CN106924251A - 一种用于治疗胶质瘤的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗胶质瘤的药物组合物及其应用。该药物组合物中包含咖啡酸苯乙酯与替莫唑胺，用于制备治疗胶质瘤药物的用途。

Description

一种用于治疗胶质瘤的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种用于治疗胶质瘤的药物组合物及其应用，属于药物技术领域。

背景技术

胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。肿瘤起源于神经间质细胞，即神经胶质、室管膜、脉络丛上皮和神经实质细胞，即神经元。大多数肿瘤起源于不同类型的神经胶质，但根据组织发生学来源及生物学特征类似，对发生于神经外胚层的各种肿瘤，一般都称为神经胶质瘤。

胶质瘤的分类方法很多，临床工作者往往采用的是分类比较简单的Kernohan分类法。各型胶质瘤中，以星形细胞瘤最多，其次为胶质母细胞瘤，其后依次为髓母细胞瘤、室管膜瘤、少枝胶质瘤、松果体瘤、混合性胶质瘤、脉络丛乳头状瘤、未分类胶质瘤及神经元性肿瘤。各型胶质瘤的好发部位不同，如星形细胞瘤成人多见于大脑半球，儿童则多发在小脑；胶质母细胞瘤几乎均发生于大脑半球；髓母细胞瘤发生于小脑蚓部；室管膜瘤多见于第4脑室。

目前，胶质瘤的治疗按效果分依次为外科手术、放射治疗、化学治疗。由于胶质瘤呈侵袭性生长，与周围的组织界限不清，尽管在手术中应用了显微镜，也不可避免少量肿瘤细胞残留，导致肿瘤复发。虽然在化疗方面不断取得新的进展，但由于全身化疗很难通过血脑屏障，在肿瘤的局部很难达到有效的药物浓度，而且大剂量化疗使得全身毒副作用明显，如骨髓抑制、白细胞血小板的减少、肺纤维化等。虽然每一种治疗方式都取得了明显进步，并且3种方法的综合治疗能延长病人的生存期，但胶质瘤仍难治愈。近年来，免疫治疗、抗血管形成及基因治疗等新疗法已从实验室走向临床。替莫唑胺(Temozolomide，简称TMZ)作为目前治疗胶质瘤最重要的药物，科研人员正在寻找基于此药的新药或能够与其联用从而发挥协同增效作用的药物。

替莫唑胺(Temozolomide，简称TMZ)是一个具有抗肿瘤活性，含有咪唑四嗪(imidazotetrazine)环的烷化剂类抗肿瘤药物。替莫唑胺本身并没有活性，属于前体药物，它在生理PH条件下快速经非酶催化转变为活性化合物MTIC(5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺)，MTIC再进一步水解成活性代谢物方能显现抗肿瘤活性。理论上，MTIC的抗肿瘤活性主要是通过与鸟嘌呤的第六位氧原子发生主要的DNA烷基化(甲基化)作用，同时也会与鸟嘌呤的第七位氮原子发生次要的附加性烷基化作用，因此随后发生的细胞毒性被认为是与这些异常修复的甲基化合物有关。替莫唑胺化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。分子式为:

替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是一种治疗脑胶质瘤效果较好的药物，1997年该药在欧盟专利药品评审委员会(CPMP)一致推荐下得到批准生产，并于次年在欧洲上市，l999年美国食品药品管理局(FDA)准其在美国上市用于恶性胶质瘤的化疗，2000年以后国内逐步有其临床应用的报道。

替莫唑胺具有广谱、高效、低毒的特点。它经口服后吸收快速而完全，有近100％的生物利用度，进入体内后不经肝脏代谢广泛分布于全身。最重要的是TMZ具有完全亲脂性，能通过血脑屏障，并且可优先聚集在脑肿瘤组织中，所以TMZ已成为治疗胶质瘤的重要药物。

延长病人的生存时间一直是恶性胶质瘤化疗的主要目的，而缓解其临床症状，提高生活质量，降低不良反应同样是恶性胶质瘤化疗的重要目标。TMZ在酸性环境下稳定，与其他药物没有叠加毒性。尽管亚硝脲类抗肿瘤药物在传统的恶性胶质瘤化疗中占有重要地位，但其较强的消化道反应及骨髓抑制作用，限制了临床应用，TMZ可用于对亚硝基脲耐药的病人，现已作为一线化疗药物在临床广泛应用。替莫唑胺主要的不良反应包括恶心、呕吐、倦怠和血液学反应。恶心、呕吐、头痛和倦怠的发生频率最高，偶见脱发，未见其他脏器毒性。TMZ同传统的烷化剂和治疗胶质瘤的其它药物相比，有效率更高，毒副作用更小的优势。

替莫唑胺在提高病人生活质量方面优于洛莫司汀，且血液系统的毒性反应和胃肠道反应发生率明显低于后者。由于替莫唑胺的不良反应少，口服耐受性好，病人的生存质量较高，相信随着研究的深入，替莫唑胺在脑肿瘤治疗领域中将得到更广泛的应用。

总之，替莫唑胺对人脑胶质瘤的化疗有着重要的意义，作为新型烷化剂药物，其作用机制明确、药代动力学特性清楚、服用方法简便、无需经过P450的转化、个体差异性小、不良反应轻，即使是已经接受多种治疗，情况较差的患者，也多数能耐受替莫唑胺，所以对于复发、难治性恶性胶质瘤的治疗是较理想的选择。特别是TMZ能通过血脑屏障的特点，解决了以前全身化疗很难通过血脑屏障导致的在肿瘤的局部很难达到有效的药物浓度和大剂量化疗使得全身毒副作用明显的问题，因此，替莫唑胺已成为一线化疗药物在临床上广泛应用。

咖啡酸苯乙酯(Caffeic acid phenethyl ester，简称CAPE)，是蜂胶中的主要组分之一，具有广泛的药理活性。CAPE具有显著的抗肿瘤的作用，因而在医学上具有广阔的应用前景。

有文献报道CAPE参与了诱导自然细胞的死亡，同时对恶性的病变组织有细胞毒性作用，而且CAPE在极微量的浓度就可以改善由肿瘤因子(12-0-十四酰拂波醇-13-乙酸酯)引起的炎症反应。通过研究动物试验发生的机率，已证实CAPE可以有效抑制外来的致癌物质。另外，有研究表明，CAPE对HL-60、Bel-7402和He1a肿瘤细胞有较好的抑制活性，抑制率分别达到56.05％、48.78％和56.05％。而且，CPAE可以抑制癌细胞的DNA、RNA和蛋白质的合成。国内外研究表明，CAPE对黑素瘤、结肠癌和胃癌细胞系的作用极为强烈，表现出抑制癌细胞的特性。

有研究报道，在人脑胶质瘤细胞株中，NF-κB可以诱导MGMT蛋白的表达，导致细胞株对烷化剂如TMZ耐药。CAPE可以通过血脑屏障，而其作为NFκB的特异性抑制剂，在与烷化剂替莫唑胺联用时可在作用机理上产生协同功效，而其作为天然产物具有的低毒副作用等特点，使其具备了在临床上与TMZ联合用药用来治疗胶质瘤的可能性。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种用于治疗胶质瘤的药物组合物。

本发明的目的之二是提供一种临床使用的，能够治疗胶质瘤的方法。

CAPE(咖啡酸苯乙酯)是蜂胶的主要组成成分之一，药理作用有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等方面。根据上述的现状，本发明人研究了CAPE结合替莫唑胺的抗肿瘤作用。结果发现，当单独治疗无效剂量的咖啡酸苯乙酯在组合单独使用抗肿瘤低效或无效剂量的替莫唑胺时，可以显著增加替莫唑胺的抗肿瘤效果。

通过计算联合指数(combined index，CI)可以得出CAPE与TMZ联用时具有显著的协同增效作用(CI>1)，而不仅仅是各自结果的叠加。

本发明提供一种用于治疗胶质瘤的药物组合物，组合物中咖啡酸苯乙酯：替莫唑胺＝1:0.05-320，其中二者的比值为摩尔比。

作为优选，组合物中咖啡酸苯乙酯:替莫唑胺＝1:0.2-4，其中二者的比值为摩尔比。

本发明的两个组分都是已知的化合物，均可以通过常规方法制备。

需要特别说明的是，本发明的重点技术特征在于发现咖啡酸苯乙酯与替莫唑胺联用的抗肿瘤效果，而上述各个组分之间的摩尔比不是本发明的重要技术特征，二者都是已知化合物，在哺乳动物上用量均有具体的有效数值范围，因此，本发明不局限于上述的摩尔比范围值，包括能够在哺乳动物上安全使用的所有剂量范围。

本发明的抗胶质瘤增效作用的组合物是通过配制咖啡酸苯乙酯与替莫唑胺联用的混合物由其混合成单一制剂或成两个相应单独的制剂混合获得。

本发明提供了一种药物组合物在制备用于治疗胶质瘤的药物中的用途。

附图说明

图1是SF295细胞系上的药效柱状图；

图2是SF295细胞系上联合指数作用图；

图3是CRT细胞系上的药效柱状图；

图4是CRT细胞系上的联合指数作用图；

图5是SHG44细胞系上的药效柱状图；

图6是SHG44细胞系上的联合指数作用图；

图7是U251细胞系上的药效柱状图；

图8是U251细胞系上的联合指数作用图；

图9是C6细胞系上的药效柱状图；

图10是C6细胞系上的联合指数作用图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1：

实验方案:通过CAPE、TMZ，以及CAPE+TMZ联用在SF295细胞系上观察细胞的存活率。

实验目的：确认CAPE与替莫唑胺联用的效果。

实验结果：

表1

表1中CON表示0.05％DMSO，C+T表示CAPE+TMZ

小结：从表1、图1、图2中我们可以看到，CAPE与TMZ在单用时基本对SF295细胞系没有作用，但是联用时对SF295细胞系具有明显的生长抑制和存活率降低的作用。

实施例2：

实验方案:通过不同浓度的CAPE+TMZ联用在SF295细胞系上观察细胞的存活率。

实验目的：确认CAPE与替莫唑胺联用的不同浓度的效果。

实验结果：

表2

表2中CON表示0.05％DMSO，C+T表示CAPE+TMZ

小结：从表2中我们可以看到，CAPE与TMZ联用的不同浓度对SF295细胞系均具有明显的生长抑制和存活率降低的作用。

实施例3：

实验方案:通过CAPE、TMZ，以及CAPE+TMZ联用在CRT细胞系上观察细胞的存活率。

实验目的：确认CAPE与替莫唑胺联用的效果。

实验结果：

表3

表3中CON表示0.05％DMSO，C+T表示CAPE+TMZ

小结：从表3、图3、图4中我们可以看到，CAPE与TMZ在单用时对CRT细胞系效果不明显，但是联用时对CRT细胞系具有明显的生长抑制和存活率降低的作用。

实施例4：

实验方案:通过不同浓度的CAPE+TMZ联用在CRT细胞系上观察细胞的存活率。

实验目的：确认CAPE与替莫唑胺联用的不同浓度的效果。

实验结果：

表4

表4中CON表示0.05％DMSO，C+T表示CAPE+TMZ

小结：从表4中我们可以看到，CAPE与TMZ联用的不同浓度对CRT细胞系具有明显的生长抑制和存活率降低的作用。

实施例5：

实验方案:通过CAPE、TMZ，以及CAPE+TMZ联用在SHG44细胞系上观察细胞的存活率。

实验目的：确认CAPE与替莫唑胺联用的效果。

实验结果：

表5

表5中CON表示0.05％DMSO，C+T表示CAPE+TMZ

小结：从表5和图5、图6中我们可以看到，CAPE与TMZ在单用时基本对SHG44细胞系没有作用，但是联用时对SHG44细胞系具有明显的生长抑制和存活率降低的作用。

实施例6：

实验方案:通过不同浓度的CAPE+TMZ联用在SHG44细胞系上观察细胞的存活率。

实验目的：确认CAPE与替莫唑胺联用的不同浓度的效果。

实验结果：

表6

表6中CON表示0.05％DMSO，C+T表示CAPE+TMZ

小结：从表6中我们可以看到，CAPE与TMZ联用的不同浓度对SHG44细胞系具有明显的生长抑制和存活率降低的作用。

实施例7：

实验方案:通过CAPE、TMZ，以及CAPE+TMZ联用在U251细胞系上观察细胞的存活率。

实验目的：确认CAPE与替莫唑胺联用的效果。

实验结果：

表7

表7中CON表示0.05％DMSO，C+T表示CAPE+TMZ

小结：从表7和图7、图8中我们可以看到，CAPE与TMZ在单用时对U251细胞系略有效果，但是联用时对U251细胞系有更明显的生长抑制和存活率降低的作用。

实施例8：

实验方案:通过不同浓度的CAPE+TMZ联用在U251细胞系上观察细胞的存活率。

实验目的：确认CAPE与替莫唑胺联用的不同浓度的效果。

实验结果：

表8

表8中CON表示0.05％DMSO，C+T表示CAPE+TMZ

小结：从表8中我们可以看到，CAPE与TMZ联用的不同浓度对U251细胞系具有明显的生长抑制和存活率降低的作用。

实施例9：

实验方案:通过CAPE、TMZ，以及CAPE+TMZ联用在C6细胞系上观察细胞的存活率。

实验目的：确认CAPE与替莫唑胺联用的效果。

实验结果：

表9

表9中CON表示0.05％DMSO，C+T表示CAPE+TMZ

小结：从表9和图9、图10中我们可以看到，CAPE与TMZ在单用时对C6细胞系效果不明显，但是联用时对C6细胞系具有明显的生长抑制和存活率降低的作用。

实施例10：

实验方案:通过不同浓度的CAPE+TMZ联用在C6细胞系上观察细胞的存活率。

实验目的：确认CAPE与替莫唑胺联用的不同浓度的效果。

实验结果：

表10

表10中CON表示0.05％DMSO，C+T表示CAPE+TMZ

小结：从表10中我们可以看到，CAPE与TMZ联用的不同浓度对C6细胞系具有明显的生长抑制和存活率降低的作用。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种用于治疗胶质瘤的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含咖啡酸苯乙酯及其衍生物和替莫唑胺及其衍生物。

2.如权利要求1所述的用于治疗胶质瘤的药物组合物，其特征在于：所述咖啡酸苯乙酯衍生物包括咖啡酸苯乙酯邻二酚羟基被取代的衍生物、咖啡酸苯乙酯苯环氢被取代的衍生物以及咖啡酸苯乙酯烷基链延长的衍生物。

3.如权利要求2所述的一种用于治疗胶质瘤的药物组合物，其特征在于：所述咖啡酸苯乙酯烷基链延长的衍生物包括烷基链末端连有苯环、烷基链末端为苯乙烯基以及烷基链末端为环已基。

4.如权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于：所述组合物中咖啡酸苯乙酯：替莫唑胺=1:0.05-320，其中二者的比值为摩尔比。

5.如权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于：所述组合物中咖啡酸苯乙酯：替莫唑胺=1:0.2-4，其中二者的比值为摩尔比。

6.权利要求1-5中任一项的药物组合物在制备用于治疗胶质瘤药物中的用途。