CN107033091A - 一种哌嗪衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents

一种哌嗪衍生物及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种哌嗪衍生物及其制备方法与用途，属于有机合成技术领域，哌嗪衍生物具有如下通式：

Description

一种哌嗪衍生物及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及一种哌嗪衍生物及其制备方法与用途，属于有机合成技术领域。
背景技术
哌嗪环为分子中含两个氮原子的六元杂环，是富氮杂环化合物的理想结构单元，具有生成焓高、热稳定性好等特点。与传统的有机药物相比，哌嗪杂环具有更好氮平衡的对称结构，已在有机合成和医药领域引起了广泛关注。许多类型的哌嗪衍生物都具有高效的药理活性，有些已经开发成了临床药物。其中，苯基哌嗪衍生物因对癌细胞的生长有明显的抑制作用而表现出了优异的抗癌前景，在对其抗癌机制不断了解的基础上，通过结构改造与修饰而对苯基哌嗪类衍生物进行有效的分子设计，将会开发出越来越多高效、低毒的抗癌药物，从而推进药物研发的整体进程。
发明内容
为了解决上述技术所存在的不足之处，本发明提供了一种哌嗪衍生物及其制备方法与用途。
为了解决以上技术问题，本发明采用的技术方案是：一种哌嗪衍生物，它有如下通式：
式中R为：
一种哌嗪衍生物的制备方法如下：
步骤一、等摩尔比的异硫氰酸苯酯和邻氨基苯甲酸甲酯，在乙醇溶液中回流反应8～9h，控制反应温度为70～95℃；冷却后过滤，得到固体Ⅰ；
步骤二、将等摩尔比的固体Ⅰ和溴乙酸溶于二甲基甲酰胺中，在70～90℃的加热条件下回流反应4～8h；冷却至室温后将反应溶液倒入冰水中，析出沉淀，过滤得到固体Ⅱ；
步骤三、将等摩尔比的固体Ⅱ和取代哌嗪溶于二氯甲烷中进行常温反应；向反应溶液中添加少量的HOBT和EDC做为反应催化剂，搅拌0.5～1h；减压蒸馏，得到的固体用水和乙酸乙酯进行萃取，保留有机层，再次减压蒸馏，得到目的产物。
步骤一中异硫氰酸苯酯与乙醇的配比为1mmol：20～50ml。
步骤二中固体Ⅰ和二甲基甲酰胺的配比为1mmol:20～50ml。
步骤三中固体Ⅱ、HOBT、EDC的摩尔比为1:0.5:1.5。
步骤三中的取代哌嗪是指各种取代基取代的哌嗪，例如1-苄基哌嗪、1,2-氯苯基哌嗪、1,3-氯苯基哌嗪、1-2-氟苯基哌嗪、1-2,3-二氯苯基哌嗪、1-3-甲氧基苯基哌嗪、1-4-甲氧基苯基哌嗪、1-苯基哌嗪、1-2-吡啶基哌嗪、1-3-三氟甲基哌嗪、N-甲基哌嗪、1-二苯基甲基哌嗪、1-2,4-二甲基苯基哌嗪、1-2-甲氧基苯基哌嗪、1-3,4-二氯苯基哌嗪、1-4-氯二苯基甲基哌嗪、1-4-硝基苯基哌嗪等。
一种哌嗪衍生物用于制备抗乳腺癌药物。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
将具有良好抗癌活性的喹唑啉酮引入苯基哌嗪环，制备含有喹唑啉酮的苯基哌嗪类衍生物，对乳腺癌细胞的生长具有明显的抑制作用，可以应用于制备抗乳腺癌药物。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例一、制备2-((2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)：
(1)将1mmol异硫氰酸苯酯、1mmol邻氨基苯甲酸甲酯、25mL乙醇置于带有回流装置的圆底烧瓶中，在90℃下油浴加热，回流反应9h；过滤得到固体Ⅰ；
(2)将1mmol固体Ⅰ与1mmol的溴乙酸进行油浴回流反应，反应溶剂为25mL的二甲基甲酰胺，反应温度为80℃、时间为4h；冷却至室温后将反应溶液倒入冰水中，析出沉淀，过滤得到固体Ⅱ；
(3)将1mmol固体Ⅱ、1mmol的1-苄基甲基哌嗪、0.5mmol的HOBT(1-Hydroxybenzotriazole，1-羟基苯并三唑)、1.5mmol的EDC(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)共同置于25ml的二氯甲烷溶液中，常温反应40min；减压蒸馏，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机溶剂层，无水硫酸钠干燥后蒸干，得到化合物3a。
化合物3a是白色粉末，产率为85％，熔点为120.7-121.5℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.27-8.25(d,J＝7.92Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.57-7.55(m,4H),7.46-7.42(m,1H),7.37-7.30(m,7H),4.14(s,2H),3.72(s,4H),3.60(s,2H),2.56-2.50(m,4H).MS(ESI):471.59(C17H27N4O2S,[M+H]+).Anal.Calcd for C17H26N4O2S:C,68.91；H,5.57；N,11.91.
实施例二、制备2-((2-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)：
(1)将1mmol异硫氰酸苯酯、1mmol邻氨基苯甲酸甲酯、20mL乙醇置于带有回流装置的圆底烧瓶中，在95℃下油浴加热，回流反应8h；过滤得到固体Ⅰ；
(2)将1mmol固体Ⅰ与1mmol的溴乙酸进行油浴回流反应，反应溶剂为20mL的二甲基甲酰胺，反应温度为90℃、时间为5h；冷却至室温后将反应溶液倒入冰水中，析出沉淀，过滤得到固体Ⅱ；
(3)将1mmol固体Ⅱ、1mmol的1-2-氯苯基哌嗪、0.5mmol的HOBT、1.5mmol的EDC共同置于20ml的二氯甲烷溶液中，常温反应30min；减压蒸馏，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机溶剂层，无水硫酸钠干燥后蒸干，得到化合物3b。
化合物3b是白色粉末，产率为85％，熔点为128.1-138.3℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.28-8.26(d,J＝9.12Hz,1H),7.76-7.76(m,1H),7.61-7.57(m,4H),7.46-7.37(m,4H),7.29-7.25(m,1H),7.07-7.03(m,2H),4.21(s,2H),3.89-3.83(m,4H),3.17-3.05(m,4H).MS(ESI):492.00(C26H24ClN2O2S,[M+H]+).Anal.Calcd for C26H23ClN2O2S:C,63.60；H,4.72；N,11.41.
实施例三、制备2-((2-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)：
(1)将1mmol异硫氰酸苯酯、1mmol邻氨基苯甲酸甲酯、25mL乙醇置于带有回流装置的圆底烧瓶中，在80℃下油浴加热，回流反应9h；过滤得到固体Ⅰ；
(2)将1mmol固体Ⅰ与1mmol的溴乙酸进行油浴回流反应，反应溶剂为25mL的二甲基甲酰胺，反应温度为70℃、时间为6h；冷却至室温后将反应溶液倒入冰水中，析出沉淀，过滤得到固体Ⅱ；
(3)将1mmol固体Ⅱ、1mmol的1-3-氯苯基哌嗪、0.5mmol的HOBT、1.5mmol的EDC共同置于25ml的二氯甲烷溶液中，常温反应60min；减压蒸馏，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机溶剂层，无水硫酸钠干燥后蒸干，得到化合物3c。
化合物3c是白色粉末，产率为85％，熔点为201.5-203.6℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.28-8.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.88-7.66(m,1H),7.66-7.57(m,5H),7.47-7.43(m,1H),7.38-7.36(m,2H),6.94-7.08(m,3H),4.22-4.14(m,2H),3.99(s,2H),3.92-3.83(m,2H),3.36(s,2H),3.28-3.26(m,2H).MS(ESI):492.00(C26H24ClN2O2S,[M+H]+).Anal.Calcdfor C26H23ClN2O2S:C,63.60；H,4.72；N,11.41.
实施例四、制备2-((2-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)：
(1)将1mmol异硫氰酸苯酯、1mmol邻氨基苯甲酸甲酯、25mL乙醇置于带有回流装置的圆底烧瓶中，在85℃下油浴加热，回流反应8h；过滤得到固体Ⅰ；
(2)将1mmol固体Ⅰ与1mmol的溴乙酸进行油浴回流反应，反应溶剂为20mL的二甲基甲酰胺，反应温度为75℃、时间为7h；冷却至室温后将反应溶液倒入冰水中，析出沉淀，过滤得到固体Ⅱ；
(3)将1mmol固体Ⅱ、1mmol的1-2-氟苯基哌嗪、0.5mmol的HOBT、1.5mmol的EDC共同置于20ml的二氯甲烷溶液中，常温反应40min；减压蒸馏，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机溶剂层，无水硫酸钠干燥后蒸干，得到化合物3d。
化合物3d是白色粉末，产率为80％，熔点为124.7-125.4℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.28-8.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.59-7.58(m,3H),7.47-7.40(m,2H),7.39-7.36(m,2H),7.19-7.12(m,3H),4.26-4.24(m,2H),4.07-3.92(m,4H),3.44-3.21(m,4H),MS(ESI):475.55(C26H24FN4O2S,[M+H]+).Anal.Calcd forC26H23FN4O2S:C,65.81；H,4.89；N,11.81.
实施例五、制备2-((2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)：
制备方法同实施例一。以1-2,3-二氯苯基哌嗪代替1-苄基甲基哌嗪，得到化合物3e。
化合物3e是白色粉末，产率为80％，熔点为124.7-125.4℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.28-8.26(d,J＝9.08Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.61-7.56(m,4H),7.46-7.36(m,3H),7.26-7.18(m,2H),6.96-6.94(m,1H),4.21(s,2H),3.92-3.73(m,4H),3.15-3.04(m,4H),MS(ESI):526.45(C26H23Cl2N4O2S,[M+H]+).Anal.Calcd for C26H22Cl2N4O2S:C,59.43；H,4.22；N,10.66.
实施例六、制备2-((2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)：
制备方法同实施例一。以1-3-甲氧基苯基哌嗪代替1-苄基甲基哌嗪，得到化合物3f。
化合物3f是白色粉末，产率为80％，熔点为176.8-177.4℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.09-8.08(d,J＝6.12Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.62-7.58(m,4H),7.49-7.46(m,3H),7.16-7.13(m,1H),6.57-6.56(d,J＝6.84Hz,1H),6.50-6.49(s,1H),6.43-6.41(d,J＝6.76Hz,1H),4.25(s,2H),3.77-3.76(m,2H),3.73(s,3H),3.60-3.58(m,2H),3.33-3.25(m,2H),3.13-3.11(m,2H),MS(ESI):486.59(C27H27N4O3S,[M+H]+).Anal.Calcd forC27H26N4O3S:C,66.65；H,5.39；N,11.51.
实施例七、制备2-((2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)：
制备方法同实施例一。以1-4-甲氧基苯基哌嗪代替1-苄基甲基哌嗪，得到化合物3g。
化合物3g是白色粉末，产率为80％，熔点为163.1-164.5℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.09-8.08(d,J＝6.08Hz,1H),7.84-7.81(m,1H),7.62-7.58(m,4H),7.50-7.46(m,3H),6.95-6.93(m,2H),6.86-6.85(m,2H),4.25(s,2H),3.77-3.76(m,2H),3.70(s,3H),3.60-3.59(m,2H),3.12-3.11(m,2H),2.98-2.97(m,2H),MS(ESI):486.59(C27H27N4O3S,[M+H]+).Anal.Calcd for C27H26N4O3S:C,66.65；H,5.39；N,11.51.
实施例八、制备2-((2-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：
制备方法同实施例二。以1-苯基哌嗪代替1-2-氯苯基哌嗪，得到化合物3h。
化合物3h是白色粉末，产率为80％，熔点为209.7-224.8℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.28-8.26(d,J＝6.16Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.59-7.55(m,4H),7.46-7.43(m,1H),7.39-7.33(m,4H),7.04-7.01(m,3H),4.20(s,2H),3.92-3.83(m,4H),3.32-3.23(m,4H),MS(ESI):457.56(C26H25N4O2S,[M+H]+).Anal.Calcd for C26H24N4O2S:C,68.40；H,5.30；N,12.27.
实施例九、制备2-((2-氧代-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)：
制备方法同实施例二。以1-2-吡啶基哌嗪代替1-2-氯苯基哌嗪，得到化合物3i。
化合物3i是白色粉末，产率为80％，熔点为199.5-201.4℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.15-8.14(m,1H),8.10-8.18(d,J＝6.12Hz,1H),7.82-7.19(m,1H),7.62-7.56(m,5H),7.49-7.46(m,3H),6.88-6.86(d,J＝5.76Hz,1H),6.70-6.68(m,1H),4.25(s,2H),3.75-3.74(m,2H),3.66-3.64(m,2H),3.57-3.56(m,2H),3.50-3.49(m,2H),MS(ESI):457.55(C25H24N5O2S,[M+H]+).Anal.Calcd for C25H23N5O2S:C,65.63；H,5.07；N,15.31.
实施例十、制备2-((2-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)：
制备方法同实施例二。以1-3-氟苯基哌嗪代替1-2-氯苯基哌嗪，得到化合物3j。
化合物3j是白色粉末，产率为80％，熔点为221.0-202.9℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.28-8.26(d,J＝9.12Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.58-7.54(m,4H),7.46-7.43(m,4H),7.20-7.12(m,3H),4.20(s,2H),3.92-3.83(m,4H),3.37-3.25(m,4H),MS(ESI):475.55(C26H24FN4O2S,[M+H]+).Anal.Calcd for C26H23FN4O2S:C,65.81；H,4.89；N,11.81.
实施例十一、制备((2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：
制备方法同实施例三。以N-甲基哌嗪代替1-3-氯苯基哌嗪，得到化合物3k。
化合物3k是白色粉末，产率为80％，熔点为128.4-130.9℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.09-8.08(d,J＝6.16Hz,1H),7.87-7.84(m,1H),7.61-7.58(m,4H),7.50-7.45(m,3H),4.19(s,2H),3.61-3.59(m,2H),3.44-3.43(m,2H),2.53-2.50(m,2H),5.26-2.24(m,2H),MS(ESI):380.46(C20H21N4O2S,[M+H]+).Anal.Calcd for C20H20N4O2S:C,63.14；H,5.30；N,14.73.
实施例十二、制备2-((2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)：
制备方法同实施例三。以1-二苯甲基哌嗪代替1-3-氯苯基哌嗪，得到化合物3l。
化合物3l是白色粉末，产率为80％，熔点为238.0-240.7℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.08-8.07(d,J＝5.96Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.60-7.58(m,3H),7.55-7.53(m,1H),7.50-7.44(m,7H),7.33-7.30(m,4H),7.23-7.20(m,2H),4.38(s,1H),4.16(s,2H),3.64(s,2H),3.47(s,2H),2.38(s,2H),2.28(s,2H),MS(ESI):546.68(C33H31N4O2S,[M+H]+).Anal.Calcd for C33H30N4O2S:C,72.50；H,5.53；N,10.25.
实施例十三、制备2-((2-(4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)：
制备方法同实施例三。以1-2，4-二甲基苯基哌嗪代替1-3-氯苯基哌嗪，得到化合物3m。
化合物3m是白色粉末，产率为80％，熔点为150.9-153.8℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.28-8.26(d,J＝5.24Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.61-7.56(m,4H),7.45-7.43(m,1H),7.38-7.37(m,2H),7.06(s,1H),7.03-7.01(d,J＝5.4Hz,1H),6.94-6.93(m,J＝5.36Hz,1H),4.21(s,2H),3.92-3.73(m,4H),2.9-2.91(m,4H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),MS(ESI):485.61(C28H29N4O2S,[M+H]+).Anal.Calcd for C28H28N4O2S:C,69.40；H,5.82；N,11.56.
实施例十四、制备2-((2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)：
制备方法同实施例三。以1-2-甲基苯基哌嗪代替1-3-氯苯基哌嗪，得到化合物3n。
化合物3n是白色粉末，产率为80％，熔点为192.3-192.8℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.28-8.26(d,J＝6.04Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.61-7.57(m,5H),7.45-7.43(m,1H),7.38--7.36(m,2H),7.28-7.11(m,1H),7.01-6.96(m,2H),4.21-4.14(m,2H),4.03-3.83(m,8H),3.26-3.22(m,3H),MS(ESI):487.59(C27H27N4O3S,[M+H]+).Anal.Calcd forC27H26N4O3S:C,66.65；H,5.39；N,11.51.
实施例十五、制备2-((2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)：
制备方法同实施例四。以1-3,4-二氯苯基哌嗪代替1-2-氟苯基哌嗪，得到化合物3o。
化合物3o是白色粉末，产率为80％，熔点为189.1-190.2℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.09-8.08(d,J＝6.2Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.61-7.57(m,4H),7.50-7.43(m,4H),7.19-7.18(m,1H),6.99-6.97(m,1H),4.25(s,2H),3.78-3.76(m,2H),3.59-3.57(m,2H),3.35-3.33(m,2H),3.20-3.18(m,2H),MS(ESI):526.45(C26H23Cl2N4O2S,[M+H]+).Anal.Calcd for C26H22Cl2N4O2S:C,59.43；H,4.22；N,10.66.
实施例十六、制备2-((2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)：
制备方法同实施例四。以1-4-氯二苯基甲基哌嗪代替1-2-氟苯基哌嗪，得到化合物3p。
化合物3p是白色粉末，产率为80％，熔点为130.2-133.2℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.26-8.25(d,J＝5.04Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.57-7.52(m,5H),7.44-7.34(m,10H),7.30-7.26(m,1H),4.27(m,1H),4.13(m,2H),3.75-3.66(m,4H),2.47-2.40(m,4H),MS(ESI):582.13(C33H30ClN4O2S,[M+H]+).Anal.Calcd for C33H29ClN4O2S:C,68.20；H,5.03；N,9.64.
实施例十七、制备2-((2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)硫基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)：
制备方法同实施例四。以1-4-硝基苯基哌嗪代替1-2-氟苯基哌嗪，得到化合物3q。
化合物3q是白色粉末，产率为80％，熔点为243.5-245.2℃。1H NMR(500MHz,d6-DMSO):8.28-8.26(d,J＝8.00Hz,1H),8.21-8.19(d,J＝9.32Hz,2H),7.75-7.71(m,1H),7.59-7.53(m,4H),7.46-7.43(m,1H),7.38-7.36(m,2H),6.88-6.86(m,2H),4.18-4.14(m,2H),3.96-3.93(m,2H),3.87-3.83(m,2H),3.61-3.59(m,2H),3.50-3.48(m,2H),MS(ESI):502.56(C26H24N5O4S,[M+H]+).Anal.Calcd forC26H23N5O4S:C,62.26；H,4.62；N,13.96.
为了进一步说明本发明的有益效果，对上述17个实施例进行如下体外抗癌活性研究：
1、实验材料
1.1细胞株
人乳腺癌细胞株MCF-7
1.2试剂
DMEM basic(1×)培养基(GIBCO)，新生牛血清(杭州四季青生物工程材料)，胰蛋白酶(Sigma)，MTT(Sigma)，青链霉素混合(100×)(Solarhbio)，其它常用化学试剂均为国产分析纯。
2、实验方法
2.1培养基的配制
DMEM basic(1×)培养基(GIBCO)90mL培养基加灭活新生牛血清10mL加1mL青链霉素混合即为完全培养液。胰蛋白酶用D-hanks缓冲液配成0.25％溶液，过滤除菌后4℃保存备用。
2.2药液的配制
准确称取被测样品1.0mg，加到灭菌的1.5mL离心管中，加入DMSO 100μL和2.9mL配成1mg/3mL原液，-40℃冷冻保存。临用前融化后用适量D-hanks稀释成相应浓度应用。
2.3细胞培养及传代
细胞均贴壁培养于含10mL完全培养液细胞培养瓶中，于37℃、5％CO2、饱和湿度下培养。细胞长满瓶底后用灭菌D-hanks液洗两次，加0.25％胰蛋白酶消化细胞2min，倒掉胰蛋白酶，待轻摇细胞能完全脱落后，加完全培养液30mL后，用移液管吹散细胞，分装于3个新的细胞培养瓶中，继续培养。
2.4抗癌活性测试
取刚刚长成完整单层的细胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打均匀，取两滴细胞悬液锥虫蓝(Trypan Blue)染色，于显微镜下计数活细胞数目(死细胞数目不得超过5％)，用完全培养液调整细胞数目至1×104个细胞/mL。于96孔细胞培养板中每孔加入90μL细胞悬液，将培养板置于CO2培养箱中培养24h，取出培养板后于每孔中加10μL含不同浓度被测样品的溶液，使得药物终浓度分别为33.3，16.7，8.33，4.17，2.08μg/mL，每个浓度设3个平行孔，另设6孔细胞作正常对照孔和阳性五氟尿嘧啶对照孔。加完药后培养板于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO2培养箱中继续培养24h。取出培养板，每孔加入25μL 5mg/mL的MTT液，振荡混匀，继续培养4h。加入每孔150μL DMSO后培养10min。酶标仪测定各孔光吸收(OD值)，测定波长570nm。根据各孔OD值通过SPSS软件计算药物对两种细胞增殖的抑制率，即IC50值，实验结果见表1。
表1
上述实施方式并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的技术人员在本发明的技术方案范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也均属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种哌嗪衍生物，其特征在于它有如下通式：
式中R为：
2.一种哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于：所述方法的步骤如下：
步骤一、等摩尔比的异硫氰酸苯酯和邻氨基苯甲酸甲酯，在乙醇溶液中回流反应8～9h，控制反应温度为70～95℃；冷却后过滤，得到固体Ⅰ；
步骤二、将等摩尔比的固体Ⅰ和溴乙酸溶于二甲基甲酰胺中，在70～90℃的加热条件下回流反应4～8h；冷却至室温后将反应溶液倒入冰水中，析出沉淀，过滤得到固体Ⅱ；
步骤三、将等摩尔比的固体Ⅱ和取代哌嗪溶于二氯甲烷中进行常温反应；向反应溶液中添加少量的HOBT和EDC做为反应催化剂，搅拌0.5～1h；减压蒸馏，得到的固体用水和乙酸乙酯进行萃取，保留有机层，再次减压蒸馏，得到目的产物。
3.根据权利要求2所述的哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤一中异硫氰酸苯酯与乙醇的配比为1mmol：20～50ml。
4.根据权利要求2所述的哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤二中固体Ⅰ和二甲基甲酰胺的配比为1mmol:20～50ml。
5.根据权利要求2所述的哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤三中固体Ⅱ、HOBT、EDC的摩尔比为1:0.5:1.5。
6.一种哌嗪衍生物的应用，其特征在于：所述哌嗪衍生物用于制备抗乳腺癌药物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009102537A1 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of checkpoint kinases
CN102391191A (zh) * 2011-09-01 2012-03-28 首都师范大学 2,4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途
CN105906622A (zh) * 2016-05-13 2016-08-31 青岛云天生物技术有限公司 一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009102537A1 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of checkpoint kinases
CN102391191A (zh) * 2011-09-01 2012-03-28 首都师范大学 2,4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途
CN105906622A (zh) * 2016-05-13 2016-08-31 青岛云天生物技术有限公司 一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.LATA, 等: "Monoamine oxidase inhibitory and CNS activities of some quinazolinones", 《ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG》 *
ACS: "RN：1038126-09-8", 《STN REGISTRY数据库》 *
ACS: "RN：345988-99-0", 《STN REGISTRY数据库》 *
ACS: "RN：724453-43-4", 《STN REGISTRY数据库》 *
ACS: "RN：938951-67-8", 《STN REGISTRY数据库》 *
ACS: "RN：955172-11-9", 《STN REGISTRY数据库》 *

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