CN107028923A - 医药组成物作为制备抗凝血药物的应用 - Google Patents

医药组成物作为制备抗凝血药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种医药组成物作为制备抗凝血药物的应用，其中所述医药组成物包括式(I)化合物，或其异构物作为其母型、及其盐类、酯类、或溶剂合物。

Description

医药组成物作为制备抗凝血药物的应用
技术领域
本发明有关于一种医药组成物作为制备抗凝血药物的应用。
背景技术
凝血(coagulation，也被称作clotting)为血液由液体转变为胶体的过程。其潜在地导致血液凝固，停止血液自受损的血管流失，并接着进行修复。凝血的机制包括血小板的活化、附着、及聚集，伴随着纤维蛋白的沉积和成熟。凝血在生物中被高度地保留。在所有哺乳动物中，凝血都包括细胞(血小板)和蛋白(凝血因子)成分。对人类的凝血系统的研究最为广泛且最为人们所理解。
凝血的疾病为导致流血(出血或瘀血)的疾病状态或阻塞性凝血(血栓)。例如，血栓(包括静脉栓塞及动脉栓塞)。特别是，静脉栓塞包括像是深层静脉栓塞(deep veinthrombosis)、肝门静脉栓塞(portal vein thrombosis)、肾静脉栓塞(renal veinthrombosis)、颈静脉栓塞(jugular vein thrombosis)、巴德-希亚利症候群(Budd-Chiarisyndrome)、潘-史症候群(Paget-Schroetter disease)、脑静脉窦栓塞(cerebral venoussinus thrombosis)、海绵窦栓塞(cavernous sinus thrombosis)、及动脉栓塞包括像是中风和心肌梗塞。
近来，临床上最常使用的抗凝血剂包括肝素(heparin)和香豆素(coumarin)。肝素活化抗凝血酶III，其会依序抑制凝血因子XIIa、XIa、IXa、Xa、和IIa。香豆素为一种口服抗凝血剂，其会消耗维他命K。
另一方面，败血性休克(septic shock)是一种危及生命的细菌感染并发症。严重败血症和败血性休克为院中感染病患致死的主因之一。所谓的败血症是指全身性发炎状态，称为全身性发炎反应症候群(systemic inflammatory response syndrome；SIRS)，并且存在明显的感染。因为凝血系统的大量活化，败血性休克经常并发泛发性血管内血液凝固症(disseminated intravascular coagulation；DIC)。当人体本身也对败血性休克提供治疗，许多生物分子会参与在抗凝血途径中，像是活化型蛋白质C。
败血性休克的主要症状包括发烧、寒颤、高呼吸频率、以及意识不清/昏迷等，也包括升高或降低的体温(超过或38.3℃低于36℃)、心跳超过每分钟90下、呼吸频率超过每分钟20次、以及白血球细胞数量超过12,000/cu.mm或少于4,000/cu.mm。
败血症更糟的情况可能会导致低血压、低血液灌流、以及多重器官衰竭，可能包括尿流量降低(肾脏衰竭)、肝功能异常、以及黄疸。这种因为血流不足所造成的重要器官功能异常情形被称为败血性休克。
在细菌感染的情况下，宿主免疫细胞的活化随着细胞激素及非细胞激素媒介的释放而发生，最有名的是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、介白素1(IL-1)、以及介白素6(IL-6)。这些因子与全身性发炎反应的泛发性活化有所关联。因此，具有血管扩张及内毒素性质的媒介(包括前列腺素、血栓素A2、以及一氧化氮)全身性地释放。这样的结果造成血管舒张及内皮损伤，进而导致低血压及微血管渗漏。此外，细胞激素活化凝血途径，导致微血管栓塞及末端器官缺血。
对于败血性休克的数种治疗方法已有许多研究，包括类固醇、重组APC(活化型蛋白质C)、以及许多化学化合物。
蛋白质C为主要的抗凝血化合物，其功能类似维他命K依赖性丝氨酸蛋白酶。蛋白质S作为蛋白质C的辅因子，对凝血因子V和VIII去活化。蛋白质C和凝血酶结合至细胞表面蛋白凝血酶调节素后，蛋白质C被活化。活化型蛋白质C和作为辅因子的蛋白质S及磷脂质降解凝血因子V和VIII，从而抑制凝血。
根据Bernard G R et al.,2001，重组人类活化型蛋白质C具有抗血栓、抗发炎、及前纤维蛋白溶解性质。根据较早的报导，已知APC可保护动物和人类免于败血性休克。然而，APC的影响仍待探索。Nacira S已证实APC的治疗功效，避免由脂多糖(LPS)所诱导的血压下降，且在大鼠中改善血管高反应性及心肌功能。此功效与NF-κB、iNOS、及MMP-9降低的正调控相关(Nacira S et al.,Crit.Care Med.2009January；37(l):246-55)。虽然有效，但是大量随机的临床试验显示患有败血性休克的病患死亡率仅减少6.1％(从30.8％减少至24.7％)，且发挥功效的同时也伴随着副作用存在(Bernard G.R.et al.,N Engl J Med2001,8；344(10):699-709)。另外，于2011年10月25日，经大量研究后发现，市场上的EliLilly&Co.生产的Xigris(APC的商品名)对于败血症的治疗不具有功效(“Xigris(drotrecogin alfa(activated))因不具功效而于2012年自动下架”。新闻稿，伦敦，英国：European Medicines Agency.25October 2011。2011年10月26日检索并存取原始档)。
此外，美国专利号US.Pat.No.4,388,318揭露一种以嘧啶并-嘧啶衍生物治疗内毒素休克的方法。由于大肠杆菌(E.coli)内毒素可能透过中枢神经系统的自体血压调节回路发挥其降血压功效，所以施予嘧啶并-嘧啶衍生物将会对髓质心血管调节系统产生升血压功效。
美国专利号US.Pat.No.6,011,066揭露一种用来治疗败血性休克的具有化学式C2H2R1R2R3NH2的胺类化合物及其化学结构，其中R1和R2为择自于氢、烃、羧基、胺基、或碳数为1～8的烷基，且R3为择自于氢、烃、羧基、苯基及经取代的苯基、丙烯酰胺、碳数为3～8的烷基胺、烷基氨基羧酸、或其有效量的盐类、酯类、或溶剂合物。胺基化合物是经由口服或经肠胃外施予一个体。
美国专利号US.Pat.No.8,557,873揭露一种以异戊胺(IA)治疗败血性休克或内毒素血症(endotoxemia)的方法。然而，其机制仍未知。
如上所述，有各式各样的疾病与凝血相关，且凝血系统的大量活化造成的泛发性血管内血液凝固症(DIC)影响败血性休克。而且，凝血病变已被认为是心血管疾病的部分原因。
因此，需要一种对于抑制凝血具有有效生物活性的治疗方法。
发明内容
本发明一实施例提供一种医药组成物作为制备抗凝血药物的应用，其中该医药组成物包括式(I)化合物：
或其异构物作为其母型、及其盐类、酯类、或溶剂合物。
为让本发明的上述和其他目的、特征、和优点能更明显易懂，下文特举出较佳实施例，并配合所附附图，作详细说明如下：
附图说明
图1A显示本发明的医药组成物的化学式。
图1B～1D显示本发明的医药组成物的异构体的化学式。
图2A为根据本发明一些实施例显示经异戊胺(IA、1000ppm、1mL)处理的小鼠在不同处理时间下的活化部份凝血酶时间(active partial thromboplastin time；aPTT)。
图2B为根据本发明一些实施例显示经3小时异戊胺(IA)处理的小鼠在不同剂量下的活化部份凝血酶时间(aPTT)。
图3A为根据本发明一些实施例显示经异戊胺(IA、1000ppm、1mL)处理的小鼠在不同处理时间下的凝血酶原时间(prothrombin time；PT)。
图3B显示为根据本发明一些实施例显示经3小时异戊胺(IA)处理的小鼠在不同剂量下的凝血酶原时间(PT)。
具体实施方式
以下描述本发明的较佳实施例，此描述是为了说明本发明的一般原理，但不应被视为具有限制意义。本发明的保护范围当视后附的权利要求书所界定者为准。
适度饮酒透过内皮保护(endothelium protection)降低所有导致心血管事件的死亡率。特别是，饮用红酒对于抗凝血有所益处。异戊胺(IA)，3-甲基-1-丁胺(3-methyl-1-butanamine)的同义词，为一种无色液态的有机化合物，也是红酒及葡萄汁中的成分之一。根据J of agriculture&food chemistry,2011,59:8742-53，波特酒中IA的含量为约0.4ppm，而葡萄汁中IA的含量为约1.2ppm。因此，IA为可食用的。本发明显示IA对于小鼠凝血的影响，其为心血管事件的导因之一。
本发明一实施例提供一种医药组成物作为制备抗凝血药物的应用，其中所述医药组成物包括式(I)化合物，或其异构物作为其母型、及其盐类、酯类、或溶剂合物。
于本发明另一实施例中，一种用于制备抗凝血药物应用的医药组成物可包括式(I)化合物的异构物像是式(II)、式(III)、或式(IV)，及其盐类、酯类、或溶剂合物。
在本发明中，治疗有效量的医药组成物代表足以降低、抑制、或避免个体中的血液凝固的量，其中所述血液凝固可经由内毒素、菌血症、或其类似物诱导。在一实施例中，治疗有效量的医药组成物可为至少5×10-5mL/kg体重的量。在一实施例中，治疗有效量的医药组成物可为至少5×10-5至0.05mL/kg体重的量，例如：5×10-4mL/kg或5×10-3mL/kg，取决于处理时间和受影响的途径(内在途径或外在途径)。
在一实施例中，医药组成物可更包括医药上可接受的载体，像是磷酸缓冲液或无菌水。
根据本发明一实施例，医药组成物可经由肠胃外施予至需要的个体，例如：以无菌液体剂型经由腹膜内(intraperitoneally)注射或血管内(intravascularly)注射施予至需要的个体中。医药组成物也可经由口服施予至需要的个体中，例如：以无菌液体剂型像是糖浆和悬浮液、或是以固体剂型像是胶囊、片剂、及粉末进行施予。
在一实施例中，个体可为哺乳动物。在另一实施例中，个体可为老鼠。在另一实施例中，个体可为人类。
以下描述的实施例显示IA在不同剂量及处理时间下对于凝血的影响。应了解的是，下列实施例在此仅为了描述本发明的较佳样态，其并非用以限制本发明。
材料与方法
异戊胺(IA)
自默克(Merk)(德国)购买250mL异戊胺(Isoamylamine；M-820716)。以生理食盐水将其稀释为各种浓度，以用于腹腔注射。
aPTT与PT试剂
自德灵公司(Dade Behring company,Siemens Healthcare DiagnosticsProducts GmbH，马尔堡，德国)购买aPTT与PT试剂。
动物
自国家实验动物中心(National Laboratory Animal Center)(台北，台湾)购买5至6周大、体重约20克的C57BL/6JNarl公鼠。
处理方法
血液中的凝血系统是由内在(intrinsic)和外在(extrinsic)途径构成。以活化部份凝血酶时间(aPTT)分析内在途径，并以凝血酶原时间(PT)分析外在途径。接下来以各种不同的IA剂量进行腹腔注射，在不同的时期收取血浆，并进行aPTT分析和PT分析。以StagoST4凝血分析仪(ST art 4,Diagnostica Stago，法国)进行aPTT分析和PT分析。
制备小鼠血浆
对小鼠进行二氧化碳麻醉，利用心脏穿刺取得血液，并以1：9的比例混合3.2％柠檬酸钠和血液。以2000g/rpm将血液离心10分钟以取得小鼠血浆，并立即对其进行分析。
活化部份凝血酶时间(aPTT)分析
以试剂盒(kit)提供的缓冲溶液为稀释剂，将aPTT试剂进行4倍稀释并进行aPTT分析。在aPTT分析中，将0.1mL的血浆置于Stago ST4凝血分析仪的4个比色皿(Barrettcuvette)中，维持在37℃持续1分钟。接着，添加0.1mL的4倍稀释aPTT试剂及一个钢球，并等待180秒。最后，添加0.1mL、25mM的氯化钙(CaCl2)溶液进行aPTT测量。
凝血酶原时间(PT)分析
PT分析是在4倍稀释的PT试剂中进行，其包括四份组成：一份PT试剂、一份25mM的氯化钙(CaCl2)溶液、以及两份无菌水。在PT分析中，0.1mL的血浆分别置于4个比色皿(barrette cuvette)中，每一个比色皿有一个钢球，且在Stago ST4凝血分析仪中维持37℃持续1分钟。接着，添加0.2mL的稀释PT试剂进行PT测量。
实施例1：时间变化(aPTT)
为了探讨经IA处理的小鼠的凝血系统中内在途径的抗凝血功效，在不同的处理时间测量aPTT。小鼠(n＝6)经腹膜内注射1mL、1000ppm(0.05mL/kg)的IA，在IA注射之后的1小时、2小时、3小时、和24小时进行采血。对10只小鼠注射空白样本(vehicle)(n＝10)，并将其作为控制组。然后，测量每一组的aPTT。测量结果显示于表1-1及图2A。图2A为表1-1的图式。
表1-1：经IA处理的小鼠在不同处理时间下的aPTT
处理时间(小时) 0 1 2 3 24
N 10 6 6 6 6
aPTT平均值(秒) 26.3 30.8 32.0 33.7 34.8
S.D. 3.6 1.5 3.5 2.1 4.1
*p-值 --- 0.004 0.008 <0.001 0.001
*数据为与未经处理的组别(处理时间为0小时)比较的结果。S.D.＝标准偏差。
如表1-1和图2A所示，在IA注射之后的1小时，aPTT时间延长，并且随着处理时间的增加而逐渐延长。IA处理后的1小时所获得的数据具有统计意义。相较于PT(未显示于下方)，aPTT对于IA注射较为敏感。aPTT的趋势p值<0.001。这样的结果显示在经IA处理的小鼠中，凝血时间随着处理时间增加，表示IA导致的内在途径具有抗凝血趋势。
实施例2：剂量效应(aPTT)
为了探讨经IA处理的小鼠的凝血系统中内在途径的抗凝血功效，也在不同的IA剂量下测量aPTT。将1mL的各种IA剂量(1ppm、10ppm、100ppm、1,000ppm)分别以腹膜内注射至不同组别的小鼠(n＝6)中。3小时之后分离血浆。对10只小鼠注射空白样本(n＝10)，并将其作为控制组。然后，测量每一组的aPTT。测量结果显示于表1-2及图2B。图2B为表1-2的图式。
表1-2：经IA处理的小鼠在不同剂量下的aPTT
注射剂量(ppm) 0 1 10 100 1000
N 10 6 6 6 6
aPTT平均值(秒) 26.3 33.0 33.0 33.4 33.7
S.D. 3.6 4.4 4.5 2.3 2.1
*p-值 --- 0.005 0.006 <0.001 0.001
样本是在IA腹腔注射后的3小时之后取得。
*数据为与未经处理的组别(注射剂量为0ppm)比较的结果。S.D.＝标准偏差。
如表1-2和图2B所示，在注射1ppm、10ppm、100ppm、1000ppm的IA之后的1小时，aPTT的时间延长。当处理1ppm(5×10-5mL/kg)或更多的IA之后所获得的数据具有统计意义。趋势p值为0.005。这样的结果显示IA有效地在经IA处理的小鼠中延长凝血时间，表示低至1ppm的IA可造成内在途径的抗凝血功效。
实施例3：时间变化(PT)
此外，为了探讨经IA处理的小鼠的凝血系统中外在途径的抗凝血功效，在不同的处理时间测量PT。不同组别的小鼠(n＝6)分别经腹膜内注射1mL、1000ppm(0.05mL/kg)的IA，在IA注射后的1小时、2小时、3小时、和24小时进行采血。对10只小鼠注射空白样本(n＝10)，并将其作为控制组。然后，测量每一组的PT。测量结果显示于表2-1及图3A。图3A为表2-1的图式。
表2-1：经IA处理的小鼠在不同处理时间下的PT
处理时间(小时) 0 1 2 3 24
N 10 6 6 6 6
PT平均值(秒) 11.1 11.6 12.2 12.6 13.2
S.D. 0.7 1.0 1.1 1.2 0.5
*p-值 --- 0.189 0.029 0.006 <0.001
*数据为与未经处理的组别(处理时间为0小时)比较的结果。S.D.＝标准偏差。
如表2-1和图3A所示，在IA注射后的2小时，PT的时间延长，并且随着处理时间增加而逐渐延长。IA处理后的2小时所获得的数据具有统计意义。PT的趋势p值<0.001。这样的结果显示在经IA处理的小鼠中，凝血时间随着处理时间增加，表示在IA导致的外在途径具有抗凝血趋势。
实施例4：剂量效应(PT)
为了探讨经IA处理的小鼠的凝血系统中外在途径的抗凝血功效，也在不同的IA剂量下测量PT。将1mL的各种IA剂量(1ppm、10ppm、100ppm、1,000ppm)分别以腹膜内注射至不同组别的小鼠(n＝6)中。3小时之后分离血浆。对10只小鼠注射空白样本(n＝10)，并将其作为控制组。然后，测量每一组的PT。测量结果显示于表2-2及图3B。图3B为表2-2的图式。
表2-2：经IA处理的小鼠在不同剂量下的PT
注射剂量(ppm) 0 1 10 100 1000
N 10 6 6 6 6
PT平均值(秒) 11.1 11.2 11.4 11.5 12.6
S.D. 0.7 0.4 0.7 0.6 1.2
*p-值 --- 0.728 0.293 0.237 0.006
样本是在IA腹腔注射后的3小时之后取得。
*数据为与未经处理的组别(注射剂量为0ppm)比较的结果。S.D.＝标准偏差。
如表2-2和图3B所示，在注射1000ppm的IA之后，PT的时间明显延长。当处理1000ppm的IA之后所获得的数据具有统计意义。PT的趋势p值为0.307。这样的结果显示在经IA处理的小鼠中，IA的剂量高时，凝血时间增加，表示高剂量的IA可造成外在途径的抗凝血功效。
本发明显示IA抑制了小鼠的凝血系统，包括内在途径(aPTT)以及外在途径(PT)。以腹腔注射1mL、1000ppm(0.05mL/kg)的IA之后的2小时，PT受到抑制。然而，在剂量效应中，在腹腔注射的3小时之后，需要1mL、1000ppm(0.05mL/kg)的IA来抑制PT。aPTT对于IA的抑制较为敏感。注射1mL、1000ppm的IA就能够以1小时的处理时间抑制aPTT。在剂量效应中，在腹腔注射的3小时之后，只需要1mL、1ppm的IA就能够抑制aPTT。上述数据显示IA有效地在经处理的小鼠中延长aPTT，而仅在高剂量的IA(像是1000ppm)处理下延长PT，暗示IA对于凝血的内在途径相较于凝血的外在途径具有较为显著的功效。换句话说，凝血的内在途径对于IA的抑制较为敏感。
应注意的是，本发明的实验数据显示，当施予1mL、1000ppm(0.05mL/kg)的IA时，小鼠仍可维持其正常的生理状态。BALB/C小鼠(20克)可承受腹腔注射1mL、20,000ppm(0.1mL/kg)的IA。此外，本发明的发明人也发现，即使施予1mL、30,000ppm的IA，大鼠仍可维持其正常的生理状态。换句话说，即使在高剂量下，IA也对哺乳动物无害。
本发明的结果说明外在途径的PT和内在途径的aPTT都随着IA的处理时间增加而延长。并且，PT的增加在以腹腔注射施予1mL、1000ppm的IA之后的2小时具有统计意义，而aPTT的增加在以腹腔注射施予1mL、1000ppm的IA之后的1小时具有统计意义。
这些结果显示式(I)医药组成物，亦即异戊胺(IA)，在哺乳动物像是大鼠和小鼠中具有抗凝血功效。因此，藉由施予异戊胺(IA)至需要的个体的抗凝血方法在未来的医疗研究及应用中具有相当高的价值。例如，透过施予异戊胺(IA)产生抗凝血，以避免血栓和栓塞形成。
虽然本发明已以数个较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何所属技术领域中普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作任意的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的权利要求书所界定者为准。

Claims (10)

1.一种医药组成物作为制备抗凝血药物的应用，其中该医药组成物包括式(I)化合物：
或其异构物作为其母型、及其盐类、酯类、或溶剂合物。
2.如权利要求1所述的应用，其中该异构物包括式(II)、(III)、或(IV)化合物：
及其盐类、酯类、或溶剂合物。
3.如权利要求1所述的应用，其中该医药组成物更包括一医药上可接受的载体。
4.如权利要求3所述的应用，其中该医药上可接受的载体为磷酸缓冲液。
5.如权利要求1～4中任一项所述的应用，其中该医药组成物是经由肠胃内外施予至需要的一个体。
6.如权利要求1～4中任一项所述的应用，其中该医药组成物是以一液体剂型或一固体剂型经由口服施予至需要的一个体。
7.如权利要求1～4中任一项所述的应用，其中该个体为一哺乳动物。
8.如权利要求7所述的应用，其中该哺乳动物为一老鼠或一人类。
9.如权利要求1～4中任一项所述的应用，其中该医药组成物是以需要的一个体的体重的约5×10-5mL/kg或以上施予至需要的该个体。
10.如权利要求1～4中任一项所述的应用，其中该医药组成物是以需要的一个体的体重的约0.05mL/kg施予至需要的该个体。
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