CN106928288B - 一种硫酸双氢链霉素的制备方法 - Google Patents

一种硫酸双氢链霉素的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硫酸双氢链霉素的制备方法，属于半合成抗生素的生产制备工艺，包括酸处理、离子交换、大孔伯氨基树脂吸附、氢化、二次离子交换、混合床提纯、活性炭处理、纳滤膜浓缩、活性炭脱色、超滤膜处理和喷雾干燥步骤，本发明减少了制备过程中的草酸用量、提高了还原剂的利用率、降低了生产成本、提高了生产效率，能够很好地满足工业化生产的需要，提高了硫酸双氢链霉素的产品纯度、质量合格率和总收率。

Description

一种硫酸双氢链霉素的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种硫酸双氢链霉素的制备方法，属于半合成抗生素的生产制备工艺。
背景技术
链霉素(Streptomycin)是赛尔曼·瓦克斯曼于1944年从灰色链霉菌培养液中分离出来的一种碱性抗生素，具有抗结合杆菌特性，也可在兽药和农药中用作杀菌剂。其分子结构是由链霉胍、链霉糖和N-甲基-L-葡萄糖胺三部分以苷键相连而成的，分子式为C21H39N7O12。硫酸双氢链霉素是将链霉素的醛基加氢还原为醇羟基，并将其转化为硫酸盐形式，能够很好地克服链霉素稳定性差的问题，而且其抗菌谱与链霉素类似。
双氢链霉素可由湿链霉菌直接发酵产生，但由于双氢链霉素中不含醛基，因此无法通过大孔伯胺基树脂或者D401螯合树脂进行吸附提纯，导致产品纯度难以提高。目前普遍使用的是半合成法制备双氢链霉素，即先通过链霉菌发酵得到链霉素，再将其中的醛基进行还原，主要采用的还原方法有氢气催化反应法、电解还原法和还原态氢还原法。其中，氢气催化法须在高温、高压并有催化剂的条件下进行，对设备要求较高，制备难度也较大。电解还原法是将链霉素置于阴极槽中，通过加以适当电流起到还原作用，但该法需要消耗大量的电能，且反应效率较低。
还原态氢还原法生产双氢链霉素可以在常温常压下进行，但现有的制备工艺普遍存在草酸消耗量高、还原剂利用率低、产品纯度差、合格率低和质量不稳定等问题。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种硫酸双氢链霉素的制备方法，能够在常温常压下反应、减少草酸用量、降低生产成本、提高还原剂利用率和生产效率，并能达到很高的产品纯度、质量合格率和总收率。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
提供了一种硫酸双氢链霉素的制备方法，包括如下步骤：
a.将链霉素发酵液进行酸处理后，加热至60～85℃，再通过离心或过滤去除不溶物，然后用氢氧化钠调节pH至7.0～8.5，制得链霉素原液；
b.将链霉素原液用弱酸性阳离子交换树脂吸附饱和后，用软水、无盐水或纯化水洗涤，再用稀硫酸洗脱，制得硫酸链霉素洗脱液；
c.将链霉素洗脱液用大孔伯胺基树脂吸附饱和后，用无盐水或纯化水洗涤并压干，再用稀硫酸循环解析，制得硫酸链霉素解析液；
d.将硫酸链霉素解析液用氢氧化钠调节pH至6.5～8.0后，加入还原剂，再用硫酸调节pH至7.0～7.5，制得硫酸链霉素氢化液；
e.将硫酸链霉素氢化液用弱酸性阳离子交换树脂吸附饱和后，用软水、无盐水或纯化水洗涤，再用稀硫酸洗脱，制得硫酸双氢链霉素洗脱液；
f.将硫酸双氢链霉素洗脱液正向通入混合床离子交换树脂，制得硫酸双氢链霉素提纯液；
g.将硫酸双氢链霉素提纯液用氢氧化钙调节pH至4.0～6.0后，加入质量体积比为0.5～2.0％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素滤后液；
h.将硫酸双氢链霉素滤后液用纳滤膜浓缩制得硫酸双氢链霉素浓缩液；
i.在硫酸双氢链霉素浓缩液中，加入质量体积比为1.0～5.0％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素脱色浓缩液；
j.将硫酸双氢链霉素脱色浓缩液用截留分子量为4000～8000D的超滤膜过滤，制得硫酸双氢链霉素成品浓缩液；
k.将硫酸双氢链霉素成品浓缩液喷雾干燥，制得硫酸双氢链霉素成品粉。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤a中酸处理是按6～16kg/m3的比例将草酸加入链霉素发酵液中，然后用硫酸调节pH至2.5～3.5；所述大孔伯胺基树脂为D303或D318树脂。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述稀硫酸的浓度为5.0～10.0％，所述弱酸性阳离子交换树脂为羧酸型阳离子交换树脂，且为钠型。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述羧酸型离子交换树脂为110树脂、D152树脂或D150树脂中的任一种。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤b和e中所述稀硫酸的浓度为5.0～6.5％，步骤c中所述稀硫酸的浓度为7.0～9.0％。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤d中所述还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，加入比例为5.0～8.0g/亿单位，加入前还原剂按质量体积比为10～15％溶解于0.05～2.0g/ml的氢氧化钠、氢氧化钾或氨水溶液中。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述混合床离子交换树脂为氢型，由高交联度强酸性阳离子交换树脂和弱碱性阴离子交换树脂按体积比为1:0.3～1混合组成。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述混合床离子交换树脂的使用方式为2～4个混合床离子交换树脂串联使用，所述高交联度强酸性阳离子交换树脂为1×25树脂、1×16树脂或1×14树脂中的任一种，弱碱性阴离子交换树脂为703树脂。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述纳滤膜截留分子量为300～500D或150D，所述超滤膜为中空纤维、平板膜或卷式膜中的任一种。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述喷雾干燥采用二流式气流雾化器或三流式气流雾化器。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明先将链霉素初步提纯，尽量去除杂质干扰后再对链霉素进行还原，提高了还原剂利用率，分离纯化的过程采用多种离子交换树脂和滤膜共同配合，逐步去除杂质、色素、细菌内毒素和热原质等，具有反应步骤合理、操作简便、可重复循环使用和节能环保的特点，能够很好地满足工业化生产的需要，并最终制得高纯度、高合格率和高质量稳定性的硫酸双氢链霉素产品，能够在常温常压下反应、减少草酸用量、降低生产成本、提高还原剂利用率和生产效率，与传统的制备方法相比具有明显优势。
本发明步骤a中仅使用少量草酸与发酵液中的钙镁离子生成沉淀，调节pH主要通过硫酸，由于硫酸比草酸价格更低且酸性更强，因此使用草酸和硫酸两种酸共同对发酵液进行酸化，能够节约大量草酸，减少酸化成本。将pH调至2.5～3.5并加热至60～85℃后，可使发酵液中的酸性蛋白等杂质发生凝结，且不会破坏链霉素活性，再通过离心或板框过滤，即可有效去除发酵液中残留的固体悬浮物、不溶性菌丝、培养基残渣以及其他各种不溶性杂质。最后用氢氧化钠将过滤后的澄清液或离心后的上清液中和至pH7.0～8.5，使阳离子交换树脂吸附达到更好的效果。
本发明步骤b中使用的羧酸型阳离子交换树脂能够有效吸附呈碱性的链霉素分子，树脂采用钠型，优选为110树脂、D152树脂或D150树脂中的一种，具有目标物链霉素的吸附选择性强、吸附速率高的优点，并且正向或反向通入均可。链霉素原液经过羧酸型阳离子交换树脂后，大部分无机离子、蛋白质和色素等杂质能够去除。链霉素在稀硫酸中溶解度很高，洗脱速率快，使用成本低。将树脂用水洗涤后，使用少量稀硫酸进行洗脱，可有效对链霉素进行浓缩富集，洗脱后浓度可提高15～20倍。洗脱后链霉素成为硫酸盐的形式，性质更加稳定。
步骤c中采用先将链霉素洗脱液用大孔伯胺基树脂D303或D318进行吸附提纯，再用还原剂还原其中的醛基的方法，能够有效提高产品纯度，而且减少了还原剂的使用。大孔伯胺基树脂能与链霉素洗脱液中含有醛基的链霉素发生希夫碱反应，对其进行选择性吸附，但不能与其他不含醛基的杂质反应，如链霉胺、链霉胍、双氢链霉糖等，从而使不能被吸附的杂质透过，达到有效去除杂质的作用。而如果将还原步骤提前到吸附步骤之前，不仅会浪费还原剂，而且由于还原后的双氢链霉素中已不含醛基，则无法被大孔伯胺基树脂吸附。洗涤使用无盐水或纯化水，而不使用软水，防止软水中含有的钠离子影响大孔伯胺基树脂的吸附效果。
步骤d中使用的还原剂硼氢化钠或硼氢化钾对硫酸链霉素解析液的氢化效果很好，反应的转化率很高，能够达到不低于99.5％的水平。而且前面的浓缩和纯化步骤还原剂的利用率进一步得到提高，减少了还原剂的浪费，还原剂在硫酸链霉素解析液中的加入量仅为5.0～8.0g/亿单位。硼氢化钠或硼氢化钾在碱性溶液中性质更加稳定，因此在使用前先按质量体积比为10～15％溶解于0.05～2.0g/ml的氢氧化钠、氢氧化钾或氨水溶液中，能够更好地起到抑制其发生水解的作用。该反应在pH范围为6.5～8.0时还原效果最佳。
本发明的步骤e通过对硫酸链霉素氢化液进行第二次的离子交换，达到了分离去除氢化步骤中引入的杂质离子的目的。硫酸链霉素氢化液用硫酸调节pH至7.0～7.5时吸附效果最好，所使用的钠型的羧酸型阳离子树脂优选为110树脂、D152树脂或D150树脂中的任一种，能够对硫酸双氢链霉素进行有效吸附，吸附完成后以适量的软水、无盐水或纯化水洗涤树脂，再用稀硫酸将硫酸双氢链霉素从树脂上洗脱，即得到纯化。
本发明均使用稀硫酸而非稀盐酸所为解析剂、阳离子交换树脂再生剂和酸性pH调节剂，以防止在体系中引入氯离子杂质，避免部分产品与残留的氯离子生成盐酸链霉素或盐酸双氢链霉素对硫酸盐纯度和收率带来的不利影响。其中针对不同的树脂，在步骤b和e中稀硫酸浓度为5.0～6.5％时洗脱效果最好，在步骤c的循环解析中，稀硫酸的浓度优选为7.0～9.0％。
步骤f通过氢型的混合床离子交换树脂对硫酸链霉素洗脱液进一步除盐精制，硫酸双氢链霉素洗脱液通入混合床离子交换树脂的方向为正向，避免混合在一起的阴阳离子交换树脂发生分层现象。本发明采用高交联度强酸性阳离子交换树脂与弱碱性阴离子交换树脂在交换器中均匀混合，达到阴阳离子交换同时进行的效果，反应效率高。高交联度强酸性阳离子交换树脂优选为1×25树脂、1×16树脂或1×14树脂中的任一种，弱碱性阴离子交换树脂优选为703树脂。混合床所出提纯液有两个较重要的指标，即灰分和pH，一般情况下，当pH低于标准规定后，床还有一定的除盐能力，本发明采用2～4个混合床串联的提纯工艺，可以充分利用混合床中的离子交换树脂，提高混合床的利用率，也有助于提高产品质量。高交联度强酸性阳离子交换树脂和弱碱性阴离子交换树脂在交换器中按体积比1:0.3～1混合时为最佳配比，两种树脂的综合利用率最高，能够将洗脱液中残存的杂质离子彻底吸附去除，出水除盐率很高。
步骤g和步骤i中采用的针剂活性炭相比于其他传统脱色剂具有明显优势。针剂活性炭具有无菌、无味、无毒性、纯度高、脱色快、吸附力强以及性能稳定等优点。而且针剂活性炭能够在低温下发挥良好的吸附性能，避免了加热对不耐高温的硫酸双氢链霉活性产生不良影响，也防止了加热造成的药液颜色变深，增加脱色剂用量的问题，同时节省了加热的成本。硫酸双氢链霉素提纯液在pH至4.0～6.0时，针剂活性炭的吸附效果最好，在碱性条件下杂质含量增加，影响制剂质量。本发明使用氢氧化钙调节pH能够起到很好的中和游离酸的效果，并去除酸根离子，而且使用成本更低。针剂活性炭适合用于连续工艺，而且处理操作简单，本发明在纳滤膜浓缩步骤前后分别用针剂活性炭处理，针剂活性炭质量体积比分别为0.5～2.0％和1.0～5.0％时，可充分吸附药液中的杂质和色素，进一步提高产品的纯度和色级，处理后药液透光度可达到95％以上。本发明采用的纳滤膜和超滤滤膜均可循环使用，降低了膜的使用成本，而且经过前序步骤的有效处理，药液中杂质非常少，对滤膜的污染极低。
本发明将硫酸双氢链霉素滤后液通过截留分子量为300～500D或150D的纳滤膜后，能够对其进行浓缩和纯化，对于其中二价以上的离子和分子量高于截留分子量的有机物、色素和异味有很好的去除能力。脱色浓缩液用截留分子量为4000～8000D的超滤膜过滤后，能够有效去除药液中的热原质、细菌内毒素等，使其达到药检合格标准。超滤膜组件优选的类型为中空纤维、平板膜、卷式膜中的任一种。相比于传统的蒸馏法、吸附法和热破坏等方法，纳滤膜和超滤膜处理法在处理效果、减少能耗和降低操作复杂度等方面具有明显优势。
步骤k将硫酸双氢链霉素成品浓缩液用二流式或三流式气流雾化器喷雾干燥后，最终制得白色粉末状的硫酸双氢链霉素成品，产品杂质含量明显降低，硫酸双氢链霉素盐的纯度能够达到97％以上的水平，显著高于95％的行业标准，而且质量稳定，产品合格率为100％。最终产品总收率能够达到70～75％的水平，相比于传统制备工艺60％左右的产品总收率有明显的提高。
具体实施方式
下面是本发明的一些具体实施方式，用以对本发明作进一步详细说明，但并不以此对本发明的保护范围进行限制。
本发明的一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其具体实施步骤如下：
a.按6～16kg/m3的比例将草酸加入链霉素发酵液中，然后用硫酸调节pH至2.5～3.5，加热至60～85℃，再通过离心或过滤去除不溶物，然后用氢氧化钠调节pH至7.0～8.5，制得链霉素原液；
b.将链霉素原液用钠型110树脂、D152树脂或D150树脂吸附饱和后，用软水、无盐水或纯化水洗涤，再用5.0～6.5％的稀硫酸洗脱，制得硫酸链霉素洗脱液；
c.将链霉素洗脱液用大孔伯胺基树脂D303吸附饱和后，用无盐水或纯化水洗涤并压干，再用7.0～9.0％的稀硫酸循环解析，制得硫酸链霉素解析液；
d.将硫酸链霉素解析液用氢氧化钠调节pH至6.5～8.0后，按照5.0～8.0g/亿单位的比例加入还原剂硼氢化钾或硼氢化钠，然后用硫酸调节pH至7.0～7.5，制得硫酸链霉素氢化液。还原剂加入前按质量体积比为10～15％溶解于0.05～2.0g/ml的氢氧化钠、氢氧化钾或氨水溶液中。
e.将硫酸链霉素氢化液用钠型110树脂、D152树脂或D150树脂吸附饱和后，用软水、无盐水或纯化水洗涤，再用5.0～6.5％的稀硫酸洗脱，制得硫酸双氢链霉素洗脱液；
f.将硫酸双氢链霉素洗脱液正向通入2～4个串联的氢型混合床离子交换树脂，混合床离子交换树脂采用，制得硫酸双氢链霉素提纯液；所述混合床离子交换树脂由1×25树脂、1×16树脂或1×14树脂中的任一种与703树脂按体积比为1:0.3～1混合组成。
g.将硫酸双氢链霉素提纯液用氢氧化钙调节pH至4.0～6.0后，加入质量体积比为0.5～2.0％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素滤后液；
h.将硫酸双氢链霉素滤后液用截留分子量为300～500D或150D的纳滤膜浓缩制得硫酸双氢链霉素浓缩液；
i.在硫酸双氢链霉素浓缩液中，加入质量体积比为1.0～5.0％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素脱色浓缩液；
j.将硫酸双氢链霉素脱色浓缩液用截留分子量为4000～8000D的超滤膜过滤，制得硫酸双氢链霉素成品浓缩液；所述超滤膜为中空纤维、平板膜或卷式膜中的任一种。
k.将硫酸双氢链霉素成品浓缩液用二流式气流雾化器或三流式气流雾化器喷雾干燥，制得硫酸双氢链霉素成品粉。
实施例1
本实施例的一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其具体实施步骤如下：
a.按6kg/m3的比例将草酸加入链霉素发酵液中，然后用硫酸调节pH至2.5，加热至60℃，再通过离心或过滤去除不溶物，然后用氢氧化钠调节pH至7.0，制得链霉素原液；
b.将链霉素原液用钠型110树脂吸附饱和后，用软水洗涤并压干，再用5.0％的稀硫酸洗脱，制得硫酸链霉素洗脱液；
c.将链霉素洗脱液用大孔伯胺基树脂D303或D318吸附饱和后，用纯化水洗涤，再用8.0％的稀硫酸循环解析，制得硫酸链霉素解析液；
d.将硫酸链霉素解析液用氢氧化钠调节pH至6.5后，按照5.0g/亿单位的比例加入还原剂硼氢化钾，还原剂加入前先按质量体积比为10％溶解于0.05％的氢氧化钠溶液中，然后用硫酸调节pH至7.0，制得硫酸链霉素氢化液；
e.将硫酸链霉素氢化液用钠型D152树脂吸附饱和后，用无盐水洗涤，再用5.5％的稀硫酸洗脱，制得硫酸双氢链霉素洗脱液；
f.将硫酸双氢链霉素洗脱液正向通入两个串联的氢型混合床离子交换树脂，制得硫酸双氢链霉素提纯液；所述混合床离子交换树脂由1×25树脂与703树脂按体积比1:0.3混合组成；
g.将硫酸双氢链霉素提纯液用氢氧化钙调节pH至4.0后，加入质量体积比为0.5％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素滤后液；
h.将硫酸双氢链霉素滤后液用截留分子量为150D的纳滤膜浓缩制得硫酸双氢链霉素浓缩液；
i.在硫酸双氢链霉素浓缩液中，加入质量体积比为1.0％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素脱色浓缩液；
j.将硫酸双氢链霉素脱色浓缩液用截留分子量为4000D的中空纤维超滤膜过滤，制得硫酸双氢链霉素成品浓缩液。
k.将硫酸双氢链霉素成品浓缩液用二流式气流雾化器喷雾干燥，制得硫酸双氢链霉素成品粉。
实施例2
本实施例的一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其具体实施步骤如下：
a.按16kg/m3的比例将草酸加入链霉素发酵液中，然后用硫酸调节pH至3.5，加热至85℃，再通过离心或过滤去除不溶物，然后用氢氧化钠调节pH至8.5，制得链霉素原液；
b.将链霉素原液用钠型D152树脂吸附饱和后，用无盐水洗涤，用5.0％的稀硫酸洗脱，制得硫酸链霉素洗脱液；
c.将链霉素洗脱液用大孔伯胺基树脂D318树脂吸附饱和后，用无盐水洗涤并压干，再用6.0％的稀硫酸循环解析，制得硫酸链霉素解析液；
d.将硫酸链霉素解析液用氢氧化钠调节pH至8.0后，按照6.0g/亿单位的比例加入还原剂硼氢化钠，还原剂加入前先按质量体积比为15％溶解于2.0％的氢氧化钾溶液中，然后用硫酸调节pH至7.5，制得硫酸链霉素氢化液；
e.将硫酸链霉素氢化液用钠型D150树脂吸附饱和后，用纯化水洗涤，再用8.5％的稀硫酸洗脱，制得硫酸双氢链霉素洗脱液；
f.将硫酸双氢链霉素洗脱液正向通入三个串联的氢型混合床离子交换树脂，制得硫酸双氢链霉素提纯液；所述混合床离子交换树脂由1×16树脂与703树脂按体积比1:1混合组成；
g.将硫酸双氢链霉素提纯液用氢氧化钙调节pH至6.0后，加入质量体积比为2.0％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素滤后液；
h.将硫酸双氢链霉素滤后液用截留分子量为300～500D的纳滤膜浓缩制得硫酸双氢链霉素浓缩液；
i.在硫酸双氢链霉素浓缩液中，加入质量体积比为5.0％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素脱色浓缩液；
j.将硫酸双氢链霉素脱色浓缩液用截留分子量为8000D的平板超滤膜过滤，制得硫酸双氢链霉素成品浓缩液；
k.将硫酸双氢链霉素成品浓缩液用三流式气流雾化器喷雾干燥，制得硫酸双氢链霉素成品粉。
实施例3
本实施例的一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其具体实施步骤如下：
a.按9kg/m3的比例将草酸加入链霉素发酵液中，然后用硫酸调节pH至3.0，加热至75℃，再通过离心或过滤去除不溶物，然后用氢氧化钠调节pH至8.0，制得链霉素原液；
b.将链霉素原液用钠型D150树脂吸附饱和后，用纯化水洗涤，再用6.0％的稀硫酸洗脱，制得硫酸链霉素洗脱液；
c.将链霉素洗脱液用大孔伯胺基树脂D303吸附饱和后，用无盐水洗涤并压干，再用7.0％的稀硫酸循环解析，制得硫酸链霉素解析液；
d.将硫酸链霉素解析液用氢氧化钠调节pH至7.0后，按照7.0g/亿单位的比例加入还原剂硼氢化钾，还原剂加入前先按质量体积比为12％溶解于1.5％的氨水溶液中，然后用硫酸调节pH至7.2，制得硫酸链霉素氢化液。
e.将硫酸链霉素氢化液用钠型110树脂吸附饱和后，用纯化水洗涤，再用6.5％的稀硫酸洗脱，制得硫酸双氢链霉素洗脱液；
f.将硫酸双氢链霉素洗脱液正向通入四个串联的氢型混合床离子交换树脂，制得硫酸双氢链霉素提纯液；所述混合床离子交换树脂由1×14树脂与703树脂按体积比1:0.5混合组成；
g.将硫酸双氢链霉素提纯液用氢氧化钙调节pH至5.0后，加入质量体积比为1.0％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素滤后液；
h.将硫酸双氢链霉素滤后液用截留分子量为150D的纳滤膜浓缩制得硫酸双氢链霉素浓缩液；
i.在硫酸双氢链霉素浓缩液中，加入质量体积比为2.0％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素脱色浓缩液；
j.将硫酸双氢链霉素脱色浓缩液用截留分子量为6000D的卷式超滤膜过滤，制得硫酸双氢链霉素成品浓缩液；
k.将硫酸双氢链霉素成品浓缩液用二流式气流雾化器喷雾干燥，制得硫酸双氢链霉素成品粉。
实施例4
本实施例的一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其具体实施步骤如下：
a.按13kg/m3的比例将草酸加入链霉素发酵液中，然后用硫酸调节pH至3.0，加热至68℃，再通过离心或过滤去除不溶物，然后用氢氧化钠调节pH至7.5，制得链霉素原液；
b.将链霉素原液用钠型D152树脂吸附饱和后，用软水洗涤，用5.5％的稀硫酸洗脱，制得硫酸链霉素洗脱液；
c.将链霉素洗脱液用大孔伯胺基树脂D318吸附饱和后，用纯化水洗涤并压干，再用9.0％的稀硫酸循环解析，制得硫酸链霉素解析液；
d.将硫酸链霉素解析液用氢氧化钠调节pH至7.0后，按照8.0g/亿单位的比例加入还原剂硼氢化钠，还原剂加入前先按质量体积比为14％溶解于1.0％的氢氧化钠溶液中，然后用硫酸调节pH至7.4，制得硫酸链霉素氢化液；
e.将硫酸链霉素氢化液用钠型D152树脂吸附饱和后，用软水洗涤，再用6.0％的稀硫酸洗脱，制得硫酸双氢链霉素洗脱液；
f.将硫酸双氢链霉素洗脱液正向通入两个串联的氢型混合床离子交换树脂，制得硫酸双氢链霉素提纯液；所述混合床离子交换树脂由1×25树脂与703树脂按体积比1:0.7混合组成。
g.将硫酸双氢链霉素提纯液用氢氧化钙调节pH至5.5后，加入质量体积比为1.5％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素滤后液；
h.将硫酸双氢链霉素滤后液用截留分子量为300～500D的纳滤膜浓缩制得硫酸双氢链霉素浓缩液；
i.在硫酸双氢链霉素浓缩液中，加入质量体积比为3.5％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素脱色浓缩液；
j.将硫酸双氢链霉素脱色浓缩液用截留分子量为5000D的中空纤维超滤膜过滤，制得硫酸双氢链霉素成品浓缩液；
k.将硫酸双氢链霉素成品浓缩液用三流式气流雾化器喷雾干燥，制得硫酸双氢链霉素成品粉。
为了更好地验证本发明的可行性及优越性，发明人按照实施例1～4中所述的制备方法及相应的工艺参数，以链霉素发酵液为原料实际生产制备了硫酸双氢链霉素成品粉，并在制备过程中对一些关键步骤进行了取样检测。实施例1～4所使用的链霉素发酵液的体积、效价和总亿数据，以及中间步骤和最终产品的检测数据如下面表1所示。
表1
由此可见，采用本发明提供的硫酸双氢链霉素的制备方法，所生产的硫酸双氢链霉素成品粉纯度均可达到97％以上的水平，平均值为97.5％，远远高于行业质量标准规定的不低于95％的要求。而且根据表1中关键中间步骤的检测指标也可以看出，本发明能够明显提高预处理收率(平均98.9％)和氢化反应转化率(平均99.77％)，降低提纯精制过程的灰分含量，各个单步反应指标均能达到行业标准的要求。而且本发明能够使产品收率也得到提高，在实施例1～4中，从最初的链霉素发酵液预处理，到最终制得硫酸双氢链霉素成品粉，整个制备过程的总收率均不低于71.8％，平均总收率能够达到73.7％的水平，相比于传统制备工艺60％左右的产品总收率有了明显的改善。

Claims (10)

1.一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a.将链霉素发酵液进行酸处理后，加热至60～85℃，再通过离心或过滤去除不溶物，然后用氢氧化钠调节pH至7.0～8.5，制得链霉素原液；
b.将链霉素原液用弱酸性阳离子交换树脂吸附饱和后，用软水、无盐水或纯化水洗涤，再用稀硫酸洗脱，制得硫酸链霉素洗脱液；
c.将硫酸链霉素洗脱液用大孔伯胺基树脂吸附饱和后，用无盐水或纯化水洗涤并压干，再用稀硫酸循环解析，制得硫酸链霉素解析液；
d.将硫酸链霉素解析液用氢氧化钠调节pH至6.5～8.0后，加入还原剂，再用硫酸调节pH至7.0～7.5，制得硫酸链霉素氢化液；
e.将硫酸链霉素氢化液用弱酸性阳离子交换树脂吸附饱和后，用软水、无盐水或纯化水洗涤，再用稀硫酸洗脱，制得硫酸双氢链霉素洗脱液；
f.将硫酸双氢链霉素洗脱液正向通入混合床离子交换树脂，制得硫酸双氢链霉素提纯液；
g.将硫酸双氢链霉素提纯液用氢氧化钙调节pH至4.0～6.0后，加入质量体积比为0.5～2.0％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素滤后液；
h.将硫酸双氢链霉素滤后液用纳滤膜浓缩制得硫酸双氢链霉素浓缩液；
i.在硫酸双氢链霉素浓缩液中，加入质量体积比为1.0～5.0％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素脱色浓缩液；
j.将硫酸双氢链霉素脱色浓缩液用截留分子量为4000～8000D的超滤膜过滤，制得硫酸双氢链霉素成品浓缩液；
k.将硫酸双氢链霉素成品浓缩液喷雾干燥，制得硫酸双氢链霉素成品粉。
2.根据权利要求1所述的一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其特征在于：步骤a中酸处理是按6～16kg/m3的比例将草酸加入链霉素发酵液中，然后用硫酸调节pH至2.5～3.5。
3.根据权利要求1所述的一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其特征在于：所述弱酸性阳离子交换树脂为羧酸型阳离子交换树脂，且为钠型；所述大孔伯胺基树脂为D303或D318树脂。
4.根据权利要求3所述的一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其特征在于：所述羧酸型离子交换树脂为110树脂、D152树脂或D150树脂中的任一种。
5.根据权利要求1所述的一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其特征在于：步骤b和e中所述稀硫酸的浓度为5.0～6.5％，步骤c中所述稀硫酸的浓度为7.0～9.0％。
6.根据权利要求1所述的一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其特征在于：步骤d中所述还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，加入比例为5.0～8.0g/亿单位，加入前还原剂按质量体积比为10～15％溶解于0.05～2.0g/ml的氢氧化钠、氢氧化钾或氨水溶液中。
7.根据权利要求1所述的一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其特征在于：所述混合床离子交换树脂为氢型，由高交联度强酸性阳离子交换树脂和弱碱性阴离子交换树脂按体积比为1:0.3～1混合组成。
8.根据权利要求7所述的一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其特征在于：所述混合床离子交换树脂的使用方式为2～4个混合床离子交换树脂串联使用，所述高交联度强酸性阳离子交换树脂为1×25树脂、1×16树脂或1×14树脂中的任一种，弱碱性阴离子交换树脂为703树脂。
9.根据权利要求1所述的一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其特征在于：所述纳滤膜的截留分子量为300～500D或150D，所述超滤膜为中空纤维、平板膜或卷式膜中的任一种。
10.根据权利要求1所述的一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其特征在于：所述喷雾干燥采用二流式气流雾化器或三流式气流雾化器。
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