CN107033132A - 一种四芳基取代的呋喃类衍生物的合成方法 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
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Abstract

本发明公开了一种1,2,3,4‑四芳基取代的呋喃衍生物的合成方法，采用容易获得的含氮杂芳基乙炔单体为起始原料，通过在酸性水溶液中的光化学反应，在空气中氧气的参与下，生成了1,2,3,4‑四芳基取代呋喃的结构。本发明首次通过光化学反应的方法，在酸性水溶液中合成了该类目标化合物，反应条件温和。

Description

一种四芳基取代的呋喃类衍生物的合成方法
技术领域：
本发明以含氮杂芳基乙炔为原料，在1mol·L-1的盐酸水溶液中，中压汞灯提供的紫外光照条件下发生环加成反应，实现了一种制备1,2,3,4-四芳基取代的呋喃类衍生物的新方法。
背景技术：
多取代呋喃是一类典型的五元杂环化合物，具有很好的药物活性，广泛地存在于天然产物中，某些具有重要的药用价值。因此，通过不同的方法合成多取代的呋喃，拓展其在药物领域的应用具有重大意义。
到目前为止，多取代的呋喃衍生物的合成方法已经有很多报道。这些方法大体上分为两类，第一类是在现有的呋喃环的基础上，通过化学的方法，引入取代基进行修饰。另一类是以非环状化合物为原料，使其发生环化反应，生成多取代的呋喃衍生物。
Paal-Knorr呋喃合成法(Anita E. Mattson; Ashwin R. Bharadwaj; Scheidt,K. A., The Thiazolium-Catalyzed Sila-Stetter Reaction: Conjugate Addition ofAcylsilanes to Unsaturated Esters and Ketones. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,2314-2315.)是一类重要的以非环状化合物为原料，在酸性条件下反应生成多取代呋喃衍生物。在1885年初，Paal和Knorr发现，1,4-二羰基化合物可以在酸性条件下，发生分子内的脱水环化反应生成多取代的呋喃。
与Paal-Knorr呋喃合成法不一样的是，Feist和Benary发现1,3-二羰基衍生物可以与α-卤代羰基化合物在碱性条件下发生环化反应生成多取代呋喃衍生物。最常用的碱有三乙胺、碳酸钾和吡啶等。这种方法称为Feist-Benary呋喃合成法(Michael A. Calter; Zhu,C., Scope and Diastereoselectivity of the “Interrupted” Feist-BénaryReaction. Org. Lett. 2002, 4, 205-208.)。
Stille偶联反应(Bhalachandra M. Bhanage; Fengyu Zhao; Masayuki Shirai;Arai, M., Heck reaction using nickel/TPPTS catalyst and inorganic base onsupported ethylene glycol phase. Catal. Lett. 1998, 54(4), 195-198.)是一类在现有的呋喃环的基础上，通过引入取代基来合成多取代呋喃衍生物的方法。Stille在1986年发现，3-呋喃三丁基锡在Pd催化下，可以与卤代烃发生偶联反应，得到多取代的呋喃衍生物。随后，Stille偶联反应合成多取代的呋喃衍生物得到了研究和应用。
Suzuki偶联反应也是一类在呋喃环的基础上，通过引入取代基来合成多取代呋喃衍生物的方法。黄乃正等(Ming Keung Wong; Chun Yip Leung; Wong, H. N. C.,Regiospecific synthesis of polysubstituted furans from silylated furans:Expedient syntheses of rosefuran. Tetrahedron. 1997, 53(10), 3497-3512.)利用2,4-二(三甲基硅)为原料，在过渡金属Pd催化下，与卤化物发生Suzuki偶联反应，从而得到多取代呋喃衍生物。
第三种在呋喃环的基础上，通过引入取代基来合成多取代呋喃衍生物的方法是Kumada偶联反应(Lendon N. Pridgen; Jones, S. S., Regiospecific synthesis ofarylfurans employing a nickel (II)-phosphine complex as a catalyst in thehomolytic cross-coupling of Grignard reagents to halofurans. J. Org. Chem.1982, 47, 1590-1592.)。Kumada偶联反应是指格氏试剂与卤代呋喃衍生物在催化剂镍存在下发生偶联反应，生成多取代的呋喃衍生物。
1,2,3,4-四苯基取代的呋喃衍生物在文献中已经报道，其采用了二苯乙炔为原料，通过含铂的催化剂在氧气参与的条件下完成(Lianyue Wang; Jun Li; Ying Lv; GongdaZhao; Gao, S., Unexpected Base-Promoted Synthesis of Tetrasubstituted Furansvia Palladium-Catalyzed Oxidation and Cyclization of Carbon—Carbon TripleBond with Molecular Oxygen. Synlett. 2012, 23, 1074-1078.)。1,3-二苯基-2,4-二(4-吡啶基)呋喃也被合成出来，其采用的方法是通过1,3-二苯基-2,4-二(4-吡啶基)环丁烷为原料，通过水热法合成(Christer B. Aakeröy; Nate Schultheiss; John Desper;Moore, C., Attempted assembly of discrete coordination complexes into 1-Dchains using halogen bonding or halogen•••halogen interactions. CrystEngcomm.2007, 9, 421-426.)。
而到目前为止，通过光化学合成法由杂芳基乙炔类化合物来合成多取代呋喃化合物还未见文献报道。
发明内容：
本发明公开了一种新的通过有机光化学方法合成1,2,3,4-四芳基取代的呋喃类衍生物的方法，这种方法相比于传统的合成多取代呋喃衍生物的方法，具有简便易行，条件温和的优点。将2,6-位含有取代基的杂芳基乙炔类单体溶于1mol·L-1的盐酸水溶液中，在中压汞灯光照条件下，在空气中氧的参与下，可以合成1,2,3,4-四芳基取代的呋喃类衍生物。
本发明按照文献的方法(Tanya Shirman; Meital Boterashvili; MeitalOrbach; Dalia Freeman; Linda J. W. Shimon; Michal Lahav; Boom, M. E. V. D.,Finding the Perfect Match: Halogen vs Hydrogen Bonding. Crystal Growth &Design. 2015, 15 (10), 4756-4759.)由取代的苯甲醛、4-甲基吡啶或2-甲基吡啶或2-甲基苯并噁唑或2-甲基苯并噻唑为原料，合成出2,6-位取代的杂芳基乙烯类化合物。然后通过加溴、脱溴法(James M. Smith, J.; Hugh W. Stewart; Barbara Roth; Northey, E.H., α-Aminophenacylpyridines and Quinolines1. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70(12), 3997-4000.)由2,6-位取代的杂芳基乙烯类单体制备出2,6-位取代的杂芳基乙炔类单体，结构如下所示。
其中，R1基团可以为Cl, Br, F, CN, CH3, C2H5, OCH3；而R2基团可以为H, Cl, Br, F,CN, CH3, C2H5, OCH3。其中的Ar’为4-吡啶基, 2-吡啶基, 2-苯并噁唑基, 2-苯并噻唑基。
以合成的2,6-位含有取代基的杂芳基乙炔为原料，在空气中氧的参与条件下，在紫外光照射下发生反应，反应时间一般为十个小时到几天不等。反应结束后用碳酸氢钠中和，经过柱色谱分离，可以得到1,2,3,4-四芳基取代的呋喃类衍生物，结构如下所示。其中的R1基团可以为Cl, Br, F, CN, CH3, C2H5, OCH3；而R2基团可以为H, Cl, Br, F, CN,CH3, C2H5, OCH3。其中的Ar’为4-吡啶基, 2-吡啶基, 2-苯并噁唑基, 2-苯并噻唑基。
具体实施方式：
下面通过对本发明的具体实施例进行描述，来进一步展示本发明的合成多取代呋喃化合物的方法，但不仅仅只限于所列举的实施例。以下报道的实施例并不是全部。
实施例一
4-(2,6-二氯苯乙炔基)吡啶在光照条件下合成2,4-二(2,6-二氯苯基)-3,5-二(4-吡啶基)呋喃，合成反应式如下所示：
称取4-(2,6-二氯苯乙炔基)吡啶0.50g（2.02mmol)溶于300mL 1mol·L-1的盐酸水溶液中，中压汞灯光照。TLC监测反应。反应50个小时后停止反应，用碳酸氢钠中和反应液至弱碱性，再用二氯甲烷萃取水相（15mL ×3），收集有机相。柱色谱分离提纯产品，用200-300目硅胶装柱，淋洗剂用PE:EA=10:1，收集到产品20mg，收率是：4%。1H NMR (400MHz, CDCl3,25oC, TMS): δ (ppm) 8.50 (d, 2H, J=4.4 Hz), 8.47 (d, 2H, J=4.0 Hz), 7.57 (dd,1H, J 1=7.6 Hz, J 2=1.2 Hz), 7.40 (dd, 1H, J 1=8.4 Hz, J 2=1.2 Hz), 7.34~7.32 (m,3H), 7.30~7.28 (m, 2H), 6.99 (d, 2H, J=7.2 Hz), 6.90 (dd, 1H, J 1=8.8 Hz, J 2=6.8 Hz); 13C NMR (400MHz, CDCl3, 25oC, TMS) : δ (ppm) 150.0, 149.4, 148.9,146.6, 144.9, 136.6, 135.1, 134.7, 134.4, 129.9, 129.1, 128.8, 128.2, 127.6,127.0, 126.7, 124.9, 124.8, 122.9, 120.0. HRMS (ESI+) [M+H]+ : Calculated:510.9933. Found: 510.9938.
2,4-二(2,6-二氯苯基)-3,5-二(4-吡啶基)呋喃的晶体结构如下式所示：
实施例二
4-(2,4,6-三甲基苯乙炔基)吡啶在光照条件下合成2,4-二(2,4,6-三甲基苯基)-3,5-二(4-吡啶基)呋喃，合成反应式如下所示：
称取1.00g (4.52mmol) 4-(2,4,6-三甲基苯乙炔基)吡啶溶于1.5L 1mol·L-1的盐酸水溶液中，中压汞灯光照。TLC监测反应。反应50个小时后，反应基本完全。停止反应，用碳酸氢钠中和至弱碱性。再用CH2Cl2萃取水相(20mL×3)。收集有机相，旋蒸除去溶剂。柱色谱分离提纯。用200-300目硅胶装柱，PE:EA=15:1作淋洗剂。收集到产品190.30mg，收率是：18%。1H NMR (400MHz, CDCl3, 25oC, TMS): δ (ppm) 8.43 (d, 2H, J=5.6 Hz), 8.25 (d,2H, J=5.6 Hz), 7.17 (d, 2H, J=6.0 Hz), 7.00 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.67 (d,2H, J=6.0 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 2.03 (s, 6H); 13C NMR(400MHz, CDCl3, 25oC, TMS): δ(ppm) 149.0, 148.7, 135.6, 128.1, 127.7, 120.5,116.7, 20.3, 20.3, 19.2, 19.0. HRMS (ESI+) [M+H]+ : Calculated: 459.2431.Found: 459.2439.
2,4-二(2,4,6-三甲基苯基)-3,5-二(4-吡啶基)呋喃的晶体结构如下式所示：

Claims (6)

1.一种1,2,3,4-四芳基取代的呋喃类衍生物的合成方法
一种1,2,3,4-四芳基取代的呋喃类衍生物的合成方法，其特征在于，在酸性水溶液中，以含氮杂芳基乙炔为原料，在空气中氧的参与下，在紫外光照射下，发生反应，反应结束后用碳酸氢钠中和，经过柱色谱分离，可以得到1,2,3,4-四芳基取代的呋喃类衍生物。
2.如权利要求1所述的酸性水溶液，其特征在于，是无机强酸的水溶液，包括盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸的水溶液，其浓度从0.1mol·L-1 ~ 5 mol·L-1。
3.如权利要求1所述的杂芳基乙炔类物质，其物征在于，如下分子结构所示，碳碳三键的两端，一端被一个带有R1和R2取代基的苯环所取代，而另一端被一个含氮杂芳环（Ar’）所取代而得到的乙炔类衍生物。
4.如权利要求3所述的带有R1和R2取代基的苯环，其特征在于，R1基团可以为Cl, Br,F, CN, CH3, C2H5, OCH3；而R2基团可以为H, Cl, Br, F, CN, CH3, C2H5, OCH3。
5.如权利要求3所述的含氮杂芳环（Ar’），其特征在于，是4-吡啶基, 2-吡啶基, 2-苯并噁唑基, 2-苯并噻唑基。
6.如权利要求1所述的1,2,3,4-四芳基取代的呋喃衍生物，其特征在于，如下分子结构所示，其中R1，R2与权利要求4中的R1和R2相同，Ar’与权利要求5中的Ar’相同。
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