝13.2Hz),4.18(d,1H,J＝10.4Hz),4.32(d,1H,J＝10Hz),4.37(d,1H,J＝14.8Hz),4.43(d,1H,J＝8.8Hz),4.46(d,1H,J＝3.6Hz),4.73(d,1H,J＝7.6Hz),4.76(d,1H,J＝8Hz),4.88(d,1H,J＝10.4Hz),6.85(d,1H,J＝1.6Hz),6.94-6.99(m,2H),7.03-7.22(m,14H),7.43(d,1H,J＝2Hz),7.48,8.05(2s,2H),8.79(t,1H,J＝5.2Hz),9.01(t,1H,J＝5.6Hz)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ31.1,31.3,31.6,32.4,33.9,34.2,35.1,35.5,40.5,40.6,71.1,72.0,73.9,74.4,122.2,124.2,125.5,125.9,126.0,126.1,126.2,126.8,127.0,127.2,127.3,127.5,128.2,128.4,128.5,128.7,129.6,131.6,132.4,133.8,138.6,138.9,142.8,143.5,147.9,148.5,148.8,149.3,151.4,153.0,168.0,168.5；IR(KBr)v3346,2961,2905,2866,1682,1537,1483,1445,1364；MS m/z:HRMS(ESI)Calcd:forC65H80N2NaO7([M+Na]+):1023.5860,found:1023.5870.
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1n:light yellow solid,m.p.:117.7-119.3℃,yield:72.36％.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.67(t,3H,J＝7.2Hz),0.82(t,3H,J＝7.2Hz),1.16(s,9H),1.25(t,27H),1.37(d,7H,J＝42.4Hz),1.60(d,5H,J＝56.4Hz),3.15-3.25(m,2H),3.43(t,2H),3.50-3.65(m,3H),4.09(d,1H,J＝13.6Hz),4.18,4.22(dd,2H,J＝13.2,10.4Hz),4.37(d,2H,J＝14.4Hz),4.41(d,1H,J＝10.4Hz),4.47(d,1H,J＝14.8Hz),4.61(d,1H,J＝10Hz),4.77(t,2H),4.93(d,1H,J＝10.4Hz),6.87(d,1H,J＝2Hz),7.01(d,1H,J＝2.4Hz),7.04(d,1H,J＝2.4Hz),7.14,7.16(dd,1H,J＝2Hz),7.22,7.23(dd,2H,J＝2.4Hz),7.46(d,1H,J＝2.4Hz),7.54(s,1H),8.19(s,1H),8.68,8.95(2s,2H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ13.8,14.0,22.4,22.5,28.9,29.3,31.0,31.1,31.3,31.4,31.5,32.4,33.9,34.3,39.4,39.6,71.2,72.1,73.9,74.5,122.2,124.4,125.6,126.0,126.9,127.0,127.2,127.3,127.4,127.7,128.7,129.6,131.6,132.3,133.8,142.9,143.5,147.9,148.5,148.9,149.5,151.5,152.2,167.8,168.3；IR(KBr)v 3348,3049,2959,2868,1682,1599,1537,1485,1445,874；MS m/z:HRMS(ESI)Calcd:for C59H84N2NaO7([M+Na]+):956.3100,found:955.6174.
1o:white solid,m.p.:145.9-148.2℃,yield:83.61％.1H NMR(DMSO,400MHz)δ1.12,1.22(2s,18H),1.25(d,18H,J＝6.8Hz),1.51-1.72(m,12H),1.91(d,4H,J＝16.8Hz),3.47,3.50(dd,2H,J＝6.4Hz),3.58(d,1H,J＝13.2Hz),4.21,4.25(dd,5H,J＝13.2,10.4Hz),4.34-4.42(m,3H),4.47(d,1H,J＝14.8Hz),4.57(d,1H,J＝14.8Hz),4.66,4.71(dd,2H,J＝14.8,10.4Hz),4.93(d,1H,J＝10Hz),6.95,7.05,7.10(3s,3H),7.29(d,2H,J＝8.4Hz),7.35(s,1H),7.46(s,1H),7.60(s,2H),8.14(s,1H),8.32(d,1H,J＝7.6Hz),8.47(d,1H,J＝7.2Hz)；3C NMR(DMSO,100MHz)δ24.1,30.0,31.3,31.5,31.8,32.3,32.4,32.8,33.0,34.1,34.4,50.7,50.8,71.5,74.1,74.5,122.3,126.1,126.3,127.1,127.3,127.5,128.2,128.3,129.4,129.5,132.9,134.1,142,1,142.5,147.2,147.4,149.5,151.1,151.8,153.9,167.6,168.1；IR(KBr)v 3342,3049,2961,2870,1682,1529,1483；MS m/z:HRMS(ESI)Calcd:for C59H80N2NaO7([M+Na]+):951.5858,found:951.5862.
实施例6：
SRB法：细胞以含10％胎牛血清的培养液培养，使细胞一直处于对数生长期。细胞接种于96孔培养板，密度1-5×104/ml。37℃，5％CO2培养箱预培养24小时，药物设5－7个浓度，每个浓度设3个复孔，连续作用72小时。药物作用结束后，用三氯乙酸(TCA)固定细胞，清洗后加入SRB工作液，洗涤，用Tris base溶解与蛋白结合的SRB，SPECTRAmax 190细胞标仪565nm波长下测定每个小孔的OD值。空白对照孔加20μl培养液。根据OD值，计算细胞生长抑制率：
抑制率(％)＝(对照组OD值-用药组OD值)/对照组OD值×100％
然后计算出化合物的IC50值，相关结果见下表1和2。
表1各化合物对不同癌细胞的IC50值
化合物 A549(uM) MCF-7(uM) Hela(uM) HepG2(uM)
1a 2.0±0.5 1.0±0.1 0.8±0.2 2.7±0.4
1b 3.9±0.5 4.4±0.7 1.1±0.5 3.8±0.3
1c 3.6±1.5 9.4±1.3 10.8±1.5 22.7±3.0
1d 2.6±0.5 1.0±0.4 7.9±1.0 8.8±0.8
1e 2.4±0.3 1.2±0.2 3.9±0.6 17.6±1.2
1f 3.3±0.7 5.4±2.6 2.3±0.1 5.0±0.8
1g 0.7±0.1 1.8±0.7 1.9±0.1 2.6±0.2
表2各化合物对A549癌细胞的IC50值
化合物 A549(uM)
1h 12.4±2.2
1i 2.9±0.7
1j 6.8±0.5
1k 12.6±2.0
1l 16.9±3.2
1m 4.5±1.4
1n 1.7±0.4
1o 10.1±1.8
注：
A级：1a,1b,1c,1d,1e,1f,1g。
B级：1h,1i,1j,1k,1l,1m,1n,1o。

Claims (10)

1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
W、X、Y或Z分别独立地为O或NH，
R1、R2、R3或R4分别独立地为H或R5，或者R1与R3相连构成R6，或者R2与R4相连构成R6，并且R1、R2、R3和R4不同时为H或R5，
R5为
n为1～3，
R7为取代或非取代的C1～8烷基或取代或非取代的C3～8环烷基，其取代基选自：羟基、芳基、氨基、氰基或硝基，
R8为H或R7，
R6为
m为1～3，
R9为C1～6亚烷基，
R10为H或C1～4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
W、X、Y或Z分别独立地为O，
R2或R4分别独立地为H，
R1或R3分别独立地为R5，或者R1与R3相连构成R6。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自式(II)化合物或式(III)化合物，
其中，
R5为
n为1或2，
R7为取代或非取代的C1～6烷基或C3～6环烷基，其取代基选自：羟基、吡啶基、苯基、氨基或硝基，
R8为H或R7，
R6为
m为1或2，
R9为C2～4亚烷基，
R10为H。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5为
R7为取代或非取代的C1～6烷基或C3～6环烷基，其取代基选自：羟基、吡啶基、苯基、氨基或硝基，
R8为H或R7，
R6为
R9为C2～4亚烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R7为C4～6烷基、羟基取代的C1～4烷基、吡啶基取代的C1～4烷基、苯基取代的C1～4烷基、氨基取代的C2～6烷基或C5～6环烷基，
R8为H或R7，
R9为C2～3亚烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R7为C4～5烷基、羟基取代的C1～2烷基、吡啶基取代的C1～2烷基、苯基取代的C1～2烷基、氨基取代的C4～6烷基或C5～6环烷基，
R8为H、C4～5烷基或羟基取代的C1～2烷基，
R9为C2～3亚烷基。
7.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自
8.权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于化合物1与相应的胺反应，得到式(II)或式(III)化合物，
9.一种药物组合物，其特征在于它以权利要求1～7中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药用载体制成药物上可接受的制剂。
10.权利要求1～7中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物方面的用途，所述癌症进一步为肺癌、乳腺癌、子宫颈癌或肝癌。
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