CN106924756A - 一种具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球及其制备方法。该具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球由表面含有胺基的聚合物纳米球和氨基化的癌细胞靶向介导分子构成，所述氨基化的癌细胞靶向介导分子通过所述氨基化的癌细胞靶向介导分子中的氨基与所述含有胺基的聚合物纳米球中的胺基之间形成的氢键固定在所述含有胺基的聚合物纳米球的表面。本发明制备的具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球可以作为药物载体包覆抗癌药物，纳米球载体本身不具有细胞毒性。纳米球表面通过氢键作用固定了癌细胞靶向介导分子，通过静脉注射或者口服的方式送入体内后，纳米球载体可在癌细胞附近靶向聚集并进行药物释放，提高了癌细胞局部区域的药物浓度，达到靶向杀死癌细胞的目的。

Description

一种具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球及其制备方法
技术领域
本发明属于高分子材料和靶向递送药物技术领域，具体涉及一种具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球及其制备方法。
背景技术
肿瘤的化疗的效果很大程度上受限于化疗药物在肿瘤部位分布少(经常小于1％)、肿瘤细胞显著的多药耐药性以及化疗药物对正常细胞的毒性。聚合物纳米球作为化疗药物的递送载体具有种类多样、生物可降解、表面性能优异以及可对人体内pH环境和酶分子具有响应性等优势，受到广泛重视。通过靶向分子的介导作用可以有效促进肿瘤细胞对纳米球的识别和摄取，从而实现肿瘤细胞靶向给药，提升药物在肿瘤细胞内的浓度，显著提高化疗效果，同时最大程度避免化疗对健康细胞的破坏。
对于介导分子在纳米球表面的固定，通常使用化学键合的方式，既可以首先将介导分子结合在聚合物长链，再制备纳米球；也可以首先制备纳米球，再通过表面改性的方法将介导分子固定。例如唐世福等人(J.Nanopart.Res.,2014,16:2453)首先将生物素分子通过酰胺化反应固定在PLGA分子链的末端，再通过超声分散法制备了含有生物素端基的PLGA纳米球载体，并考察了纳米球表面电荷和介导分子对于癌细胞摄取的影响。而Liu等人(Adv.Funct.Mater.,2009,19:3535-3542)则是将叶酸分子的末端羧基改性为氨基，然后利用氨基与PLGA纳米球表面的羧基进行酰胺化反应，将叶酸固定在PLGA微球表面。专利CN201110191131.9则合成了一种聚酰胺胺树枝状大分子，通过EDC-NHS的方法将癌细胞靶向介导分子叶酸键合在分子末端，从而赋予树枝状大分子癌细胞靶向递送药物的性能。而专利CN201280007461.0则是通过多肽分子自组装的方法合成了一种癌细胞药物递送载体，通过在多肽分子的序列中引入一段癌细胞介导序列，赋予自组装体癌细胞介导性能。但是以上方法都存在材料合成工艺复杂、成本高、通用性差，无法实现大规模生产等缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球及其制备方法，利用氢键作用将癌细胞靶向介导分子固定在纳米球表面，制备出具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球，可用于癌细胞的靶向药物递送。本发明可实现纳米球粒径精确调节、制备方法简单、易于进行工业化生产，并且纳米球本身不具有细胞毒性。同时固定癌细胞介导分子的方法工艺简单、绿色环保、介导分子固定较为牢固，对各类带有羧基或氨基的癌细胞介导分子具有通用性。
本发明提供的一种具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球，它由表面含有胺基的聚合物纳米球和氨基化的癌细胞靶向介导分子构成，所述氨基化的癌细胞靶向介导分子通过所述氨基化的癌细胞靶向介导分子中的氨基与所述含有胺基的聚合物纳米球中的胺基之间形成的氢键固定在所述含有胺基的聚合物纳米球的表面。
上述具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球中，所述表面含有胺基的聚合物纳米球中的胺基和所述氨基化的靶向介导分子的物质的量之比可为(0.5～5)：1，具体可为(1～5)：1、(1～2)：1、(2～5)：1、2：1、1：1、5：1。
上述具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球中，所述具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球的粒径可为50～500nm，具体可为130nm。
上述具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球中，所述氨基化的癌细胞靶向介导分子包含至少一个癌细胞靶向介导分子基团、至少一个氨基，以及连接介导分子基团和氨基的基团。所述氨基化的癌细胞靶向介导分子可由癌细胞靶向介导分子经氨基化得到；所述氨基化所采用的氨基化试剂包括但不限于：乙二胺、丙二胺、丁二胺、己二胺等。
所述癌细胞靶向介导分子可为任意能与癌细胞表面受体特异结合的分子。优选地，所述癌细胞靶向介导分子可为含有羧基的癌细胞靶向介导分子，包括但不限于：生物素(结构式如式Ⅰ所示)、叶酸(结构式如式Ⅱ所示)、胆酸、转铁蛋白、表皮生长因子、低密度脂蛋白、尿激酶和肿瘤坏死因子中一种或几种。
比如，当所述癌细胞靶向介导分子为上述式Ⅰ所示生物素时，所述氨基化的癌细胞靶向介导分子具体可为式Ⅲ所示乙二胺生物素；当所述癌细胞靶向介导分子为上述式Ⅱ所示叶酸时，所述氨基化的癌细胞靶向介导分子具体可为式Ⅳ所示乙二胺叶酸；
上述具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球中，所述表面含有胺基的聚合物纳米球可为任意表面含有胺基且可作为癌细胞的药物载体的聚合物纳米球。所述表面含有胺基的聚合物纳米球的粒径可为50～500nm。
本发明进一步提供了一种上述具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球的制备方法，包括如下步骤：将所述表面含有胺基的聚合物纳米球和所述氨基化的靶向介导分子在水或磷酸盐缓冲溶液中混合，即可得到所述具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球。
上述的制备方法中，所述表面含有胺基的聚合物纳米球中的胺基和所述氨基化的靶向介导分子的物质的量之比可为(5～0.5)：1，具体可为(1～5)：1、(1～3)：1、(1～2)：1、(2～5)：1、(2～3)：1、2：1、1：1、5：1或3：1。
优选地，所述表面含有胺基的聚合物纳米球在所述水或磷酸盐缓冲溶液中的含量可为每mL所述水或磷酸盐缓冲溶液中含有所述表面含有胺基的聚合物纳米球1mg～20mg，具体可为每mL所述水或磷酸盐缓冲溶液中含有所述表面含有胺基的聚合物纳米球1mg～10mg、1mg～5mg、1mg～2mg、2mg～10mg、2mg～5mg、5mg～10mg、2mg、5mg、10mg或1mg。
上述的制备方法具体可包括如下步骤：(1)将所述表面含有胺基的聚合物纳米球分散所述水中，得到含有胺基的聚合物纳米球的分散液；(2)将所述氨基化癌细胞靶向介导分子溶于所述分散液中，搅拌，离心收集沉淀，得到所述具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球。所述搅拌的转速可为100～500转/分钟，时间可为1～24小时(如24小时)。
上述的制备方法中，所述癌细胞靶向介导分子可为含有羧基的癌细胞靶向介导分子，包括但不限于：生物素(结构式如式Ⅰ所示)、叶酸(结构式如式Ⅱ所示)、胆酸、转铁蛋白、表皮生长因子、低密度脂蛋白、尿激酶和肿瘤坏死因子中一种或几种；制备所述氨基化癌细胞靶向介导分子的方法可包括如下步骤：(1)所述含有羧基的癌细胞靶向介导分子与羧基活化试剂在溶剂中经羧基活化反应，得到羧基活化产物；(2)所述羧基活化产物与氨基化试剂在溶剂中进行氨基化反应，得到所述氨基化的靶向介导分子。
步骤(1)中，所述羧基活化试剂与所述癌细胞靶向介导分子的摩尔比可为(1～5)：1，优选(2～3)：1，具体可为2：1或4：1。
所述羧基活化试剂可以为N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N-羟基硫代琥珀酰亚胺(sulfo-NHS)、N,N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)、4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、甲烷磺酰氯(MsCl)，对甲苯磺酰氯(TsCl)、对硝基苯磺酰氯(NsCl)、羰基二咪唑(CDI)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐(HCTU)、二苯基磷酰氯(DPP-Cl)、氰代磷酸二乙酯(DECP)，等。
所述羧基活化反应的温度可为15～35℃(如25℃)，时间可为12～36小时(如12小时)。
所述羧基活化反应可在催化剂的作用下进行，所述催化剂可为三乙胺、二异丙基乙胺等；所述催化剂和所述癌细胞靶向介导分子的摩尔比可为(1～4)：1，具体可为(2～4)：1、2：1或4：1。
所述溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；所述溶剂的质量与所述生物素、所述羧基活化试剂和所述催化剂的总质量的比值可为(3～50)：1，优选(4～9)：1。
步骤(2)中，所述氨基化试剂与所述癌细胞靶向介导分子的摩尔比可为(1～5)：1，优选(2～3)：1，具体可为2：1。
所述氨基化试剂可以为乙二胺、丙二胺、丁二胺、己二胺，等。
所述氨基化反应的温度为15～35℃(如25℃)，时间为12～24小时(如24小时)。
所述溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；所述溶剂的质量与所述羧基活化产物和所述氨基化试剂的总质量的比值可为(3～50)：1，优选(4～9)：1。
上述的制备方法中，制备所述表面含有氨基的聚合物纳米球的方法可采用乳液聚合法，具体可包括如下步骤：使含有氨基的单体、其它共聚合单体和交联单体的单体混合物在乳化剂和自由基引发剂的存在下进行乳液聚合，得到所述表面含有胺基的聚合物纳米球。
所述含胺基的单体包括但不限于：甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙脂、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯等的一种或几种。
所述其它共聚合单体包括但不限于：苯乙烯、甲基苯乙烯、乙基苯乙烯、乙烯基萘、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯中的一种或几种，如质量比为4：2.5的丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。
所述交联单体包括但不限于：丙烯酸芳基酯、甲基丙烯酸芳基酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸-(1，6己二醇)酯、二丙烯酸-1，6-己二醇醋、三甲基丙烯酸甘油酯、三丙烯酸甘油酯、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和二乙烯基苯中的一种或几种。
所述含胺基的单体、所述其它共聚合单体和所述交联单体组成的单体混合物中，所述含胺基的单体的质量含量可为5～70％，具体可为33％～35％、33％或35％；所述其它共聚合单体含量可为30～95％，具体可为65％～67％、65％或67％；所述交联单体的质量含量可为0～10％，具体可为3％。
所述乳化剂可为乳液聚合常规的阴离子型乳化剂(如十二烷基硫酸钠)、阳离子型乳化剂(如十六烷基三甲基溴化铵)、阴离子型乳化剂与非离子型乳化剂的组合物(如质量比为2：1的十二烷基硫酸钠和壬基酚聚氧乙烯醚的组合物)或者阳离子型乳化剂与非离子型乳化剂的组合物等。
所述自由基引发剂可为乳液聚合常规的非氧化还原型水溶性自由基引发剂(如偶氮二异丁脒盐酸盐)或非氧化还原型油溶性自由基引发剂(如偶氮二异丁腈)等。
所述乳化剂的用量可为所述单体混合物质量的0～3％，具体可为3％；所述自由基引发剂的用量可为所述单体混合物质量的0.05～2％，具体可为2％。
所述乳液聚合的温度可为60～95℃，具体可为70～80℃、70℃或80℃；时间可为3～7小时。
所述表面含有胺基的聚合物纳米球具体可通过如下步骤制备得到：(1)将所述含有胺基的功能单体、所述其他共聚合单体和所述交联单体相混合，并分散于含有所述乳化剂和所述引发剂的水溶液进行乳化；(2)对上述乳化后的混合液进行乳液聚合，即得到表面含有胺基的纳米球。
所述乳液聚合的加料方式选自批量法、半连续法、连续法和预乳化法中的一种或多种方法的组合。优选预乳化法和半连续法的组合投料形式，具体步骤如下：将所述含有胺基的单体、所述其它共聚合单体、所述交联单体、含有所述引发剂和所述乳化剂的水溶液进行混合并进行机械搅拌预乳化或高速搅拌预乳化，机械搅拌预乳化时间的时间可为10～120分钟，优选30～60分钟(如60分钟)，高速搅拌预乳化时间可为5～30分钟，优选10分钟，得到预乳化液；将部分预乳化液，优选预乳化液质量的20％～30％(如30％)，加热至聚合反应温度，并反应15～20分钟(如15分钟)。再将剩余预乳化液按照一定的速率逐步滴加到聚合体系中，控制滴加过程为1～5小时(如3小时)，滴加结束后继续反应2～5小时(如3小时)。
本发明进一步提供了上述具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球在作为抗癌药物递送载体和/或制备抗癌药物中的应用。在本发明的实施例中，所述癌具体可为肝癌。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“氨基”是指氨中的氢被取代的基团，结构为-NH2。
术语“氨基化”是指在有机化合物分子中引入氨基的反应。
与现有的具有癌细胞靶向识别功能的药物递送载体的制备方法相比，本发明的制备方法具有下列优点：
1.本发明制备的具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球粒径在50-100纳米，粒径分布均一，并可以通过制备过程的调节精确控制纳米球的粒径。
2.本发明制备的具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球可以作为药物载体包覆抗癌药物，纳米球载体本身不具有细胞毒性。
3.纳米球表面通过氢键作用固定了癌细胞靶向介导分子，通过静脉注射或者口服的方式送入体内后，纳米球载体可在癌细胞附近靶向聚集并进行药物释放，提高了癌细胞局部区域的药物浓度，达到靶向杀死癌细胞的目的。
4.本发明制备的具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球制备方法简单，易于进行工业化生产。
5.本发明涉及的将癌细胞靶向介导分子进行氨基化改性，具有普遍性。
6.本发明涉及的通过氢键作用将靶向介导分子固定在纳米球表面的方法工艺简单，绿色环保并且介导分子固定较为牢固。
附图说明
图1为制备具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球过程示意图；其中，图1(a)为表面富含胺基的亲水性聚合物纳米球的制备；图1(b)为癌细胞靶向介导分子的氨基化改性；图1(c)为具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球的制备。
图2为实施例1中制备得到的生物素表面修饰的聚合物纳米球的透射电子显微镜照片。
图3为实施例1中制备得到的生物素表面修饰的聚合物纳米球表面硫元素XPS谱图。
图4是实施例3制备的叶酸表面修饰的聚合物纳米球的透射电子显微镜照片。
图5人体肝癌细胞HepG对聚合物纳米球的摄取的共聚焦显微镜照片，其中图5(a)为癌细胞对实施例1中制备得到的表面修饰生物素的聚合物纳米球的摄取；图5(b)为癌细胞对表面未修饰生物素的聚合物纳米球的摄取。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的人体肝癌细胞系HepG2购自国家细胞资源共享平台，资源编号3111C0001CCC000035，采用DMEM培养基(添加10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/ml链霉素)在37℃下，含5％CO2.空气氛围的细胞培养箱红培养。
实施例1、生物素表面修饰的聚合物纳米球的制备
按照图1所示示意图制备生物素表面修饰的聚合物纳米球：
1)按照图1中步骤(a)制备表面含有胺基的聚合物纳米球，具体步骤如下：
将乳化剂0.2g十二烷基硫酸钠(SDS)和0.1g壬基酚聚氧乙烯醚(OP-10)溶于水90mL中，得到乳化剂水溶液；将引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)溶于其它共聚合单体苯乙烯(styrene)、含胺基的单体甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)以及交联单体二乙烯基苯的混合溶剂中(AIBN、styrene DMAEMA、二乙烯基苯的质量比为0.2：6.7：3.3：0.03)，得到单体溶液。将乳化剂的水溶液倒入装有球形冷凝管、搅拌桨的三口瓶中，再将单体溶液滴入水相中(乳化剂水溶液和单体溶液的质量比为9：1)。其在常温下对混合溶液进行机械搅拌预乳化，搅拌速率300rpm，时间为1小时。取出70％的预乳化液加入到锥形瓶中，使用磁力搅拌防止预乳化液分层。同时将剩下的预乳化液通过水浴加热到80℃，在机械搅拌下开始乳液聚合，整个反应在氮气氛围下进行。聚合15分钟后，将锥形瓶中的预乳化液通过蠕动泵逐步滴加到反应体系中。通过调节滴加速度，控制整个滴加过程持续约3小时。预乳化液滴加完毕后，再反应3小时。停止反应，将乳液冷却至室温，得到表面含有胺基的聚合物纳米球，简写为P(St-co-DMAEMA)-NPs。
2)按照图1中步骤(b)合成乙二胺生物素，具体步骤如下：
将生物素(Biotin)溶于有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中(1mL DMF中溶解10mg生物素)，在冰水浴中，加入相当于生物素2倍摩尔量的N,N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)，并加入相当于生物素2倍摩尔量的三乙胺作为催化剂，常温(25℃)反应12小时。分别用乙醚、异丙醇、乙醚将产物沉淀洗涤三次，得到纯净的N-羟基琥珀酰亚胺生物素酯。将N-羟基琥珀酰亚胺生物素酯溶于有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中(1mL DMF溶解10mg N-羟基琥珀酰亚胺生物素酯)，然后将溶液反滴入过量的乙二胺(相当于生物素2倍摩尔量)中，在常温(25℃)下反应24小时。分别用乙醚沉淀洗涤两次，饱和NaCO3溶液洗涤两次，再用去离子水洗涤一次，得到纯净的乙二胺生物素。
3)按照图1中步骤(c)制备生物素表面修饰的聚合物纳米球，具体步骤如下：
将离心洗涤后的聚合物纳米球分散在去离子水中。然后将纯化后的乙二胺生物素溶于纳米球分散液中(聚合物纳米球中胺基的摩尔量和乙二胺生物素的摩尔量之比为2：1，每mL去离子水中聚合物纳米球的质量为2mg)，在常温(25℃)下搅拌24小时(转速为300转/分钟)。经过离心洗涤，即得到生物素表面修饰的聚合物纳米球，纳米球的形貌见图2。由图2可以看出，本实施例制备得到的生物素表面修饰的聚合物纳米球的平均干态粒径为130nm。
将经过离心洗涤的纳米球进行表面硫元素XPS分析可知(图3)，通过氢键作用固定氨基化介导分子的纳米球表面具有很强的生物素硫元素的峰(163eV)，而表面没有氨基无法通过氢键作用固定介导分子的纳米球则看不到生物素的硫元素峰，只出现了乳化剂SDS的硫元素峰，说明通过纳米球表面胺基与介导分子的氨基之间的氢键作用，可以将介导分子牢牢的固定在微球表面，并且不会由于离心洗涤而脱落。
实施例2、生物素表面修饰的聚合物纳米球的制备
1)表面含有胺基的聚合物纳米球的制备：
将乳化剂0.2g十六烷基三甲基溴化铵、0.1g壬基酚聚氧乙烯醚(OP-10)和引发剂偶氮二异丁脒盐酸盐0.2g溶于90mL水中，得含有乳化剂的水溶液；将其它共聚合单体丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、含胺基的单体甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯以及交联单体N,N-亚甲基双丙烯酰胺按4：2.5：3.5：0.03的质量比混合，得单体溶液。将含有乳化剂的水溶液倒入装有球形冷凝管、搅拌桨的三口瓶中，再将单体溶液滴入水相中(乳化剂水溶液和单体溶液的质量比为9：1)。在常温下使用高速搅拌对混合溶液进行预乳化，搅拌速率8000rpm，时间为10分钟。取出70％的预乳化液加入到锥形瓶中，使用磁力搅拌防止预乳化液分层。同时将剩下的预乳化液通过水浴加热到70℃，在机械搅拌下开始乳液聚合，整个反应在氮气氛围下进行。聚合15分钟后，将锥形瓶中的预乳化液通过蠕动泵逐步滴加到反应体系中。通过调节滴加速度，控制整个滴加过程持续约3小时。预乳化液滴加完毕后，再反应3小时。停止反应，将乳液冷却至室温，得到表面含有胺基的聚合物纳米球。
2)己二胺生物素的合成：
将生物素溶于有机溶剂DMF中(1mL DMF中溶解10mg生物素)，在冰水浴中，加入相当于生物素2倍摩尔量的催化剂二异丙基乙胺和相当于生物素2倍摩尔量的O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)，搅拌均匀后在常温(25℃)反应12小时。分别用乙醚、异丙醇、乙醚将产物沉淀洗涤三次，得到纯净的N-羟基琥珀酰亚胺生物素酯。将N-羟基琥珀酰亚胺生物素酯溶于有机溶剂DMF中(1mL DMF溶解10mg N-羟基琥珀酰亚胺生物素酯)，然后将溶液反滴入过量的己二胺(相当于生物素2倍摩尔量)中，在常温(25℃)下反应24小时。分别用乙醚沉淀洗涤两次，饱和NaCO3溶液洗涤两次，再用去离子水洗涤一次，得到纯净的己二胺生物素。
3)生物素表面修饰的聚合物纳米球的制备：
将离心洗涤后的聚合物纳米球分散在去离子水中。然后将纯化后的己二胺生物素溶于纳米球分散液中(聚合物纳米球中胺基的摩尔量和己二胺生物素的摩尔量之比为3：1，每mL水中聚合物纳米球的质量为2mg)，在常温(25℃)下搅拌24小时(转速为300转/分钟)。经过离心洗涤，即得到生物素表面修饰的聚合物纳米球。
实施例3、叶酸表面修饰的聚合物纳米球的制备
1)表面含有胺基的聚合物纳米球的制备：与实施例1相同。
2)氨基化叶酸的合成：将叶酸溶于有机溶剂DMF中(1mL DMF溶解10mg叶酸)，在冰水浴中，加入相当于叶酸四倍摩尔量的N,N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)，在三乙胺的催化下(三乙胺和叶酸的摩尔比为2：1)常温(25℃)反应12小时。分别用乙醚、异丙醇、乙醚将产物沉淀洗涤三次。将得到的产物重新溶于DMF中(1mL DMF中溶解10mg产物)，然后将溶液反滴入过量的乙二胺(相当于叶酸2倍摩尔量)中，在常温(25℃)下反应24小时。分别用乙醚沉淀洗涤两次，饱和NaCO3溶液洗涤两次，再用去离子水洗涤一次，得到纯净的氨基化叶酸。
3)叶酸表面修饰的聚合物纳米球的制备：将离心洗涤后的聚合物纳米球分散在去离子水中。然后将纯化后的氨基化叶酸溶于纳米球分散液中(聚合物纳米球中胺基的摩尔量和氨基化叶酸的摩尔量之比为2：1，(聚合物纳米球中胺基的摩尔量和己二胺生物素的摩尔量之比为3：1，每mL水中聚合物纳米球的质量为5mg))，在常温下搅拌24小时(转速为300转/分钟)。经过离心洗涤，即得到叶酸表面修饰的聚合物纳米球，纳米球的形貌见图4。由图4可以看出，本实施例制备得到的叶酸表面修饰的聚合物纳米球的平均干态粒径为126nm。
实施例4、叶酸表面修饰的聚合物纳米球的制备
1)表面含有胺基的聚合物纳米球的制备：与实施例2相同。
2)氨基化叶酸的合成：将叶酸溶于有机溶剂DMF中(1mL DMF中溶解10mg叶酸)，在冰水浴中，加入相当于叶酸4倍摩尔量的催化剂二异丙基乙胺和2倍摩尔量的O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)，搅拌均匀后在常温(25℃)反应12小时。分别用乙醚、异丙醇、乙醚将产物沉淀洗涤三次。将得到的产物重新溶于有机溶剂DMF中(1mLDMF中溶解10mg产物)，然后将溶液反滴入过量的己二胺(相当于叶酸2倍摩尔量)中，在常温(25℃)下反应24小时。分别用乙醚沉淀洗涤两次，饱和NaCO3溶液洗涤两次，再用去离子水洗涤一次，得到纯净的氨基化叶酸。
3)叶酸表面修饰的聚合物纳米球的制备：与实施例3相同。
实施例5、胆酸表面修饰的聚合物纳米球的制备
1)表面含有胺基的聚合物纳米球的制备：与实施例1相同。
2)氨基化胆酸的合成：将胆酸溶于有机溶剂DMF中(1mL DMF溶解10mg胆酸)，在冰水浴中，加入相当于胆酸2倍摩尔量的三乙胺的催化剂和2倍摩尔量的N,N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)，常温(25℃)反应12小时。分别用乙醚、异丙醇、乙醚将产物沉淀洗涤三次。将得到的产物重新溶于有机溶剂DMF中(1mL DMF中溶解10mg产物)，然后将溶液反滴入过量的乙二胺(相当于胆酸2倍摩尔量)中，在常温(25℃)下反应24小时。分别用乙醚沉淀洗涤两次，饱和NaCO3溶液洗涤两次，再用去离子水洗涤一次，得到纯净的氨基化胆酸。
3)胆酸表面修饰的聚合物纳米球的制备：将离心洗涤后的聚合物纳米球分散在去离子水中。然后将纯化后的氨基化胆酸溶于纳米球分散液中(聚合物纳米球中胺基的摩尔量和氨基化胆酸的摩尔量之比为1：1，每mL水中聚合物纳米球的质量为10mg)，在常温(25℃)下搅拌24小时(转速为300转/分钟)。经过离心洗涤，即得到胆酸表面修饰的聚合物纳米球。
实施例6、胆酸表面修饰的聚合物纳米球的制备
1)表面含有胺基的聚合物纳米球的制备：与实施例2相同。
2)氨基化胆酸的合成：将胆酸溶于有机溶剂DMF中(1mL DMF中溶解10mg胆酸)，在冰水浴中，加入相当于胆酸2倍摩尔量的催化剂二异丙基乙胺和2倍摩尔量的O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)，搅拌均匀后在常温(25℃)反应12小时。分别用乙醚、异丙醇、乙醚将产物沉淀洗涤三次。将得到的产物重新溶于有机溶剂DMF中(1mLDMF中溶解10mg产物)，然后将溶液反滴入过量的己二胺(相当于胆酸2倍摩尔量)中，在常温(25℃)下反应24小时。分别用乙醚沉淀洗涤两次，饱和NaCO3溶液洗涤两次，再用去离子水洗涤一次，得到纯净的氨基化胆酸。
3)胆酸表面修饰的聚合物纳米球的制备：与实施例5相同。
实施例7、转铁蛋白表面修饰的聚合物纳米球的制备
1)表面含有胺基的聚合物纳米球的制备：与实施例1相同。
2)氨基化转铁蛋白的合成：将转铁蛋白溶于有机溶剂DMF中(1mL DMF中溶解1mg的转铁蛋白)，在冰水浴中，加入相当于转铁蛋白4倍摩尔量的的N,N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)，在三乙胺(相当于转铁蛋白2倍摩尔量)的催化下常温(25℃)反应12小时。分别用乙醚、异丙醇、乙醚将产物沉淀洗涤三次。将得到的产物重新溶于DMF中(1mL DMF溶解1mg产物)，然后将溶液反滴入过量的乙二胺(相当于转铁蛋白2倍摩尔量)中，在常温(25℃)下反应24小时。分别用乙醚沉淀洗涤两次，饱和NaCO3溶液洗涤两次，再用去离子水洗涤一次，得到纯净的氨基化转铁蛋白。
3)转铁蛋白表面修饰的聚合物纳米球的制备：将离心洗涤后的聚合物纳米球分散在去离子水中。然后将纯化后的氨基化转铁蛋白溶于纳米球分散液中(聚合物纳米球中胺基的摩尔量和氨基化转铁蛋白的摩尔量之比为5：1，每mL水中聚合物纳米球的质量为1mg)，在常温(25℃)下搅拌24小时(转速为300转/分钟)。经过离心洗涤，即得到转铁蛋白表面修饰的聚合物纳米球。
实施例8、尿激酶表面修饰的聚合物纳米球的制备
1)表面含有胺基的聚合物纳米球的制备：与实施例1相同。
2)氨基化尿激酶的合成：将尿激酶溶于有机溶剂DMF中(1mL DMF中溶解1mg的尿激酶)，在冰水浴中，加入过量的N,N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)(相当于尿激酶4倍摩尔量)，在三乙胺(相当于尿激酶2倍摩尔量)的催化下常温(25℃)反应12小时。分别用乙醚、异丙醇、乙醚将产物沉淀洗涤三次。将得到的产物重新溶于有机溶剂DMF中(1mL DMF溶解1mg产物)，然后将溶液反滴入过量的乙二胺(相当于尿激酶2摩尔量)中，在常温(25℃)下反应24小时。分别用乙醚沉淀洗涤两次，饱和NaCO3溶液洗涤两次，再用去离子水洗涤一次，得到纯净的氨基化尿激酶。
3)尿激酶表面修饰的聚合物纳米球的制备：将离心洗涤后的聚合物纳米球分散在去离子水中。然后将纯化后的氨基化尿激酶溶于纳米球分散液中(聚合物纳米球中胺基和氨基尿激酶的摩尔量之比为5：1，每mL水中聚合物纳米球的质量为1mg))，在常温(25℃)下搅拌24小时(转速为300转/分钟)。经过离心洗涤，即得到尿激酶表面修饰的聚合物纳米球。
实施例9、生物素表面修饰的聚合物纳米球的癌细胞摄取
1)将实施例1中制备的生物素表面修饰的聚合物纳米球与人体肝癌细胞HepG2混合，再通过共聚焦显微镜(图5(a))表征细胞对于纳米粒的摄取。
2)作为对比试验，直接使用表面富含胺基的聚合物纳米球与人体肝癌细胞HepG2混合，再通过共聚焦显微镜(图5(b))表征细胞对于纳米粒的摄取。
从图5中可以看出，表面通过氢键作用修饰上生物素的纳米球的癌细胞摄取率大大增加。

Claims (10)

1.一种具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球，其特征在于：它由表面含有胺基的聚合物纳米球和氨基化的癌细胞靶向介导分子构成，所述氨基化的癌细胞靶向介导分子通过所述氨基化的癌细胞靶向介导分子中的氨基与所述含有胺基的聚合物纳米球中的胺基之间形成的氢键固定在所述含有胺基的聚合物纳米球的表面。
2.根据权利要求1所述的具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球，其特征在于：所述表面含有胺基的聚合物纳米球中胺基和所述氨基化的靶向介导分子的物质的量之比为(5～0.5)：1；和/或，
所述具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球的粒径为50～500nm。
3.根据权利要求1或2所述的具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球，其特征在于：所述氨基化的癌细胞靶向介导分子由癌细胞靶向介导分子经氨基化得到；所述氨基化所采用的氨基化试剂为乙二胺、丙二胺、丁二胺或己二胺；和/或，
所述癌细胞靶向介导分子为含有羧基的癌细胞靶向介导分子；所述含有羧基的癌细胞靶向介导分子为生物素、叶酸、胆酸、转铁蛋白、表皮生长因子、低密度脂蛋白、尿激酶和肿瘤坏死因子中一种或几种；和/或，
所述表面含有胺基的聚合物纳米球的粒径为50～500nm。
4.权利要求1-3中任一项所述的具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球的制备方法，包括如下步骤：将所述表面含有胺基的聚合物纳米球和所述氨基化的靶向介导分子在水或磷酸盐缓冲溶液中混合，即可得到所述具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述表面含有胺基的聚合物纳米球中胺基和所述氨基化的靶向介导分子的物质的量之比为(5～0.5)：1；所述表面含有胺基的聚合物纳米球在所述水或磷酸盐缓冲溶液中的含量为每mL所述水或磷酸盐缓冲溶液中含有所述表面含有胺基的聚合物纳米球1mg～20mg。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于：所述癌细胞靶向介导分子为含有羧基的癌细胞靶向介导分子；制备所述氨基化癌细胞靶向介导分子的方法包括如下步骤：1)所述含有羧基的癌细胞靶向介导分子与羧基活化试剂在溶剂中经羧基活化反应，得到羧基活化产物；2)所述羧基活化产物与氨基化试剂在溶剂中进行氨基化反应，得到所述氨基化癌细胞靶向介导分子。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述羧基活化试剂与所述癌细胞靶向介导分子的摩尔比为(1～5)：1；
所述羧基活化试剂为N,N’-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基硫代琥珀酰亚胺、N,N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯、4-N,N-二甲基吡啶、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、甲烷磺酰氯，对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、羰基二咪唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲氨基)碳鎓六氟磷酸盐、二苯基磷酰氯和氰代磷酸二乙酯中的任一种；
所述羧基活化反应的温度为15～35℃，时间为12～36小时；
所述羧基活化反应在催化剂的作用下进行，所述催化剂为三乙胺或二异丙基乙胺；所述催化剂和所述癌细胞靶向介导分子的摩尔比为(1～2)：1；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂的质量与所述生物素、所述羧基活化试剂和所述催化剂的总质量的比值为(3～50)：1；
步骤(2)中，所述氨基化试剂与所述癌细胞靶向介导分子的摩尔比为(1～5)：1；
所述氨基化试剂为乙二胺、丙二胺、丁二胺或己二胺；
所述氨基化反应的温度为15～35℃，时间为12～24小时；
所述溶剂N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂的质量与所述羧基活化产物和所述氨基化试剂的总质量的比值为(3～50)：1。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的方法，其特征在于：制备所述表面含有胺基的聚合物纳米球的方法包括如下步骤：使含有胺基的单体、其它共聚合单体和交联单体的单体混合物在乳化剂和自由基引发剂的存在下进行乳液聚合，得到所述表面含有胺基的聚合物纳米球。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述含胺基的单体为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙脂、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯等的一种或几种；
所述其它共聚合单体包括为苯乙烯、甲基苯乙烯、乙基苯乙烯、乙烯基萘、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯中的一种或几种；
所述交联单体为丙烯酸芳基酯、甲基丙烯酸芳基酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸-(1，6己二醇)酯、二丙烯酸-1，6-己二醇醋、三甲基丙烯酸甘油酯、三丙烯酸甘油酯、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和二乙烯基苯中的一种或几种；
所述含胺基的单体、所述其它共聚合单体和所述交联单体组成的单体混合物中，所述含胺基的单体的质量含量为5～70％，所述其它共聚合单体含量为30～95％，所述交联单体的质量含量为0～10％；
所述乳化剂为阴离子型乳化剂、阳离子型乳化剂、阴离子型乳化剂与非离子型乳化剂的组合物或者阳离子型乳化剂与非离子型乳化剂的组合物；
所述自由基引发剂为非氧化还原型水溶性自由基引发剂或非氧化还原型油溶性自由基引发剂；
所述乳化剂的用量为所述单体混合物质量的0～3％，所述自由基引发剂的用量为所述单体混合物质量的0.05～2％；
所述乳液聚合的温度为60～95℃，时间为3～7小时。
10.权利要求1-3中任一项所述的具有癌细胞靶向识别功能的聚合物纳米球在作为抗癌药物递送载体和/或制备抗癌药物中的应用。
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