CN1070116A

CN1070116A - 离子型淀粉微球及其制造方法

Info

Publication number: CN1070116A
Application number: CN 92110330
Authority: CN
Inventors: 于九皋; 田汝川; 刘延奇
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 1992-09-10
Filing date: 1992-09-10
Publication date: 1993-03-24

Abstract

本发明公开了一种用作药物载体的离子型淀粉微球及其制造方法。本发明采用5—40％阳离子淀粉或阴离子淀粉或原淀粉的碱溶液与环氧氯丙烷或三氯氧磷交联而成。上述别的微球还可以再用三氯氧磷二次交联悬浮而成。本发明的离子型微球能吸附带电荷的药物，对所吸附的药物起到保护作用，同时通过调节交联度达到控制药物释放量的目的。本发明对需要缓慢释放的针剂或片剂药物尤为适用。

Description

本发明涉及淀粉微球，更具体说，本发明是关于用作药物载体的离子型淀粉微球及其造方法。

目前所用的药物载体主要是中性或包埋型淀粉微球。它们与药物混合后制成片剂或针剂，靠其在体内发生崩解，将药物释放。WO8903674号专利申请说明书，公开了一种制造淀粉微球的方法，该方法是将淀粉及铁盐制成碱性淀粉溶液，将其分散于油相中，在乳化剂的作用下与交联剂三偏磷酸钠悬浮聚合，经处理后制成淀粉微球。该方法所制得的微球为包埋型，每克最大包埋量为0.4g，在包埋过程中，药物成份受到较大影响，对于一些需要缓慢释放的离子型药物，它们不能定量被吸附。此外包埋的药物不易长期存放。

本发明的目的是克服现有技术中的缺点，提供一种离子型淀粉微球及其制造方法：这种微球的吸附量大，溶胀倍数小，它能定量控制药物释放。

本发明所制备的微球带有大量的离子，因而可以吸附带相反电荷的离子型药物。当含有药物的微球口服或注射后，药物的释放是随着微球的生物降解而进行的，通过控制交联度就能达到控制药物释放的目的。

本发明的离子型淀粉微球，由阳离子淀粉与三氯氧磷或环氧氯丙烷交联而成，所述的阴离子淀粉与三氧氯磷之比为1∶1以上（重量比），其最佳比例为1∶3～8。

本发明的离子型淀粉微球也可以由阴离子淀粉与三氯氧磷或环氧氯丙烷交联而成，所述的阴离子淀粉与环氧氯丙烷之比为1∶0.7以上，（重量比）其最佳比例为1∶5～8。

本发明的离子型淀粉微球还可以由淀粉与环氧氯丙烷、三偏磷酸钠先后交联而成，所述淀粉、环氧氯丙烷、三偏磷酸钠之比为1∶3～6∶0.1～1（重量比）。

本发明的离子型淀粉微球的制备方法通过下述技术方案予以实现：①将阳离子淀粉或阴离子淀粉或原淀粉溶于碱溶液中，淀粉浓度为5～40%，碱溶液浓度为5～20%;②将上述溶液加入到油相和表面活性剂的混合物中，水油之比为1∶2～10;所述表面活性剂HLB值小于7，其加入量为0.1～2%;③将上述物料搅拌分散;④在上述混合物中加入交联剂环氧氯丙烷或三氯氧磷，或者先加入环氧氯丙烷，然后再加入三偏磷酸钠;淀粉与交联剂之摩尔比为1∶0.3～8;⑤在5～70℃反应10分钟以上;⑥将上述混合物分离与洗涤。

上述的阳离子淀粉以采用叔胺型或季胺型的阳离子淀粉为宜。所述的阴离子淀粉以采用磺酸型、磷酸型、羧酸型阴离子淀粉中的一种为宜。所述的碱溶液以采用氢氧化钠或氢氧化钾为宜，所述的表面活性剂以采用Span 60为宜。

本发明所采用的油相成份主要是植物油与煤油或甲苯或汽油的混合物，其中以花生油与甲苯的混合物效果最佳。本发明采用亲水亲油值HLB小于7的表面活性剂，例如，Span类，脂肪酸单甘油酯、低聚合度聚乙二醇脂肪酸酯等。Span类可选用Span 40，Span 60、Span 65、Span 80。其中以HLB值4.7的Span 60效果为最佳。

下面结合具体实施例对本发明的技术特征作进一步的详细说明。

例1：阳离子型淀粉微球

称量10g 20%的叔胺型淀粉，溶于0.5g 50%的氢氧化钠水溶液备用。在装有电磁搅拌器的三口瓶中加入0.1%的Span60、70ml甲苯、30ml花生油，加热溶解后再加入配好的上述溶液，开动搅拌器，搅拌速度2670转/分，分散，稳定后加入环氧氯丙烷10g，在40℃反应12小时，仃止搅拌，静置分层后，除油相，用乙醇，丙酮洗涤三次，最后于80℃烘干，所得微球平均粒径14.1μm，含氮量2.7%，微球最大吸附量111.02mg/g靛红，溶胀倍数为5.2。

例2：阳离子型淀粉微球

将8g 40%的季胺型阳离子淀粉溶于1.0g5%的氢氧化钠水溶液中，配成溶液备用。在装有电磁搅拌器的三口瓶中加入0.2%的Span60、70ml甲苯、30ml花生油，加热溶解后加入上述配好的溶液，开动搅拌器，速度为2670转/分，分散稳定后加入环氧氯丙烷24g，在40℃反应24小时。静置分层后除去油相，用乙醇、丙酮洗涤三次，于80℃烘干，所得微球平均粒径15.5μm，含氮量2.1%，微球最大吸附量96.8mg/g靛红，溶胀倍数4.7。

例3：阴离子型淀粉微球

将10g 20%的磺酸型阴离子淀粉溶于7.5g 15%的氢氧化钠水溶液中制成溶液备用。在装有电磁搅拌器的三口瓶中加入2%的Span 60、70ml甲苯、30ml花生油，加热溶解后加入上述配好溶液，控制搅拌速度2000转/分，分散稳定后加入1.5g三氯氧磷，在5℃下反应0.2小时，静置分层除去油相，用乙醇、丙酮洗三次，80℃烘干。所得微球平均粒径23.2μm，含磷量5.1%，微球最大吸附量820mg/g次甲基兰，溶胀倍数7.8。

例4：阴离子型淀粉微球

将6g 15%的磷酸型阴离子淀粉溶于4.0g 10%的氢氧化钠水溶液中制成溶液备用。在装有搅拌器的三口瓶中加入1.5%的Span 60、70ml甲苯、30ml花生油加热溶解后，加入配好的溶液，控制搅拌速度3500转/分。分散稳定后，加入0.48g三氯氧磷、在10℃下反应0.5小时，静置分层，除去油相，用乙醇、丙酮洗三次，在80℃下烘干。所得微球产品平均粒径19.1μm，含磷量4.9%微球最大吸附量715.2mg/g次甲基兰，溶胀倍数9.6。

例5：阴离子型淀粉微球

将10g 20%的羧酸型阴离子淀粉溶于5g 15%的氢氧化钠水溶液中，配成备用。在装有电磁搅拌器的三口瓶中加入2%的Span 40、70ml甲苯，30ml花生油，加热溶解后，将上述配好的溶液加入。待稳定后，加入10g环氧氯丙烷，60℃下反应4小时，搅拌速度3000转/分，静置分层后，除去油相，用乙醇丙酮洗三次，在80℃下烘干，所得微球平均粒径18.4μm，微球最大吸附量为580mg/g次甲基兰，溶胀倍数为4.0。

例6：阴离子型淀粉微球

将10g 20%的磺酸型阴离子淀粉溶于7.5g 15%的氢氧化钠水溶液中制成溶液备用。在装有电磁搅拌的三口瓶中加入1.0% Span 65、70ml甲苯，30ml花生油，加热溶解后，加入上述配好溶液，控制搅拌速度2500转/分，分散稳定后加入15g环氧氢丙烷，在5℃下反应1小时，静置分层除去油相，用乙醇、丙酮洗涤三次，80℃烘干。所得微球平均粒径23.2μm，微球最大吸附量90.5mg/g次甲基兰，溶胀倍数4.5。

例7：阴离子型淀粉微球

称量8g 40%磷酸型阴离子淀粉溶于1.0g5%的氢氧化钠水溶液中，配成溶液备用。在装有电磁搅拌器的三口瓶中加入0.5%的Span 60、70ml甲苯、30ml花生油，加热溶解后，加入配好的溶液，控制搅拌速度3000转/分，分散稳定后加入环氧氯丙烷20g，在20℃反应24小时。将其静置分层后除去油相，用乙醇、丙酮洗涤三次，于80℃烘干，所得微球平均粒径17.2μm，微球最大吸附量86.5mg/g次甲基兰，溶胀倍数4.9。

例8：二次交联的阴离子型淀粉微球

将6g 15%的淀粉溶于8g20%的氢氧化钠水溶液中配成溶液备用。在装有电磁搅拌器的三口瓶中加入1.5%的Span 60、70ml甲苯，30ml花生油，加热溶解后加入上述配好溶液，待稳定后加入2.7g的环氧氯丙烷，在40℃下反应6小时，搅拌速度为3000转/分，静置分层，除去油相，用乙醇丙酮洗三次，80℃烘干。0.6g三偏磷酸钠溶于水中，将所得微球在此溶液中溶胀12小时，然后过滤除去溶液，用溶有氢氧化钠的乙醇溶液脱水，最后于120℃下烘干，所得微球平均粒径16.7μm，含磷量1.1%，微球最大吸附量54.3mg/g次甲基兰，溶胀倍数2.1。

例9：二次交联的阴离子型淀粉微球

将1.5g 5%的淀粉溶于6g 20%的NaOH溶液中配成溶液备用。在装有电磁搅拌器的三口瓶中加入0.33%的Span 60，甲苯70ml和30ml花生油，加热溶解后加入配好的溶液控制搅拌速度3000转/分，分散稳定后加入4.5g环氧氯丙烷在70℃下反应6小时，静置分层除去油相，用乙醇、丙酮洗涤三次在80℃下烘干。

0.75g的三偏磷酸钠溶于水中，将所得微球在此溶液中溶胀12小时，然后过滤除去溶液，用溶有NaOH的乙醇溶液脱水，最后在120℃下烘干，所得微球平均粒径15.7%，含磷量1.7%，微球最大吸附量为89.0mg/g次甲基兰，溶胀倍数1.9。

例10：二次交联的阴离子型淀粉微球

将3g 10%淀粉溶于3g 10%的NaOH溶液中配成溶液备用。在装有电磁搅拌器的三口瓶中加入0.33%的Span 60、70ml甲苯和30ml花生油，加热溶解后加入配好的溶液，控制搅拌速度3000转/分，分散稳定后加入0.9g环氧氯丙烷，50℃反应6小时，静置分层除去油相，用乙醇丙酮洗三次80℃烘干。

0.3g的三偏磷酸钠溶于水中，将所得微球在此溶液中溶胀12小时，然后过滤除去溶液，用溶有氢氧化钠的乙醇溶液脱水，最后在120℃下烘干，所得微球平均粒径16.3μm，含磷量2.3%，微球最大吸附量为110.4mg/g次甲基兰，溶胀倍数1.8。

本发明与现有技术相比具有以下优点

1.能够吸附带相反电荷的离子型药物，特别是对一些需要缓慢释放的药物可以定量吸附，也可以通过调节交联度的大小来控制药物释放的速度。

2.吸附速度快，吸附量大，每克微球最大吸附量可达0.8g，吸附率达99%。

3.所得的离子淀粉微球可进行二次交联，使溶胀倍数变小，湿强度增大。

4.合成工艺简单，反应时间短，仅需4小时即可。

5.后处理工艺简单。

Claims

1、一种离子型淀粉微球，其特征是，由阳离子淀粉与环氧氯丙烷交联而成，所述的阳离子淀粉与环氧氯丙烷之比为1∶1以上(重量比)。

2、根据权利要求1所述的离子型淀粉微球，其特征是，所述的阳离子淀粉与环氧氯丙烷之比为。1∶3～8。

3、一种离子型淀粉微球，其特征是，由阴离子淀粉与三氯氧磷或环氧氯丙烷交联而成，所述的阴离子淀粉与三氯氧磷之比为1∶0.2～2（重量比）;所述的阴离子淀粉与环氧氯丙烷之比为1∶0.7以上（重量比）。

4、根据权利要求3所述的离子型淀粉微球，其特征是，所述的阴离子淀粉与三氯氧磷之比为1∶0.5～1;所述阴离子淀粉与环氧氯丙烷之比为1∶5～8。

5、一种离子型淀粉微球，其特征是，由淀粉与环氧氯丙烷、三偏磷酸钠先后交联而成，所述淀粉、环氧氯丙烷、三偏磷酸钠之比为1∶3～6∶0.1～1（重量比）。

6、一种离子型淀粉微球的制造方法，其特征是：①将阳离子淀粉或阴离子淀粉或原淀粉溶于碱溶液中，淀粉浓度为5～40%，碱溶液浓度为5-20%;②将上述淀粉溶液加入到油相和表面活性剂的混合物中，水油之比为1∶2～10，所述表面活性剂的HLB值小于7，其加入量为0.1～2.0%;③将上述物料搅拌分散;④在上述混合物中加入交联剂环氧氯丙烷或三氯氧磷;或者先加入环氧氯丙烷，然后再加入三偏磷酸钠;淀粉与交联剂之摩尔比为1∶0.3～8;⑤在5～70℃下反应10分钟以上;⑥将上述混合物分离子与洗涤。

7、根据权利要求6所述的离子型淀粉微球的制造方法，其特征是，所述的阳离子淀粉为叔胺型阳离子淀粉或季胺型阳离子淀粉。

8、根据权利要求6所的离子型淀粉微球的制造方法，其特征是;所述的阴离子淀粉为磺酸型、磷酸型或羧酸型阴离子淀粉。

9、根据权利要求6的述的离子型淀粉的制造方法，其特征是，所述的碱为氢化钠或氢氧化钾。

10、根据权利要求6所述的离子型淀粉微球的制造方法，其特征是，所述的表面活性剂采用Span 60。