CN106967820B - 用于早期诊断原发性肝癌的lncRNA基因标志物和试剂盒 - Google Patents

用于早期诊断原发性肝癌的lncRNA基因标志物和试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于早期诊断原发性肝癌的lncRNA基因标志物和试剂盒，由lncRNA MEG3和lncRNA PRNCR1组成。本发明提供的血浆lncRNA MEG3和lncRNA PRNCR1联合用于诊断原发性肝癌和非原发性肝癌(包括良性肝病和健康对照)的诊断性能优异，准确度和灵敏度高，特异性强，可以用于开发成早期诊断原发性肝癌的诊断试剂盒。

Description

用于早期诊断原发性肝癌的lncRNA基因标志物和试剂盒
技术领域
本发明属于基因诊断领域，具体涉及用于早期诊断原发性肝癌的lncRNA基因标志物。
背景技术
原发性肝癌(primay hepatic cancer，PHC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在消化系统恶性肿瘤中居第三位，在世界上的发病率居第五位。
原发性肝癌是高侵袭性的恶性肿瘤，早期症状不明显，导致大多数患者就诊较晚。中、晚期主要病征为右上腹疼痛、上腹胀满、发热、乏力、消瘦，晚期常有腹水、黄疸。在确诊时往往已属晚期，只有10％-30％患者能接受根治性切除手术，导致整体预后很差，一般平均存活时间只有3个月左右。这些患者大部分都是家庭经济支柱，因此，对个人、家庭及社会有很大影响，有效的预防、及早的诊断和有效的治疗十分重要。近年来，原发性肝癌治疗效果有所提高，一个很重要的原因就是以甲胎蛋白(AFP)为基础的血清学检测技术提高了早期诊断率，进而提高了患者的早期处理比例。但用AFP进行筛查有局限性，有20％-30％的原发性肝癌患者AFP呈阴性或低浓度水平。
非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA，其中包括rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA、miRNA及长链非编码RNA(Lnc RNA)。Lnc RNA是一类长度大于200碱基的RNA分子，由于缺少有效的开放式阅读框不编码蛋白，但具备复杂的生物学功能并在各种生物过程中发挥重要的作用，如染色质修饰、X染色体的失活、参与基因转录、翻译以及到蛋白活动调控等，其变异和调节能够导致包括肿瘤在内的多重疾病。异常表达的Lnc RNA可通过不同途径和不同作用机制参与肿瘤的发生、发展、侵袭和转移的各个阶段，是肿瘤进展的关键因素。近年来研究表明异常表达的Lnc RNA通过多重途径参与了肿瘤细胞的凋亡、増殖、侵袭与转移等调控，与肝癌等肿瘤的发生与转移具有密切的关系。
已有研究将组织或血液中的Lnc RNA作为疾病诊断的标志物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术对原发性肝癌早期诊断的不足，以及现有的甲胎蛋白法对部分原发性肝癌患者灵敏度和特异性低的缺陷，提供用于早期诊断原发性肝癌的lncRNA基因标志物，以用于制备早期诊断原发性肝癌的试剂盒。
实现本发明上述目的技术方案如下：
血浆lncRNA基因标志物在制备早期诊断原发性肝癌的试剂盒中的应用，所述lncRNA基因标志物由lncRNA MEG3和lncRNA PRNCR1组成。
一种引物组合物，用于测定血浆lncRNA基因标志物lncRNA MEG3和lncRNA PRNCR1的表达水平，包括SEQ ID NO.1所示的lncRNA MEG3的上游引物、SEQ ID NO.2所示的lncRNAMEG3的下游引物、SEQ ID NO.3所示的lncRNA PRNCR1的上游引物和SEQ ID NO.4所示的lncRNA PRNCR1的下游引物。
优选地，所述的引物组合物还包括SEQ ID NO.5所示的内参U6的上游引物和SEQID NO.6所示的内参U6的下游引物。
一种早期诊断原发性肝癌的试剂盒，包括上述引物组合物。
优选地，所述的试剂盒还包括RT-PCR反应所需的酶和试剂。
本发明的突出优点：
本发明提供的lncRNA基因标志物lncRNA MEG3和lncRNA PRNCR1联合用于诊断原发性肝癌和非原发性肝癌(包括良性肝病和健康对照)的诊断性能优异，准确度和灵敏度高，特异性强，可以用于开发成早期诊断原发性肝癌的诊断试剂盒。
附图说明
图1为本发明血浆lncRNA MEG3和lncRNA PRNCR1联合用于诊断原发性肝癌和非原发性肝癌(包括良性肝病和健康对照)的ROC曲线图；
图2为血浆lncRNA MEG3单独用于诊断原发性肝癌和非原发性肝癌(包括良性肝病和健康对照)的ROC曲线图；
图3为血浆lncRNA PRNCR1单独用于诊断原发性肝癌和非原发性肝癌(包括良性肝病和健康对照)的ROC曲线图。
具体实施方式
下面就结合实施例具体介绍本发明的实质性内容，由于篇幅原因，实验过程的描述无法做到非常详细，凡是实验中未详细描述的部分均为本领域技术人员熟知的常规操作。
一、实验样本
1、测试集样本
122例各型肝病患者均为2014年3月至2015年3月间江苏省中西医结合医院门诊或住院患者，其中原发性肝癌组(PHC组)78例，良性肝病组44例(肝硬化14例，急性肝炎12例，慢性肝炎12例，脂肪肝6例)，原发性肝癌患者均经病理学或影像学检查证实。健康对照组36例，男20例，女16例，年龄20-84岁，平均年龄55.2±9.6岁，均为同期该院体检正常并排除其他慢性疾病的健康者。
PHC组和非PHC组(包括良性肝病和健康对照)性别年龄无显著差异。
2、验证集样本
134例各型肝病患者均为2014年3月至2015年3月间南京医科大学第二附属医院门诊或住院患者，其中原发性肝癌组(PHC组)82例，良性肝病组52例(肝硬化14例，急性肝炎16例，慢性肝炎14例，脂肪肝8例)，原发性肝癌患者均经病理学或影像学检查证实。健康对照组42例，男20例，女22例，年龄21-82岁，平均年龄54.6±10.2岁，均为同期该院体检正常并排除其他慢性疾病的健康者。
PHC组和非PHC组(包括良性肝病和健康对照)性别年龄无显著差异。
所有样本收集过程中，肝病诊断标准和肿瘤诊断标准符合2000年中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的“病毒性肝炎防治方案”中病毒性肝炎诊断标准及中华人民共和国卫生部2011年制定的《原发性肝癌诊疗规范》中的肝癌诊断标准。
3、部分试剂
Trizol试剂，美国Invitrogen公司；Prime ScriptTM RT reagent Kit，日本TaKaRa公司；SYBR Premix Ex TaqTM，日本TaKaRa公司；引物设计好后由上海生工生物工程有限公司合成。
二、实验方法
1、血浆样本收集
用EDTA抗凝管分别采集患者和健康对照的静脉血5ml，静置10min后，常温下以3000r/min离心10min，可见分为两层，用移液枪吸取上层透明淡黄色液体即血浆，分装成1ml于1.5ml EP管后，置于-80℃保存。
2、血浆总RNA提取(Trizol法)及浓度测定
按比例(1ml血浆:3ml Trizol)往血浆加入Trizol，混匀后于4℃放置10min；再按比例(1ml Trizol:200μl氯仿)加入氯仿200μl，剧烈振荡，4℃放置15min，4℃12000×g离心15min后吸取上层水相至新EP管；按比例(1ml Trizol:500μl异丙醇)加入异丙醇500μl，混匀，4℃放置10min，4℃12000×g离心10min，弃上清，RNA沉于管底；按比例(1ml Trizol:1ml75％乙醇)加入75％乙醇1ml，温和振荡，4℃12000g离心5min，弃上清(重复75％乙醇洗涤一次)，晾干；加10μl DEPC水溶解RNA，吸取2μl RNA溶液用于测定浓度，其余于-80℃保存。将2μl RNA溶液在紫外分光光度计中测定RNA浓度，调节OD260/OD280于1.9-2.1间。
3、逆转录反应
反应体系如下表：
Figure BDA0001286944160000031
Figure BDA0001286944160000041
反应条件：
37℃，15min逆转录反应；85℃，5s逆转录酶失活反应；4℃，反应结束，产物为cDNA。于-20℃冰箱保存待用。
4、引物设计和合成
引物设计如下，由上海生工生物工程有限公司合成：
Figure BDA0001286944160000042
5、RT-PCR反应
反应体系如下表：
Figure BDA0001286944160000043
反应条件：
95℃预变性30s，95℃变性5s，60℃退火30s，72℃延伸30s，共40个循环；4℃保存。
6、数据分析
荧光定量PCR结束后，查看扩增曲线和熔解曲线，分析扩增情况，从电脑中导出相应循环Ct值。以U6为内参，计算lncRNA MEG3和lncRNA PRNCR1相对表达量。数据用2-ΔΔCt法进行相对定量分析，ΔCt＝Ct目的-Ct内参，ΔΔCt＝ΔCt实验-ΔCt对照。数据分析采用SPSS20.0软件进行，数据表示方法为均值±标准差，组间比较采用t检验，P<0.05认为有统计学差异。在测试集样本中，以目标lncRNA的相对内参表达量为自变量，组别为应变量，建立肝癌诊断的Logistic回归模型，回归模型的拟合度采用似然比检验，回归参数估计值采用Wald检验。根据ROC曲线及曲线下面积(AUC)评估目标lncRNA联合诊断的敏感性和特异性。最后用验证集验证诊断准确度。
三、实验结果
1、目标lncRNA在测试集样本中的表达水平
与健康对照组比，良性肝病组中血浆lncRNA MEG3和lncRNA PRNCR1的相对内参表达量均有上调，但上调不显著；与健康对照组和良性肝病组比，原发性肝癌组中血浆lncRNAMEG3和lncRNA PRNCR1的相对内参表达量均显著上调(P<0.05)。于是，进一步将测试集样本分为原发性肝癌组(PHC组)和非原发性肝癌组(非PHC组，包括健康对照和良性肝病)。PHC组相对于非PHC组各lncRNA的相对内参表达量的变化倍数如表1。
表1 PHC组相对于非PHC组各lncRNA的相对内参表达量的变化倍数
目标lncRNA 倍数 P值
lncRNA MEG3 4.13 0.0012
lncRNA PRNCR1 3.77 0.0011
2、测试集目标lncRNA的ROC曲线分析
以测试集PHC组和非PHC组所有样本中lncRNA MEG3和lncRNA PRNCR1的相对内参表达量作为自变量(设X1＝lncRNA MEG3相对内参表达量，X2＝lncRNA PRNCR1相对内参表达量)，以组别作为应变量(PHC组设为1，非PHC组设为2)，对lncRNA MEG3和lncRNA PRNCR1在PHC组和非PHC组样本中的相对内参表达量进行二元逻辑回归，得到二元逻辑回归方程；再将各样本中lncRNA MEG3和lncRNA PRNCR1的相对内参表达量代入该二元逻辑回归方程，即可得到各个样本的回归值，以可能的回归值作为诊断点，计算灵敏度和特异性，据此绘制ROC曲线。得逻辑回归方程：Logit＝-2.945+0.738X1+0.241X2。
模型拟合参数如表2。
表2 目标lncRNA联合诊断PHC的Logistic模型拟合参数
自变量 系数 标准误 Wald检验 P值 OR值
MEG3 0.738 0.001 5.475 0.00 0.00
PRNCR1 0.241 0.004 24.382 0.00 0.82
截距 -2.945 0.989 26.571 0.00 0.00
ROC曲线如图1所示，ROC曲线下面积为0.989，最佳cutoff值为0.562(诊断阈值)，最佳cutoff值处灵敏度为97.38％，特异性为96.21％。ROC曲线下面积AUC作为诊断试验真实性评价的固有准确度指标已被普遍认可，完全无价值的诊断试验AUC为0.5，理想的诊断试验AUC为1；一般认为，AUC在0.5-0.7之间时诊断价值较低，在0.7-0.9之间时具有一定的诊断价值，在0.9以上时诊断价值较高。因此，lncRNA MEG3和lncRNA PRNCR1联合诊断PHC和非PHC具有较高诊断价值，且AUC显著优于lncRNA MEG3或lncRNA PRNCR1单个用于诊断区分PHC和非PHC(AUC分别为0.743、0.765，分别如图2、3所示)。
3、验证集独立验证目标lncRNA联合诊断PHC的准确性
在验证集中，基于二元逻辑回归方程(Logit＝-2.945+0.738X1+0.241X2)将验证集所有样本中目标lncRNA的相对内参表达量作二元逻辑回归变换，计算出所有样本中目标lncRNA相对内参表达量的逻辑回归值。低于最佳cutoff值0.562(诊断阈值)的预测为非PHC，高于最佳cutoff值0.562的预测为PHC，最后计算出以血浆lncRNA MEG3和lncRNAPRNCR1表达水平诊断PHC的准确率、灵敏度和特异性。
lncRNA MEG3和lncRNA PRNCR1在验证集中联合诊断PHC的效能如表3。
表3 目标lncRNA在验证集中诊断PHC的效能
Figure BDA0001286944160000061
由上表可以看出，在验证集中，血浆lncRNA MEG3和lncRNA PRNCR1联合用于诊断PHC的准确度极高，达98.9％，176个样本仅有2个样本诊断错误。
上述实验表明，本发明提供的血浆lncRNA MEG3和lncRNA PRNCR1联合用于诊断原发性肝癌和非原发性肝癌(包括良性肝病和健康对照)的诊断性能优异，准确度和灵敏度高，特异性强，可以用于开发成早期诊断原发性肝癌的诊断试剂盒。
上述实施例是对本发明实质性内容的体现，用于更好地解释本发明，但本领域技术人员应当知晓，不应将本发明的保护范围局限于上述具体的实施例。
SEQUENCE LISTING
<110> 南京盖斯夫医药科技有限公司
<120> 用于早期诊断原发性肝癌的lncRNA基因标志物和试剂盒
<130> 1
<160> 6
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 1
gccctagggg agtgactaca 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 2
actcgggaca tacctgctct 20
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 3
attgttccca gttctctgga c 21
<210> 4
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 4
ggaggaagtg gagtaggtat aagag 25
<210> 5
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 5
ctcgcttcgg cagcaca 17
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 6
aacgcttcac gaatttgcgt 20

Claims (1)

1.一种引物组合物在制备早期诊断原发性肝癌的血浆检测试剂盒中的应用，其特征在于：所述引物组合物由SEQ ID NO. 1所示的lncRNA MEG3的上游引物、SEQ ID NO. 2所示的lncRNA MEG3的下游引物、SEQ ID NO. 3所示的lncRNA PRNCR1的上游引物、SEQ ID NO. 4所示的lncRNA PRNCR1的下游引物、SEQ ID NO. 5所示的内参U6的上游引物和SEQ ID NO.6所示的内参U6的下游引物组成。
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